BisoHEXAL plus 5/12,5 - Zusammengefasste Informationen

1. BEZEICHNUNG DER ARZNEIMITTEL

BisoHEXAL plus 5/12,5

5 mg/12,5 mg Filmtabletten

10 mg/25 mg Filmtabletten

2.   qualitative und quantitative zusammensetzung

BisoHEXAL plus 5/12,5

Jede Filmtablette enthält 5 mg Bisoprololfumarat und 12,5 mg Hydrochlorothiazid.

Sonstiger Bestandteil mit bekannter Wirkung:

Jede Filmtablette enthält 1,7 mg Lactose (als Monohydrat).

BisoHEXAL plus 10/25

Jede Filmtablette enthält 10 mg Bisoprololfumarat und 25 mg Hydrochlorothiazid.

Sonstiger Bestandteil mit bekannter Wirkung:

Jede Filmtablette enthält 3,4 mg Lactose (als Monohydrat).

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.

3.   darreichungsform

Filmtablette

Weiße, runde Filmtabletten mit einer Bruchkerbe auf der einen Seite.

5 mg/12,5 mg Filmtabletten

Die Bruchkerbe dient nur zum Teilen der Filmtablette für ein erleichtertes Schlucken und nicht zum Aufteilen in gleiche Dosen.

10 mg/25 mg Filmtabletten

Die Filmtablette kann in gleiche Dosen geteilt werden.

4.   klinische angaben

4.1   anwendungsgebiete

Essentielle Hypertonie

Das Kombinationspräpa­rat BisoHEXAL plus ist bei Patienten angezeigt, deren Blutdruck durch Bisoprolol bzw.

Hydrochlorothiazid allein nicht ausreichend eingestellt werden kann.

4.2    Dosierung, Art und Dauer der Anwendung

Es wird eine individuelle Dosistitration der Einzelwirkstoffe empfohlen. Falls klinisch vertretbar, kann eine direkte Umstellung von der Monotherapie auf die fixe Kombination in Erwägung gezogen werden.

Die übliche Dosis beträgt 5 mg Bisoprolol und 12,5 mg Hydrochlorothiazid 1-mal täglich (entsprechend 1 Filmtablette BisoHEXAL plus 5/12,5 bzw. ½ Filmtablette BisoHEXAL plus 10/25).

Bei unzureichender Blutdrucksenkung kann die Dosis auf 1-mal täglich 10 mg Bisoprolol und 25 mg Hydrochlorothiazid (entsprechend 2 Filmtabletten BisoHEXAL plus 5/12,5 bzw. 1 Filmtablette BisoHEXAL plus 10/25) erhöht werden.

Nierenfunktion­sstörungen

Bei Patienten mit einer leichten bis mäßigen Nierenfunktion­sstörung ist die Elimination des Hydrochlorothiazid-Anteils von BisoHEXAL plus vermindert. Falls notwendig, ist das niedriger dosierte Präparat (BisoHEXAL plus 5/12,5) vorzuziehen (siehe auch Abschnitte 4.3 und 4.4).

Ältere Patienten

In der Regel ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe Abschnitt 4.4).

Kinder und Jugendliche

BisoHEXAL plus soll bei Kindern nicht angewendet werden, da keine Erfahrungen mit der Anwendung von Bisoprolol bei Kindern vorliegen.

Die Filmtabletten sind zum Frühstück einzunehmen. Sie sind als Ganzes mit etwas Flüssigkeit zu schlucken und dürfen nicht zerkaut werden.

Nach Langzeitbehandlung sollte BisoHEXAL plus – insbesondere bei Vorliegen einer ischämischen Herzkrankheit – ausschleichend (Halbierung der Dosis im Verlauf von 7–10 Tagen) abgesetzt werden, da ein abruptes Absetzen der Behandlung zu einer akuten Verschlechterung des Zustandes des Patienten führen kann (siehe Abschnitt 4.4).

4.3    gegenanzeigen

BisoHEXAL plus ist kontraindiziert bei:

4.4    besondere warnhinweise und vorsichtsmaßnahmen für die anwendung

Die Behandlung mit Betablockern (z. B. Bisoprolol) darf, sofern nicht eindeutig indiziert, nicht abrupt abgesetzt werden, da sich durch ein abruptes Absetzen von Bisoprolol – insbesondere bei Patienten mit ischämischer Herzkrankheit – der Zustand des Patienten akut verschlechtern kann (siehe Abschnitt 4.2).

Unter folgenden Umständen ist eine besonders sorgfältige ärztliche Überwachung erforderlich:

können Angina-Episoden nicht vollständig ausgeschlossen werden, wenn Patienten mit Prinzmetal-Angina Bisoprolol verabreicht wird.

Bei Patienten, bei denen eine Allgemeinanästhesie erfolgen soll, reduzieren Betablocker das Auftreten von Arrhythmien und myokardialen Ischämien während der Narkoseeinleitung, der Intubation und postoperativ. Es wird gegenwärtig empfohlen, eine bestehende Betablockertherapie bei Operationen nicht zu beenden.

Der Anästhesist muss von der Therapie mit Betablockern unterrichtet sein, da potentielle lnteraktionen mit anderen Arzneimitteln, resultierende Bradyarrhythmien, Dämpfung von Reflextachykardien und die Kompensation von Blutverlusten durch verringerte Reflexreaktionen die Folge sein können. Wird ein Absetzen der BetablockerTherapie vor dem chirurgischen Eingriff als erforderlich erachtet, sollte diese ausgeschlichen werden und ca.

48 Stunden vor der Narkoseeinleitung beendet sein (siehe Abschnitt 4.5).

Obwohl kardioselektive Beta1-Betablocker einen geringeren Effekt auf die Lungenfunktion aufweisen können als nichtselektive Betablocker, sollten Betablocker prinzipiell bei Patienten mit obstruktiven Atemwegserkran­kungen nicht angewendet werden, es sei denn, es liegen hierfür zwingende klinische Gründe vor. Bei Asthma bronchiale oder anderen chronisch-obstruktiven Lungenerkrankungen, die Symptome verursachen können, sollte gleichzeitig eine bronchialerwe­iternde Therapie erfolgen. Gelegentlich kann es bei Asthma-Patienten zu einer Zunahme des Atemwegswider­standes kommen, die eine Dosiserhöhung der Beta2-Sympathomimetika erforderlich machen kann.

Eine kontinuierliche Langzeitgabe von BisoHEXAL plus kann aufgrund der Hydrochlorothiazid-Komponente zu Störungen des Elektrolyt- und Wasserhaushaltes – insbesondere Hypokaliämie und Hyponatriämie, aber auch Hypomagnesiämie, Hypochlorämie und Hyperkalzämie – führen.

Eine Hypokaliämie begünstigt die Entstehung schwerer Arrhythmien und teilweise von Torsade de pointes mit tödlichem Ausgang.

Eine metabolische Alkalose kann sich durch den gestörten Flüssigkeits- und Elektrolythaushalt verschlimmern.

Der Nutzen von Thiazid-Diuretika kann sich nur bei normaler oder annähernd normaler Nierenfunktion (Kreatininspiegel im Serum unter 220 μmol/l bei Erwachsenen) voll entfalten. Diese vorübergehende Einschränkung der Nierenfunktion ist bei nierengesunden Patienten nicht relevant, kann jedoch eine bestehende Niereninsuffizienz verschlimmern.

Bei älteren Patienten ist eine strenge Beachtung aller Gegenanzeigen geboten. Die Therapie sollte bei älteren Patienten niedrig dosiert und unter engmaschiger Überwachung eingeleitet werden.

Bei Patienten mit Hyperurikämie kann das Risiko von Gichtanfällen erhöht sein. Die Dosierung sollte in Abhängigkeit von den Harnsäurekonzen­trationen im Plasma angepasst werden.

Bisoprolol kann wie andere Betablocker die Sensitivität gegenüber Allergenen und die Schwere anaphylaktischer Reaktionen erhöhen. Dies gilt ebenfalls für eine Desensibilisi­erungstherapi­e. Die Behandlung mit Epinephrin bringt unter Umständen nicht immer den erwarteten therapeutischen Effekt.

Bei Patienten mit bestehender oder anamnestisch bekannter Psoriasis sollten Betablocker (z. B. Bisoprolol) nur nach sorgfältiger Nutzen-Risiko-Abwägung verabreicht werden.

Bei Patienten mit Phäochromozytom dürfen Betablocker (z. B. Bisoprolol) erst nach einer Blockade der AlphaRezeptoren gegeben werden.

Die Behandlung mit Betablockern (z. B. Bisoprolol) kann die Symptome einer Thyreotoxikose verschleiern.

Fälle von akuter Cholezystitis sind bei Patienten mit Cholelithiasis berichtet worden.

Bisoprolol kann den Tränenfluss vermindern. Kontaktlinsenträger sollten auf diesen Umstand hingewiesen werden.

Photosensibilität

In seltenen Fällen sind Photosensibilitätsre­aktionen auf Thiazid-Diuretika aufgetreten (siehe Abschnitt 4.8). Wenn während der Behandlung eine Photosensibilitätsre­aktion auftritt, wird empfohlen, die Therapie abzusetzen. Falls eine Fortsetzung der Behandlung erforderlich ist, sollten dem Sonnenlicht oder künstlicher UV-Strahlung ausgesetzte Hautpartien geschützt werden.

Anmerkung

Während der Behandlung mit BisoHEXAL plus sollten Patienten auf eine ausreichende Flüssigkeitsau­fnahme achten und wegen erhöhter Kaliumverluste kaliumreiche Nahrungsmittel zu sich nehmen (z. B. Bananen, Gemüse, Nüsse). Die Kaliumverluste können durch gleichzeitige Behandlung mit kaliumsparenden Diuretika vermindert oder verhindert werden.

Durch die Hydrochlorothiazid-Komponente kann die kontinuierliche Langzeitgabe von BisoHEXAL plus zu einer Störung des Elektrolyt- und Flüssigkeitshau­shalts führen, speziell Hypokaliämie und Hyponatriämie, aber auch Hypomagnesiämie, Hypochloridämie und Hypokalzämie. Hypokaliämie führt eher zur Entwicklung von schweren Arrhythmien, teilweise zu Torsade de pointes mit tödlichem Ausgang.

Während einer Langzeittherapie mit BisoHEXAL plus sollten die Serumelektrolyte (insbesondere Kalium, Natrium, Kalzium), Kreatinin und Harnstoff, die Serumlipide (Cholesterol und Triglyceride), die Harnsäure sowie der Blutzucker regelmäßig kontrolliert werden.

Aderhauterguss (choroidaler Erguss), akute Myopie und sekundäres Winkelverschlus­sglaukom

Hydrochlorothiazid, ein Sulfonamid, kann eine idiosynkratische Reaktion auslösen, die zu einem Aderhauterguss mit Gesichtsfelddefekt, transienter Myopie und zu einem akuten Winkelverschlus­sglaukom führen kann. Dabei treten Symptome wie akut auftretende Verringerungen der Sehschärfe oder Augenschmerzen auf, und zwar typischerweise innerhalb von Stunden bis Wochen nach der Anwendung des Arzneimittels. Ein unbehandeltes akutes Winkelblockglaukom kann zum dauerhaften Sehverlust führen.

Die primäre Therapiemaßnahme besteht in der schnellstmöglichen Absetzung von Hydrochlorothiazid. Kann der Augeninnendruck nicht unter Kontrolle gebracht werden, ist unter Umständen eine umgehende medikamentöse oder chirurgische Behandlung erforderlich. Zu den Risikofaktoren für die Entwicklung eines akuten Winkelblockglaukoms können anamnestisch bekannte Allergien gegen Sulfonamide oder Penicillin gehören.

Die Anwendung von BisoHEXAL plus kann bei Dopingkontrollen zu positiven Ergebnissen führen.

Eine missbräuchliche Anwendung des Arzneimittels BisoHEXAL plus zu Dopingzwecken kann die Gesundheit gefährden.

Nicht-melanozytärer Hautkrebs

In zwei epidemiologischen Studien auf der Grundlage des dänischen nationalen Krebsregisters wurde ein erhöhtes Risiko von nicht-melanozytärem Hautkrebs (NMSC) [Basalzellkarzinom (BCC) und Plattenepithel­karzinom (SCC)] mit steigender kumulativer Dosis von Hydrochlorothiazid (HCTZ) beobachtet. Photosensibili­sierende Wirkungen von HCTZ könnten zur Entstehung von NMSC beitragen.

Patienten, die HCTZ einnehmen, sollten über das NMSC-Risiko informiert werden, und es sollte ihnen geraten werden, ihre Haut regelmäßig auf neue Läsionen zu prüfen und unverzüglich alle verdächtigen Hautveränderungen zu melden. Den Patienten sollten mögliche vorbeugende Maßnahmen empfohlen werden, um das Risiko von Hautkrebs zu minimieren; z. B. Einschränkung der Exposition gegenüber Sonnenlicht und UV- Strahlung oder im Fall einer Exposition Verwendung eines angemessenen Sonnenschutzes. Verdächtige Hautveränderungen sollten unverzüglich untersucht werden, ggf. einschließlich histologischer Untersuchungen von Biopsien. Bei Patienten, bei denen bereits ein NMSC aufgetreten ist, sollte die Verwendung von HCTZ überprüft werden (siehe auch Abschnitt 4.8).

Akute Atemwegstoxizität

Es wurden sehr seltene schwere Fälle von akuter Atemwegstoxizität, einschließlich des akuten Atemnotsyndroms (ARDS), nach der Einnahme von Hydrochlorothiazid berichtet. Ein Lungenödem entwickelt sich typischerweise innerhalb von Minuten bis Stunden nach der Einnahme von Hydrochlorothiazid. Zu den Symptomen gehören zu Beginn Dyspnoe, Fieber, Verschlechterung der Lungenfunktion und Hypotonie. Bei Verdacht auf ARDS sollte BisoHEXAL plus abgesetzt und eine angemessene Behandlung eingeleitet werden. Hydrochlorothiazid darf nicht bei Patienten angewendet werden, bei denen nach der Einnahme von Hydrochlorothiazid bereits einmal ein ARDS aufgetreten ist.

Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, völligem Lactase-Mangel oder Glucose-GalactoseMalab­sorption sollten BisoHEXAL plus nicht einnehmen.

4.5    wechselwirkungen mit anderen arzneimitteln und sonstige wechselwirkungen

Allgemeiner Hinweis

Es ist zu beachten, dass bestimmte Arzneimittel infolge gestörter Kaliumspiegel im Serum beeinflusst werden können.

Nicht empfohlene Kombinationen

Negative Beeinflussung der Kontraktilität und der atrioventrikulären Überleitung. Die intravenöse Gabe von Verapamil kann bei Patienten unter Behandlung mit Betablockern zu schwerer Hypotonie und AV-Block führen.

Zentral wirksame blutdrucksenkende Arzneistoffe, wie z. B. Clonidin und andere (z. B. Methyldopa, Moxonidin, Reserpin): Kombinationsthe­rapie mit zentral wirksamen Antihypertensiva kann zu einer Verschlechterung der Herzinsuffizienz durch Verringerung des zentralen Sympathikotonus (Reduktion der Herzschlagfolge und Auswurfvolumen, Vasodilatation) führen. Abruptes Absetzen, besonders vor Beendigung der Betablockerthe­rapie, kann das Risiko einer „Rebound Hypertonie“ verstärken.

BisoHEXAL plus kann die kardiotoxischen und neurotoxischen Wirkungen von Lithium aufgrund einer verminderten Lithiumausscheidung verstärken.

Kombinationen, bei denen Vorsicht angezeigt ist

Erhöhtes Risiko einer Hypotonie, insbesondere zu Beginn der Behandlung. Bei Patienten mit latenter Herzinsuffizienz kann die gleichzeitige Anwendung von Betablockern zu Herzinsuffizienz führen.

Die gleichzeitige Anwendung mit anderen Antihypertonika oder mit anderen Arzneimitteln, die blutdrucksenkend (z. B. trizyklische Antidepressiva, Barbiturate, Phenothiazin) wirken können, kann das Risiko einer Hypotonie erhöhen.

Risiko eines erheblichen Blutdruckabfalls und/oder eines aktuen Nierenversagens bei Einleitung einer Therapie mit ACE-Hemmern bei Patienten mit vorbestehendem Natriummangel (insbesondere Patienten mit Nierenarterien­stenose). Hat eine frühere Behandlung mit Diuretika zu Natriummangel geführt, ist das Diuretikum entweder 3 Tage vor Einleitung der Behandlung mit ACE-Hemmern abzusetzen, oder zu Beginn der Behandlung mit dem ACE-Hemmer eine niedrige Dosierung zu wählen.

Die Wirkung auf die atrioventrikuläre Überleitungszeit und die negativ inotrope Wirkung kann verstärkt werden.

Die Wirkung auf die atrioventrikuläre Überleitungszeit kann verstärkt werden.

Bestimmte Antiarrhythmika können eine Torsade de pointes auslösen: Substanzen der Klasse IA (Chinidin, Disopyramid) und Klasse III (z. B. Amiodaron und Sotalol). Hypokaliämien können das Auftreten von Torsade de pointes begünstigen. Hypokaliämien sind zu vermieden, und falls notwendig, zu korrigieren. Das QT-Intervall ist zu überwachen. Im Fall von Torsade de pointes dürfen keine Antiarrhythmika gegeben werden (Schrittmacher-Therapie).

Nicht zur Klasse der Antiarrhythmika gehörende Substanzen, die eine Torsade de pointes auslösen können: Astemizol, Erythromycin i. v., Halofantrin, Pentamidin, Sparfloxazin, Terfenadin und Vincamin. Eine Hypokaliämie kann das Auftreten von Torsade de pointes begünstigen. Im Falle einer Hypokaliämie sind Arzneimittel zu verwenden, die keine Torsade de pointes auslösen können.

Können zu einer übermäßigen Senkung des Blutdrucks und der Herzfrequenz oder zu verzögerter Überleitung führen.

Andere Betablocker , auch topische Betablocker (z. B. Augentropfen bei Glaukom-Behandlung) haben eine additive Wirkung.

Verstärkung der blutzuckersenkenden Wirkung. Eine Blockade von Betaadrenozeptoren kann die Zeichen einer Hypoglykämie maskieren.

Dämpfung von reflektorischer Tachykardie und erhöhtes Hypotonierisiko. Die Aufrechterhaltung der Beta-Blockade reduziert das Arrhythmierisiko während der Narkoseeinleitung und Intubation. Der Anästhesist sollte gegebenenfalls über die Behandlung mit Betablockern (z. B. Bisoprolol) informiert werden (siehe Abschnitt 4.4).

Erhöhung der atrioventrikulären Leitungszeit, Senkung der Herzfrequenz. Falls sich unter der Behandlung mit Bisoprolol/Hy­drochlorothia­zid eine Hypokaliämie und/oder Hypomagnesiämie entwickelt, kann die Empfindlichkeit des Myokards gegenüber Herzglykosiden erhöht sein, was zu einer Wirkungsverstärkung und Nebenwirkungen der Glykoside führt.

NSAIDs können die hypotone Wirkung abschwächen.

Bei Patienten, die eine Hypovolämie entwickeln, kann die gleichzeitige Verabreichung von NSAIDs akutes Nierenversagen auslösen.

Verstärkung von Störungen der peripheren Durchblutung.

Die Kombination mit Bisoprolol kann die Wirkung beider Wirkstoffe abschwächen. Bei der Behandlung allergischer Reaktionen kann eine erhöhte Dosierung von Adrenalin erforderlich sein.

Eine Kombination mit Bisoprolol kann zu einem Blutdruckanstieg und Verstärkung der Claudicatio intermittens. führen. Man geht davon aus, dass diese Wechselwirkungen mit höherer Wahscheinlichkeit im Zusammenhang mit nicht selektiven Betablockern auftreten.

Verstärkte blutdrucksenkende Wirkung.

Die Halbwertszeit von Bisoprolol kann infolge einer Induktion metabolisierender Enzyme in der Leber geringfügig verkürzt werden. Eine Dosisanpassung ist in der Regel nicht erforderlich.

Die Wirkung von Harnsäure-senkenden Arzneimitteln , kann durch die gleichzeitige Anwendung von BisoHEXAL plus abgeschwächt werden.

Erhöhte Kaliumverluste können bei gleichzeitiger Anwendung von BisoHEXAL plus mit Glucocorticoiden, adrenocorticotropes Hormon (ACTH), Carbenoxolon, Amphotericin B, Furosemid oder Laxantien auftreten.

Die Wirkung curareartiger Muskelrelaxantien kann bei gleichzeitiger Anwendung mit BisoHEXAL plus verstärkt oder verlängert werden.

Es ist eine erhöhte Knochenmarkto­xizität zu erwarten.

In Einzelfällen wurde Hämolyse aufgrund von Antikörperbildung gegen Hydrochlorothiazid beschrieben.

Bei gleichzeitiger Anwendung zu beachten:

Corticosteroide

verminderter antihypertensiver Effekt.

Erhöhtes Risiko einer Bradykardie.

Verstärkung der blutdrucksenkenden Wirkung von Betablockern, aber auch Risiko einer hypertensiven Kri­se.

Bei hoch dosierter Anwendung von Salicylaten kann deren toxische Wirkung auf das ZNS verstärkt sein.

4.6    fertilität, schwangerschaft und stillzeit

Bisoprolol

Bisoprolol besitzt pharmakologische Wirkungen, die schädigenden Effekt auf Schwangerschaft und/oder den Fötus/das Neugeborene haben können. Im Allgemeinen verringern Betablocker die Plazentaperfusion, was mit Wachstumsverzöge­rung, intrauterinem Tod, Abort oder frühen Wehen im Zusammenhang gebracht wird. Beim Fötus und Neugeborenen können unerwünschte Wirkungen (z. B. Hypogykämie und Bradykardie) auftreten. Falls eine Behandlung mit Betaadrenozep­torblockern erforderlich ist, sind Beta1-selektive Betablocker vorzuziehen.

Hydrochlorothi­azid

Zur Anwendung von Hydrochlorothiazid während der Schwangerschaft, insbesondere im ersten Trimenon, liegen nur wenige Erfahrungen vor. Tierexperimentelle Studien sind nicht ausreichend.

Hydrochlorothiazid passiert die Plazentaschranke. Aufgrund des pharmakologischen Wirkmechanismus von Hydrochlorothiazid kann dessen Anwendung im zweiten und dritten Trimenon die feto-plazentale Perfusion beeinträchtigen und beim Fötus und Neugeborenen zu Effekten wie Ikterus, Elektrolytver­schiebungen und Thrombozytopenie führen.

Hydrochlorothiazid sollte aufgund des Risikos eines verminderten Plasmavolumens und einer Hypoperfusion der Plazenta ohne günstige Wirkung auf den Verlauf der Erkrankung nicht bei Schwangerschaf­tsödem, Bluthochdruck in der Schwangerschaft oder Präeklampsie angewendet werden.

Hydrochlorothiazid sollte in der Schwangerschaft, außer in seltenen Situationen, in denen keine andere Behandlungsoption besteht, nicht bei essenzieller Hypertonie angewendet werden.

Bisoprololfumarat kann in die Muttermilch ausgeschieden werden. Hydrochlorothiazid geht in geringen Mengen in die Muttermilch über. Thiazid-Diuretika, angewandt in hohen Dosen zur intensiven Diurese, können die Laktation hemmen.

Die Anwendung von BisoHEXAL plus während der Stillzeit wird nicht empfohlen.

Es liegen keine Daten über die Anwendung des Kombinationspräpa­rates und deren Auswirkung auf die Fertilität beim Menschen vor. Bisoprolol und Hydrochlorothiazid zeigten in Tierstudien keine Auswirkung auf die Fertilität.

4.7    auswirkungen auf die verkehrstüchtigkeit und die fähigkeit zum bedienen von maschinen

BisoHEXAL plus hat keinen oder einen vernachlässigbaren Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen.

Durch individuell auftretende unterschiedliche Reaktionen auf das Arzneimittel kann jedoch die Fähigkeit zur aktiven Teilnahme am Straßenverkehr oder zum Bedienen von Maschinen beeinträchtigt werden. Dies gilt in verstärktem Maße bei Behandlungsbeginn und Präparatewechsel sowie im Zusammenwirken mit Alkohol.

4.8    nebenwirkungen

Bei der Bewertung von Nebenwirkungen werden folgende Häufigkeitsangaben zugrunde gelegt:

Sehr häufig (≥ 1/10)

Häufig (≥ 1/100 bis < 1/10)

Gelegentlich (≥ 1/1.000 bis < 1/100)

Selten (≥ 1/10.000 bis < 1/1.000)

Sehr selten (< 1/10.000)

Nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar)

Nicht bekannt: Nicht-melanozytärer Hautkrebs (Basalzellkarzinom und Plattenepithel­karzinom)

Auf der Grundlage der vorliegenden Daten aus epidemiologischen Studien wurde ein kumulativer dosisabhängiger Zusammenhang zwischen HCTZ und NMSC festgestellt (siehe auch Abschnitt 4.4 und 5.1).

Selten: Leukopenie, Thrombozytopenie

Sehr selten: Agranulozytose

Häufig: Hyperglykämie, Hyperurikämie, Störungen des Flüssigkeits- und Elektrolythau­shaltes (insbesondere Hypokaliämie** und Hyponatriämie, aber auch Hypomagnesiämie und Hypochlorämie sowie Hyperkalzämie) Gelegentlich: Appetitlosigkeit

Sehr selten: metabolische Alkalose

Gelegentlich: Depression, Schlafstörungen

Selten: Albträume, Halluzinationen

Häufig: Schwindel*, Kopfschmerzen*

Selten: verminderter Tränenfluss (zu berücksichtigen bei Patienten, die Kontaktlinsen tragen), Sehstörungen

Sehr selten: Konjunktivitis

Nicht bekannt: Aderhauterguss, akute Myopie und sekundäres Winkelverschlus­sglaukom

Selten: Hörstörungen

Gelegentlich: Bradykardie, Störung der AV-Überleitung, Verschlechterung einer Herzinsuffizienz

Häufig: Kälte- oder Taubheitsgefühl in den Extremitäten

Gelegentlich: Orthostasesyndrom

Selten : Synkope

Gelegentlich: Bronchospasmen bei Patienten mit Asthma bronchiale oder anamnestisch bekannter chronisch obstruktiver Lungenerkrankung

Selten: allergische Rhinitis

Sehr selten: akutes Atemnotsyndrom (ARDS) (siehe Abschnitt 4.4)

Nicht bekannt : Interstitielle Lungenerkrankung

Häufig: Übelkeit, Erbrechen, Durchfall, Obstipation

Gelegentlich: Abdominale Beschwerden, Pankreatitis

Selten: Hepatitis, Ikterus

Selten: Überempfindlichke­itsreaktionen (Juckreiz, Flush, Ausschlag, Photodermatitis, Purpura, Urtikaria)

Sehr selten: Betablocker können eine Psoriasis auslösen oder verschlechtern oder psoriasiforme Ekzeme verursachen, Haarausfall, kutaner Lupus erythematodes

Gelegentlich: Muskelschwäche und Muskelkrämpfe

Selten: Erektile Dysfunktion

Häufig: Ermüdung*

Gelegentlich: Asthenie

Sehr selten: Brustschmerzen

Häufig : Erhöhung der Triglyzeride und des Cholesterins, Glukosurie

Gelegentlich: Amylase erhöht, reversibler Anstieg von Serumkreatinin und Harnstoff

Selten: Leberenzyme erhöht (ASAT, ALAT)

* Diese Symptome treten insbesondere zu Beginn der Behandlung auf. Sie sind in der Regel schwach ausgeprägt und klingen innerhalb von 1 bis 2 Wochen ab.

**Besonderer Hinweis

Klinische Zeichen einer Hypokaliämie: Müdigkeit, Abgeschlagenheit, Muskelschwäche, Parästhesien, Parese, Apathie, Adynamie der glatten Muskulatur mit begleitender Obstipation, Meteorismus oder Herzrhythmusstörun­gen, paralytischer Ileus, Bewusstseinstrübun­g, Koma und EKG-Veränderungen.

therapieresistente Elektrolytstörungen orthostatische Regulationsstörun­gen Überempfindlichke­itsreaktionen ausgeprägte gastrointestinale Beschwerden zentralnervöse Störungen Pankreatitis Blutbildverände­rungen (Anämie, Leukopenie, Thrombozytopenie) akuter Cholezystitis Vaskulitis Verschlimmerung einer bestehenden Kurzsichtigkeit Serum-Kreatinin-Konzentration über 159 µmol/l bzw. Kreatinin-Clearance < 30 ml/min.

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung dem

Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte

Abt. Pharmakovigilanz

Kurt-Georg-Kiesinger Allee 3

D-53175 Bonn

Website:

anzuzeigen.

4.9    überdosierung

Im Allgemeinen wird bei einer Überdosierung das Absetzen von Bisoprolol/Hy­drochlorothia­zid sowie eine unterstützende und symptomatische Behandlung empfohlen.

Die Symptome einer Überdosierung umfassen Bradykardie, Hypotonie, Bronchospasmus, akute Herzinsuffizienz, Hypoglykämie und Erregungsleitun­gsstörungen im EKG. Auf eine einmalige Gabe einer hohen Bisoprolol-Dosis wird interindividuell mit sehr unterschiedlicher Empfindlichkeit reagiert. Herzinsuffiziente Patienten reagieren wahrscheinlich sehr empfindlich. Die durch eine Überdosierung verursachte Bradykardie wird mit Atropin (1–2 mg intravenös), Isoprenalin oder einem passageren Herzschrittmacher behandelt. Der Blutdruckabfall wird mit intravenöser Volumenzufuhr und bei Bedarf mit der Gabe vasokonstriktorisch wirkender Katecholamine behandelt.

Bronchospasmen können mit Theophyllin, Theophyllin-Derivaten oder Betasympathomi­metika behandelt werden. Liegt die Überdosierung erst kurze Zeit zurück (0–2 Stunden), wird dem Patienten Aktivkohle verabreicht, eine Magenspülung sollte in Erwägung gezogen werden. Herzfrequenz, Blutdruck, Elektrolythaushalt und Blutzucker müssen überwacht werden. Durch Hämodialyse kann die Elimination von Bisoprolol nicht entscheidend gesteigert werden.

Das klinische Bild einer akuten oder chronischen Überdosierung von Hydrochlorothiazid ist gekennzeichnet durch das Ausmaß von Flüssigkeits- und Elektrolytverlust. Häufigste Zeichen dafür sind Schwindel, Übelkeit, Somnolenz, Hypovolämie, Hypotension, Hypokaliämie.

Es liegen keine ausreichenden Daten zur Effizienz der Hämodialyse zur Elimination von Hydrochlorothi­azid vor.

5.   pharmakologische eigenschaften

5.1   pharmakodynamische eigenschaften

Beta-Rezeptorenblocker, Selektiva und Thiazide

ATC-Code: C07B B07

Bisoprolol ist ein Beta-Rezeptorenblocker, der bezüglich der Lipophilie/Hy­drophilie eine Mittelstellung einnimmt. Bisoprolol besitzt eine ausgeprägte Beta1-Selektivität („Kardioselek­tivität“) ohne intrinsische sympathomimetische Aktivität (ISA) und ohne klinisch relevante membranstabili­sierende Wirkung.

Die Substanz senkt in Abhängigkeit von der Höhe des Sympathikotonus die Frequenz und die Kontraktionskraft des Herzens, die AV-Überleitungsges­chwindigkeit und die Plasma-Renin-Aktivität. Bisoprolol kann durch Hemmung von Beta2-Rezeptoren in geringem Ausmaß eine Erhöhung des Tonus der glatten Muskulatur bewirken.

Hydrochlorothiazid ist ein Benzothiadiazin-Derivat, das primär eine Mehrausscheidung von Elektrolyten bewirkt und sekundär durch das osmotisch gebundene Wasser den Harnfluss vergrößert.

Hydrochlorothiazid hemmt vorwiegend im distalen Tubulus die Natriumresorption, wobei maximal etwa 15 % des glomerulär filtrierten Natriums ausgeschieden werden können. Das Ausmaß der Chloridausscheidung entspricht in etwa dem der Natriumaussche­idung.

Durch Hydrochlorothiazid nimmt auch die Kaliumausscheidung zu, die im Wesentlichen durch die Kaliumsekretion im distalen Tubulus und im Sammelrohr bestimmt wird (vermehrter Austausch zwischen Natrium- und Kalium-Ionen). Durch Azidose oder Alkalose wird die saluretische bzw. diuretische Wirkung des Hydrochlorothiazids nicht wesentlich beeinflusst.

Die glomeruläre Filtrationsrate wird initial geringgradig vermindert. Während einer Langzeittherapie mit Hydrochlorothiazid wird die Calciumausscheidung über die Nieren vermindert, so dass eine Hyperkalzämie resultieren kann.

Bei hypertensiven Patienten hat Hydrochlorothiazid einen blutdrucksenkenden Effekt. Der Mechanismus ist bislang nicht ausreichend geklärt. Diskutiert wird u. a. die gefäßtonusmindernde Wirkung der Thiazid-Diuretika durch Abnahme der Natriumkonzen­tration in der Gefäßwand und damit verringerten Ansprechbarkeit auf Noradrenalin.

Bei chronisch niereninsuffi­zienten Patienten (Kreatinin-Clearance unter 30 ml/min und/oder Serum-Kreatinin über 1,8 mg/100 ml) ist Hydrochlorothiazid praktisch unwirksam. Bei Patienten mit renalem und ADH-sensiblem Diabetes insipidus wirkt Hydrochlorothiazid antidiuretisch.

Nicht-melanozytärer Hautkrebs: Auf der Grundlage der vorliegenden Daten aus epidemiologischen Studien wurde ein kumulativer dosisabhängiger Zusammenhang zwischen HCTZ und NMSC beobachtet. Eine Studie umfasste eine Grundgesamtheit aus 71.533 Fällen von BCC und 8.629 Fällen von SCC mit Kontrollgruppen von 1.430.833 bzw. 172.462 Personen. Eine hohe HCTZ-Dosierung ≥ 50 000 mg kumulativ) war assoziiert mit einer bereinigten OddsRatio von 1,29 (95 % Konfidenzintervall: 1,23–1,35) für BCC und 3,98 (95 % Konfidenzintervall: 3,68–4;31) für SCC. Sowohl bei BCC als auch bei SCC wurde eine eindeutige kumulative Dosis-Wirkungsbeziehung ermittelt. Eine weitere Studie ergab einen möglichen Zusammenhang zwischen Lippenkrebs (SCC) und der Exposition gegenüber HCTZ: 633 Fälle von Lippenkrebs wurden mittels eines risikoorientierten Stichprobenver­fahrens mit einer Kontrollgruppe von 63 067 Personen abgeglichen. Es wurde eine kumulative Dosis-Wirkungsbeziehung mit einer bereinigten Odds-Ratio von 2,1 (95 % Konfidenzintervall: 1,7–2,6) festgestellt, die sich bei hoher Exposition (~ 25 000 mg) auf eine Odds-Ratio von 3,9 (3,0–4,9) und bei der höchsten kumulativen Dosis (~ 100,000 mg) auf eine Odds-Ratio von 7,7 (5,7–10,5) erhöhte (siehe auch Abschnitt 4.4).

5.2    Pharmakokinetische Eigenschaften

Absorption

Nach Einnahme wird Bisoprolol annähernd vollständig (> 90 %) resorbiert. Bei der ersten Leberpassage (First-PassEffekt) werden maximal 10 % der Dosis durch Metabolisierung inaktiviert. Hohe Resorptionsquote und geringer FirstPass-Effekt führen zu einer absoluten Bioverfügbarkeit von 88 %. Bisoprolol kann sowohl nüchtern als auch zu einem Frühstück eingenommen werden, ohne dass sich das Resorptionsver­halten ändert. Die Bioverfügbarkeit von Bisoprolol ist in beiden Fällen gleich. Maximale Plasmaspiegel werden in der Regel 1–3 Stunden nach Applikation gemessen.

Verteilung

Bisoprolol wird zu etwa 30 % an Plasmaproteine gebunden. Die Pharmakokinetik von Bisoprolol wird nicht durch pathophysiologische Veränderungen der Plasmaproteine wie z. B. α1-Glykoproteine beeinflusst. Als nur mäßig lipophile Substanz weist Bisoprolol bei niedriger Plasmaprotein­bindung ein Verteilungsvolumen von 226 ± 11 l (x ± SEM) auf.

Biotransformation und Elimination

Bisoprolol wird über zwei gleichwertige Clearance-Wege aus dem Organismus entfernt: 50 % werden in der Leber zu inaktiven Metaboliten umgewandelt und anschließend renal eliminiert. Die verbleibenden 50 % werden als unveränderte Substanz über die Nieren eliminiert. Bisoprolol wird mit einer Halbwertszeit von 10–12 Stunden aus dem Plasma eliminiert. Bezogen auf Cmax und AUC von Bisoprolol im Steady State besteht Bioäquivalenz zwischen dem Kombinationspräpa­rat mit Hydrochlorothiazid und dem Monopräparat.

Absorption

Hydrochlorothiazid wird nach oraler Applikation zu ca. 80 % aus dem Gastrointesti­naltrakt resorbiert. Die systemische Verfügbarkeit beträgt 71±15 %.

Verteilung

Die Plasmaprotein­bindung von Hydrochlorothiazid beträgt 64 %; das relative Verteilungsvolumen beträgt 0,5–1,1 l/kg.

Biotransformation und Elimination

Hydrochlorothiazid wird bei Gesunden zu mehr als 95 % unverändert renal ausgeschieden.

Die Eliminationshal­bwertszeit liegt bei normaler Nierenfunktion bei 2,5 Stunden. Maximale Plasmaspiegel werden in der Regel nach 2–5 Stunden gemessen. Diese Zeitspanne erhöht sich bei eingeschränkter Nierenfunktion und liegt bei terminal niereninsuffi­zienten Patienten bei ca. 20 Stunden.

Die diuretische Wirkung tritt innerhalb 1–2 Stunden ein und hält dosisabhängig 10–12 Stunden an, die antihypertensive Wirkung hält bis zu 24 Stunden an.

5.3    präklinische daten zur sicherheit

Bisoprolol und Hydrochlorothiazid haben in den konventionellen präklinischen Toxizitätsstudien (Studien zur chronischen Toxizität, Mutagenität, Genotoxizität und zum kanzerogenen Potenzial) keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen lassen. Wie andere Beta-Rezeptorenblocker verursachte auch Bisoprolol in hohen Dosen im Tierversuch toxische Wirkungen beim Muttertier (verminderte Nahrungsaufnahme und Gewichtsabnahme) und beim Embryo/Fetus (erhöhtes Risiko für Spätaborte, vermindertes Geburtsgewicht, Retardierung der körperlichen Entwicklung bis zum Ende der Stillzeit). Dagegen haben sich weder Bisoprolol noch Hydrochlorothiazid als teratogen wirksam erwiesen. Bei einer Kombination der beiden Wirkstoffe fand sich keine Zunahme der Toxizität.

6.   pharmazeutische angaben

6.1   liste der sonstigen bestandteile

Calciumhydrogen­phosphat mikrokristalline Cellulose Crospovidon Hypromellose Lactose-Monohydrat Macrogol 4000 Magnesium­stearat (Ph.Eur.) hochdisperses Siliciumdioxid vorverkleisterte Stärke Titandioxid (E 171)

6.2   inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

6.3   dauer der haltbarkeit

PVC/PVDC-Aluminium-Blister:

3 Jahre

Aluminium/Aluminium-Blister

5 Jahre

6.4    besondere vorsichtsmaßnahmen für die aufbewahrung

Im Umkarton aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

6.5    art und inhalt des behältnisses

Die Tabletten sind in PVC/PVDC-Aluminium-Blister oder Aluminium/Aluminium-Blister verpackt und in einen Karton eingeschoben.

Packungen mit 30, 50, 98 und 100 Filmtabletten.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

6.6    besondere vorsichtsmaßnahmen für die beseitigung

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.

7.   inhaber der zulassungen

Hexal AG

Industriestraße 25

83607 Holzkirchen

Telefon: (08024) 908–0

Telefax: (08024) 908–1290

E-Mail:

8.   zulassungsnummern

BisoHEXAL plus 5/12,5 46827.00.00

BisoHEXAL plus 10/25 46827.01.00

9.   datum der erteilung der zulassungen / verlängerung der zulassungen

Datum der Erteilung der Zulassungen:

BisoHEXAL plus 5/12,5

30. Mai 2005

BisoHEXAL plus 10/25

20. Mai 2005

Datum der letzten Verlängerung der Zulassungen:

BisoHEXAL plus 5/12,5

20. August 2012

BisoHEXAL plus 10/25

20. August 2012

10.  STAND DER INFORMATION

Januar 2022