Bendamustin onkovis 2,5 mg/ ml Pulver für ein Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung - Zusammengefasste Informationen

1.    bezeichnung des arzneimittels

Bendamustin onkovis 2,5 mg/ ml Pulver für ein Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung

2.    qualitative und quantitative zusammensetzung

Eine 26-ml-Durchstechflasche enthält 25 mg Bendamustinhy­drochlorid.

Eine 60-ml-Durchstechflasche enthält 100 mg Bendamustinhy­drochlorid.

1 ml Konzentrat enthält nach Rekonstitution 2,5 mg Bendamustinhy­drochlorid (siehe Abschnitt 6.6).

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

3.    darreichungsform

Pulver für ein Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung Weißes bis cremefarbenes, mikrokristallines Pulver.

4.    klinische angaben

4.1    anwendungsgebiete

Primärtherapie bei chronischer lymphatischer Leukämie (Binet-Stadium B oder C) bei Patienten, bei denen eine Fludarabin-Kombinations-Chemotherapie ungeeignet ist.

Monotherapie bei indolenten Non-Hodgkin-Lymphomen bei Patienten mit Progression während oder innerhalb von 6 Monaten nach Behandlung mit Rituximab oder mit einer Rituximab-haltigen Therapie.

Primärtherapie bei multiplem Myelom (Stadium II nach Durie-Salmon mit Progression oder Stadium III) in Kombination mit Prednison, bei Patienten, die älter als 65 Jahre und nicht für eine autologe Stammzellen-Transplantation (HDT/ASCT) geeignet sind und die bereits bei Diagnosestellung eine klinische Neuropathie aufweisen, wodurch eine Behandlung mit Thalidomid oder Bortezomib ausgeschlossen ist.

4.2    dosierung und art der anwendung

Dosierung

Monotherapie bei chronischer lymphatischer Leukämie

100 mg/m² Körperoberfläche Bendamustinhy­drochlorid an den Tagen 1 und 2; alle 4 Wochen, über bis zu 6 Wiederholungen.

Monotherapie bei indolenten Non-Hodgkin-Lymphomen, die auf Rituximab nicht ansprechen 120 mg/m² Körperoberfläche Bendamustinhy­drochlorid an den Tagen 1 und 2; alle 3 Wochen, über mindestens 6 Wiederholungen.

Multiples Myelom

120 – 150 mg/m² Körperoberfläche Bendamustinhy­drochlorid an den Tagen 1 und 2; 60 mg/m² Körperoberfläche Prednison i. v. oder per os an den Tagen 1 bis 4; alle 4 Wochen, über mindestens 3 Wiederholungen.

Eingeschränkte Leberfunktion

Auf der Grundlage von pharmakokinetischen Daten ist bei Patienten mit leichter Beeinträchtigung der Leberfunktion (Serumbilirubin < 1,2 mg/dl) keine Dosisanpassung erforderlich. Bei Patienten mit mäßig beeinträchtigter Leberfunktion (Serumbilirubin 1,2 – 3,0 mg/dl) wird eine Dosisreduktion von 30% empfohlen.

Für Patienten mit schwerer Leberinsuffizienz (Serumbilirubin > 3,0 mg/dl) liegen keine Daten vor (siehe Abschnitt 4.3).

Beeinträchtigte Nierenfunktion

Auf der Grundlage von pharmakokinetischen Daten ist bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance von > 10 ml/min keine Dosisanpassung erforderlich. Die Erfahrung bei Patienten mit einer schweren Niereninsuffizienz ist begrenzt.

Pädiatrische Patienten

Es gibt keine Erfahrungen mit Bendamustin onkovis bei Kindern und Jugendlichen.

Ältere Patienten

Es gibt keine Hinweise darauf, dass bei älteren Patienten Dosisanpassungen erforderlich sind (siehe auch Abschnitt 5.2).

Art der Anwendung

Zur intravenösen Infusion über 30 – 60 Minuten (siehe Abschnitt 6.6).

Die Infusion muss unter Aufsicht eines Arztes mit entsprechender Qualifikation und Erfahrung in der Anwendung von Chemotherapeutika erfolgen.

Eine schlechte Knochenmarkfunktion steht mit einer verstärkten, Chemotherapie-induzierten hämatologischen Toxizität in Zusammenhang. Die Behandlung sollte nicht begonnen werden, wenn die Leukozyten und/oder Thrombozyten auf Werte < 3000/μl bzw. < 75.000/μl abgefallen sind (siehe Abschnitt 4.3).

Die Behandlung sollte abgesetzt oder verschoben werden, falls die Leukozyten und/oder Thrombozyten auf Werte < 3000/μl bzw. < 75.000/μl abfallen. Die Behandlung kann nach einem Anstieg der Leukozytenwerte auf > 4000/μl und der Thrombozytenwerte auf > 100.000/μl fortgesetzt werden.

Die Nadir-Werte für Leukozyten und Thrombozyten werden nach 14 – 20 Tagen erreicht, eine Erholung tritt nach 3 – 5 Wochen ein. Während der therapiefreien Intervalle wird eine engmaschige Kontrolle des Blutbilds empfohlen (siehe Abschnitt 4.4).

Im Falle nicht-hämatologischer Toxizitätsreak­tionen orientiert sich eine entsprechende Dosissenkung am höchsten CTC-Schweregrad im vorhergehenden Therapiezyklus. Bei einer Toxizität vom CTC-Schweregrad 3 wird eine Dosissenkung um 50 % empfohlen. Bei einer Toxizität vom CTC-Schweregrad 4 wird eine Unterbrechung der Behandlung empfohlen. Falls bei einem Patienten eine Dosisanpassung erforderlich ist, muss die individuell berechnete, reduzierte Dosis an den Tagen 1 und 2 des jeweiligen Therapiezyklus verabreicht werden.

Anweisungen zur Zubereitung des Arzneimittels vor der Verabreichung siehe Abschnitt 6.6.

4.3    gegenanzeigen

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile Stillzeit Schwere Leberfunktion­sstörung (Serumbilirubin > 3,0 mg/dl) Gelbsucht Schwere Knochenmarksup­pression und starke Veränderungen des Blutbilds (Abfall der Leukozyten- und/oder Thrombozytenwerte auf < 3000/μl bzw. < 75.000/μl) Größere chirurgische Eingriffe innerhalb 30 Tagen vor Behandlungsbeginn Infektionen, insbesondere einhergehend mit einer Leukozytopenie Gelbfieberimpfung

4.4    besondere warnhinweise und vorsichtsmaßnahmen für die anwendung

Myelosuppression

Bei Patienten, die mit Bendamustinhy­drochlorid behandelt werden, kann es zu einer Myelosuppression kommen. Im Falle einer behandlungsbe­dingten Myelosuppression sind Leukozyten, Thrombozyten, Hämoglobin und Neutrophile zumindest wöchentlich zu kontrollieren. Vor Einleitung des nächsten Therapiezyklus ist es empfehlenswert, folgende Werte zu erzielen: Leukozyten und/oder Thrombozyten > 4 000/μl bzw. > 100 000/μl.

Infektionen

Unter Bendamustinhy­drochlorid sind schwerwiegende und tödlich verlaufende Infektionen aufgetreten, einschließlich bakterieller Infektionen (Sepsis, Pneumonie) und Infektionen durch opportunistische Erreger wie Pneumocystis-jirovecii-Pneumonie (PJP), Varizella-zoster-Virus (VZV) und Cytomegalievirus (CMV). Fälle von progressiver multifokaler Leukenzephalopathie (PML), darunter tödlich verlaufende, wurden nach Anwendung von Bendamustin hauptsächlich in Kombination mit Rituximab oder Obinutuzumab berichtet. Die Behandlung mit Bendamustinhy­drochlorid kann für mindestens 7 – 9 Monate nach Behandlungsende zu einer verlängerten Lymphozytopenie (< 600/µl) und einer verringerten CD4-positiven T-Zell-Anzahl (T-Helferzellen < 200/µl) führen. Bei Kombination von Bendamustinhy­drochlorid mit Rituximab ist die Lymphozytopenie und die CD4-positive T-Zell-Depletion stärker ausgeprägt. Patienten mit Lymphopenie und einer niedrigen CD4-positiven T-Zell-Anzahl nach der Behandlung mit Bendamustinhy­drochlorid sind anfälliger für (opportunistische) Infektionen. Bei einer verringerten CD4-positiven T-Zell-Anzahl (T-Helferzellen < 200/µl) sollte eine Prophylaxe gegen eine Pneumocystis-jirovecii-Pneumonie (PJP) in Betracht gezogen werden. Alle Patienten sind über den gesamten Behandlungsverlauf auf Anzeichen und Symptome von Atemwegsproblemen zu überwachen. Die Patienten sind anzuweisen, neue Anzeichen einer Infektion, einschließlich Fieber oder Atembeschwerden, unverzüglich zu melden. Bei Anzeichen von (opportunistischen) Infektionen sollte die Beendigung der Therapie mit Bendamustinhy­drochlorid erwogen werden.

Bei der Differenzialdi­agnose von Patienten mit neu auftretenden oder sich verschlechternden neuronalen, kognitiven oder verhaltensbezogenen Anzeichen oder Symptomen ist an ein PML zu denken. Bei Verdacht auf PML sind geeignete diagnostische Untersuchungen vorzunehmen und ist die Behandlung bis zum Ausschluss einer PML zu unterbrechen.

Hepatitis-B-Reaktivierung

Bei chronischen Trägern des Hepatitis-B-Virus ist eine Reaktivierung einer Hepatitis B aufgetreten, nachdem diese Patienten Bendamustinhy­drochlorid erhalten haben. Einige dieser Fälle führten zu akutem Leberversagen oder verliefen tödlich. Die Patienten sind auf das Vorliegen einer HBV-Infektion zu testen, bevor die Behandlung mit Bendamustinhy­drochlorid begonnen wird. Spezialisten für Lebererkrankungen und Spezialisten für die Behandlung von Hepatitis B sind bei Patienten mit einem positiven Test auf Hepatitis B (einschließlich Patienten mit aktiver

Erkrankung) vor Behandlungsbeginn sowie bei Patienten, die während der Behandlung positiv auf Hepatitis B getestet werden, zu Rate zu ziehen. HBV-Träger, bei denen eine Behandlung mit Bendamustinhy­drochlorid erforderlich ist, sind während der gesamten Behandlungsdauer und mehrere Monate nach Ende der Behandlung engmaschig auf Anzeichen und Symptome einer aktiven HBV-Infektion zu überwachen (siehe Abschnitt 4.8).

Hautreaktionen

Es wurden verschiedene Hautreaktionen beschrieben. Zu diesen Ereignissen zählen Ausschlag, schwere Hautreaktionen und bullöses Exanthem. Unter der Anwendung von Bendamustinhy­drochlorid sind Fälle von Stevens-Johnson-Syndrom (SJS), toxischer epidermaler Nekrolyse (TEN) und Arzneimittelre­aktion mit Eosinophilie und systemischen Symptomen (DRESS-Syndrom), auch mit tödlichem Verlauf, berichtet worden. Patienten sollten auf Anzeichen und Symptome dieser Reaktionen von ihrem Arzt hingewiesen werden. Die Patienten sollten ebenfalls dazu angeleitet werden, sofort zum Arzt zu gehen, falls sie diese Symptome entwickeln. Einige Ereignisse traten unter der Anwendung von Bendamustinhy­drochlorid in Kombination mit anderen Krebstherapien auf, so dass der genaue Zusammenhang nicht gesichert ist. Etwaige Hautreaktionen können progredient sein und bei fortgesetzter Behandlung zu Exazerbationen führen. Falls die Hautreaktionen progredient sind, ist die Behandlung mit Bendamustin onkovis zu unterbrechen oder abzubrechen. Bei schweren Hautreaktionen mit Verdacht auf einen kausalen Zusammenhang mit Bendamustinhy­drochlorid ist die Behandlung abzubrechen.

Nicht-melanozytärer Hautkrebs

In klinischen Studien wurde ein erhöhtes Risiko für nicht-melanozytären Hautkrebs (Basalzellkarzinom und Plattenepithel­karzinom) bei Patienten beobachtet, die mit Bendamustin-haltigen Therapien behandelt wurden. Für alle Patienten werden regelmäßige Hautuntersuchungen empfohlen, insbesondere für solche mit Hautkrebsrisi­kofaktoren.

Herzerkrankungen

Unter der Behandlung mit Bendamustinhy­drochlorid ist die Kaliumkonzentration im Blut der Patienten engmaschig zu überwachen; bei K+ < 3,5 mEq/l sind Kaliumsupplemente zu geben und EKG-Messungen durchzuführen. Unter Behandlung mit Bendamustinhy­drochlorid sind tödlich verlaufende Fälle von Myokardinfarkt und Herzversagen mitgeteilt worden. Patienten mit aktuellen oder in der Vergangenheit liegenden Herzerkrankungen sollten engmaschig überwacht werden.

Übelkeit, Erbrechen

Zur symptomatischen Behandlung von Übelkeit und Erbrechen kann ein Antiemetikum gegeben werden.

Tumorlysesyndrom

Bei Patienten in klinischen Studien wurde im Zusammenhang mit einer Bendamustinhy­drochlorid-Behandlung das Auftreten eines Tumorlysesyndroms (TLS) beschrieben. Dieses setzt gewöhnlich innerhalb von 48 Stunden nach der ersten Dosis Bendamustinhy­drochlorid ein und kann ohne entsprechende Behandlung zu akutem Nierenversagen und zum Tod führen. Zu den möglichen Präventivmaßnahmen zählen die Aufrechterhaltung einer entsprechenden Flüssigkeitsver­sorgung und eine engmaschige Überwachung der Blutchemie, vor allem des Kalium- und des Harnsäurespiegels, und vor der Therapie sollte die Anwendung hypourikämischer Wirkstoffe (Allopurinol und Rasburicase) in Erwägung gezogen werden. Bei gleichzeitiger Verabreichung von Bendamustin und Allopurinol wurden einige Fälle von Stevens-Johnson-Syndrom und toxischer epidermaler Nekrolyse berichtet.

Anaphylaxie

Reaktionen auf eine Bendamustinhy­drochlorid-Infusion traten in klinischen Studien häufig auf. Die Symptome sind im Allgemeinen leichter Art und umfassen Fieber, Schüttelfrost, Pruritus und Ausschlag. In seltenen Fällen kam es zu schweren anaphylaktischen und anaphylaktoiden Reaktionen. Die Patienten sind nach dem ersten Therapiezyklus zu Symptomen zu befragen, die

eine Reaktion auf eine Infusion vermuten lassen. Bei Patienten, bei denen bereits früher Reaktionen auf eine Infusion aufgetreten sind, sind für die weiteren Therapiezyklen Maßnahmen zur Vermeidung schwerer Reaktionen zu erwägen, etwa die Gabe von Antihistaminika, Antipyretika und Kortikosteroiden. Patienten mit allergischen (allergieartigen) Reaktionen Grad 3 oder schwerer wurden in der Regel nicht erneut gegenüber dem Wirkstoff exponiert („re-challenged“).

Empfängnisver­hütung

Bendamustinhy­drochlorid ist teratogen und mutagen.

Frauen sollten während der Behandlung nicht schwanger werden. Männliche Patienten sollten während der Behandlung und bis zu 6 Monate danach kein Kind zeugen. Da eine dauerhafte Unfruchtbarkeit möglich ist, sollten sie sich vor Behandlungsbeginn ggf. bezüglich einer Spermienkonser­vierung beraten lassen.

Paravasate

Eine paravasale Injektion ist sofort abzubrechen. Die Nadel sollte nach kurzer Aspiration entfernt werden. Danach sollte der betroffene Gewebebereich gekühlt und der Arm hoch gelagert werden. Zusätzliche Behandlungsmaßnah­men, etwa die Gabe von Kortikosteroiden, zeigen keinen eindeutigen Nutzen.

4.5    wechselwirkungen mit anderen arzneimitteln und sonstige wechselwirkungen

Es wurden keine In-vivo -Wechselwirkun­gsstudien durchgeführt.

Bei Anwendung von Bendamustinhy­drochlorid in Kombination mit myelosuppressiven Arzneimitteln kann sich die Wirkung von Bendamustinhy­drochlorid und/oder der gleichzeitig verabreichten Arzneimittel auf das Knochenmark verstärken. Grundsätzlich können alle Behandlungsmaßnah­men, die den Allgemeinzustand des Patienten verschlechtern oder die Knochenmarkfunktion beeinträchtigen, die Toxizität von Bendamustinhy­drochlorid erhöhen.

Die Kombination von Bendamustinhy­drochlorid mit Cyclosporin oder Tacrolimus kann zu exzessiver Immunsuppression mit dem Risiko einer Lymphoproliferation führen.

Zytostatika können die Antikörperbildung nach Impfung mit einem Lebendimpfstoff vermindern und das Infektionsrisiko erhöhen, was zum Tode führen kann. Das Risiko ist bei Patienten, die durch ihre Grunderkrankung bereits immungeschwächt sind, erhöht.

Das Isoenzym 1A2 des Cytochroms P450 (CYP) ist am Stoffwechsel von Bendamustin beteiligt (siehe Abschnitt 5.2). Daher können potenzielle Wechselwirkungen mit CYP1A2-Inhibitoren wie z. B. Fluvoxamin, Ciprofloxacin, Acyclovir und Cimetidin auftreten.

Kinder und Jugendliche

Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen wurden nur bei Erwachsenen durchgeführt.

4.6    fertilität, schwangerschaft und stillzeit

Schwangerschaft

Es liegen keine hinreichenden Daten für die Verwendung von Bendamustinhy­drochlorid bei Schwangeren vor. In nicht-klinischen Studien war Bendamustinhy­drochlorid embryo-/fetoletal, teratogen und genotoxisch (siehe Abschnitt 5.3). Bendamustin onkovis darf während der Schwangerschaft nicht angewendet werden, es sei denn, dies ist eindeutig erforderlich. Die Mutter ist über das mögliche Risiko für den Fötus zu informieren. Ist eine Behandlung mit Bendamustin onkovis unbedingt erforderlich, oder tritt während der Behandlung eine Schwangerschaft ein, ist die Patientin über die Risiken für das ungeborene Kind aufzuklären und engmaschig zu

überwachen. Es sollte auch die Möglichkeit einer genetischen Beratung in Betracht gezogen werden.

Fertilität

Frauen, die schwanger werden können, müssen sowohl vor als auch während der Behandlung mit Bendamustin onkovis eine wirksame Form der Empfängnisverhütung anwenden.

Männern, die mit Bendamustin onkovis behandelt werden, wird empfohlen, während der Behandlung und bis zu 6 Monate nach deren Ende kein Kind zeugen. Vor Beginn der Behandlung sollte aufgrund der Möglichkeit einer dauerhaften Unfruchtbarkeit infolge der Therapie mit Bendamustin onkovis ggf. eine Beratung über eine Spermienkonser­vierung eingeholt werden.

Stillzeit

Da nicht bekannt ist, ob Bendamustin in die Muttermilch übergeht, ist Bendamustin onkovis in der Stillzeit kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3). Während der Behandlung mit Bendamustin onkovis muss abgestillt werden.

4.7    auswirkungen auf die verkehrstüchtigkeit und die fähigkeit zum bedienen von maschinen

Bendamustin onkovis hat großen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen durchgeführt. Während der Behandlung mit Bendamustinhy­drochlorid wurden Ataxie, periphere Neuropathie und Somnolenz berichtet (siehe Abschnitt 4.8). Die Patienten sind darauf hinzuweisen, potenziell gefährliche Tätigkeiten wie das Führen eines Kraftfahrzeugs und das Bedienen von Maschinen zu vermeiden, falls sie entsprechende Nebenwirkungen bemerken.

4.8    nebenwirkungen

Die häufigsten Nebenwirkungen von Bendamustinhy­drochlorid sind hämatologische Nebenwirkungen (Leukopenie, Thrombopenie), dermatologische Toxizität (allergische Reaktionen), konstitutionelle Symptome (Fieber) und gastrointestinale Symptome (Übelkeit, Erbrechen).

Aus der folgenden Tabelle sind die Daten mit Bendamustinhy­drochlorid ersichtlich.

Infektionen und parasitäre Erkrankungen

Sehr häufig

Infektion, einschließlich

Infektion durch opportunistische Erreger (z. B. Herpes zoster, Cytomegalievirus, Hepatitis B)

Gelegentlich

Pneumocystis-jirovecii-Pneumonie

Selten

Sepsis

Sehr selten

Primäre atypische Pneumonie

Gutartige, bösartige und unspezifische Neubildungen (einschl. Zysten und Polypen)

Häufig

Tumorlysesyndrom

Gelegentlich

Myelodysplastisches Syndrom, akute myeloische Leeukämie

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems

Sehr häufig

Leukopenie*, Thrombozytopenie, Lymphopenie

Häufig

Blutung, Anämie, Neutropenie

* keine genaueren Angaben

(= Kombinationsthe­rapie mit Rituximab)

Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen

In vereinzelten Fällen wurde nach versehentlicher extravaskulärer Verabreichung über Nekrose sowie Tumorlysesyndrom und Anaphylaxie berichtet.

Das Risiko für ein myelodysplastisches Syndrom und akute myeloische Leukämien ist bei Patienten, die mit alkylierenden Wirkstoffen (einschließlich Bendamustin) behandelt werden, erhöht. Die sekundäre Malignität kann mehrere Jahre nach Absetzen der Chemotherapie auftreten.

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung dem Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte, Abt. Pharmakovigilanz, Kurt-Georg- Kiesinger Allee 3, D-53175 Bonn, Website: anzuzeigen.

4.9    überdosierung

Nach einmaliger Verabreichung einer 30-minütigen Infusion Bendamustinhy­drochlorid alle 3 Wochen betrug die maximal tolerierbare Dosis (MTD) 280 mg/m². Es traten kardiale Ereignisse mit CTC-Schweregrad 2 auf, die ischämischen EKG-Veränderungen entsprachen und als dosislimitierend erachtet wurden.

In einer späteren Studie mit einer 30-minütigen Infusion Bendamustinhy­drochlorid an den Tagen 1 und 2 alle 3 Wochen betrug die MTD 180 mg/m². Die dosislimitierende Toxizität war eine Thrombozytopenie Grad 4. Die kardiale Toxizität war bei diesem Therapieschema nicht dosislimitierend.

Gegenmaßnahmen

Ein spezifisches Antidot steht nicht zur Verfügung. Als wirksame Gegenmaßnahmen zur Behandlung der hämatologischen Nebenwirkungen können Knochenmarktran­splantationen und Transfusionen (Thrombozyten, Erythrozytenkon­zentrat) durchgeführt oder hämatologische Wachstumsfaktoren gegeben werden.

Bendamustinhy­drochlorid und seine Metaboliten sind nur in geringem Maße dialysierbar.

5.    pharmakologische eigenschaften

5.1    pharmakodynamische eigenschaften

Pharmakothera­peutische Gruppe: Antineoplastische Mittel, alkylierende Mittel, ATC-Code: L01AA09

Bendamustinhy­drochlorid ist eine alkylierende antineoplastische Substanz mit einzigartiger Aktivität. Die antineoplastische und zytozide Wirkung von Bendamustinhy­drochlorid beruht im Wesentlichen auf einer Querverbindung der DNS-Einzel- und Doppelstränge durch Alkylierung. Dadurch werden die DNS-Matrixfunktionen und die DNS-Synthese- und Reparaturmecha­nismen gestört.

Die antineoplastische Wirkung von Bendamustinhy­drochlorid konnte in mehreren In-vitro -Studien an verschiedenen humanen Tumorzelllinien (Mammakarzinom, nicht-kleinzelliges und kleinzelliges Lungenkarzinom, Ovarialkarzinom und verschiedene Leukämien) sowie in vivo an verschiedenen experimentellen Tumormodellen von Maus, Ratte und Mensch (Melanom, Mammakarzinom, Sarkom, Lymphom, Leukämie und kleinzelliges Lungenkarzinom) nachgewiesen werden.

Bendamustinhy­drochlorid zeigte bei humanen Tumorzelllinien ein Aktivitätsprofil, das sich von jenen anderer alkylierender Wirkstoffe unterscheidet. Der Wirkstoff zeigte bei humanen Tumorzelllinien mit verschiedenen Resistenzmecha­nismen keine oder nur eine sehr geringe Kreuzresistenz. Dies ist teilwiese durch eine vergleichsweise länger andauernde DNS-Interaktion zu erklären. Darüber hinaus konnte in klinischen Studien nachgewiesen werden, dass keine vollständige Kreuzresistenz zwischen Bendamustin und Anthrazyklinen, alkylierenden Wirkstoffen oder Rituximab besteht. Die Zahl der untersuchten Patienten ist allerdings gering.

Chronische lymphatische Leukämie

Die Indikation für die Anwendung bei chronischer lymphatischer Leukämie wird durch eine einzelne, offene Studie unterstützt, bei der Bendamustin mit Chlorambucil verglichen wurde. In dieser multizentrischen, randomisierten Prospektivstudie wurden 319 bislang unbehandelte Patienten mit therapiebedürftiger chronisch-lymphatischer Leukämie Stadium B oder C nach Binet aufgenommen. Über 6 Zyklen in beiden Behandlungsarmen wurde die First-Line-Therapie mit Bendamustinhy­drochlorid 100 mg/ m² an den Tagen 1 und 2 (BEN) mit Chlorambucil 0,8 mg/kg an den Tagen 1 und 15 (CLB) verglichen. Zur Vorbeugung gegen ein Tumorlysesyndrom erhielten die Patienten Allopurinol.

Die Patienten unter BEN zeigten ein signifikant längeres medianes progressionsfreies Überleben als die Patienten unter CLB (21,5 Monate vs. 8,3 Monate, p < 0,0001). Das Gesamtüberleben zeigte keine statistisch signifikanten Unterschiede (Median nicht erreicht). Die mediane Remissionsdauer betrug 19 Monate unter BEN und 6 Monate unter CLB (p < 0.0001). Die Sicherheitsbe­wertung in beiden Therapiearmen zeigte weder hinsichtlich der Art noch hinsichtlich der Häufigkeit unerwartete unerwünschte Wirkungen. Die Dosis von BEN wurde bei 34 % der Patienten gesenkt. Die Behandlung mit BEN wurde bei 3,9 % der Patienten aufgrund allergischer Reaktionen abgesetzt.

Indolentes Non-Hodgkin-Lymphom

Die Indikation für indolente Non-Hodgkin-Lymphome basiert auf zwei unkontrollierten Phase-II-Studien.

In der prospektiven, multizentrischen, offenen Pivotalstudie wurden 100 Patienten mit indolentem B-Zell-Non-Hodgkin-Lymphom, die auf eine Mono- oder Kombinationsthe­rapie mit Rituximab nicht angesprochen hatten, monotherapeutisch mit BEN behandelt. Die Patienten hatten median 3 vorhergehende Zyklen Chemotherapie oder biologische Therapie erhalten. Die mediane Anzahl der vorangegangenen Rituximab-haltigen Therapiezyklen betrug zwei. Entweder hatten die Patienten innerhalb von 6 Monaten auf die Therapie mit Rituximab nicht angesprochen oder hatten in diesem Zeitraum keinen Therapiefortschritt gezeigt. Die BEN-Dosis betrug 120 mg/m² i.v. an den Tagen 1 und 2 über die geplante Mindestdauer von 6 Zyklen. Die Behandlungsdauer richtete sich nach der Response (mindestens 6 Zyklen). Bei Beurteilung durch einen unabhängigen Bewertungsausschuss betrug die Gesamtansprechrate 75 %, 17 % mit vollständigem und 58 % mit partiellem Ansprechen. Die mediane Remissionsdauer lag bei 40 Wochen. In dieser Dosis und mit diesem Therapieschema wurde BEN generell gut vertragen.

Die Indikation wird außerdem durch eine weitere multizentrische, offene Prospektivstudie mit 77 Patienten gestützt. Die Patientenpopulation war heterogener und umfasste indolentes oder

transformiertes B-Zell-Non-Hodgkin-Lymphom, das auf eine Mono- oder Kombinationsthe­rapie mit Rituximab nicht angesprochen hatte. Entweder hatten die Patienten nicht auf die Behandlung angesprochen bzw. zeigten innerhalb von 6 Monaten keinen Therapiefortschrit­t, oder sie hatten eine unerwünschte Reaktion auf die vorausgegangene Therapie mit Rituximab gezeigt. Die Patienten hatten median 3 vorhergehende Zyklen mit Chemotherapie oder biologischer Therapie erhalten. Die mediane Anzahl der vorangegangenen Rituximab-haltigen Therapiezyklen betrug zwei. Die Gesamtansprechrate betrug 76 % bei einer medianen Ansprechdauer von 5 Monaten (29 Wochen [95 % KI 22,1 – 43,1]).

Multiples Myelom

In einer prospektiven, multizentrischen, randomisierten, offenen Studie wurden 131 Patienten mit fortgeschrittenem multiplen Myelom (Stadium II mit Progression oder Stadium III nach Durie-Salmon) eingeschlossen. Die Primärtherapie mit Bendamustinhy­drochlorid in Kombination mit Prednison (BP) wurde mit der Behandlung mit Melphalan und Prednison (MP) verglichen. Die Verträglichkeit in beiden Therapiearmen entsprach dem bekannten Sicherheitsprofil des jeweiligen Arzneimittels, wobei die Dosis im BP-Arm signifikant häufiger gesenkt werden konnte. Die Dosierung betrug entweder Bendamustinhy­drochlorid 150 mg/m² i.v. an den Tagen 1 und 2 oder Melphalan 15 mg/m² i.v. an Tag 1, jeweils in Kombination mit Prednison. Die Behandlungsdauer richtete sich nach der Response und betrug im Durchschnitt 6,8 Zyklen im BP-Arm und 8,7 Zyklen im MP-Arm.

Die Patienten unter BP haben ein signifikant längeres, medianes progressionsfreies Überleben als Patienten unter MP (15 Monate [95 % KI 12 – 21] vs. 12 Monate [95 % KI 10 – 14]) (p = 0,0566). Die mediane Zeit bis zum Therapieversagen ist unter BP mit 14 Monaten länger als unter MP mit 9 Monaten. Die Remissionsdauer betrug unter BP 18 Monate und unter MP 12 Monate. Der Unterschied im Gesamtüberleben war statistisch nicht signifikant (35 Monate unter BP vs.

33 Monate unter MP). Die Verträglichkeit in beiden Therapiearmen entsprach dem bekannten Sicherheitsprofil des jeweiligen Arzneimittels, wobei die Dosis im BP-Arm signifikant häufiger gesenkt werden konnte.

5.2    Pharmakokinetische Eigenschaften

Verteilung

Die terminale Eliminationshal­bwertzeit t1/2β nach 30-minütiger intravenöser Infusion von 120 mg/m2 Körperoberfläche bei 12 Patienten betrug 28,2 Minuten.

Nach 30-minütiger intravenöser Infusion betrug das zentrale Verteilungsvolumen 19,3 l. Unter Steady-State-Bedingungen nach einer Bolusinjektion i.v. betrug das Verteilungsvolumen 15,8 – 20,5 l.

Die Substanz wird zu über 95 % an Plasmaproteine gebunden (vorzugsweise Albumin).

Biotransformation

Die Clearance von Bendamustin erfolgt hauptsächlich durch Hydrolyse zu Monohydroxy- und Dihydroxybenda­mustin. An der hepatischen Metabolisierung zu N-Desmethyl-Bendamustin und Gamma-Hydroxy-Bendamustin ist das Cytochrom P450 (CYP) 1A2 Isoenzym beteiligt. Bendamustin wird weiterhin wesentlich durch Konjugation an Glutathion metabolisiert.

In-vitro hemmt Bendamustin CYP 1A4, CYP 2C9/10, CYP 2D6, CYP 2E1 und CYP 3A4 nicht.

Elimination

Die mittlere Gesamt-Clearance nach 30-minütiger intravenöser Infusion von 120 mg/m2 Körperoberfläche bei 12 Patienten betrug 639,4 ml/min. Etwa 20 % der verabreichten Dosis wurden im Urin innerhalb von 24 Stunden gefunden. Für die über den Urin ausgeschiedenen Mengen ergab sich folgende Reihenfolge: Monohydroxy-Bendamustin > Bendamustin >

Dihydroxy-Bendamustin > oxidierter Metabolit > N-Desmethyl-Bendamustin. Über die Galle werden hauptsächlich polare Metaboliten ausgeschieden.

Eingeschränkte Leberfunktion

Bei Patienten mit 30 – 70 % Tumorbefall der Leber und leicht eingeschränkter Leberfunktion (Serumbilirubin < 1,2 mg/dl) war die Pharmakokinetik nicht verändert. In Bezug auf Cmax, tmax, AUC, t1/2β, Verteilungsvolumen und Clearance war kein signifikanter Unterschied zu Patienten mit normaler Leber- und Nierenfunktion zu beobachten. AUC und Gesamtkörper-Clearance von Bendamustin sind umgekehrt proportional zum Serumbilirubin.

Eingeschränkte Nierenfunktion

Bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance von > 10 ml/min, einschließlich dialysepflichtiger Patienten, zeigte sich in Bezug auf Cmax, tmax, AUC, t1/2β, Verteilungsvolumen und Clearance kein signifikanter Unterschied zu Patienten mit normaler Leber und Nierenfunktion.

Ältere Patienten

In die pharmakokinetischen Studien waren Personen bis zu einem Alter von 84 Jahren eingeschlossen. Hohes Alter beeinflusst die Pharmakokinetik von Bendamustin nicht.

5.3    präklinische daten zur sicherheit

Folgende Nebenwirkungen wurden zwar in klinischen Studien nicht beschrieben, aber bei Tieren unter ähnlicher Dosierung wie der klinischen Dosierung beobachtet und sind möglicherweise für die klinische Anwendung relevant:

Histologische Untersuchungen bei Hunden zeigten makroskopisch sichtbare Mukosahyperämien und Blutungen im Gastrointesti­naltrakt. Mikroskopische Untersuchungen ergaben umfangreiche Veränderungen des lymphatischen Gewebes, die eine Immunsuppression vermuten lassen, tubuläre Veränderungen an Nieren und Testes sowie atrophisch-nekrotische Veränderungen des Prostataepithels.

Tierexperimentellen Studien zufolge ist Bendamustin embryotoxisch und teratogen.

Bendamustin induziert Chromosomenabe­rrationen und ist sowohl in vivo als auch in vitro mutagen. In Langzeitstudien mit weiblichen Mäusen war Bendamustin kanzerogen.

6.    pharmazeutische angaben

6.1    liste der sonstigen bestandteile

Mannitol (Ph. Eur.)

6.2    inkompatibilitäten

Dieses Arzneimittel darf, außer mit den in Abschnitt 6.6 aufgeführten, nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden

6.3    dauer der haltbarkeit

Ungeöffnete Originalpackung

3 Jahre

Rekonstitution

Das Pulver ist unmittelbar nach dem Öffnen der Durchstechflasche zu rekonstituieren.

Das rekonstituierte Konzentrat ist unmittelbar mit 0,9 % Natriumchlori­dlösung zu verdünnen (siehe Abschnitt 6.6).

Infusionslösung

Nach Rekonstitution und Verdünnung ist die Lösung 3,5 Stunden bei 25 °C/60 % relativer Luftfeuchtigkeit unter normalen Lichtverhältnissen und 2 Tage bei 2 °C bis 8 °C vor Licht geschützt in Polyethylenbeuteln chemisch und physikalisch stabil.

Aus mikrobiologischer Sicht sollte die gebrauchsfertige Zubereitung sofort verwendet werden. Wird sie nicht sofort verwendet, ist der Anwender für die Dauer und Bedingungen der Aufbewahrung verantwortlich und sollte normalerweise nicht länger als 24 Stunden bei 2 °C – 8 °C erfolgen; es sei denn, die Rekonstitution/ Verdünnung findet unter kontrollierten und validiert aseptischen Bedingungen statt.

6.4    besondere vorsichtsmaßnahmen für die aufbewahrung

Ungeöffnete Originalpackung:

Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedin­gungen erforderlich.

Lagerungsbedin­gungen des rekonstituierten oder verdünnten Arzneimittels, siehe Abschnitt 6.3.

6.5    art und inhalt des behältnisses

26-ml- oder 60-ml-Durchstechflaschen aus Typ I Braunglas mit Bromobutyl-Gummistopfen (Typ I) und Aluminiumkappe mit Polypropylensche­ibe.

Die Durchstechflaschen werden mit oder ohne Schutzhülle verpackt.

Die 26-ml-Durchstechflaschen enthalten 25 mg Bendamustinhy­drochlorid und sind in Packungen zu 1, 5, 10 und 20 Durchstechflas­chen erhältlich.

Die 60-ml-Durchstechflaschen enthalten 100 mg Bendamustinhy­drochlorid und sind in Packungen zu 1 und 5 Durchstechflas­chen erhältlich.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

6.6    besondere vorsichtsmaßnahmen für die beseitigung und sonstige hinweise zur handhabung

Bei der Handhabung von Bendamustin onkovis sind eine Inhalation sowie ein Haut- bzw. Schleimhautkontakt zu vermeiden (Tragen von Handschuhen und Schutzkleidung!). Kontaminierte Körperstellen sollten gründlich mit Wasser und Seife abgespült und gereinigt werden; am Auge ist mit physiologischer Kochsalzlösung zu spülen. Sofern möglich, empfiehlt sich das Arbeiten an speziellen Sicherheitswer­kbänken (Laminar-Air-Flow) mit flüssigkeitsun­durchlässiger, absorbierender Einmalfolie. Schwangere Mitarbeiterinnen sind vom Umgang mit Zytostatika auszuschließen.

Das Pulver für ein Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung ist mit Wasser für Injektionszwecke zu rekonstituieren, mit 9 mg/ml (0,9 %) NaCl-Injektionslösung zu verdünnen und sodann mittels intravenöser Infusion zu verabreichen. Hierbei ist eine aseptische Methode zu verwenden.

1. Rekonstitution

Jede Durchstechflasche Bendamustin onkovis mit 25 mg Bendamustinhy­drochlorid ist unter Schütteln in 10 ml Wasser für Injektionszwecke aufzulösen.

Jede Durchstechflasche Bendamustin onkovis mit 100 mg Bendamustinhy­drochlorid ist unter Schütteln in 40 ml Wasser für Injektionszwecke aufzulösen.

Das rekonstituierte Konzentrat enthält 2,5 mg Bendamustinhy­drochlorid pro ml und ergibt eine klare, farblose Lösung.

2. Verdünnung

Sobald eine klare Lösung vorliegt (in der Regel nach 5 – 10 Minuten), wird die empfohlene Gesamtdosis Bendamustin onkovis sofort mit 0,9 % NaCl-Lösung verdünnt, so dass man ein Endvolumen von etwa 500 ml erhält.

Bendamustin onkovis darf außer mit 0,9 % NaCl-Lösung mit keiner anderen Injektionslösung verdünnt werden.

3. Verabreichung

Die Lösung wird als intravenöse Infusion über 30 – 60 Minuten verabreicht.

Die Durchstechflaschen sind ausschließlich zum Einmalgebrauch vorgesehen.

Das Arzneimittel sollte nicht angewendet werden, wenn es sichtbare Zeichen für den Verfall des Arzneimittels gibt oder Schäden an der Durchstechflasche festgestellt werden. Nach Rekonstitution und Verdünnung sollte das Arzneimittel visuell auf Feststoffe oder Verfärbungen untersucht werden. Die Lösung sollte nur dann verwendet werden, wenn sie klar und frei von Partikeln ist.

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.

7.    inhaber der zulassung

onkovis GmbH

Grube 45

82377 Penzberg

Tel: +49 8856 90 17 48 0

Fax: +49 8856 90 17 48 18

8.    zulassungsnummer

95610.00.00

9.    datum der erteilung der zulassung / verlängerung der zulassung

09.12.2015 / 01.09.2020

10.    stand der information

März 2021