Bendamustin Koanaa 2,5 mg/ml Pulver für ein Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung - Zusammengefasste Informationen

1.    bezeichnung des arzneimittels

Bendamustin Koanaa 2,5 mg/ml Pulver für ein Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung

2.    qualitative und quantitative zusammensetzung

Eine Durchstechflasche enthält 25 mg Bendamustinhy­drochlorid (als Bendamustinhy­drochlorid 1 H2O).

Eine Durchstechflasche enthält 100 mg Bendamustinhy­drochlorid (als Bendamustinhy­drochlorid 1 H2O).

1 ml Konzentrat enthält nach Rekonstitution 2,5 mg Bendamustinhy­drochlorid (als Bendamustinhy­drochlorid 1 H2O) (siehe Abschnitt 6.6).

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe, Abschnitt 6.1.

3.    darreichungsform

Pulver für ein Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung

Weißes bis weißliches lyophilisiertes Pulver.

4.    klinische angaben

4.1    anwendungsgebiete

Primärtherapie bei chronisch-lymphatischer Leukämie (Binet-Stadium B oder C) bei Patienten, bei denen eine Fludarabin-Kombinations-Chemotherapie ungeeignet ist.

Monotherapie bei indolentem Non-Hodgkin-Lymphom bei Patienten mit Progression während oder innerhalb von 6 Monaten nach Behandlung mit Rituximab oder mit einer Rituximab-haltigen Therapie.

Primärtherapie bei multiplem Myelom (Durie-Salmon-Stadium II mit Progression oder Stadium III) in Kombination mit Prednison, bei Patienten im Alter über 65 Jahren, bei denen eine autologe Stammzelltran­splantation nicht in Frage kommt und die zum Zeitpunkt der Diagnose eine klinische Neuropathie aufweisen, wodurch eine Behandlung mit Thalidomidoder Bortezomib ausgeschlossen ist.

4.2    dosierung und art der anwendung

Dosierung

100 mg/m² Körperoberfläche Bendamustinhy­drochlorid an den Tagen 1 und 2; alle 4 Wochen über bis zu 6 Zyklen.

120 mg/m² Körperoberfläche Bendamustinhy­drochlorid an den Tagen 1 und 2; alle 3 Wochen für mindestens 6 Zyklen.

120 – 150 mg/m² Körperoberfläche Bendamustinhy­drochlorid an den Tagen 1 und 2; 60 mg/m² Körperoberfläche Prednison i.v. oder per os an den Tagen 1 bis 4; alle 4 Wochen für mindestens 3 Zyklen.

Auf Grundlage von pharmakokinetischen Daten ist bei Patienten mit leichter Beeinträchtigung der Leberfunktion (Serumbilirubin < 1,2 mg/dl) keine Dosisanpassung erforderlich. Bei Patienten mit mäßig eingeschränkter Leberfunktion (Serumbilirubin 1,2 – 3,0 mg/dl) wird eine Dosisreduktion von 30 % empfohlen.

Für Patienten mit schwer eingeschränkter Leberfunktion (Serumbilirubin > 3,0 mg/dl) liegen keine Daten vor (siehe Abschnitte 4.3).

Auf Grundlage von pharmakokinetischen Daten ist bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance von > 10 ml/min keine Dosisanpassung erforderlich. Erfahrungen bei Patienten mit schwer eingeschränkter Nierenfunktion sind begrenzt.

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Bendamustinhy­drochlorid bei Kindern ist bisher noch nicht erwiesen. Die derzeit vorliegenden Daten sind nicht ausreichend, um eine Dosisempfehlung abzugeben.

Es gibt keine Hinweise darauf, dass bei älteren Patienten eine Dosisanpassung erforderlich ist (siehe auch Abschnitt 5.2).

Art der Anwendung

Zur intravenösen Infusion über 30 – 60 Minuten (siehe Abschnitt 6.6).

Die Infusion muss unter Aufsicht eines Arztes mit entsprechender Qualifikation und Erfahrung in der Anwendung von Zytostatika erfolgen.

Eine schlechte Knochenmarkfunktion geht mit einer verstärkten, durch die Chemotherapie bedingten hämatologischen Toxizität einher. Die Behandlung sollte nicht begonnen werden, wenn die Leukozyten und/oder Thrombozyten auf Werte < 3.000/μl bzw. < 75.000/μl abgefallen sind (siehe Abschnitt 4.3).

Die Behandlung sollte abgesetzt oder verschoben werden, falls die Leukozyten und/oder Thrombozyten auf Werte < 3.000/μl bzw. < 75.000/μl abfallen. Die Behandlung kann nach einem Anstieg der Leukozytenwerte auf > 4.000/μl und der Thrombozytenwerte auf > 100.000/μl wieder fortgesetzt werden.

Der Nadir für Leukozyten und Thrombozyten wird nach 14 – 20 Tagen erreicht, eine Erholung tritt nach 3 – 5 Wochen ein. Während des therapiefreien Intervalls wird eine engmaschige Kontrolle des Blutbilds empfohlen (siehe Abschnitt 4.4).

Im Falle von nicht-hämatologischer Toxizität müssen sich die entsprechenden Dosisreduktionen am höchsten CTC-Schweregrad im vorhergehenden Therapiezyklus orientieren. Eine Dosisreduktion um 50 % wird bei einer Toxizität vom CTC-Schweregrad 3 empfohlen. Bei einer Toxizität vom CTC-Schweregrad 4 wird eine Unterbrechung der Behandlung empfohlen.

Falls bei einem Patienten eine Dosisanpassung erforderlich ist, muss die individuell berechnete, reduzierte Dosis an den Tagen 1 und 2 des jeweiligen Therapiezyklus verabreicht werden.

Anweisungen zur Zubereitung des Arzneimittels vor der Verabreichung siehe Abschnitt 6.6.

4.3    gegenanzeigen

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile.

Stillzeit

Schwere Leberfunktion­sbeeinträchti­gung (Serumbilirubin > 3,0 mg/dl)

Ikterus

Schwere Knochenmarksup­pression und starke Blutbildverände­rungen (Abfall der Leukozytenund/ oder Thrombozytenwerte auf < 3.000/μl bzw. < 75.000/μl)

Größere chirurgische Eingriffe innerhalb von 30 Tagen vor Behandlungsbeginn

Infektionen, insbesondere einhergehend mit einer Leukopenie

Gelbfieberimpfung

4.4    besondere warnhinweise und vorsichtsmaßnahmen für die anwendung

Bei Patienten, die mit Bendamustinhy­drochlorid behandelt werden, kann es zu einer Myelosuppression kommen. Im Falle einer behandlungsbe­dingten Myelosuppression müssen Leukozyten, Thrombozyten, Hämoglobin und neutrophile Granulozyten zumindest wöchentlich kontrolliert werden. Vor Einleitung des nächsten Therapiezyklus ist die Erreichung der folgenden Parameter empfohlen: Leukozyten- und/oder Thrombozytenwerte > 4.000/μl bzw. > 100.000/μl.

Unter Bendamustinhy­drochlorid sind schwerwiegende und tödlich verlaufende Infektionen, einschließlich bakterielle Infektionen (Sepsis, Pneumonie) und Infektionen mit opportunistischen Erregern wie Pneumocystis-jirovecii-Pneumonie (PJP), Varicella-zoster-Virus (VZV) und Cytomegalievirus (CMV), aufgetreten. Fälle von progressiver multifokaler Leukenzephalopathie (PML), darunter tödlich verlaufende, wurden nach Anwendung von Bendamustin hauptsächlich in Kombination mit Rituximab oder Obinutuzumab berichtet. Eine Behandlung mit Bendamustinhy­drochlorid kann für mindestens 7–9 Monate nach Behandlungsende zu einer verlängerten Lymphozytopenie (<600/μl) und einer verringerten CD4-positiven T-Zell-Anzahl (T-Helferzellen <200/μl) führen. Die Lymphozytopenie und der Mangel an CD4-positiven T-Zellen sind bei Kombination von Bendamustin mit Rituximab stärker ausgeprägt. Patienten mit Lymphopenie und niedrigen CD4-positiven T-Zellzahlen nach einer Behandlung mit Bendamustinhy­drochlorid sind anfälliger für (opportunistische) Infektionen. Im Fall von zu niedrigen CD4-positiven T-Zellzahlen (<200/μl) sollte eine Pneumocystis-jirovecii-Pneumonie

(PjP)-Prophylaxe in Betracht gezogen werden. Alle Patienten sind daher über den gesamten Behandlungsverlauf auf Anzeichen und Symptome von Atemwegsproblemen zu überwachen. Die Patienten sind anzuweisen, neue Anzeichen einer Infektion, einschließlich Fieber oder Atembeschwerden, unverzüglich zu melden. Bei Anzeichen von (opportunistischen) Infektionen sollte die Beendigung der Therapie mit Bendamustinhy­drochlorid erwogen werden.

Bei der Differenzialdi­agnose von Patienten mit neu auftretenden oder sich verschlechternden neuronalen, kognitiven oder verhaltensbezogenen Anzeichen oder Symptomen ist an eine PML zu denken. Bei Verdacht auf PML sind geeignete diagnostische Untersuchungen vorzunehmen und ist die Behandlung bis zum Ausschluss einer PML zu unterbrechen.

Bei chronischen Trägern des Hepatitis-B-Virus ist eine Reaktivierung einer Hepatitis B aufgetreten, nachdem diese Patienten Bendamustinhy­drochlorid erhalten haben. Einige dieser Fälle führten zu akutem Leberversagen oder verliefen tödlich. Die Patienten sind auf das Vorliegen einer HBV-Infektion zu testen, bevor die Behandlung mit Bendamustinhy­drochlorid begonnen wird. Spezialisten für Lebererkrankungen und Spezialisten für die Behandlung von Hepatitis B sind bei Patienten mit einem positiven Test auf Hepatitis B (einschließlich Patienten mit aktiver Erkrankung) vor Behandlungsbeginn sowie bei Patienten, die während der Behandlung positiv auf Hepatitis B getestet werden, zu Rate zu ziehen. HBV-Träger, bei denen eine Behandlung mit Bendamustinhy­drochlorid erforderlich ist, sind während der gesamten Behandlungsdauer und mehrere Monate nach Ende der Behandlung engmaschig auf Anzeichen und Symptome einer aktiven HBV-Infektion zu überwachen (siehe Abschnitt 4.8).

Es wurden verschiedene Hautreaktionen beschrieben. Zu diesen Ereignissen zählten Ausschlag (Rash), schwere Hautreaktionen und bullöse Exantheme. Unter der Anwendung von Bendamustinhy­drochlorid sind Fälle von Stevens-Johnson-Syndrom (SJS) und toxischer epidermaler Nekrolyse (TEN) und Arzneimittelre­aktion mit Eosinophilie und systematischen Symptomen (DRESS), auch mit tödlichem Verlauf, berichtet worden. Die Patienten sollen von ihrem behandelten Arzt über Anzeichen und Symptome der oben genannten Reaktionen informiert und dazu aufgefordert werden umgehend ärztliche Hilfe aufzusuchen, sollten Symptome auftreten. Einige Ereignisse traten auf, wenn Bendamustinhy­drochlorid in Kombination mit anderen Antineoplastika angewendet wurde, der genaue Zusammenhang ist daher nicht gesichert. Wenn Hautreaktionen auftreten, können diese progredient sein und sich bei fortgesetzter Behandlung verstärken. Bei progredienten Hautreaktionen, ist die Behandlung mit Bendamustin zu unterbrechen oder abzubrechen. Bei schweren Hautreaktionen mit Verdacht auf einen kausalen Zusammenhang mit Bendamustinhy­drochlorid ist die Behandlung abzubrechen.

In klinischen Studien wurde ein erhöhtes Risiko für nicht-melanozytären Hautkrebs (Basalzellkarzinom und Plattenepithel­karzinom) bei Patienten beobachtet, die mit Bendamustin-haltigen Therapien behandelt wurden. Für alle Patienten werden regelmäßige Hautuntersuchungen empfohlen, insbesondere für solche mit Hautkrebsrisi­kofaktoren.

Während der Behandlung mit Bendamustinhy­drochlorid muss bei Patienten mit Herzerkrankungen die Kaliumkonzentration im Blut engmaschig überwacht werden und bei K+ < 3,5 mAeq/l muss Kalium zugeführt und das EKG kontrolliert werden.

Tödlich verlaufende Fälle von Myokardinfarkt und Herzinsuffizienz wurden unter Behandlung mit Bendamustinhy­drochlorid berichtet. Patienten mit gleichzeitig bestehenden Herzerkrankungen oder Herzerkrankungen in der Anamnese sollten engmaschig überwacht werden.

Übelkeit, Erbrechen

Zur symptomatischen Behandlung von Übelkeit und Erbrechen kann ein Antiemetikum gegeben werden.

Ein Tumorlysesyndrom (TLS) unter Behandlung mit Bendamustin wurde bei Patienten in klinischen Studien berichtet. Dieses setzt gewöhnlich innerhalb von 48 Stunden nach der ersten Dosis von Bendamustin ein und kann ohne entsprechende Behandlung zu akutem Nierenversagen und zum Tod führen.

Zu den möglichen Präventivmaßnahmen zählen die Aufrechterhaltung einer entsprechenden Flüssigkeitsver­sorgung und einer engmaschigen Überwachung der Blutchemie, vor allem des Kalium- und des Harnsäurespiegels, und vor der Therapie sollte die Anwendung hypourikämischer Wirkstoffe (Allopurinol und Rasburicase) in Erwägung gezogen werden. Bei gleichzeitiger Verabreichung von Bendamustin und Allopurinol wurde über einige Fälle von Stevens-Johnson Syndrom und toxischer epidermaler Nekrolyse berichtet.

Reaktionen auf eine Infusion von Bendamustinhy­drochlorid traten in klinischen Studien häufig auf. Die Symptome sind im Allgemeinen leicht und umfassen Fieber, Schüttelfrost, Pruritus und Hautausschlag (Rash). In seltenen Fällen traten auch schwere anaphylaktische und anaphylaktoide Reaktionen auf. Die Patienten müssen nach dem ersten Therapiezyklus auf Symptome hinsichtlich Infusionsreaktionen befragt werden. Bei Patienten, bei denen bereits früher Reaktionen auf eine Infusion aufgetreten sind, sind für die weiteren Therapiezyklen Maßnahmen zur Vermeidung schwerer Reaktionen zu erwägen, etwa die Gabe von Antihistaminika, Antipyretika und Kortikosteroiden.

Patienten, mit allergischen Reaktionen von Grad 3 oder schwerer wurden für gewöhnlich nicht erneut behandelt.

Bendamustinhy­drochlorid ist teratogen und mutagen.

Frauen dürfen während der Behandlung nicht schwanger werden. Männliche Patienten dürfen während der Behandlung und 6 Monate danach kein Kind zeugen. Da eine dauerhafte Unfruchtbarkeit möglich ist, sollte vor Behandlungsbeginn eine Beratung über die Möglichkeit einer Samenkonservierung erfolgen.

Eine paravasale Injektion muss sofort abgebrochen werden. Die Nadel sollte nach kurzer Aspiration entfernt werden. Danach sollte die betroffene Gewebestelle gekühlt und der Arm hoch gelagert werden. Zusätzliche Behandlungsmaßnah­men wie etwa die Gabe von Kortikosteroiden zeigen keinen eindeutigen Nutzen.

4.5    wechselwirkungen mit anderen arzneimitteln und sonstige wechselwirkungen

Es wurden keine In-vivo-Wechselwirkun­gsstudien durchgeführt.

Bei Anwendung von Bendamustin in Kombination mit myelosuppressiven Arzneimitteln kann sich die Wirkung von Bendamustin und/oder der gleichzeitig verabreichten Arzneimittel auf das Knochenmark verstärken. Grundsätzlich können alle Behandlungsmaßnah­men, die den Allgemeinzustand des Patienten verschlechtern oder die Knochenmarkfunktion beeinträchtigen, die Toxizität von Bendamustin erhöhen.

Die Kombination von Bendamustin mit Cyclosporin oder Tacrolimus kann zu einer übermäßigen Immunsuppression mit dem Risiko einer Lymphoproliferation führen.

Zytostatika können die Antikörperbildung nach einer Impfung mit einem Lebendimpfstoff reduzieren und so das Infektionsrisiko erhöhen, was letale Folgen haben kann. Dieses Risiko ist bei Patienten, die bereits durch die Grunderkrankung immunsupprimiert sind, erhöht.

Das Cytochrom P450 (CYP) 1A2 Isoenzym ist am Stoffwechsel von Bendamustin beteiligt (siehe Abschnitt 5.2). Eine potenzielle Interaktion mit CYP1A2-Hemmern, wie z.B. Fluvoxamin, Ciprofloxacin, Aciclovir oder Cimetidin ist daher gegeben.

Kinder und Jugendliche

Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen wurden nur bei Erwachsenen durchgeführt.

4.6    fertilität, schwangerschaft und stillzeit

Schwangerschaft

Es gibt nur unzureichende Daten zur Anwendung von Bendamustin bei schwangeren Frauen. In nichtklinischen Studien war Bendamustin embryo-/fetoletal, teratogen und genotoxisch (siehe Abschnitt 5.3). Während der Schwangerschaft sollte Bendamustin nur angewendet werden, wenn dies unbedingt notwendig ist. Falls eine Behandlung mit Bendamustin während der Schwangerschaft unbedingt erforderlich ist oder falls eine Schwangerschaft während der Behandlung eintritt, sollte die Patientin über die möglichen Risiken für das ungeborene Kind aufgeklärt und engmaschig überwacht werden. Es sollte auch die Möglichkeit einer genetischen Beratung in Betracht gezogen werden.

Fertilität

Frauen, die schwanger werden können, müssen sowohl vor als auch während der Behandlung mit Bendamustin wirksame Methoden zur Empfängisverhütung anwenden.

Männern, die mit Bendamustin behandelt werden, wird empfohlen, während der Behandlung und 6 Monate nach deren Ende kein Kind zu zeugen. Vor Beginn der Behandlung sollte aufgrund der Möglichkeit einer dauerhaften Unfruchtbarkeit infolge der Therapie mit Bendamustin eine Beratung über eine Samenkonservierung erfolgen.

Stillzeit

Da nicht bekannt ist, ob Bendamustin in die Muttermilch übergeht, ist Bendamustin in der Stillzeit kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3). Während der Behandlung mit Bendamustin muss abgestillt werden.

4.7    auswirkungen auf die verkehrstüchtigkeit und die fähigkeit zum bedienen von maschinen

Bendamustin hat einen erheblichen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen. Über Ataxie, periphere Neuropathie und Somnolenz wurde während der Behandlung mit Bendamustin berichtet (siehe Abschnitt 4.8). Patienten sollten darauf hingewiesen werden, dass sie bei Auftreten dieser Symptome potenziell gefährliche Aktivitäten, wie das Lenken eines Fahrzeuges und das Bedienen von Maschinen vermeiden sollten.

4.8    nebenwirkungen

Die häufigsten Nebenwirkungen von Bendamustinhy­drochlorid sind hämatologische Nebenwirkungen (Leukopenie, Thrombopenie), Dermatotoxizität (allergische Reaktionen), konstitutionelle Symptome (Fieber) und gastrointestinale Symptome (Übelkeit, Erbrechen).

Die Tabelle fasst Daten mit Bendamustinhy­drochlorid zusammen.

keine genauen Angaben** Kombinationsthe­rapie mit Rituximab

Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen

Es liegen vereinzelte Berichte über Nekrose nach einer versehentlichen extravaskulären Verabreichung sowie Tumorlysesyndrom und Anaphylaxie vor.

Das Risiko für ein myelodysplastisches Syndrom und akute myeloische Leukämien ist bei Patienten, die mit alkylierenden Wirkstoffen (einschließlich Bendamustin) behandelt werden, erhöht. Die sekundäre Malignität kann mehrere Jahre nach Absetzen der Chemotherapie auftreten.

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.

Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung dem Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte, Abt. Pharmakovigilanz, Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3, D-53175 Bonn, Website:anzuzeigen.

4.9    überdosierung

Nach einmaliger Verabreichung einer 30-minütigen Infusion von Bendamustin alle 3 Wochen betrug die maximal tolerierte Dosis (MTD) 280 mg/m². Es traten kardiale Ereignisse mit einem CTC Schweregrad 2 auf, die ischämischen EKG-Veränderungen entsprachen und als dosislimitierend erachtet wurden.

In einer späteren Studie mit einer 30-minütigen Infusion von Bendamustin an den Tagen 1 und 2 alle 3 Wochen betrug die MTD 180 mg/m². Die dosislimitierende Toxizität war eine Thrombopenie Grad 4. Die kardiale Toxizität war bei dieser Therapie nicht dosislimitierend.

Gegenmaßnahmen

Es gibt kein spezifisches Antidot. Als wirksame Gegenmaßnahmen zur Kontrolle der hämatologischen Nebenwirkungen können Knochenmarktran­splantationen und Transfusionen (Thrombozyten, Erythrozytenkon­zentrate) durchgeführt oder hämatologische Wachstumsfaktoren gegeben werden.

Bendamustinhy­drochlorid und seine Metabolite sind nur in geringem Maße dialysierbar.

5.    pharmakologische eigenschaften

5.1    pharmakodynamische eigenschaften

Pharmakothera­peutische Gruppe: Antineoplastische Mittel, alkylierende Mittel, ATC-Code: L01AA09

Bendamustinhy­drochlorid ist eine alkylierende antineoplastische Substanz mit einzigartiger Aktivität. Die antineoplastische und zytozide Wirkung von Bendamustinhy­drochlorid beruht im Wesentlichen auf einer Querverbindung der DNS-Einzel- und Doppelstränge durch Alkylierung. Dadurch werden die DNS-Matrixfunktionen und die DNS-Synthese- und Reparaturmecha­nismen gehemmt. Die antineoplastische Wirkung von Bendamustinhy­drochlorid konnte in einigen In-vitro-Studien an verschiedenen humanen Tumorzell-Linien (Mammakarzinom, nicht-kleinzelliges und kleinzelliges Lungenkarzinom, Ovarialkarzinom und verschiedene Leukämien) und auch in vivo an verschiedenen experimentellen Tumormodellen von Maus, Ratte und Mensch (Melanom, Mammakarzinom, Sarkom, Lymphom, Leukämie und kleinzelliges Lungenkarzinom) nachgewiesen werden.

Bendamustinhy­drochlorid zeigt bei humanen Tumorzell-Linien ein Aktivitätsprofil, das sich von jenem anderer alkylierender Wirkstoffe unterscheidet. Der Wirkstoff zeigt keine oder nur sehr geringe Kreuzresistenz in menschlichen Tumorzelllinien mit verschiedenen Resistenzmecha­nismen. Dies ist teilweise durch eine im Vergleich zu anderen alkylierenden Substanzen länger anhaltende Interaktion mit DNS zu erklären. Darüber hinaus konnte in klinischen Studien gezeigt werden, dass keine komplette Kreuzresistenz zwischen Bendamustin und Anthrazyklinen, alkylierenden Wirkstoffen oder Rituximab besteht. Die Zahl der untersuchten Patienten ist allerdings gering.

Die Indikation bei chronisch-lymphatischer Leukämie wird durch eine offene Studie, in der Bendamustin im Vergleich zu Chlorambucil untersucht wird, unterstützt. In diese prospektive, multizentrische, randomisierte Studie wurden 319 bislang unbehandelte Patienten mit therapiebedürftiger chronischer lymphatischer Leukämie im Stadium Binet B oder C aufgenommen. Die First-Line-Therapie mit Bendamustinhy­drochlorid 100 mg/m² i.v. an den Tagen 1 und 2 (BEN) wurde mit einer Behandlung mit Chlorambucil 0,8 mg/kg an den Tagen 1 und 15 (CLB) während 6 Therapiezyklen in beiden Armen verglichen. Die Patienten erhielten Allopurinol zur Vorbeugung gegen ein Tumorlysesyndrom.

Die Patienten mit BEN zeigten ein signifikant längeres medianes progressionsfreies Überleben als Patienten mit CLB Behandlung bei der letzten Nachuntersuchung (21,5 Monate vs. 8,3 Monate, p < 0,0001). Die allgemeine Überlebensrate war statistisch nicht signifikant unterschiedlich (der Median wurde nicht erreicht). Die mediane Remissionsdauer war 19 Monate mit BEN und 6 Monate mit CLB (p < 0.0001). Die Sicherheitsbe­wertung in beiden Therapiearmen zeigte weder hinsichtlich der Art noch hinsichtlich der Häufigkeit unerwartete unerwünschte Wirkungen. Die Dosis von BEN wurde bei 34 % der Patienten reduziert. Die Behandlung mit BEN wurde bei 3,9 % der Patienten aufgrund allergischer Reaktionen abgesetzt.

Die Indikation bei indolentem Non-Hodgkin-Lymphom beruht auf zwei nichtkontrollierten Phase II-Studien.

In einer prospektiven, multizentrischen, offenen Pivotal-Studie wurden 100 Patienten mit indolentem B-Zell-Non-Hodgkin-Lymphom, die auf eine Mono- oder Kombinationsthe­rapie mit Rituximab nicht angesprochen hatten, mit BEN als Monotherapie behandelt. Die Patienten hatten median 3 vorhergehende Therapiezyklen mit Chemotherapie oder biologischer Therapie erhalten und hatten median 2 vorhergehende Zyklen mit einer Rituximab enthaltenden Therapie erhalten. Entweder hatten die Patienten innerhalb von 6 Monaten auf die Therapie mit Rituximab nicht angesprochen oder hatten in diesem Zeitraum keinen Therapiefortschritt gezeigt. Die Dosis von BEN betrug 120 mg/m² i.v. an den Tagen 1 und 2 und war für mindestens 6 Therapiezyklen geplant. Die Therapiedauer war vom Ansprechen abhängig, 6 geplante Therapiezyklen. Bei Beurteilung durch einen unabhängigen Bewertungsauschuss betrug die Gesamtansprechrate 75 %, 17 % mit vollständigem (CR und CRu) und 58 % mit partiellem Ansprechen. Die mediane Remissionsdauer betrug 40 Wochen. In dieser Dosis und mit diesem Therapieschema wurde BEN generell gut vertragen.

Diese Indikation wird durch eine weitere prospektive, multizentrische, offene Studie mit 77 Patienten unterstützt. Die Patienten Population war heterogen; Indolentes oder transformiertes B-cell- Non-Hodgkin Lymphom, refraktär auf Rituximab-Mono- oder Kombinationsthe­rapie. Entweder hatten die Patienten nicht auf die Behandlung mit Rituximab angesprochen bzw. zeigten innerhalb von 6 Monaten keinen Therapiefortschrit­t, oder sie hatten eine unerwünschte Reaktion auf die vorausgegangene Therapie mit Rituximab gezeigt. Die Patienten hatten median 3 vorhergehende Zyklen einer Chemotherapie oder einer biologischen Therapie erhalten. Die mediane Anzahl der vorangegangenen Rituximab-haltigen Therapiezyklen betrug 2. Die Gesamtansprechrate auf BEN betrug 76 % bei einer medianen Ansprechdauer von 5 Monaten (29 Wochen [95% CI 22.1, 43.1]).

In eine prospektive, multizentrische, randomisierte, offene Studie wurden 131 Patienten mit fortgeschrittenem Multiplen Myelom (Stadium II mit Progression oder Stadium III nach Durie-Salmon) aufgenommen. Die First-Line-Therapie mit Bendamustinhy­drochlorid in Kombination mit Prednison (BP) wurde mit der Behandlung mit Melphalan und Prednison (MP) verglichen.. Die Verträglichkeit in beiden Therapiearmen entsprach dem bekannten Sicherheitsprofil des jeweiligen

Arzneimittels bei signifikant mehr Dosisreduktionen im BP-Arm. Die Dosis betrug entweder Bendamustinhy­drochlorid 150 mg/m² i.v. an den Tagen 1 und 2 oder Melphalan 15 mg/m² i.v. am Tag 1 jeweils in Kombination mit Prednison. Die Behandlungsdauer war vom Ansprechen abhängig und betrug durchschnittlich 6,8 Zyklen in der BP-Guppe und 8,7 Zyklen in der MP-Gruppe.

Die Patienten mit einer BP Therapie überlebten im Median länger ohne Progression als die Patienten mit MP (15 [95%Cl 12–21] versus 12 [95%Cl 10–14] Monate) (p=0,0566). Ein Therapieversagen trat mit BP nach median 14 Monaten und mit MP nach median 9 Monaten auf. Die Remissionsdauer betrug mit BP 18 Monate und mit MP 12 Monate. Der Unterschied im Gesamtüberleben war statistisch nicht signifikant (35 Monate mit BP vs. 33 Monate mit MP). Die Verträglichkeit in beiden Therapiearmen entsprach dem bekannten Sicherheitsprofil des jeweiligen Arzneimittels bei signifikant mehr Dosisreduktionen im BP-Arm.

5.2    Pharmakokinetische Eigenschaften

Verteilung

Die Eliminationshal­bwertzeit t1/2ß nach 30-minütiger i.v. Infusion von 120 mg/m2 Körperoberfläche bei 12 Patienten betrug 28,2 Minuten.

Nach 30-minütiger i.v. Infusion betrug das zentrale Verteilungsvolumen 19,3 l. Unter Steady-State-Bedingungen nach einer i.v. Bolusinjektion betrug das Verteilungsvolumen 15,8 – 20,5 l.

Die Substanz wird zu über 95 % an Plasmaproteine gebunden (vor allem Albumin).

Biotransformation

Die Clearance von Bendamustin erfolgt hauptsächlich durch Hydrolyse zu Monohydroxy- und Dihydroxybenda­mustin. An der hepatischen Metabolisierung zu N-Desmethyl-Bendamustin und Gamma-Hydroxy-Bendamustin ist das Cytochrom P450 (CYP) 1A2 Isoenzym beteiligt. Bendamustin wird weiterhin wesentlich durch Konjugation an Glutathion metabolisiert.

In vitro hemmt Bendamustin CYP 1A4, CYP 2C9/10, CYP 2D6, CYP 2E1 und CYP 3A4 nicht.

Elimination

Die mittlere Gesamt-Clearance nach 30-minütiger i.v. Infusion von 120 mg/m2 Körperoberfläche bei 12 Patienten betrug 639,4 ml/min. Etwa 20 % der verabreichten Dosis wurden im Harn innerhalb von 24 Stunden wieder gefunden. Für die im Harn ausgeschiedenen Mengen ergab sich folgende Reihenfolge: Monohydroxy-Bendamustin > Bendamustin > Dihydroxy-Bendamustin > oxidierter Metabolit > N-Desmethyl-Bendamustin. Über die Galle werden hauptsächlich polare Metabolite ausgeschieden.

Eingeschränkte Leberfunktion

Bei Patienten mit 30 – 70 % Tumorbefall der Leber und leicht eingeschränkter Leberfunktion (Serumbilirubin < 1,2 mg/dl) war die Pharmakokinetik nicht verändert. Es gab hinsichtlich Cmax, tmax, AUC, t1/2ß, Verteilungsvolumen und Clearance keinen signifikanten Unterschied zu Patienten mit normaler Leber- und Nierenfunktion. AUC und Gesamtkörper-Clearance von Bendamustin sind verkehrt proportional zu Serumbilirubin.

Eingeschränkte Nierenfunktion

Bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance von > 10 ml/min, einschließlich dialysepflichtiger Patienten, zeigte sich kein signifikanter Unterschied zu Patienten mit normaler Leber- und Nierenfunktion hinsichtlich Cmax, tmax, AUC, t1/2ß, Verteilungsvolumen und Clearance.

Ältere Patienten

In die pharmakokinetischen Studien waren Personen bis zu einem Alter von 84 Jahren eingeschlossen. Ein höheres Alter hat keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Bendamustin.

5.3    präklinische daten zur sicherheit

Folgende Nebenwirkungen, mit möglicher Relevanz für die klinische Anwendung, wurden nicht in klinischen Studien, aber bei Tieren unter Exposition klinisch üblicher Dosierungen beobachtet:

Histologische Untersuchungen bei Hunden zeigten makroskopisch feststellbare Mukosahyperämien und Blutungen im Gastrointesti­naltrakt. Mikroskopische Untersuchungen zeigten umfangreiche Veränderungen des lymphatischen Gewebes, die eine Immunsuppression kennzeichnen, tubuläre Veränderungen an Nieren und Testes sowie atrophisch-nekrotische Veränderungen des Prostataepithels.

Studien an Tieren zeigten, dass Bendamustin embryotoxisch und teratogen ist.

Bendamustin induziert Chromosomenabe­rrationen und ist sowohl in vivo als auch in vitro mutagen. In Langzeitstudien an weiblichen Mäusen war Bendamustin kanzerogen.

6.    pharmazeutische angaben

6.1    liste der sonstigen bestandteile

Mannitol (Ph.Eur.)

6.2    inkompatibilitäten

Das Arzneimittel darf, außer mit den unter Abschnitt 6.6 aufgeführten, nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden.

6.3    dauer der haltbarkeit

2 Jahre

Das Pulver muss sofort nach Öffnen der Durchstechflasche rekonstituiert werden.

Das rekonstituierte Konzentrat muss sofort mit 0,9 % Natriumchlorid-Lösung verdünnt werden.

Infusionslösung

Nach Rekonstitution und Verdünnung ist die Lösung 3,5 Stunden bei 25°C und 2 Tage bei 2°C bis 8°C in Polyethylenbeuteln chemisch und physikalisch stabil. Bendamustin Koanaa enthält keine Konservierungsmit­tel.

Aus mikrobiologischer Sicht muss die Lösung sofort verwendet werden. Wenn die gebrauchsfertige Zubereitung nicht sofort verwendet wird, liegen Aufbewahrungszeit und -bedingungen vor der Anwendung in der Verantwortlichkeit des Anwenders.

6.4    besondere vorsichtsmaßnahmen für die aufbewahrung

Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedin­gungen erforderlich.

Aufbewahrungsbe­dingungen nach Rekonstitution oder Verdünnung des Arzneimittels, siehe Abschnitt 6.3.

6.5    art und inhalt des behältnisses

Durchstechflasche aus bernsteinfarbenem Glas Typ I mit bromorbutylkau­tschuk-Stopfen und versiegelt mit Aluminium-Flip-off Verschluss.

20 ml Durchstechflaschen enthalten 25 mg Bendamustinhy­drochlorid und sind in Packungen zu 1, 5, 10 oder 20 Durchstechflas­chen erhältlich.

50 ml Durchstechflaschen enthalten 100 mg Bendamustinhy­drochlorid und sind in Packungen zu 1 und 5 Durchstechflas­chen erhältlich.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

6.6    besondere vorsichtsmaßnahmen für die beseitigung und sonstige hinweise zur handhabung

Bei der Handhabung von Bendamustin müssen Inhalation und Haut- bzw. Schleimhautkontakt vermieden werden (Tragen von Handschuhen und Schutzkleidung!). Kontaminierte Körperstellen sollten gründlich mit Wasser und Seife gespült und gereinigt werden, das Auge ist mit physiologischer Kochsalzlösung zu spülen. Sofern möglich, empfiehlt sich das Arbeiten an speziellen Sicherheitswer­kbänken (Laminar-Air-Flow) mit flüssigkeitsun­durchlässiger, absorbierender Einmalfolie. Schwangeres Personal ist vom Umgang mit Zytostatika auszuschließen.

Das Pulver für ein Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung muss mit Wasser für Injektionszwecke rekonstituiert, mit 9 mg/ml (0,9 %) NaCl-Lösung verdünnt und sodann mittels intravenöser Infusion verabreicht werden. Aseptische Bedingungen sind einzuhalten.

1. Rekonstitution

Jede Bendamustin Durchstechflasche mit 25 mg Bendamustinhy­drochlorid ist unter Schütteln in 10 ml Wasser für Injektionszwecke zu lösen.

Jede Bendamustin Durchstechflasche mit 100 mg Bendamustinhy­drochlorid ist unter Schütteln in 40 ml Wasser für Injektionszwecke zu lösen.

Das rekonstituierte Konzentrat enthält 2,5 mg Bendamustinhy­drochlorid pro ml und hat das Aussehen einer klaren, farblosen Lösung.

2. Verdünnung

Sobald eine klare Lösung vorliegt (in der Regel nach 2 – 5 Minuten), wird die empfohlene Gesamtdosis von Bendamustin sofort mit 0,9 % NaCl-Lösung verdünnt, um so ein Endvolumen von etwa 500 ml zu erhalten.

Bendamustin darf außer mit 0,9 % NaCl-Lösung mit keiner anderen Injektionslösung verdünnt werden.

3. Verabreichung

Die Lösung wird als intravenöse Infusion über 30 – 60 Minuten verabreicht.

Die Durchstechflaschen sind nur zur Einmalverwendung.

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.

7.    inhaber der zulassung

Koanaa Healthcare GmbH, Fehrgasse 7, 2401 Fischamend, Österreich

8.    zulassungsnummer

99525.00.00

9.    datum der erteilung der zulassung/verlängerung der zulassung

Datum der Erteilung der Zulassung: