Bisolvon Hustentabletten - Zusammengefasste Informationen

1.    bezeichnung des arzneimittels

Bisolvon Hustentabletten

8 mg/Tablette

2.    qualitative und quantitative zusammensetzung

1 Tablette enthält 8 mg Bromhexinhydrochlo­rid.

Sonstiger Bestandteil mit bekannter Wirkung: 1 Tablette enthält 74 mg Lactose (siehe Abschnitt 4.4)

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile: siehe Abschnitt 6.1

3.    darreichungsform

Tabletten zum Einnehmen

Weiße, runde Tabletten mit abgeschrägter Kante.

4.  klinische angaben

4.1  anwendungsgebiete

Sekretolytische Therapie bei akuten und chronischen bronchopulmonalen Erkrankungen, die mit einer Störung von Schleimbildung und -transport einhergehen.

4.2    dosierung und art der anwendung

Dosierung

Erwachsene und Jugendliche über 14 Jahre nehmen 3-mal täglich 1 bis 2 Bisolvon Hustentabletten (entsprechend 24 bis 48 mg Bromhexinhydrochlo­rid/Tag).

Kinder und Jugendliche zwischen 6 und 14 Jahren sowie Patienten unter 50 kg Körpergewicht nehmen 3-mal täglich 1 Bisolvon Hustentablette (entsprechend 24 mg Bromhexinhydrochlo­rid/Tag).

Für Kinder unter 6 Jahren stehen geeignetere Darreichungsformen mit einem geringeren Wirkstoffgehalt zur Verfügung.

Über die Dauer der Anwendung ist je nach Indikation und Krankheitsverlauf individuell zu entscheiden.

Ohne ärztlichen Rat sollten Bisolvon Hustentabletten nicht länger als 4 bis 5 Tage eingenommen werden.

Art der Anwendung

Die Tabletten sind nach den Mahlzeiten mit reichlich Flüssigkeit einzunehmen.

4.3    gegenanzeigen

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff Bromhexinhydrochlo­rid oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile.

4.4    besondere warnhinweise und vorsichtsmaßnahmen für die anwendung

Im Zusammenhang mit der Anwendung von Bromhexinhydrochlo­rid gab es Berichte über schwere Hautreaktionen wie Erythema multiforme, Stevens-Johnson-Syndrom (SJS)/toxisch epidermale Nekrolyse (TEN) und akute generalisierte exanthematische Pustulose (AGEP). Daher sollte im Falle von Symptomen oder Anzeichen eines progredienten Hautauschlages (manchmal verbunden mit Blasenbildung oder Schleimhautläsi­onen) die Anwendung von Bromhexinhydrochlo­rid unverzüglich beendet und ärztlicher Rat eingeholt werden.

Bei gestörter Bronchomotorik und größeren Sekretmengen (z. B. beim seltenen malignen Ziliensyndrom) sollten Bisolvon Hustentabletten wegen eines möglichen Sekretstaus nur mit Vorsicht angewendet werden.

Bei eingeschränkter Nierenfunktion oder einer schweren Lebererkrankung dürfen Bisolvon Hustentabletten nur mit besonderer Vorsicht (d. h. in größeren Einnahmeabständen oder in verminderter Dosis) angewendet werden.

Bei schwerer Niereninsuffizienz muss mit einer Kumulation der in der Leber gebildeten Metaboliten von Bromhexin gerechnet werden.

Insbesondere bei längerfristiger Behandlung ist eine gelegentliche Überwachung der Leberfunktion anzuraten.

Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, völligem Lactase-Mangel oder GlucoseGalactose-Malabsorption sollten Bisolvon Hustentabletten nicht einnehmen.

4.5    wechselwirkungen mit anderen arzneimitteln und sonstige wechselwirkungen

Bei kombinierter Anwendung von Bisolvon Hustentabletten mit Antitussiva kann aufgrund des eingeschränkten Hustenreflexes ein gefährlicher Sekretstau entstehen, sodass die Indikation zu dieser Kombinationsbe­handlung besonders sorgfältig gestellt werden sollte.

4.6    fertilität, schwangerschaft und stillzeit

Schwangerschaft

Bromhexin passiert im Tierversuch die Plazentaschranke. Tierexperimentelle Studien lassen nicht auf direkte oder indirekte schädliche Auswirkungen auf Schwangerschaft, embryonale/fetale Entwicklung, Geburt oder postnatale Entwicklung schließen (siehe 5.3).

Mit einer Anwendung von Bromhexin in der Schwangerschaft beim Menschen liegen bislang keine Erfahrungen vor. Daher sollte Bisolvon während der Schwangerschaft nur nach sorgfältiger NutzenRisiko-Abwägung eingesetzt werden und ist im ersten Trimenon nicht empfohlen.

Stillzeit

Der Wirkstoff Bromhexin geht im Tierversuch in die Muttermilch über. Eine Anwendung während der Stillzeit ist nicht empfohlen.

Fertilität

Es sind keine Studien zur Auswirkung von Bisolvon auf die Fertilität durchgeführt worden.

Verfügbare präklinische Untersuchungen geben keine Hinweise auf eine veränderte Fertilität durch die Einnahme von Bromhexin.

4.7    auswirkungen auf die verkehrstüchtigkeit und die fähigkeit zum bedienen von maschinen

Es sind keine Studien zur Auswirkung von Bisolvon auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen durchgeführt worden.

4.8    nebenwirkungen

Bei den Häufigkeitsangaben zu Nebenwirkungen werden folgende Kategorien zugrunde gelegt:

Erkrankungen des Immunsystems

Selten: Überempfindlichke­itsreaktionen

Nicht bekannt: anaphylaktische Reaktionen einschließlich anaphylaktischem Schock,

Angioödem und Juckreiz

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellge­webes

Selten: Hautausschlag, Urtikaria

Nicht bekannt: Schwere Hautreaktionen (einschließlich Erythema multiforme, Stevens-

Johnson-Syndrom/toxische epidermale Nekrolyse und akute generalisierte exanthematische Pustulose)

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und des Mediastinums

Selten: Bronchospasmus

Nicht bekannt: Dyspnoe (als Symptom einer Überempfindlichke­itsreaktion)

Erkrankungen des Gastrointesti­naltrakts

Gelegentlich: Übelkeit, Bauchschmerzen, insbesondere Oberbauchschmerzen,

Erbrechen, Diarrhö

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Gelegentlich: Fieber

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung dem Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte, Abt. Pharmakovigilanz, Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3, D-53175 Bonn, Website: anzuzeigen.

4.9    überdosierung

Symptome einer Überdosierung

Gefährliche Symptome einer Überdosierung sind beim Menschen bisher nicht bekannt geworden. Die bislang beobachteten Symptome bei versehentlicher oder vorsätzlicher Überdosierung sind mit den bekannten Nebenwirkungen identisch. Sie bedürfen ggf. einer symptomatischen Behandlung.

Therapiemaßnahmen bei Überdosierung

Nach exzessiver Überdosierung sind Kreislaufüber­wachung und ggf. symptomatische Therapiemaßnahmen angezeigt. Aufgrund der geringen Toxizität von Bromhexin kann auf eingreifendere Maßnahmen zur Verminderung der Resorption bzw. zur Beschleunigung der Elimination im Allgemeinen verzichtet werden. Darüber hinaus ist aufgrund der pharmakokinetischen Charakteristik (hohes Verteilungsvolumen, langsame Rückverteilun­gsvorgänge und hohe Proteinbindung) auch nicht mit einer wesentlichen Beeinflussung der Elimination durch Dialyse oder forcierte Diurese zu rechnen.

Da bei Kindern ab 2 Jahren auch nach Ingestion größerer Mengen nur mit leichteren Symptomen zu rechnen ist, kann auf eine Dekontamination bei Einnahme bis zu 80 mg Bromhexinhydrochlo­rid (z. B. 10 Bisolvon Hustentabletten zu 8 mg) verzichtet werden; bei jüngeren Kindern wird die entsprechende Grenze bei 60 mg Bromhexinhydrochlo­rid (6 mg/kg KG) angegeben.

Es wurde eine Kasuistik veröffentlicht, nach der es bei 4 von 25 Fällen überhöhter Bromhexindosen zu Erbrechen sowie bei 3 Kleinkindern zu Bewusstseinstrübun­g, Ataxie, Diplopie, leichter metabolischer Azidose und Tachypnoe kam. Kleinkinder blieben nach einer Einnahme von bis zu 40 mg Bromhexin auch ohne Dekontamination symptomlos.

5.  pharmakologische eigenschaften

5.1  pharmakodynamische eigenschaften

Pharmakothera­peutische Gruppe: Mukolytika

ATC-Code: R05 CB

Bromhexin ist ein synthetisches Derivat des pflanzlichen Wirkstoffes Vasicin. Es wirkt sekretolytisch und sekretomotorisch im Bereich des Bronchialtraktes. In klinischen Studien wurde gezeigt, dass es den Husten lindert und das Abhusten erleichtert. Im Tierversuch steigert es den Anteil des serösen Bronchialsekretes. Durch die Verminderung der Viskosität und die Aktivierung des Flimmerepithels wird der Abtransport des Schleims gefördert. Nach der Anwendung von Bromhexin werden die Konzentrationen der Antibiotika Amoxicillin, Erythromycin und Oxytetracyclin im Sputum und im Bronchialsekret gesteigert. Die klinische Relevanz dieses Effektes ist unklar.

5.2    Pharmakokinetische Eigenschaften

Bromhexin zeigt im oralen Dosisbereich zwischen 8 und 32 mg eine dosisproportionale Pharmakokinetik.

Resorption

Bromhexin wird nach oraler Gabe schnell und vollständig aus dem Gastrointesti­naltrakt resorbiert. Feste und flüssige Formen zeigen nach oraler Anwendung eine vergleichbare Bioverfügbarkeit. Die absolute Bioverfügbarkeit von Bromhexinhydrochlo­rid liegt bei 22,2 +/- 8,5 % für Tabletten und 26,8 +/- 13,1% für die Lösung. Der First-Pass-Effekt liegt bei 75 – 80 %.

Bei gleichzeitiger Einnahme von Nahrungsmitteln erhöht sich die Plasmakonzentration von Bromhexin.

Verteilung

Nach intravenöser Verabreichung wird Bromhexin schnell über den ganzen Körper verteilt. Das mittlere Verteilungsvolumen (Vss) beträgt 1209 +/- 206 l (19 l/kg). Die Verteilung in das bronchiale und parenchymale Lungengewebe wurde nach oraler Gabe von 32 und 64 mg Bromhexin untersucht. Es wurde 2 Stunden nach der Einnahme eine Anreicherung im Lungengewebe um den Faktor 1,5 – 3,2 im bronchialen/bron­chiolären Gewebe und um den Faktor 2,4 bis 5,9 im pulmonalen Parenchym gegenüber dem Plasmaspiegel gefunden. Bromhexin ist liquorgängig. Die Plasmaeiweißbindung beträgt für Bromhexin 95 %, dabei zeigt Bromhexin ein nicht restriktives Bindungsverhalten.

Biotransformation

Bromhexin wird nahezu vollständig metabolisiert. Es entsteht eine Reihe von hydroxylierten Produkten sowie Dibromanthranil­säure. Alle Metaboliten werden wie die Muttersubstanz Bromhexin hauptsächlich in N- und O-Glucuronide umgewandelt.

Es gibt keine Hinweise für eine Veränderung des Abbauweges bei kombinierter Anwendung mit Sulfonamiden, Oxytetracyclin oder Erythromycin.

Daraus wird geschlossen, dass relevante Interaktionen mit CYP 450 2C9 oder 3A4 unwahrscheinlich sin­d.

Elimination

Die Clearance von Bromhexin liegt bei 843 – 1073 ml/min und damit im Bereich des hepatischen Blutflusses, was darauf hinweist, dass Bromhexin ein Wirkstoff mit hohem hepatischem Extraktionsko­effizienten ist. Der Variationskoef­fizient für die Clearance ist > 30 %.

Nach oraler Verabreichung von radioisotopen­markiertem Bromhexin werden 97,4 +/- 1,9 % der Dosis im Urin wieder gefunden, davon weniger als 1 % als Muttersubstanz. Die Abnahme der Plasmaspiegel verläuft mehrphasig. Nach Gabe von oralen Einzeldosen zwischen 8 und 32 mg Bromhexin findet man eine terminale Halbwertszeit zwischen 6,6 und 31,4 Stunden.

Die relevante Halbwertszeit für die Abschätzung der Kinetik nach Mehrfachdosierung beträgt etwa 1 Stunde. Deshalb konnte nach der Mehrfachdosierung kein Hinweis auf Kumulation gefunden werden. Der Kumulationsfaktor beträgt 1,1.

Spezielle Patientengruppen

Zur Pharmakokinetik von Bromhexin bei Älteren oder bei Patienten mit Leber- oder

Niereninsuffizienz liegen keine Untersuchungen vor. Aus den Erfahrungen in der breiten Anwendung der Substanz lässt sich kein erhöhtes Risiko für diese Personengruppen ableiten. Bei schwerer Lebererkrankung ist eine Verringerung der Clearance der Muttersubstanz zu erwarten. Bei schwerer Niereninsuffizienz ist eine Verlängerung der Eliminationshal­bwertszeit der Bromhexinmeta­boliten nicht ausgeschlossen.

Zur Interaktion mit oralen Antikoagulanzien und Digoxin wurden keine Untersuchungen durchgeführt. Die gleichzeitige Anwendung von Ampicillin oder Oxytetracyclin ist ohne Einfluss auf die Pharmakokinetik von Bromhexin. Auch bei der Anwendung von Erythromycin konnten im historischen Vergleich keine relevanten Interaktionen festgestellt werden.

Da es während der langjährigen Anwendung keine Berichte zu relevanten Interaktionen gegeben hat, kann angenommen werden, dass kein bedeutsames Potential für Interaktionen mit diesen Medikamenten vorhanden ist.

Eine Nitrosierung von Bromhexin unter physiologischen Bedingungen im Magen ist möglich.

5.3    präklinische daten zur sicherheit

Bromhexinhydrochlo­rid zeigt nur eine geringe akute Toxizität. Die oralen LD50 Werte liegen bei > 5 g/kg KG (Ratte), > 4 g/kg KG (Kaninchen), > 10 g/kg KG (Hund) sowie > 1 g/kg KG bei

neugeborenen Ratten. Der i. p. LD50 Wert liegt bei 2 g/kg KG (Ratte). Der LD50 Wert für den Hustensaft ist > 10 ml/kg KG (Maus und Ratte). Bei diesen Dosen wurden keine spezifischen Anzeichen einer Intoxikation beobachtet.

Toxizität bei wiederholter Gabe

In Studien zur wiederholten Anwendung über 5 Wochen tolerierten Mäuse Dosierungen mit 200 mg/kg KG ohne erkennbare Symptome. Diese Dosis wird als N o O bserved A dverse E ffect L evel (NOAEL) bezeichnet. Bei 2000 mg/kg KG fand sich eine hohe Letalität. Die wenigen überlebenden Tiere zeigten einen reversiblen Anstieg von Lebergewicht und Serumcholesterin. Ratten tolerierten 25 mg/kg KG über 26 und 100 Wochen. Bei 500 mg/kg KG traten Krämpfe auf. Es kam auch zu Todesfällen. Die zentrilobulären Hepatozyten waren wegen einer Vakuolenbildung vergrößert. In einer weiteren Studie über 2 Jahre wurde bestätigt, dass Dosierungen bis zu 100 mg/kg KG gut vertragen werden, während bei 400 mg/kg KG einzelne Versuchstiere sporadisch Krämpfe zeigten. Nach oraler Einnahme tolerierten Hunde Dosierungen bis 100 mg/kg KG über 2 Jahre ohne Nebenwirkungen.

Bisolvon Hustensaft (0,8 mg/ml) wurde von Ratten bis zu einer Gesamtdosis von 20 ml/kg KG über 4 Wochen gut vertragen. Die Dosierungen führten zu einer reversiblen zentrilobulären Leberverfettung.

In vitro zeigt Bromhexin einen hämolytischen Effekt.

Genotoxizität

Bromhexinhydrochlo­rid erwies sich in dem bakteriellen Mutationstest und dem Mikronucleus-Test im Knochenmark der Maus als nicht mutagen.

Kanzerogenität

Bromhexinhydrochlo­rid zeigte kein tumorigenes Potenzial in 2 Jahresstudien an Ratten (bis 400 mg/kg KG) sowie an Hunden (bis 100 mg/kg KG).

Reproduktions- und Entwicklungsto­xizität

Im Tierversuch zur Embryo-/Fetotoxizität ergaben sich an Ratten mit Dosierungen von 300 mg/kg KG sowie mit Dosierungen von 200 mg/kg KG an Kaninchen keine Hinweise auf ein teratogenes oder embryotoxisches Potenzial von Bromhexinhydrochlo­rid.

Die Fertilität wurde durch die Gabe von Dosen bis zu 300 mg/kg KG nicht beeinträchtigt.

Die peri- und postnatale Entwicklung wurde nicht beeinträchtigt. Der N o O bserved A dverse E ffect L evel (NOAEL) liegt bei 25 mg/kg KG.

6.  pharmazeutische angaben

6.1   liste der sonstigen bestandteile

Lactose-Monohydrat, Maisstärke, Magnesiumstearat

6.2    inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

6.3    dauer der haltbarkeit

3 Jahre

6.4    besondere vorsichtsmaßnahmen für die aufbewahrung

Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedin­gungen erforderlich.

6.5    art und inhalt des behältnisses

PVC/PVDC-Aluminium-Blister

Packungsgrößen:

Packung mit 20 Tabletten

Packung mit 50 Tabletten

Packung mit 100 Tabletten

Klinikpackungen mit 250 (5 × 50) und 1000 (20 × 50) Hustentabletten

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

6.6    besondere vorsichtsmaßnahmen für die beseitigung

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu entsorgen.

7.    inhaber der zulassung

Sanofi-Aventis Deutschland GmbH

65926 Frankfurt am Main

Postanschrift:

Postfach 80 08 60

65908 Frankfurt am Main

Telefon: 0800 56 56 010

Telefax: 0800 56 56 011

E-Mail:

8.  zulassungsnummer

6773.00.02

9.  datum der erteilung der zulassung / verlängerung der

05.02.1986 / 22.08.2005

10.    stand der information

April 2022