Bilastin HEXAL 20 mg Tabletten - Zusammengefasste Informationen

1.    bezeichnung des arzneimittels

Bilastin HEXAL 20 mg Tabletten

2.    qualitative und quantitative zusammensetzung

Jede Tablette enthält 20 mg Bilastin (als Monohydrat).

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.

3.    darreichungsform

Tablette

Weiße, runde Tabletten mit einem Durchmesser von 7 mm.

4.    klinische angaben

4.1    anwendungsgebiete

Symptomatische Behandlung der saisonalen und perennialen allergischen Rhinokonjunktivitis sowie Urtikaria.

Bilastin HEXAL wird bei Erwachsenen und Jugendlichen ab 12 Jahren angewendet.

4.2    dosierung und art der anwendung

Erwachsene und Jugendliche (ab 12 Jahren)

20 mg Bilastin einmal täglich zur Linderung der Symptome allergischer Rhinokonjunktivitis (saisonal und perennial) und einer Urtikaria.

Die Tablette soll eine Stunde vor oder zwei Stunden nach der Aufnahme von Nahrung oder Fruchtsaft eingenommen werden (siehe Abschnitt 4.5).

Die Behandlung einer allergischen Rhinokonjunktivitis sollte auf die Dauer der Exposition gegenüber Allergenen beschränkt werden.

Die Behandlung einer saisonalen allergischen Rhinitis kann nach Verschwinden der Symptome ausgesetzt und bei deren Wiederauftreten neu begonnen werden.

Bei einer perennialen allergischen Rhinitis kann den Patienten eine Dauerbehandlung für den Zeitraum der Allergenexposition vorgeschlagen werden.

Die Behandlungsdauer bei Urtikaria wird durch die Art, Dauer und den Verlauf der Beschwerden bestimmt.

Ältere Menschen

Dosisanpassungen bei älteren Patienten sind nicht erforderlich (siehe Abschnitte 5.1 und 5.2).

Niereninsuffi­zienz

Studien bei Erwachsenen in speziellen Risikogruppen (Patienten mit Niereninsuffizienz) weisen darauf hin, dass eine Dosisanpassung von Bilastin bei Erwachsenen nicht erforderlich ist (siehe Abschnitt 5.2).

Leberinsuffizienz

Es gibt keine klinischen Erfahrungen bei Patienten mit Leberinsuffizienz. Da Bilastin nicht metabolisiert und unverändert über Urin und Fäzes eliminiert wird, ist nicht zu erwarten, dass eine Leberinsuffizienz die systemische Exposition so weit erhöht, dass Sicherheitsgren­zwerte bei erwachsenen Patienten überschritten werden. Daher ist keine Dosisanpassung bei Patienten mit Leberinsuffizienz erforderlich (siehe Abschnitt 5.2).

Kinder von 6–11 Jahren mit einem Gewicht von mindestens 20 kg

Bilastin HEXAL ist für Kinder unter 12 Jahren nicht geeignet. Es stehen aber andere Darreichungsformen und Stärken, für Kinder von 6 bis 11 Jahren zur Verfügung.

Kinder unter 6 Jahren und Kinder mit einem Gewicht unter 20 kg

Derzeit verfügbare Daten sind in den Abschnitten 4.4, 4.8, 5.1 und 5.2 beschrieben, eine Dosierungsempfeh­lung kann jedoch nicht gegeben werden. Daher sollte Bilastin in dieser Altersgruppe nicht angewendet werden.

Die Sicherheit und Wirksamkeit bei Kindern mit Nieren- und/oder Leberinsuffizienz sind bisher nicht erwiesen.

Zum Einnehmen.

Die Tablette soll mit Wasser heruntergeschluckt werden. Es wird empfohlen, die gesamte tägliche Dosis auf einmal einzunehmen.

4.3    gegenanzeigen

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile.

4.4    besondere warnhinweise und vorsichtsmaßnahmen für die anwendung

Bei Patienten mit einer moderaten oder schweren Niereninsuffizienz kann die gleichzeitige Gabe von Bilastin und P-Glykoprotein-Inhibitoren, wie z. B. Ketoconazol, Erythromycin, Ciclosporin, Ritonavir oder Diltiazem, die Plasmakonzentration von Bilastin und somit das Risiko von Nebenwirkungen durch Bilastin erhöhen. Daher sollte die gleichzeitige Gabe von Bilastin und P-Glykoprotein-Inhibitoren bei Patienten mit einer moderaten oder schweren Niereninsuffizienz vermieden werden.

Die Wirksamkeit und Sicherheit von Bilastin sind bei Kindern unter 2 Jahren nicht erwiesen; bei Kindern im Alter von 2 bis 5 Jahren liegen nur wenige klinische Erfahrungen vor. Daher sollte Bilastin in diesen Altersgruppen nicht angewendet werden.

4.5    wechselwirkungen mit anderen arzneimitteln und sonstige wechselwirkungen

Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen wurden nur bei Erwachsenen durchgeführt und sind nachfolgend zusammengefasst.

Nahrungsmittel reduzieren signifikant die orale Bioverfügbarkeit von Bilastin um 30 % (siehe Abschnitt 4.2).

Die gleichzeitige Einnahme von 20 mg Bilastin und Grapefruitsaft reduziert die Bioverfügbarkeit von Bilastin um 30 %. Dieser Effekt könnte auch für andere Fruchtsäfte zutreffen. Das Ausmaß der Verringerung der Bioverfügbarkeit kann sich in Abhängigkeit von Hersteller und Frucht unterscheiden. Der Mechanismus dieser Interaktion beruht auf einer Inhibition von OATP1A2, einem Aufnahmetranspor­ter, für den Bilastin ein Substrat ist (siehe Abschnitt 5.2). Arzneimittel, die Substrate oder Inhibitoren von OATP1A2 sind, wie z. B. Ritonavir oder Rifampicin, können gleichermaßen das Potenzial haben, die Plasmakonzentra­tionen von Bilastin zu verringern.

Die gleichzeitige Einnahme von 20 mg Bilastin einmal täglich und 400 mg Ketoconazol einmal täglich oder 500 mg Erythromycin zweimal täglich erhöhte die AUC von Bilastin um das Doppelte und die Cmax um das 2–3-Fache. Diese Veränderungen können durch eine Interaktion mit intestinalen Efflux-Transportern erklärt werden, da Bilastin ein Substrat für P-Glykoprotein (P-gp) ist und nicht metabolisiert wird (siehe Abschnitt 5.2). Die Veränderungen scheinen keinen Einfluss auf das Sicherheitsprofil von Bilastin beziehungsweise Ketoconazol oder Erythromycin zu haben. Andere Arzneimittel, die Substrate oder Inhibitoren von P-gp sind, wie z. B.

Ciclosporin, können gleichermaßen das Potenzial haben, die Plasmakonzentra­tionen von Bilastin zu erhöhen.

Die gleichzeitige Einnahme von 20 mg Bilastin einmal täglich und 60 mg Diltiazem einmal täglich erhöhte die Cmax von Bilastin um 50 %. Dieser Effekt kann durch eine Interaktion mit intestinalen Efflux-Transportern erklärt werden (siehe Abschnitt 5.2), und scheint keinen Einfluss auf das Sicherheitsprofil von Bilastin zu haben.

Die psychomotorische Leistungsfähigkeit nach gleichzeitiger Einnahme von Alkohol und einmal täglich 20 mg Bilastin ähnelte derjenigen, die nach gleichzeitiger Einnahme von Alkohol und Placebo beobachtet wurde.

Wechselwirkung mit Lorazepam

Die gleichzeitige Einnahme von 20 mg Bilastin einmal täglich und 3 mg Lorazepam einmal täglich über 8 Tage potenzierte nicht die ZNS-dämpfenden Effekte von Lorazepam.

Wechselwirkun­gsstudien wurden nur bei Erwachsenen durchgeführt. Da keine klinische Erfahrung hinsichtlich Wechselwirkungen von Bilastin mit anderen Arzneimitteln, Nahrung oder Fruchtsäften bei Kindern besteht, sind die Daten aus den Wechselwirkun­gsstudien bei Erwachsenen zu berücksichtigen, wenn Kinder Bilastin einnehmen. Es liegen keine klinischen Daten zu Kindern vor, mit denen eine Aussage getroffen werden kann, ob sich Veränderungen der AUC oder Cmax aufgrund von Wechselwirkungen auf das Sicherheitsprofil von Bilastin auswirken.

4.6    fertilität, schwangerschaft und stillzeit

Bisher liegen keine oder nur sehr begrenzte Erfahrungen mit der Anwendung von Bilastin bei Schwangeren vor.

Tierexperimentelle Studien ergaben keine Hinweise auf direkte oder indirekte gesundheitsschädliche Wirkungen in Bezug auf Reproduktionsto­xizität, Geburt oder postnatale Entwicklung (siehe Abschnitt 5.3). Als Vorsichtsmaßnahme sollte eine Anwendung von Bilastin während der Schwangerschaft vermieden werden.

Es wurde am Menschen nicht untersucht, ob Bilastin in die Muttermilch übergeht. Die zur Verfügung stehenden pharmakokinetischen Daten aus tierexperimentellen Studien zeigten, dass Bilastin in die Milch übergeht (siehe Abschnitt 5.3). Es muss eine Entscheidung darüber getroffen werden, ob das Stillen weiterzuführen bzw. zu unterbrechen ist oder ob auf die Behandlung mit Bilastin verzichtet werden soll bzw. diese zu unterbrechen ist. Dabei sind sowohl der Nutzen des Stillens für das Kind als auch der Nutzen der Therapie mit Bilastin für die Mutter zu berücksichtigen.

Es liegen keine oder nur sehr begrenzte klinische Daten vor. Eine Studie mit Ratten ergab keinen Hinweis auf eine Beeinträchtigung der Fertilität (siehe Abschnitt 5.3).

4.7    auswirkungen auf die verkehrstüchtigkeit und die fähigkeit zum bedienen von maschinen

Eine bei Erwachsenen durchgeführte Studie zur Untersuchung des Einflusses von Bilastin auf die Verkehrstüchtigkeit zeigte, dass eine Behandlung mit 20 mg Bilastin keinen Einfluss auf die Fahrtüchtigkeit hatte. Da jedoch die individuelle Reaktion auf das Arzneimittel unterschiedlich sein kann, sollte Patienten geraten werden, kein Fahrzeug zu führen bzw. keine Maschinen zu bedienen, bis sie festgestellt haben, wie sie selbst auf Bilastin reagieren.

4.8    nebenwirkungen

Die Häufigkeit von Nebenwirkungen bei erwachsenen und jugendlichen Patienten, die wegen allergischer Rhinokonjunktivitis oder chronisch idiopathischer Urtikaria mit 20 mg Bilastin behandelt wurden, war in klinischen Studien vergleichbar mit der Häufigkeit bei Patienten, die Placebo erhielten (12,7 % vs. 12,8 %).

Insgesamt wurden 2 525 erwachsene und jugendliche Patienten während der klinischen Entwicklung (Phase-II- und Phase-III-Studien) mit verschiedenen Dosierungen von Bilastin behandelt. Von ihnen erhielten während dieser Studien 1 697 Patienten Bilastin in der Dosierung 20 mg und 1 362 Patienten Placebo. Die am häufigsten berichteten unerwünschten Arzneimittelwir­kungen bei Patienten, die mit 20 mg Bilastin in den Anwendungsgebieten allergische Rhinokonjunktivitis oder chronische idiopathische Urtikaria behandelt wurden, waren Kopfschmerzen, Somnolenz, Schwindelgefühl und Ermüdung. Diese Nebenwirkungen traten mit einer vergleichbaren Häufigkeit bei Patienten auf, die Placebo erhielten.

Die Häufigkeiten werden wie folgt angegeben:

Sehr häufig Häufig Gelegentlich Selten

Sehr selten Nicht bekannt

(≥ 1/10)

(≥ 1/100 bis < 1/10)

(≥ 1/1 000 bis < 1/100)

(≥ 1/10 000 bis < 1/1 000)

(< 1/10 000)

(Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

Seltene, sehr seltene und Nebenwirkungen mit einer nicht bekannten Häufigkeit wurden nicht in die Tabelle eingeschlossen.

Häufigkeit nicht bekannt (auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar):

Nach Markteinführung wurden Palpitationen, Tachykardie, Überempfindlichke­itsreaktionen (wie Anaphylaxie, Angioödem, Dyspnoe, Hautausschlag, lokalisiertes Ödem/lokale Schwellung und Erythem) und Erbrechen beobachtet.

Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen bei Erwachsenen und Jugendlichen

Somnolenz, Kopfschmerzen, Schwindelgefühl und Ermüdung wurden sowohl bei Patienten, die mit 20 mg Bilastin behandelt worden, als auch bei jenen unter Placebo beobachtet. Die berichteten Häufigkeiten betrugen im Vergleich von Bilastin vs. Placebo für Somnolenz 3,06 % vs. 2,86 %, für Kopfschmerzen 4,01 % vs. 3,38 %, für Schwindelgefühl 0,83 % vs. 0,59 % und für Ermüdung 0,83 % vs. 1,32 %.

Die gesammelten Informationen aus Beobachtungen nach Markteinführung haben das Sicherheitsprofil aus der klinischen Entwicklung bestätigt.

Während der klinischen Entwicklung traten bei Jugendlichen (12 bis 17 Jahre) Nebenwirkungen in gleicher Häufigkeit, Art und Schwere auf wie bei Erwachsenen. Die in dieser Patientengruppe (Jugendliche) gesammelten Informationen aus Beobachtungen nach Markteinführung haben die Ergebnisse der klinischen Studien bestätigt.

In einer 12-wöchigen kontrollierten klinischen Studie war der Anteil an Kindern (2–11 Jahre), bei welchen unerwünschte Ereignisse (UEs) nach Behandlung einer allergischen Rhinokonjunktivitis oder chronischen idiopathischen Urtikaria mit 10 mg Bilastin berichtet wurden, vergleichbar mit dem Anteil in der Placebo-Gruppe (68,5 % vs. 67,5 %).

Die in klinischen Studien bei 291 Kindern (2–11 Jahre; davon 260 Kinder in der klinischen Sicherheitsstudie und 31 in der Pharmakokinetik-Studie) im Zusammenhang mit der Therapie von Bilastin (Schmelztabletten-Formulierung) am häufigsten berichteten UEs waren Kopfschmerzen, allergische Konjunktivitis, Rhinitis und Bauchschmerzen. Diese unerwünschten Ereignisse traten mit vergleichbarer Häufigkeit bei 249 Patienten auf, die Placebo erhalten hatten.

UEs, die zumindest möglicherweise mit Bilastin in Verbindung gebracht werden können und bei mehr als 0,1 % der Kinder (2–11 Jahre), die Bilastin während der klinischen Entwicklung erhalten hatten, berichtet wurden, sind in der nachfolgenden Tabelle aufgeführt.

Die Häufigkeiten werden wie folgt angegeben:

Sehr häufig Häufig Gelegentlich Selten

Sehr selten Nicht bekannt

(≥ 1/10)

(≥ 1/100 bis < 1/10)

(≥ 1/1 000 bis < 1/100)

(≥ 1/10 000 bis < 1/1 000)

(< 1/10 000)

(Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

Seltene, sehr seltene und Nebenwirkungen mit einer nicht bekannten Häufigkeit wurden nicht in die Tabelle eingeschlossen.

Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen bei Kindern

Kopfschmerzen, Bauchschmerzen, allergische Konjunktivitis und Rhinitis wurden sowohl bei Kindern beobachtet, die mit 10 mg Bilastin behandelt wurden, als auch bei jenen unter Placebo. Die berichteten Häufigkeiten betrugen im Vergleich von Bilastin vs. Placebo für Kopfschmerzen 2,1 % vs. 1,2 %, für Bauchschmerzen 1,0 % vs. 1,2 %, für allergische Konjunktivitis 1,4 % vs. 2,0 % und für Rhinitis 1,0 % vs 1,2 %.

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.

Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung dem

Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte

Abt. Pharmakovigilanz

Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3

D-53175 Bonn

Website:

anzuzeigen.

4.9    überdosierung

Die Informationen zu einer akuten Überdosierung von Bilastin basieren auf Erfahrungen aus klinischen Studien, die während der Entwicklungsphase durchgeführt wurden, und auf Beobachtungen nach Markteinführung. In klinischen Studien war bei Verabreichung von Bilastin an 26 gesunde erwachsene Freiwillige in Dosierungen, die 10– bis 11-mal höher als die therapeutische Dosis (220 mg als Einzeldosis oder 200 mg/Tag über 7 Tage) lagen, die Häufigkeit von behandlungsbe­dingten Nebenwirkungen zweimal höher als unter Placebo. Die am häufigsten berichteten Nebenwirkungen waren Schwindelgefühl, Kopfschmerzen und Übelkeit. Es wurden keine schwerwiegenden Nebenwirkungen und keine signifikante Verlängerung des QTc-Intervalls berichtet. Die gesammelten Informationen aus Beobachtungen nach Markteinführung stimmen mit denen aus klinischen Studien überein.

Die Risikoanalyse einer umfassenden QT/QTc-Cross-Over-Studie mit 30 gesunden erwachsenen Freiwilligen hinsichtlich des Effektes mehrerer Dosen Bilastin (100 mg über 4 Tage) auf die ventrikuläre Repolarisation zeigte keine signifikante QTc-Verlängerung.

Es liegen keine Daten zur Überdosierung bei Kindern vor.

Im Falle einer Überdosierung wird eine symptomatische und unterstützende Behandlung empfohlen.

Es ist kein spezifisches Antidot für Bilastin bekannt.

5.

5.1    pharmakodynamische eigenschaften

Pharmakothera­peutische Gruppe: Antihistaminika zur systemischen Anwendung, andere Antihistaminika zur systemischen Anwendung

ATC-Code: R06AX29

Bilastin ist ein nicht-sedierender, langwirksamer Antihistamin-Antagonist mit einer selektiven antagonistischen Affinität für den peripheren H1-Rezeptor, aber keiner Affinität zu Muskarinrezeptoren.

Bilastin hemmte nach einmaligen Dosen eine Histamin-induzierte Quaddelbildung und Hautrötung für 24 Stunden.

In klinischen Studien mit erwachsenen und jugendlichen Patienten mit allergischer Rhinokonjunktivitis (saisonal und perennial) konnten 20 mg Bilastin bei einmal täglicher Gabe (Behandlungsze­itraum: 14–28 Tage) wirksam Symptome wie Niesen, Nasensekretfluss, Jucken der Nase, Verstopfung der Nase, Jucken der Augen, tränende Augen und Augenrötung lindern. Bilastin kontrollierte die Symptome wirksam für 24 Stunden.

In zwei klinischen Studien, die mit Patienten durchgeführt wurden, die an chronischer idiopathischer Urtikaria litten, konnten 20 mg Bilastin bei einmal täglicher Gabe (Behandlungsze­itraum: 28 Tage) wirksam die Intensität des Juckreizes, die Anzahl und Größe von Quaddeln sowie auch die mit der Urtikaria verbundene Beschwerdesituation der Patienten lindern. Schlaf und Lebensqualität der Patienten verbesserten sich.

In den mit Bilastin durchgeführten klinischen Studien wurden weder klinisch relevante Verlängerungen des QTc-Intervalls noch andere kardiovaskuläre Wirkungen, auch bei Dosierungen von 200 mg täglich (das 10-Fache der klinisch verwendeten Dosis) für 7 Tage an 9 Probanden sowie gleichzeitiger Anwendung von P-gp-Inhibitoren wie z. B. Ketoconazol (24 Testpersonen) und Erythromycin (24 Testpersonen), beobachtet. Zusätzlich wurde eine umfassende QT-Studie mit 30 Freiwilligen durchgeführt.

In kontrollierten klinischen Studien war bei der empfohlenen Dosierung von 20 mg einmal täglich das ZNS-Sicherheitsprofil von Bilastin dem von Placebo vergleichbar und die Inzidenz von Somnolenz statistisch nicht signifikant unterschiedlich zu Placebo. Bilastin hatte bei Dosierungen bis zu 40 mg täglich keinen Einfluss auf die psychomotorische Leistungsfähigkeit in klinischen Studien und beeinflusste die Fahrtüchtigkeit in einem Standard-Fahrtest nicht.

Ältere Patienten (≥ 65 Jahre), die in Phase-II- und Phase-III-Studien eingeschlossen waren, zeigten keinen Unterschied hinsichtlich Wirksamkeit oder Sicherheit im Vergleich mit jüngeren Patienten. Eine Unbedenklichke­itsstudie nach Zulassung mit 146 älteren Patienten zeigte keine Unterschiede des Sicherheitsprofils im Vergleich zur erwachsenen Bevölkerung.

Jugendliche (12–17 Jahre) waren in der klinischen Entwicklung eingeschlossen. 128 Jugendliche erhielten Bilastin in klinischen Studien (81 in doppelblinden Studien bei allergischer Rhinokonjunkti­vitis). Weitere 116 jugendliche Probanden wurden nach dem Zufallsprinzip der Placebo- bzw. der Vergleichsgruppe mit derzeitiger Standardbehandlung zugeordnet.

Zwischen Erwachsenen und Jugendlichen wurden keine Unterschiede in Bezug auf Wirksamkeit

und Sicherheit beobachtet.

Gemäß Leitlinien kann der Nachweis der Wirksamkeit bei Erwachsenen und Jugendlichen auf Kinder extrapoliert werden, weil dargelegt wurde, dass die systemische Exposition von 10 mg Bilastin bei Kindern im Alter von 6–11 Jahren mit einem Körpergewicht von mindestens 20 kg vergleichbar zur Exposition von 20 mg Bilastin bei Erwachsenen ist (siehe Abschnitt 5.2). Die Extrapolation von Daten zu Erwachsenen und Jugendlichen wird für diesen Wirkstoff als angemessen erachtet, da die Pathophysiologie der allergischen Rhinokonjunktivitis und Urtikaria in allen Altersgruppen identisch ist.

In einer 12-wöchigen kontrollierten klinischen Studie mit Kindern im Alter von 2–11 Jahren (insgesamt 509 Kinder; 260 wurden mit 10 mg Bilastin behandelt: 58 im Alter von 2 bis

< 6 Jahren, 105 im Alter von 6 bis < 9 Jahren und 97 im Alter von 9 bis < 12 Jahren; 249 erhielten Placebo: 58 im Alter von 2 bis < 6 Jahren, 95 im Alter von 6 bis < 9 Jahren und 96 im Alter von 9 bis < 12 Jahren) war das Sicherheitsprofil von Bilastin in der empfohlenen pädiatrischen Dosierung von 10 mg (n = 260) mit Placebo (n = 249) vergleichbar. Unerwünschte Arzneimittelwir­kungen wurden bei 5,8 % der Patienten unter 10 mg Bilastin bzw. bei 8,0 % der Patienten unter Placebo beobachtet. Während dieser Studie zeigten sowohl 10 mg Bilastin als auch Placebo eine leichte Abnahme bzgl. der Bewertung von Somnolenz und Sedierung beim Paediatric Sleep Questionnaire , jedoch ohne statistisch signifikante Unterschiede zwischen den Behandlungsgruppen. Bei diesen Kindern im Alter von 2–11 Jahren wurde zwischen den Gruppen mit täglich 10 mg Bilastin verglichen mit Placebo keine signifikanten Unterschiede beim QTc-Intervall beobachtet. Die Auswertung eines spezifischen Fragebogens für Kinder mit allergischer Rhinokonjunktivitis oder chronischer Urtikaria zeigte eine generelle Zunahme der Bewertung der Lebensqualität über einen Zeitraum von 12 Wochen ohne statistisch signifikante Unterschiede zwischen Bilastin- und Placebo-Gruppe. Die Studienpopulation von insgesamt 509 Kindern bestand aus 479 Testpersonen mit allergischer Rhinokonjunkti­vitis und

30 Testpersonen mit der Diagnose chronischer Urtikaria. 260 Kinder erhielten Bilastin, davon 252 (96,9 %) gegen allergische Rhinokonjunktivitis und 8 (3,1 %) gegen chronische Urtikaria. Analog erhielten 249 Kinder Placebo, davon 227 (91,2 %) gegen allergische Rhinokonjunktivitis und 22 (8,8 %) gegen chronische Urtikaria.

Die Europäische Arzneimittel-Agentur hat für Bilastin eine Freistellung von der Verpflichtung zur Vorlage von Ergebnissen zu Studien in allen pädiatrischen Altersklassen unter 2 Jahren gewährt (siehe Abschnitt 4.2 bezüglich Informationen zur Anwendung bei Kindern).

5.2    Pharmakokinetische Eigenschaften

Bilastin wird nach oraler Anwendung schnell resorbiert, die Zeit bis zum Erreichen der maximalen Plasmakonzentration beträgt etwa 1,3 Stunden. Es wurde keine Akkumulation beobachtet. Die mittlere orale Bioverfügbarkeit von Bilastin beträgt 61 %.

In-vitro- und In-vivo- Studien haben gezeigt, dass Bilastin ein Substrat von P-gp (siehe

Abschnitt 4.5 „Wechselwirkung mit Ketoconazol, Erythromycin und Diltiazem“) und von OATP ist (siehe Abschnitt 4.5 „Wechselwirkung mit Grapefruitsaft“). Bilastin scheint kein Substrat des Transporters BCRP oder der renalen Transporter OCT2, OAT1 und OAT3 zu sein. Auf der Basis von In-vitro- Studien ist nicht zu erwarten, dass Bilastin die folgenden Transporter innerhalb des systemischen Blutkreislaufs hemmt: P-gp, MRP2, BCRP, BSEP, OATP1B1, OATP1B3, OATP2B1, OAT1, OAT3, OCT1, OCT2 und NTCP.

Da lediglich eine schwache Hemmung für P-gp, OATP2B1 und OCT1 mit einer geschätzten

IC50 ≥ 300 µM, welche damit wesentlich höher als die berechnete maximale klinische Plasmakonzentration Cmax ist, festgestellt wurde, sind diese Interaktionen klinisch nicht relevant. Aufgrund dieser Studienergebnisse kann jedoch die Inhibition von Transportern der intestinalen Mukosa, wie z. B. P-gp, durch Bilastin nicht ausgeschlossen werden.

Bei therapeutischer Dosis liegen 84–90 % von Bilastin an Plasmaproteine gebunden vor.

Bilastin induzierte und hemmte nicht die Aktivität von CYP-450-Isoenzymen in In- vitro- Studien.

In einer Massenbilanzstudie, die mit gesunden erwachsenen Freiwilligen durchgeführt wurde, wurden nach Verabreichung einer Einzeldosis von 20 mg 14C-Bilastin fast 95 % der verabreichten Dosis in Urin (28,3 %) und Fäzes (66,5 %) als unverändertes Bilastin wieder gefunden. Dies bestätigt, dass Bilastin beim Menschen nicht signifikant metabolisiert wird. Die bei gesunden Freiwilligen aus einer durchgeführten Bioäquivalenzstudie errechnete mittlere Eliminationshal­bwertszeit betrug etwa 10 h.

Bilastin zeigt eine lineare Pharmakokinetik im untersuchten Dosisbereich (5 bis 220 mg) mit einer niedrigen interindividuellen Variabilität.

In einer Untersuchung mit Studienteilnehmern mit Niereninsuffizienz erhöhte sich die mittlere AUC0-∞ (± SD) bei Studienteilnehmern ohne Funktionseinschränkung (Glomeruläre Filtrationsrate [GFR]: > 80 ml/min/1,73 m²) von 737,4 (± 260,8) ng*h/ml auf

967,4 (± 140,2) ng*h/ml bei geringfügiger Funktionseinschränkung (GFR: 50 bis

80 ml/min/1,73 m²), 1 384,2 (± 263,23) ng*h/ml bei mittlerer Funktionseinschränkung (GFR: 30 bis < 50 ml/min/1,73 m²) und 1 708,5 (± 699,0) ng*h/ml bei schwerer Funktionseinschränkung (GFR: < 30 ml/min/1,73 m²). Die mittlere Halbwertszeit (± SD) von Bilastin betrug bei Studienteilnehmern ohne Funktionseinschränkung 9,3 h (± 2,8), 15,1 h (± 7,7) bei geringfügiger Funktionseinschränkun­g, 10,5 h (± 2,3) bei mittlerer Funktionseinschränkung und 18,4 h (± 11,4) bei schwerer Funktionseinschränkun­g.

Die Ausscheidung von Bilastin mit dem Urin war im Wesentlichen nach 48–72 h bei allen Studienteilnehmern abgeschlossen. Basierend auf diesen pharmakokinetischen Veränderungen wird nicht erwartet, dass sie einen klinisch relevanten Einfluss auf die Sicherheit von Bilastin haben, da die Plasmakonzentra­tionen von Bilastin bei Patienten mit Niereninsuffizienz immer noch innerhalb der Sicherheitsgrenzen von Bilastin liegen.

Es gibt keine pharmakokinetischen Daten von Patienten mit Leberinsuffizienz. Bilastin wird beim Menschen nicht signifikant metabolisiert. Da die Ergebnisse der Untersuchung zu Niereninsuffizienz darauf hindeuten, dass die renale Elimination den wesentlichen Beitrag zur Elimination leistet, wird erwartet, dass eine biliäre Sekretion nur marginal an der Elimination von Bilastin beteiligt ist. Bei Veränderungen der Leberfunktion wird nicht erwartet, dass sie einen klinisch relevanten Einfluss auf die Pharmakokinetik von Bilastin haben.

Es sind nur begrenzte pharmakokinetische Daten zu Studienteilnehmern die älter als 65 Jahre sind, verfügbar. Es wurden keine statistisch signifikanten Unterschiede in Bezug auf die Pharmakokinetik von Bilastin bei älteren Menschen über 65 Jahre im Vergleich zu Erwachsenen im Alter von 18 bis 35 Jahren beobachtet.

Kinder und Jugendliche

Es existieren keine pharmakokinetischen Daten für Jugendliche (12 bis 17 Jahre), da die Extrapolation von Erwachsenendaten für dieses Arzneimittel als sachgerecht erachtet wurde. In einer Phase-II-Studie zur Untersuchung der Pharmakokinetik wurden pharmakokinetische Daten an 31 Kindern im Alter von 4 bis 11 Jahren mit allergischer Rhinokonjunktivitis oder chronischer Urtikaria erhoben, die einmal täglich 10 mg Bilastin als Schmelztablette erhielten. Die pharmakokinetische Analyse der Plasmakonzentra­tionsdaten zeigte, dass die pädiatrische Dosierung von 10 mg Bilastin einmal täglich zu einer vergleichbaren systemischen Exposition führte, wie sie nach einer 20 mg-Dosis bei Erwachsenen und Jugendlichen beobachtet wurde; der mittlere AUC-Wert betrug 1 014 ng*h/ml bei Kindern im Alter von 6 bis 11 Jahren. Diese Ergebnisse lagen weit unter der Sicherheitsgrenze, die aus Daten von 80 mg einmal täglich bei Erwachsenen in Übereinstimmung mit dem Sicherheitsprofil des Wirkstoffes ermittelt wurde. Diese Ergebnisse haben die Entscheidung für die orale Dosis von 10 mg Bilastin einmal täglich als geeignete therapeutische Dosierung für Kinder im Alter von 6 bis 11 Jahren mit einem Körpergewicht von mindestens 20 kg bestätigt.

5.3    präklinische daten zur sicherheit

Basierend auf den konventionellen Studien zur Sicherheitsphar­makologie, Toxizität bei wiederholter Gabe, Genotoxizität und zum kanzerogenen Potenzial lassen die präklinischen Daten keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen.

In Untersuchungen zur Reproduktionsto­xizität wurden Wirkungen von Bilastin auf den Fetus (Fruchtverlust vor und nach Nidation bei Ratten sowie unvollständige Ossifikation von Schädelknochen, Brustbeinsegmenten und Gliedmaßen in Kaninchen) nur bei Dosen beobachtet, die für die Muttertiere toxisch waren. Die Expositionspiegel am NOAEL gehen in ausreichendem Maß (> dem 30-Fachen) über die humane Exposition bei der empfohlenen therapeutischen Dosis hinaus.

In einer Laktationsstudie wurde Bilastin nach Gabe einer oralen Einzeldosis (20 mg/kg) in der Milch von säugenden Ratten gefunden. Die Bilastin-Konzentrationen in der Milch betrugen ungefähr die Hälfte der im maternalen Plasma. Die Relevanz dieser Ergebnisse für den Menschen ist nicht bekannt.

In einer Fertilitätsstudie an Ratten verursachte Bilastin nach oraler Gabe von bis zu

1    000 mg/kg/tag keine wirkungen auf weibliche und männliche geschlechtsorgane. paarungsverhalten, fertilität und trächtigkeitsindices wurden nicht beeinflusst.

Wie in einer Verteilungsstudie an Ratten mit autoradiograp­hischer Bestimmung der Wirkstoffkonzen­trationen beobachtet wurde, akkumuliert Bilastin nicht im ZNS.

6.    pharmazeutische angaben

6.1    liste der sonstigen bestandteile

mikrokristalline Cellulose

Crospovidon (Typ A) (Ph.Eur.)

Magnesiumstearat (Ph.Eur.) [pflanzlich] hochdisperses Siliciumdioxid

6.2

Nicht zutreffend.

6.3     dauer der haltbarkeit

2 Jahre

6.4     besondere vorsichtsmaßnahmen für die aufbewahrung

Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedin­gungen erforderlich.

6.5      art und inhalt des behältnisses

Bilastin HEXAL 20 mg Tabletten sind in Aluminium-Aluminium-Blisterpackungen mit 10, 20, 30, 40, 50 oder 100 Tabletten erhältlich.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

6.6    besondere vorsichtsmaßnahmen für die beseitigung

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.

7.    inhaber der zulassung

Hexal AG

Industriestraße 25

83607 Holzkirchen

Telefon: (08024) 908–0

Telefax: (08024) 908–1290

E-Mail:

8.    zulassungsnummer

7000202.00.00

9.    datum der erteilung der zulassung

Datum der Erteilung der Zulassung: 1. September 2021