Benda-5 FU - Zusammengefasste Informationen

1.    bezeichnung des arzneimittels

Benda-5 FU

50 mg/ml Injektionslösung

2.    qualitative und quantitative zusammensetzung

Wirkstoff: Fluorouracil

1 ml Injektionslösung enthält 50 mg Fluorouracil (FU).

Die vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

3.    darreichungsform

Injektionslösung

4.    klinische angaben

4.1    anwendungsgebiete

– Fortgeschrittenes oder metastasiertes kolorektales Karzinom

– Adjuvante Chemotherapie des Kolonkarzinoms Stadium III (T1–4 N1–2) nach vorausgegangener kurativer Resektion des Primärtumors

– Adjuvante Chemotherapie des Rektumkarzinoms Stadium II (T3–4) und III (T1–4 N1–2) nach vorausgegangener kurativer Resektion des Primärtumors

– Fortgeschrittenes Magenkarzinom

– Fortgeschrittenes Pankreaskarzinom

– Fortgeschrittenes Ösophaguskarzinom

– Fortgeschrittenes und/oder metastasiertes Mammakarzinom

– Adjuvante Therapie des primären invasiven Mammakarzinoms

– Plattenepithel­karzinome des Kopf-Hals-Bereiches:

Bei nicht vorbehandelten Patienten mit inoperablen lokal fortgeschrittenen Tumoren

Bei Lokalrezidiven und Fernmetastasierung

4.2    dosierung und art der anwendung

Die Behandlung mit Fluorouracil sollte nur durch Ärzte erfolgen, die in der Tumortherapie erfahren sind in einer Klinik oder in Kooperation mit einer Klinik erfolgen.

Da die Applikationsweise und Dosierungsempfeh­lungen für Fluorouracil stark variieren und eine optimale Dosierung bislang nicht bekannt ist, können nur allgemeine Richtwerte angegeben werden. Einzelheiten müssen der aktuellen Fachliteratur entnommen werden.

Dosierung

In der Fluorouracil-Monotherapie werden in der Regel 370 – 400 mg/m2 Körperoberfläche (z. T. aber auch deutlich höhere Dosen) in unterschiedlichen Zeitabständen und Anwendungsarten appliziert.

In Kombination mit anderen Zytostatika wird Fluorouracil in unterschiedlichen Dosierungen und Applikationsweisen angewandt. Überwiegend liegt der berichtete Dosierungsbereich zwischen 500–600 mg/m2 Körperoberfläche i.v., appliziert zu bestimmten Zeitpunkten des jeweiligen Kombinationsche­motherapieregi­mes.

Die exakte Dosierung im Rahmen einer Polychemotherapie ist Behandlungspro­tokollen zu entnehmen, die sich in der Therapie der jeweiligen Erkrankung als wirksam erwiesen haben.

Fluorouracil wird in der Monochemotherapie sowie als Bestandteil einer Polychemotherapie angewendet.

Fortgeschrittenes oder metastasiertes kolorektales Karzinom

Verschiedene Therapieprotokolle und Dosierungen werden verwendet, ohne dass eine Dosierung als die optimale Dosierung nachgewiesen wurde.

Die folgenden Schemata wurden bei Erwachsenen und Älteren zur Therapie des fortgeschrittenen oder metastasierten kolorektalen Karzinoms angewendet und werden als Beispiele genannt. Es liegen keine Daten über die Anwendung dieser Kombinationen bei Kindern vor.

Zweiwöchentliches Therapieprotokoll

Alle zwei Wochen wird an 2 aufeinander folgenden Tagen (Tage 1 und 2 des Zyklus) im Anschluss an eine intravenöse Infusion von 200 mg/m2 Calciumfolinat über 2 Stunden Fluorouracil als Bolus mit 400 mg/m2 mit nachfolgender Infusion von 600 mg/m2 Fluorouracil über 22 Stunden verabreicht.

Wöchentliches Therapieprotokoll

Einmal wöchentlich wird im Anschluss an eine intravenöse Infusion von 500 mg/m2

Calciumfolinat über 2 Stunden Fluorouracil 500 mg/m2 als i.v. Bolusinjektion eine Stunde nach

Beginn der Calciumfolinat-Infusion verabreicht. Ein Zyklus besteht aus 6 wöchentlichen Therapien mit anschließend 2 Wochen Pause.

Monatliche Therapieprotokolle

An 5 aufeinander folgenden Tagen wird nach einer Bolusinjektion von Calciumfolinat (20 mg/m2) Fluorouracil in einer Dosierung von 425 mg/m2 als i.v. Bolusinjektion verabreicht; Wiederholung alle 4 – 5 Wochen.

An 5 aufeinander folgenden Tagen wird nach einer Bolusinjektion von Calciumfolinat (200 mg/m2) Fluorouracil in einer Dosierung von 370 mg/m2 als i.v. Bolusinjektion verabreicht; Wiederholung alle 4 Wochen.

Die Anzahl der Wiederholungszyklen liegt im Ermessen des behandelnden Arztes und ist abhängig vom Ansprechen der Therapie und/oder dem Auftreten inakzeptabler Neben-

wirkungen. Beim wöchentlichen bzw. monatlichen Therapieprotokoll wird die Kombinationsthe­rapie üblicherweise für 6 Zyklen angewendet.

Modifizierung der Fluorouracil-Dosen bei Kombination mit Calciumfolinat

Unter der Kombinationsthe­rapie mit Calciumfolinat kann eine Modifizierung der FluorouracilDosen und der Behandlungsin­tervalle in Abhängigkeit vom Zustand des Patienten, des klinischen Ansprechens und der dosislimitierenden Toxizität notwendig werden. Eine Reduzierung der Calciumfolinat-Dosierung ist nicht notwendig.

Adjuvante Chemotherapie des Kolonkarzinoms Stadium III (T1–4 N1–2) nach vorausgegangener kurativer Resektion des Primärtumors

Die nachfolgenden Dosierungsschemata können derzeit empfohlen werden:

Wöchentliches Therapieprotokoll

Einmal wöchentlich über 6 Wochen wird im Anschluss an eine intravenöse Infusion von Calciumfolinat (500 mg/m2 KOF) über 2 Stunden Fluorouracil in einer Dosierung von 500 mg/m2 KOF intravenös als Bolus 1 Stunde nach Beginn der Calciumfolinat-Infusion verabreicht. Es werden 6 Zyklen mit 2 Wochen Pause zwischen den Therapiekursen empfohlen. Unabhängig von Dosisanpassungen oder Therapieunter­brechungen sollte die Therapie nicht länger als ein Jahr dauern.

Therapieprotokoll mit „low-dose“-Folinsäure

An 5 aufeinander folgenden Tagen wird unmittelbar nach einer Bolusinjektion von Calciumfolinat (20 mg/m2) Fluorouracil in einer Dosierung von 425 mg/m2 intravenös als Bolus für insgesamt 6 Therapiezyklen verabreicht. Die Therapiezyklen werden nach 4 und 8 Wochen sowie anschließend alle 5 Wochen wiederholt.

Dosisanpassungen können in Abhängigkeit vom Auftreten toxischer Nebenwirkungen notwendig werden.

Therapieunter­brechung bei Auftreten hämatologischer Toxizität

Therapieunter­brechung bei Auftreten gastrointestinaler (GI) Toxizität

Adjuvante Chemotherapie des Rektumkarzinoms Stadium II (T3–4) und III (T1–4 N1–2) nach vorausgegangener kurativer Resektion des Primärtumors

Im Rahmen einer Radiochemotherapie wird Fluorouracil vor Beginn der Radiotherapie in einer Dosierung von 500 mg/m2 KOF intravenös als Bolus an den Tagen 1 bis 5 der ersten und 5. Behandlungswoche angewendet. Während der nachfolgenden Radiotherapie wird Fluorouracil bei gleicher Dosierung an den Tagen 1 bis 3 der 9. und 13. Behandlun­gswoche und anschließend (Woche 4 und 8 nach Beendigung der Radiotherapie) in einer Dosierung von 450 mg/m2 KOF intravenös als Bolus an den Tagen 1 bis 5 angewendet.

Fortgeschrittenes Pankreaskarzinom

Als Monochemotherapie in Tageseinzeldosen von 400 – 500 mg/m2 Körperoberfläche (KOF) als i.v.-Bolusinjektion bzw. von 1000 mg/m2 KOF als i.v.-Dauerinfusion.

Fortgeschrittenes Magenkarzinom

Als Monochemotherapie oder im Rahmen einer Polychemotherapie in Tageseinzeldosen von 500 – 600 mg/m2 KOF als i.v.- Bolusinjektion.

Fortgeschrittenes Ösophaguskarzinom

In Kombination mit Cisplatin wird Fluorouracil als 24-h-Dauerinfusion in einer Dosierung von 1.000 mg/m2 KOF an den Tagen 1 bis 5 eines Therapiezyklus’ angewendet (Wiederholung alle 3 – 4 Wochen).

Bezüglich der Anwendung von Fluorouracil/Cis­platin im Rahmen einer kombinierten RadioChemotherapie wird auf die Fachliteratur verwiesen.

Fortgeschrittenes und/oder metastasiertes Mammakarzinom

Im Rahmen einer Polychemotherapie in Tageseinzeldosen von 500–600 mg/m2 KOF i.v. angewendet (z. B. CMF, FAC).

Adjuvante Therapie des primären invasiven Mammakarzinoms

Im Rahmen einer Polychemotherapie wird Neofluor in Tageseinzeldosen von 500 – 600 mg/m2 KOF i.v. angewendet (z. B. CMF, FEC, FAC).

Plattenepithel­karzinome des Kopf-Hals-Bereiches

Im Rahmen einer kombinierten Radiochemotherapie (Radiotherapie plus Cisplatin/Fluoro-uracil) wird Fluorouracil in einer Dosierung von 1.000 mg/m2 KOF als Dauerinfusion über 24 Stunden an den Tagen 1 bis 5 eines Therapiezyklus’ (Wiederholung alle 3 bis 4 Wochen) angewendet.

In Abhängigkeit vom Allgemeinzustand und eventuell vorhandenen Komorbiditäten wird Fluorouracil in einer Dosierung von 1.000 mg/m2 KOF als Dauerinfusion über 24 Stunden an den Tagen 1 bis 5 eines Therapiezyklus’ in Kombination mit Cisplatin (Wiederholung alle 3 Wochen) bzw. an den Tagen 1 bis 4 eines Therapiezyklus’ in Kombination mit Carboplatin (Wiederholung alle 3 Wochen) angewendet.

Absetzen der Therapie, Dosisreduktion

– Bei Auftreten folgender toxischer Symptome ist die Behandlung mit Fluorouracil sofort abzubrechen:

– Leukozytopenie (< 2.500/µl)

– Thrombozytopenie (< 75.000/µl)

– Stomatitis, Ösophagitis

– Erbrechen, das durch die Gabe eines Antiemetikums nicht zu beherrschen ist

– Diarrhö

– Ulzerationen und Blutungen im Magen-Darm-Bereich

– sonstige Hämorrhagien

– neurotoxische Störungen

– kardiotoxische Störungen.

Nach Wiederansteigen der Leukozyten (> 3.500/µl) bzw. der Thrombozyten (> 100.000) kann die Behandlung mit einer ggf. reduzierten Dosis wiederaufgenommen werden, sofern nicht alle Nebenwirkungen (s. o.) einer Wiederaufnahme der Behandlung entgegenstehen.

Kinder

Zur Wirksamkeit und Unbedenklichkeit von Fluorouracil bei Kindern liegen keine ausreichenden Erfahrungen vor.

Bei gestörter Leber- oder Nierenfunktion sind keine Dosisreduktionen erforderlich. Nur im Fall einer gleichzeitig gestörten Leber- und Nierenfunktion sollten Dosisreduktionen erwogen werden, in schwereren Fällen um ein Drittel bis um die Hälfte.

Art der Anwendung

Fluorouracil wird intravenös als Bolus oder (Dauer)-Infusion appliziert.

Dauer der Anwendung

Über die Dauer der Anwendung entscheidet der behandelnde Arzt. Sie richtet sich nach dem Behandlungspro­tokoll. Die Therapie sollte abgesetzt werden bei Nichtansprechen des Tumors, progressiver Erkrankung sowie beim Auftreten einer Weiterführung der Therapie entgegenstehender unerwünschter Wirkungen.

Hinweise:

Es wurde über eine erhöhte Toxizität der intravenösen Bolusinjektion gegenüber der Dauerinfusion vor allem bei Frauen berichtet.

Nur klare, farblose bis schwach gelbliche, partikelfreie Lösungen verwenden! Bei Temperaturen unterhalb 15 °C kann die Lösung auskristallisieren (hierzu siehe Abschnitt 6.4). Braun oder dunkelgelb gefärbte bzw. trübe Lösungen oder solche, die einen Niederschlag zeigen, sind von der Anwendung auszuschließen. Nur frisch zubereitete Lösungen verwenden.

Hinweise zur Verdünnung des Arzneimittels vor der Anwendung, siehe Abschnitt 6.6

4.3    gegenanzeigen

Benda-5 FU darf nicht angewendet werden,

Hinweis:

Aktive Impfungen sollten im zeitlichen Zusammenhang mit einer Fluorouracil Therapie nicht durchgeführt werden. Der Kontakt des Patienten mit Polioimpflingen sollte vermieden werden.

Kürzliche oder gleichzeitige Behandlung mit Brivudin (s. Abschnitte 4.4 und 4.5 zu Arzneimittelwechsel­wirkungen).

4.4    besondere warnhinweise und vorsichtsmaßnahmen für die anwendung

Kardiotoxizität

Die Behandlung mit Fluoropyrimidinen wurde mit Kardiotoxizität, einschließlich Myokardinfarkt, Angina pectoris, Arrhythmien, Myokarditis, kardiogener Schock, plötzlicher Tod, Stress-Kardiomyopathie (Tako-Tsubo-Syndrom) und Veränderungen im EKG (einschließlich in sehr seltenen Fällen Verlängerung des QT-Intervalls) in Verbindung gebracht. Diese unerwünschten Ereignisse treten häufiger bei Patienten auf, die eine kontinuierliche Infusion mit 5-Fluorouracil erhalten, als bei solchen, die eine Bolusinjektion erhalten. Eine anamnestisch bekannte koronare Herzkrankheit kann ein Risikofaktor für einige kardiale Nebenwirkungen sein. Vorsicht ist daher bei der Behandlung von Patienten angezeigt, bei denen während der Behandlungszyklen Brustschmerzen aufgetreten sind, sowie bei Patienten mit bekannter Herzerkrankung. Während der Behandlung mit Fluorouracil sollte die Herzfunktion regelmäßig überwacht werden. Im Falle einer schweren Kardiotoxizität soll die Behandlung abgebrochen werden.

Brivudin darf nicht zusammen mit Fluorouracil angewendet werden. Todesfälle in Folge dieser Arzneimittelwechsel­wirkung wurden berichtet. Nach dem Ende einer Behandlung mit Brivudin und vor dem Beginn einer Therapie mit Fluorouracil bedarf es einer Wartezeit von mindestens 4 Wochen. Mit der Behandlung mit Brivudin kann 24 Stunden nach der letzten Dosis Fluorouracil begonnen werden (siehe Abschnitte 4.3 und 4.5).

Für den Fall einer versehentlichen Gabe von Brivudin bei Patienten, die mit Fluorouracil behandelt werden. müssen wirksame Maßnahmen ergriffen werden. um die Toxizität von Fluorouracil zu reduzieren. Eine sofortige Einweisung ins Krankenhaus wird empfohlen. Es sollten alle Maßnahmen ergriffen werden, um systemischen Infektionen und einer Dehydrierung vorzubeugen.

Fluorouracil/Cal­ciumfolinat

Calciumfolinat kann das Toxizitätsrisiko von Fluorouracil, besonders bei älteren oder geschwächten Patienten, verstärken. Die häufigsten Anzeichen, die dosislimitierend sein können, sind Leukopenie, Mukositis, Stomatitis und/oder Diarrhö. Wenn Calciumfolinat und Fluorouracil in Kombination angewandt werden, muss die Fluorouracil-Dosierung beim Auftreten von Toxizität stärker reduziert werden, als bei alleiniger Gabe von Fluorouracil.

Die Kombinationsbe­handlung mit Fluorouracil und Calciumfolinat sollte bei Patienten mit Symptomen einer gastrointestinalen Toxizität, unabhängig vom Schweregrad, weder eingeleitet noch aufrechterhalten werden, bis der Patient keine Symptome mehr zeigt.

Da Diarrhö ein Zeichen gastrointestinaler Toxizität sein kann, müssen Patienten, die sich mit einer Diarrhö vorstellen, sorgfältig überwacht werden, bis der Patient keine Symptome mehr zeigt, da eine rasche klinische zum Tod führende Verschlechterung, auftreten kann. Wenn Diarrhö und/oder Stomatitis auftritt, ist es ratsam, die Dosis von Fluorouracil zu reduzieren, bis

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die Symptome vollständig abgeklungen sind. Besonders Ältere und Patienten, die aufgrund ihrer Erkrankung in einem schlechten Allgemeinzustand sind, unterliegen einem erhöhten Risiko für das Auftreten dieser Toxizitäten. Daher ist bei der Behandlung dieser Patienten besondere Vorsicht geboten.

Bei älteren Patienten und Patienten, die sich einer vorhergehenden Strahlentherapie unterzogen haben, wird empfohlen, mit einer reduzierten Dosierung von Fluorouracil zu beginnen.

Bei Patienten, die eine kombinierte Fluorouracil/Cal­ciumfolinat-Behandlung erhalten, sollte der Calciumspiegel kontrolliert und zusätzlich Calcium gegeben werden, falls der Calciumspiegel niedrig ist.

Bei Auftreten folgender toxischer Erscheinungen ist die Medikation unbedingt sofort abzubrechen:

– Rascher Abfall der Leukozyten während der Behandlung oder Auftreten einer

Leukozytopenie (Leukozytenzahl < 3500/µl), Thrombozytopenie (Thrombozytenzahl < 100.000/µl) (siehe auch Abschnitt 4.2), Stomatitis, Ösophagopharyn­gitis, Mukositis, Diarrhö, Ulzerationen und Blutungen der Magen-Darm-Schleimhaut, Hämorrhagien jeglicher Lokalisation, unstillbares Erbrechen sowie beim Auftreten anderer schwerer Nebenwirkungen (z. B. neurotoxische Störungen, kardiotoxische Störungen).

– Nach Abklingen der Blutbildverände­rungen (Wiederanstieg der Leukozyten auf ≥ mindestens 3500/µl, der Thrombozyten auf mindestens 100000/µl) kann die Behandlung mit einer ggf. reduzierten Dosis wiederaufgenommen werden, sofern nicht andere bestehende Nebenwirkungen (s. o.) einer Wiederaufnahme entgegenstehen.

– Schädigungen der Darmwand erfordern eine dem Schweregrad entsprechende symptomatische Behandlung, z.B. Flüssigkeitsersatz. Leichte Diarrhö kann auf Antidiarrhoika ansprechen, bei mäßiger bis schwerer Diarrhoe reichen sie allerdings nicht aus.

Vor und während der Therapie werden folgende Verlaufsunter­suchungen empfohlen (Häufigkeit dieser Untersuchungen in Abhängigkeit von Allgemeinzustand, Dosis und Begleitmedikation):

– Tägliche Inspektion der Mundhöhle und des Pharynx auf Schleimhautverände­rungen

– vor jeder Fluorouracil-Applikation: Blutbild einschließlich Differentialblut­bild und Thrombozyten,

– Retentionswerte

– Leberwerte.

Enzephalopathie

Nach der Markteinführung wurden Fälle von Enzephalopathien (einschließlich hyperammonämische Enzephalopathie und Leukenzephalo­pathie, posteriores reversibles Enzephalopathie [PRES]) berichtet, die mit der Behandlung mit 5-Fluorouracil im Zusammenhang standen. Zu den Anzeichen und Symptomen einer Enzephalopathie zählen Veränderungen des mentalen Zustands, Desorientierung, Koma oder Ataxie. Falls eins dieser Symptome auftritt, soll die Behandlung sofort unterbrochen werden und die Ammoniakwerte im Serum bestimmt werden. Bei erhöhten AmmoniakSerumwerten ist eine ammoniaksenkende Behandlung einzuleiten. Hyperammonämische Enzephalopathie tritt oft zusammen mit Laktatazidose auf.

Tumorlysesyndrom

Nach der Markteinführung wurden Fälle von Tumorlysesyndromen berichtet, die mit der Behandlung mit Fluorouracil im Zusammenhang standen. Patienten mit einem erhöhten Risiko für ein Tumorlysesyndrom (z. B. mit Nierenfunktion­sstörung, Hyperurikämie, hoher Tumorlast, schnellem Fortschreiten der Erkrankung) sollten engmaschig überwacht werden. Vorbeugende Maßnahmen

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(z. B. Hydratation, Korrektur hoher Harnsäurespiegel) sollten in Betracht gezogen werden.

Vorsicht ist bei der Verabreichung von Fluorouracil an Patienten mit eingeschränkter Nieren- und/ oder Leberfunktion geboten. Bei Patienten mit eingeschränkter Nieren- und/ oder Leberfunktion kann ein erhöhtes Risiko für Hyperammonämie und hyperammonämische Enzephalopathie bestehen.

Bei mit oralen Antikoagulantien behandelten Patienten, die Fluorouracil allein oder in Kombination mit Levamisol erhalten, ist der Quick-Wert engmaschig zu kontrollieren.

Gemcitabin kann die systemische 5-FU Belastung erhöhen.

Dihydropyrimidin-Dehydrogenase (DPD)-Mangel

Die DPD-Aktivität ist im Katabolismus von 5-Fluorouracil geschwindigke­itsbestimmend (siehe Abschnitt 5.2). Patienten mit DPD-Mangel haben daher ein erhöhtes Risiko für fluoropyrimidin-bedingte Toxizität, wie z. B. Stomatitis, Diarrhö, Schleimhauten­tzündung, Neutropenie und Neurotoxizität.

Eine durch DPD-Mangel bedingte Toxizität tritt gewöhnlich während des ersten Behandlungszyklus oder nach einer Dosiserhöhung auf.

Vollständiger DPD-Manqel

Ein vollständiger DPD-Mangel ist selten (0,01 – 0,5 % der Kaukasier): Patienten mit vollständigem DPD-Mangel haben ein hohes Risiko für lebensbedrohliche oder tödliche Toxizität und dürfen nicht mit Benda-5 FU behandelt werden (siehe Abschnitt 4.3).

Partieller DPD-Mangel

Ein partieller DPD-Mangel betrifft schätzungsweise 3 – 9 % der kaukasischen Bevölkerung. Patienten mit partiellem DPD-Mangel haben ein erhöhtes Risiko für schwerwiegende und potenziell lebensbedrohliche Toxizität. Es sollte eine reduzierte Anfangsdosis in Betracht gezogen werden, um diese Toxizität zu begrenzen. Ein DPD Mangel ist als ein Parameter zu betrachten, der in Verbindung mit anderen Routinemaßnahmen für eine Dosisreduktion zu berücksichtigen ist. Eine Reduzierung der Anfangsdosis kann die Wirksamkeit der Behandlung beeinflussen. Wenn keine schwerwiegende Toxizität vorliegt, können die nachfolgenden Dosen unter engmaschiger Überwachung erhöht werden.

Untersuchungen auf DPD-Manqel

Es wird empfohlen, vor Beginn der Behandlung mit Benda-5 FU eine Phänotyp- und/oder Genotyp-Untersuchung durchzuführen, auch wenn Unsicherheiten hinsichtlich der optimalen Testmethoden vor der Behandlung bestehen. Geltende klinischen Leitlinien sind zu berücksichtigen.

Genotypische Charakterisierung des DPD-Manqels

Durch vor der Behandlung durchgeführte Untersuchungen auf seltene Mutationen des DPYD-Gens können Patienten mit DPD-Mangel identifiziert werden.

Die vier DPYD-Varianten c.1905+1G>A [auch bekannt als DPYD*2A], c.1679T> G [DPYD*13], c.2846A>T und c.1236G>A/HapB3 können zu vollständig fehlender oder verringerter enzymatischer DPD Aktivität führen. Auch andere seltene Varianten können ebenfalls mit einem erhöhten Risiko für schwere oder lebensbedrohliche Toxizität verbunden sein.

Es ist bekannt, dass bestimmte homozygote und komplex heterozygote Mutationen im DPYD-Genort (z. B. Kombinationen der vier Varianten mit mindestens einem Allel von c.1905+1G>A oder c.1679T>G) ein vollständiges oder nahezu vollständiges Fehlen der enzymatischen DPD-Aktivität zur Folge haben können.

Patienten mit bestimmten heterozygoten DPYD-Varianten (einschließlich der Varianten c.1905+1G>A, c.1679T>G, c.2846A>T und c.1236G>A/HapB3) haben ein erhöhtes Risiko für schwerwiegende Toxizität, wenn sie mit Fluoropyrimidinen behandelt werden.

Die Häufigkeit des heterozygoten c.1905+1G>A-Genotyps im DPYD-Gen bei kaukasischen Patienten beträgt etwa 1 %, 1,1 % für c.2846A>T, 2,6 – 6,3 % für c.1236G>A/HapB3-Varianten und 0,07 – 0,:1 % für c.1679T>G.

Informationen zur Häufigkeit dieser vier DPYD-Varianten in anderen Populationen als Kaukasiern sind begrenzt. Gegenwärtig geht man davon aus, dass die vier DPYD-Varianten (c.1905+1G>A, c.1679T> G, c.2846A>T und c.1236G>A/HapB3) praktisch nicht in Populationen afrikanischen (afroamerikanis­chen) oder asiatischen Ursprungs vorkommen.

Phänotypische Charakterisierung eines DPD-Manqels

Zur phänotypischen Charakterisierung des DPD-Mangels wird die Messung der Konzentrationen des endogenen DPD-Substrats Uracil (U) im Plasma vor Behandlungsbeginn empfohlen.

Erhöhte Uracil-Konzentrationen vor der Behandlung sind mit einem erhöhten Risiko für Toxizität verbunden. Trotz Unsicherheiten bezüglich der Uracil-Schwellenwerte, die einen vollständigen und partiellen DPD-Mangel definieren; sollte ein Uracilspiegel im Blut von ≥ 16 ng/ml und < 150 ng/ml als Indikator für einen partiellen DPD-Mangel angesehen und als ein erhöhtes Risiko für eine Fluoropyrimidln-Toxizität betrachtet werden. Ein Uracilspiegel im Blut von ≥ 150 ng/ml sollte als Indikator für einen vollständigen DPD-Mangelangesehen werden und als Risiko für lebensbedrohliche oder tödliche Fluoropyrimidln-Toxizität betrachtet werden.

Therapeutisches Arzneimittel Monitorinq (Therapeutic Druq Monitorinq, TDM)

TDM von 5-Fluorouracil kann die klinischen Ergebnisse bei Patienten, die Dauerinfusionen mit 5– Fluorouracil erhalten, verbessern indem es die Toxizität verringert und die Wirksamkeit erhöht. Die AUC sollte zwischen 20 und 30 mg x h/l liegen.

Das Enzym Dihydropyrimi­dindehydrogena­se (DPD) spielt eine wichtige Rolle für den Abbau von 5-FU. Die Nukleosidanaloga, wie z. B. Brivudin und Sorivudin, können zu einer starken Erhöhung der Plasmakonzentration von 5-FU oder anderen Fluoropyrimidinen und damit einhergehenden zu toxischen Reaktionen führen.

Aus diesem Grund sollte zwischen der Einnahme bzw. Anwendung von 5-FU und Brivudin, Sorivudin und Analoga ein Zeitabstand von mindestens 4 Wochen eingehalten werden.

Gegebenenfalls ist die Bestimmung der DPD-Enzymaktivität vor Beginn einer Behandlung mit 5-Fluorpyrimidinen indiziert. Im Falle einer versehentlichen Verabreichung von Brivudin an Patienten, die mit Fluorouracil behandelt werden, sollten wirkungsvolle Maßnahmen zur Verringerung der Fluorouracil-Toxizität ergriffen werden. Es wird die sofortige Einweisung in ein Krankenhaus empfohlen. Alle Maßnahmen zur Verhütung systemischer Infektionen und einer Dehydration sollten eingeleitet werden.

Patienten, die Phenytoin gleichzeitig mit Fluorouracil einnehmen, sollten regelmäßig wegen eines erhöhten Phenytoin-Plasma-Spiegels untersucht werden.

Benda-5 FU enthält Natrium

Ein Milliliter Benda-5 FU enthält max. 0,24 mmol (5,5 mg) Natrium. Eine Einzeldosis von 20 bzw. 100 ml Benda-5 FU enthält 4,8 bzw. 24 mmol (110,4 bzw. 552 mg) Natrium. Wenn Sie eine kochsalzarme Diät einhalten müssen, sollten Sie dies berücksichtigen.

4.5    wechselwirkungen mit anderen arzneimitteln und sonstige wechselwirkungen

Brivudin: Es wurde eine klinisch signifikante Wechselwirkung zwischen Brivudin und Fluoro-

pyrimidinen (z. B. Capecitabin, 5-Fluorouracil, Tegafur) beschrieben, die auf einer Hemmung der Dihydropyrimidin-Dehydrogenase durch Brivudin beruht. Diese Wechselwirkung, die zu einer erhöhten Fluoropyrimidin-Toxizität führt, ist potenziell tödlich. Daher darf Brivudin nicht zusammen mit Fluorouracil angewendet werden (siehe Abschnitte 4.3 und 4.4). Nach dem Ende einer Behandlung mit Brivudin muss mindestens 4 Wochen gewartet werden, bevor die Therapie mit Fluorouracil begonnen werden kann. Mit der Behandlung mit Brivudin kann 24 Stunden nach der letzten Dosis Fluorouracil begonnen werden.

Alle Behandlungsmaßnah­men, die den Allgemeinzustand des Patienten verschlechtern oder die Knochenmarksfun­ktion beeinträchtigen, können die Toxizität von Fluorouracil erhöhen. Fluorouracil kann die kutane Toxizität von Strahlentherapien verstärken.

Calciumfolinat verstärkt die Bindung von Fluorouracil an der Thymidilatsynthese. Dies verstärkt die Wirkung von Fluorouracil. Als klinische Folge dieser Wechselwirkung imponieren verstärkte gastrointestinale Toxizität mit schwerwiegenden, z. T. letal verlaufenden Diarrhöen, aber auch eine Verstärkung der Myelosuppression. Von einer Häufung derartiger Todesfälle wurde insbesondere bei einem Applikationsschema von wöchentlich einmal 600 mg/m2 Körperoberfläche Fluorouracil als Bolus i.v. in Kombination mit Calciumfolinat berichtet.

Cimetidin kann ebenso wie Interferone den Plasmaspiegel von Fluorouracil erhöhen.

Unter gleichzeitiger Behandlung mit Fluorouracil und Levamisol werden häufig hepatotoxische Wirkungen, meist Anstieg von alkalischer Phosphatase, Transaminasen oder Bilirubin, beobachtet.

Bei gleichzeitiger Behandlung mit Metronidazol wurde eine signifikante Reduktion der Fluorouracil-Clearance mit konsekutiver Erhöhung der Fluorouracil-Serumspiegel und verstärkter Toxizität beobachtet. Die gleichzeitige Gabe beider Medikamente sollte deswegen vermieden werden.

In einer Studie wurde das thromboembolische Risiko für Patientinnen mit Mammakarzinom bei einer Kombinationsbe­handlung von Cyclophosphamid, Methotrexat, Fluorouracil und Tamoxifen erhöht.

Thiaziddiuretika können die myelosuppressiven Nebenwirkungen von Zytostatika erhöhen. Dies wurde auch in einer Studie an Patientinnen mit Mammakarzinom beobachtet, welche zusätzlich zum CMF-Behandlungspro­tokoll ein Diuretikum vom Thiazidtyp erhielten.

Bei gleichzeitiger Gabe von Vinorelbin und Fluorouracil/Fol­säure kann es zu schweren Mukositiden mit Todesfolge kommen.

In Einzelfällen wurde bei mit Warfarin behandelten Patienten, die zusätzlich Fluorouracil allein oder in Kombination mit Levamisol erhielten, ein Abfall des Quick-Wertes beobachtet.

Die Nachweismethoden für Bilirubin und für 5-Hydroxyindoles­sigsäure im Harn können erhöhte oder falsch positive Werte ergeben.

Gemcitabin kann die systemische 5-FU-Belastung erhöhen.

Das Enzym Dihydropyrimi­dindehydrogena­se (DPD) spielt eine wichtige Rolle für den Abbau von 5 FU. Die Nukleosidanaloga, wie z. B. Brivudin und Sorivudin, können zu einer drastischen Erhöhung der Plasmakonzentration von 5-FU oder anderen Fluoropyrimidinen und damit einhergehenden Zunahme der Toxizität führen. Aus diesem Grund sollte zwischen der Einnahme bzw.

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Anwendung von 5-FU und Brivudin, Sorivudin und Analoga ein Zeitabstand von mindestens 4 Wochen eingehalten werden.

Gegebenenfalls ist die Bestimmung der DPD- Enzymaktivität vor Beginn einer Behandlung mit 5-Fluorpyrimidinen indiziert.

Bei gleichzeitiger Gabe von Phenytoin und 5-Fluorouracil wurde über eine Erhöhung der Plasmakonzentra­tionen von Phenytoin berichtet, die zu Symptomen einer Phenytoin-Intoxikation führten (siehe 4.4).

Sowohl Wirksamkeit als auch Toxizität von Fluorouracil können sich bei gleichzeitiger Gabe von Fluorouracil mit anderen zytotoxischen Arzneimitteln (z. B. Cyclophosphamid, Vincristin, Methotrexat, Cisplatin, Doxorubicin), Interferon-α oder Folinsäure erhöhen.

In Kombination mit anderen myelosuppressiven Substanzen ist eine Dosisanpassung notwendig; vorausgehende oder gleichzeitige Strahlenbehandlung kann eine Dosisreduktion notwendig machen. Die Kardiotoxizität von Anthracyclinen kann sich erhöhen.

Aminophenazon, Phenylbutazon und Sulfonamide sollten nicht vor oder während der Behandlung verabreicht werden.

Gleichzeitige Gabe von Allopurinol kann die Toxizität und Wirksamkeit von Fluorouracil herabsetzen.

Die Wirksamkeit von Fluorouracil kann herabgesetzt werden durch die Gabe von Chlordiazepoxid, Disulfiram, Grisefulvin und Isoniazid.

Impfstoffe: Die normalen Abwehrkräfte werden durch Fluorouracil herabgesetzt, hierbei vermindert sich die Immunantwort. Lebendimpfstoffe können zu einer erhöhten Virusreplikation führen.

Das Auftreten vom hämolytisch-urämischen Syndrom wurde bei der Behandlung mit Fluorouracil in Kombination mit Mitomycin berichtet.

4.6    fertilität, schwangerschaft und stillzeit

Schwangerschaft

Benda-5 FU darf während der Schwangerschaft nicht angewendet werden.

Frauen im gebärfähigen Alter sollten für eine wirksame Empfängnisverhütung sorgen.

Tritt während der Behandlung eine Schwangerschaft ein, so ist die Möglichkeit einer genetischen Beratung zu nutzen. Die Anwendung von Fluorouracil ist generell während der Schwangerschaft kontraindiziert; dies gilt auch für die kombinierte Anwendung von Fluorouracil mit Calciumfolinat.

Stillzeit

Neofluor darf während der Stillzeit nicht angewendet werden. Dies gilt auch für die kombinierte Anwendung von Fluorouracil mit Calciumfolinat.

Fertilität

Fluorouracil kann erbgutschädigend wirken. Männern, die mit Fluorouracil behandelt werden, wird daher empfohlen, während der Behandlung sowie bis zu 6 Monate danach kein Kind zu zeugen.

4.7    auswirkungen auf die verkehrstüchtigkeit und die fähigkeit zum bedienen von maschinen

Wegen des häufigen Auftretens von Übelkeit und Erbrechen, sollte vom Führen von Kraftfahrzeugen und Bedienen von Maschinen abgeraten werden.

4.8    nebenwirkungen

Bei der Bewertung von Nebenwirkungen werden folgende Häufigkeiten zugrunde gelegt:

Sehr häufig (> 1/10)

Häufig (> 1/100, < 1/10)

Gelegentlich (> 1/1000, < 1/100)

Selten (> 1/10.000, < 1/1.000)

Sehr selten (< 1/10.000)

Nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar)

Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad angegeben.

Sehr häufig: Infektionen

Sehr häufig: Myelosuppression, Leukopenie, Neutropenie und Thrombozytopenie

Häufig: Agranulozytose, Panzytopenie, Anämie, febrile Neutropenie

Das Ausmaß der Myelosuppression ist abhängig von der Applikationsart und der Dosierung.

Nach i.v.-Bolusinjektion ist die Myelosuppression stärker ausgeprägt als nach i.v.-Dauerinfusion. Eine Neutropenie tritt nach jedem Behandlungskurs mit i.v.-Bolusinjektionen bei adäquater Dosierung auf. Der Nadir wird im Allgemeinen zwischen dem 9. Und 14. Behandlungstag erreicht, teilweise auch erst am 20. Tag. Nach dem 30. Tag befinden sich die Leukozyten meist wieder im Normbereich. Die oben beschriebenen Vorsichtsmaßnahmen sollten befolgt werden.

Durch den supprimierenden Effekt auf das Knochenmark können unter Fluorouracil-Therapie eine erhöhte Infektionsrate und verzögerte Wundheilung auftreten.

Gelegentlich: allergische Reaktion bis zum anaphylaktischen Schock, Fieber.

Häufig: Hyperurikämie

Nicht bekannt: Laktatazidose

Tumorlysesyndrom

Sehr häufig: Abgeschlagenheit, allgemeine Schwäche, Müdigkeit und Antriebslosigkeit Häufig: Enzephalopathien mit den entsprechenden Symptomen (zerebelläre Ataxie,

Muskelschwäche, Orientierungsstörun­gen, Verwirrtheit und Koma) treten insbesondere nach Infusion hoher Fluorouracil-Dosen auf.

Gelegentlich: Nystagmus, Kopfscherzen, Schwindel, Parkinson- Symptome, Pyramidenbahn

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zeichen und Euphorie.

Sehr selten: Hirninfarkt wurde berichtet bei kombinierter Chemotherapie (z. B. Fluorouracil in Kombination mit Mitomycin C oder Cisplatin).

Nicht bekannt: hyperammonämische Enzephalopathie

posteriores reversibles Enzephalopathie-Syndrom (PRES)

(Leuko)Enzepha­lopathien mit Symptomen wie Ataxie, Sprachstörungen, Verwirrtheit, Orientierungsstörun­gen, Muskelschwäche, Aphasie, Krampfanfällen oder Koma.

Über folgende, z. T. irreversible Nebenwirkungen am Auge wurde im Zusammenhang mit der systemischen Anwendung von Fluorouracil berichtet:

Gelegentlich: Übermäßiger Tränenfluss, verschwommenes Sehen, Störungen der Augenmotilität, Optikusneuritis, Diplopie, Visusminderung, Photophobie, Konjunktivitis (z. T. mit Ulzerationen), Blepharitis, Fibrosen des Tränenkanals.

Sehr häufig: Ischämie- oder Kardiomyopathie-typische EKG-Veränderungen, Angina pectoris.

Gelegentlich: Myokardinfarkt (in Einzelfällen tödliche Verläufe), Herzrhythmusstörun­gen, Herzinsuffizienz, Myokarditis (in Einzelfällen tödliche Verläufe), Brustschmerzen, linksventrikuläre Dysfunktion, kardiogener Schock.

Sehr selten: Herzstillstand

Nicht bekannt: Perikarditis

Stress-Kardiomyopathie (Tako-Tsubo-Syndrom)

Die kardialen Ereignisse treten meist im ersten Anwendungszyklus und erneut bei Reexposition auf. Für Patienten mit vorbestehender koronarer Herzkrankheit ist das Risiko, Angina pectoris oder einen Myokardinfarkt zu erleiden, erhöht. Bei Angina pectoris, Myokardinfarkt und Herzinsuffizienz sind die üblichen Therapien einzuleiten.

Häufig: Bronchospasmen

Gelegentlich: Thrombophlebitiden

Nicht bekannt: Zerebrale, intestinale und periphere Ischämien, Raynaud-Syndrom und Thromboembolien.

Sehr häufig: Übelkeit, Erbrechen, Anorexie, Stomatitis, Ösophagitis (mit retrosternalem Brennen), Pharyngitis (mit Dysphagie), Proktitis (mit wässriger Diarrhö).

Gelegentlich: Schwere Schädigungen der Darmwand mit blutigem Durchfall, Dehydratation und Sepsis (z. T. akut einsetzend und lebensbedrohlich).

Nicht bekannt: Pneumonatosis intestinalis

Die unter der Behandlung mit Fluorouracil auftretenden Nebenwirkungen betreffen häufig den Verdauungstrakt und können z. T. lebensbedrohlich sein. Beim Auftreten schwerer gastrointestinaler Toxizität ist die Behandlung abzubrechen. Durch Fluorouracil verursachte Läsionen können alle Abschnitte des Verdauungstraktes betreffen und z. B. zu Dysphagie, retrosternalem Brennen, wässriger Diarrhö und Proktitis führen. Bei intravenöser Dauerinfusion erweist sich eher die Stomatitis als die Myelosuppression als dosislimitierend. Ab Dosierungen

von 350 mg/m2 Körperoberfläche ist nach 1 bis 3 Wochen häufig (in bis zu 50 % der Fälle) mit dem Auftreten von Stomatitiden zu rechnen.

Übelkeit und Erbrechen treten häufig und insbesondere in der Anfangsphase der Therapie auf.

Sofern sie mit Antiemetika nicht beherrscht werden können, ist die Behandlung abzubrechen.

Gelegentlich: Leberzellschädi­gungen

Sehr selten: Einzelfälle von Lebernekrosen (teilweise mit tödlichem Ausgang).

Nicht bekannt: Cholezystitis

Gelegentlich: Nierenversagen

Sehr häufig: Haarausfall bis zur vollständigen Alopezie, Dermatitis, „Hand-Fuß-Syndrom“ mit Dysästhesien sowie Rötung, Schwellung, Schmerzen und Abschuppung der Haut an Handflächen und Fußsohlen.

Das „Hand-Fuß-Syndrom“ tritt nach i.v-Dauerinfusion häufiger als nach i.v.-Bolusinjektio­nen auf.

Häufig: trockene Haut mit Fissuren

Selten: Urtikaria, Photosensibilität, Hyperpigmentierung oder Pigmentverlust der Haut

sowie diffuse Nagelveränderungen einschließlich Pigmentverände­rungen, Onycholyse, Nageldystrophie, Schmerzen und Verdickung des Nagelbetts sowie Paronychie).

Sehr selten: Exanthem (meist juckende makulopapulöse Hautausschläge an Stamm und Extremitäten).

Nicht bekannt: kutaner Lupus erythematodes.

Gelegentlich: Nasenknochennekrose

Gelegentlich: Störungen der Spermatogenese oder Ovulation

Im Allgemeinen hängt das Sicherheitsprofil von dem für Fluorouracil angewendeten Therapieschema ab, bedingt durch die Verstärkung der durch Fluorouracil induzierten Toxizitäten.

Monatliches Therapieprotokoll

Gastrointestinale Störungen

Sehr häufig: Erbrechen und Übelkeit

Allgemeine Störungen und Veränderungen an der Applikationsstelle

Sehr häufig: (schwere) muköse Toxizität

Keine Verstärkung der anderen durch Fluorouracil induzierten Toxizitäten (z. B. Neurotoxizität).

Wöchentliches Therapieprotokoll

Gastrointestinale Störungen

Sehr häufig: Durchfall höheren Schweregrades und Dehydrierung, die eine stationäre

Einweisung für die Behandlung erforderlich machen und sogar zum Tod führen können

Endokrine Erkrankungen

Sehr selten: Während einer Behandlung mit Fluorouracil wurden beobachtet: Anstieg des Gesamt-Thyroxins (T4) und Gesamt-Trijodthyronins (T3) im Serum ohne Anstieg des freien T4 und des TSH und ohne klinische Zeichen einer Hyperthyreose

Gefäßerkrankungen

Gelegentlich: Thrombophlebitis

Sehr selten: Epistaxis, Hypotension

Untersuchungen

Sehr selten: Vereinzelte Berichte zeigen eine verlängerte Prothrombinzeit, wenn Fluorouracil zusammen mit Warfarin verabreicht wurde. Gemcitabin könnte die systemische FluorouracilVer­fügbarkeit erhöhen.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit.

Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.

Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung dem Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte, Abt. Pharmakovigilanz, Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3, D-53175 Bonn, Website: anzuzeigen.

4.9    überdosierung

Bei einer Überdosierung treten meist gastrointestinale toxische Wirkungen und Myelosuppression verstärkt auf.

Es ist eine symptomatische Behandlung einzuleiten.

Hämatologische Kontrollen sollten bis 4 Wochen nach Überdosierung erfolgen.

Im Falle einer Überdosierung der Kombination von Fluorouracil und Calciumfolinat sollten die Hinweise zu Maßnahmen bei Überdosierung von Fluorouracil befolgt werden.

5.    pharmakologische eigenschaften

5.1    pharmakodynamische eigenschaften

Pharmakothera­peutische Gruppe: Zytostatikum aus der Gruppe der Anti-Metaboliten (Pyrimidinanaloga), ATC-Code: L01BC02

Benda-5 FU ist ein selbst nicht antineoplastisch wirksames synthetisches, fluoriertes Pyrimidinderivat. Intrazellulär entstehen die aktiven Metaboliten Fluorouridin-Triphosphat (FUTP) und Fluordesoxyuridin-Monophosphat (FdUMP).

Wirkmechanismus

Diskutiert werden zumindest drei Wirkmechanismen: FUTP wird in RNA eingebaut und beeinträchtigt so die Proteinsynthese. Substrathemmung der Thymidilatsyn­thetase (Substrat: FdUMP mit deutlich höherer Affinität zur Thymidilatsyn­thetase als das natürliche Substrat Desoxyuridin-Monophosphat) führt zum sog. „Thyminarmen Zustand“ mit besonders ausgeprägten Wirkungen auf sich rasch teilende Zellen. Außerdem wird FdUMP nach Phosphorylierung zum Triphosphat als „falsches Nukleotid“ in DNA eingebaut und führt zu Strangbrüchen.

Zur biochemischen Modulation von Fluoropyridin (5-FU) wird auch häufig Calciumfolinat genutzt, um dessen zytotoxische Aktivität zu erhöhen. 5-FU hemmt die Thymidilat-Synthase (TS), ein Schlüsselenzym, das an der Pyrimidin-Biosynthese beteiligt ist, und Calciumfolinat verstärkt die Hemmung von TS durch die Erhöhung des intrazellulären Folatpools, was den 5-FU/TS-Komplex stabilisiert und dessen Aktivität erhöht.

5.2    Pharmakokinetische Eigenschaften

Halbwertszeit

Nach i.v. Injektion von Einzeldosen von 400 – 600 mg/m2 Körperoberfläche (10 – 15 mg/kg Körpergewicht) werden Spitzen-Plasmakonzentra­tionen von 0.2 – 1 mM erreicht. 80 % des intravenös verabreichten Fluorouracil werden rasch in der Leber und anderen Geweben mittels Dihydropyrimi­dindehydrogena­se zu Dihydrofluorouracil metabolisiert, so dass es zu schnellem Abfall der Plasmakonzentra­tionen nach intravenöser Gabe kommt. Die Plasmahalbwertszeit beträgt 6 – 20 Minuten und kann von Patient zu Patient erheblich variieren.

Metabolismus

Ca. 85 % der applizierten Dosis werden metabolisiert, aktive Metaboliten sind das intrazellulär gebildete 5-Fluoruridintrip­hosphat (FUTP) und 5-Fluorodesoxyu­ridinmonophos­phat (FdUMP). Neben den aktiven Metaboliten wird 5-FU hauptsächlich in der Leber zu inaktiven Metaboliten (Hauptmetaboliten: 5-Fluoruridin, 5-Fluorodesoxyuridin) umgewandelt und zu Uracil katabolisiert. Kohlendioxid, Harnstoff und andere Metaboliten entstehen ebenfalls.

Elimination

20 % werden innerhalb von 6 Stunden unverändert renal ausgeschieden, davon 90 % in der ersten Stunde.

Verteilung

Nach intravenöser Bolusinjektion oder Infusion diffundiert Fluorouracil gut in den Liquor und die Extrazellulärflüssig­keiten wie Aszites und Pleuraergüsse.

Die aktiven Metaboliten haben, anders als ihre Muttersubstanz, eine verlängerte intrazelluläre Halbwertszeit und sind für Dauer und Ausmaß der toxischen Wirkungen von Fluorouracil verantwortlich.

5-Fluorouracil wird durch das Enzym Dihydropyrimidin-Dehydrogenase (DPD) weiter zu dem deutlich weniger toxischen Dihydro-5-fluorouracil (FUH2) katabolisiert. Das Enzym Dihydropyrimidinase spaltet den Pyrimidin-Ring zu 5-Fluoroureidopro­pionsäure (FUPA). Schließlich spaltet die ß-Ureido-Propionase FUPA zu α-Fluoro-ß-alanin (FBAL), das mit dem Urin ausgeschieden wird. Die Aktivität der Dihydropyrimidin-Dehydrogenase (DPD) ist geschwindigke­itsbestimmend. Ein Mangel an DPD kann zu einer erhöhten Toxizität von 5-Fluorouracil führen (siehe Abschnitt 4.3 und 4.4).

5.3    präklinische daten zur sicherheit

Akute Toxizität

Siehe Abschnitt 4.9 Überdosierung.

Chronische Toxizität

Fluorouracil wirkt bevorzugt auf proliferierende Zellen. Daher kommt es vor allem zu Knochenmarksde­pression und Schäden an der Schleimhaut des Gastrointesti­naltraktes.

Mutagenes und tumorerzeugendes Potential

Fluorouracil erwies sich in verschiedenen Tests zur Mutagenität in vitro und in vivo als mutagener Wirkstoff. Es besteht der Verdacht auf mutagene Wirkung beim Menschen.

Aus Tierversuchen mit Fluorouracil liegen keine Hinweise auf eine tumorerzeugende Wirkung vor. Fluorouracil gehört jedoch in die Substanzklasse, die tumorerzeugende Effekte erwarten lässt.

Reproduktionsto­xizität

Untersuchungen zur Fertilität und Teratogenität an verschiedenen Tierspezies ergaben Hinweise auf ein embryotoxisches und teratogenes Potential sowie auf eine Beeinträchtigung der Fertilität und des Reproduktionsver­haltens.

6.    pharmazeutische angaben

6.1    liste der sonstigen bestandteile

Natriumhydroxid, Wasser für Injektionszwecke.

6.2    inkompatibilitäten

Calciumfolinat

5-Fluorouracil darf nicht mit Calciumfolinat in der gleichen Infusion gemischt werden, da sich ein Präzipitat bilden kann. Es wurde gezeigt, dass 5-Fluorouracil 50 mg/ml mit Calciumfolinat 20 mg/ml, mit oder ohne Dextrose 5 % in Wasser, inkompatibel ist, wenn es in verschiedenen Mengen gemischt und in Behältern aus Polyvinylchlorid bei 4 °C, 23 °C oder 32 °C gelagert wurde.

Das Arzneimittel darf, außer mit den unter Abschnitt 6.6 aufgeführten, nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden.

Über Inkompatibiliäten mit folgenden Substanzen wurde berichtet: Cisplatin, Cytarabin, Diazepam, Doxorubicin, Droperidol, Filgrastim, Galliumnitrat, Leucovorin, Methotrexat, Metoclopramid, Morphin, Ondansetron, parenterale Ernährung, Vinorelbin.

6.3    dauer der haltbarkeit

24 Monate

Zur Einmalentnahme. Nach Anbruch Rest verwerfen.

Die chemische und physikalische Stabilität nach Zumischung zu 5%iger Glucoselösung ist bei Lagerung unter Lichtschutz und unter 25 °C für maximal 36 Stunden sowie nach Zumischung zu isotonischer Kochsalzlösung für maximal 28 Tage gesichert.

Aus mikrobiologischer Sicht sollte die gebrauchsfertige Zubereitung sofort verwendet werden, es

sei denn, die Methode des Verdünnens schließt das Risiko einer mikrobiellen Kontamination aus. Wenn die Infusionslösung nicht sofort verwendet wird, ist der Anwender für die Dauer und die Bedingungen der Aufbewahrung verantwortlich.

6.4    besondere vorsichtsmaßnahmen für die aufbewahrung

Zwischen +15 °C und +25 °C lagern. In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

Bei Lagerung unter +15 °C kann die Lösung auskristallisieren. Diese Ausfällungen können durch Erwärmen bis zu 60 °C und kräftigen Schütteln wieder in Lösung gebracht werden.

Vor Anwendung der Lösung auf Raumtemperatur abkühlen lassen.

Lösungen, die eine braune oder dunkelgelbe Färbung bzw. eine Trübung oder einen Niederschlag aufweisen, sind von der Anwendung auszuschließen.

Aufbewahrungsbe­dingungen nach Verdünnung des Arzneimittels, siehe Abschnitt 6.3.

6.5    art und inhalt des behältnisses

Beschaffenheit: Durchstechflaschen.

Inhalt:

Benda-5 FU 50 mg/ml Injektionslösung

Packungen mit:

1Durchstechflasche mit 5 ml Injektionslösung zu 250 mg Fluorouracil.

6 Durchstechflas­chen mit je 5 ml Injektionslösung zu 250 mg Fluorouracil.

10 Durchstechflas­chen mit je 5 ml Injektionslösung zu 250 mg Fluorouracil.

1Durchstechflasche mit 10 ml Injektionslösung zu 500 mg Fluorouracil.

6 Durchstechflas­chen mit je 10 ml Injektionslösung zu 500 mg Fluorouracil.

10 Durchstechflas­chen mit je 10 ml Injektionslösung zu 500 mg Fluorouracil.

1 Durchstechflasche mit 20 ml Injektionslösung zu 1000 mg Fluorouracil.

6 Durchstechflas­chen mit je 20 ml Injektionslösung zu 1000 mg Fluorouracil.

10 Durchstechflas­chen mit je 20 ml Injektionslösung zu 1000 mg Fluorouracil.

1 Durchstechflasche mit 50 ml Injektionslösung zu 2 500 mg Fluorouracil.

6 Durchstechflas­chen mit je 50 ml Injektionslösung zu 2 500 mg Fluorouracil.

10 Durchstechflas­chen mit je 50 ml Injektionslösung zu 2 500 mg Fluorouracil.

1 Durchstechflasche mit 100 ml Injektionslösung zu 5000 mg Fluorouracil.

6 Durchstechflas­chen mit je 100 ml Injektionslösung zu 5000 mg Fluorouracil.

10 Durchstechflas­chen mit je 100 ml Injektionslösung zu 5000 mg Fluorouracil.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

6. 6 besondere vorsichtsmaßnahmen für die beseitigung und sonstige hinweise zur handhabung

Benda-5 FU darf nur mit physiologischer Kochsalzlösung oder 5 %iger Glucoselösung verdünnt werden.

Im Gegensatz zu der obigen Aussage erwies sich eine Mischung von Bendafolin 10 mg/ml (10 mg Calciumfolinat/ml) mit Benda-5 FU (50 mg 5-Fluorouracil/ml) und physiologischer Kochsalz

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lösung im Verhältnis 5:5:2 (v:v:v) in Plastik-Infusoren und Glas bei Raumtemperatur über 48 h als stabil. Dieser Nachweis wurde in vitro erbracht. Zu anderen Mischungen liegen derzeit keine Werte vor.

Beim Umgang mit Benda-5 FU ist jeder Kontakt mit der Haut und den Schleimhäuten zu vermeiden. Wegen der potentiell mutagenen und karzinogenen Wirkung gelten für das Pflegepersonal und die Ärzte erhöhte Sicherheitsvor­schriften. Die Zubereitung muss mit Hilfe eines absolut aseptischen Arbeitsverfahrens erfolgen. Weitere Schutzmaßnahmen sind Handschuhe, Schutzmasken, Sicherheitsbrillen und Schutzkleidung. Auch wird die Verwendung eines Arbeitsplatzes mit vertikaler Luftströmung empfohlen.

Schwangeres Personal ist vom Umgang mit Benda-5 FU auszuschließen.

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.

7.    inhaber der zulassung

BENDALIS GmbH

Keltenring 17

82041 Oberhaching

Tel.: 089/45080878–70

Fax: 089/45080878–80

E-Mail:

8.    zulassungsnummer(n)

55983.00.00

9.    datum der erteilung der zulassung/ verlängerung der zulassung

Datum der Erteilung der Zulassung: 11. Januar 2007

Datum der letzten Verlängerung der Zulassung: 21. August 2013

10.    stand der information

November 2021