Bisoprolol-ratiopharm comp. 5 mg/12,5 mg Filmtabletten - Beipackzettel, Nebenwirkungen, Wirkung, Anwendungsgebiete

2.    QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

Bisoprolol-ratiopharm® comp. 5 mg/12,5 mg Filmtabletten

Jede Filmtablette enthält 5 mg Bisoprololfumarat und 12,5 mg Hydrochlorothiazid.

Bisoprolol-ratiopharm® comp. 10 mg/25 mg Filmtabletten

Jede Filmtablette enthält 10 mg Bisoprololfumarat und 25 mg Hydrochlorothiazid.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

3.    DARREICHUNGSFORM

Filmtablette

Bisoprolol-ratiopharm® comp. 5 mg/12,5 mg Filmtabletten

Lilafarbene runde bikonvexe Filmtablette mit Bruchkerbe und Prägung B-H / 5–12 Die Tablette kann in gleiche Dosen geteilt werden.

Bisoprolol-ratiopharm® comp. 10 mg/25 mg Filmtabletten

Lilafarbene runde bikonvexe Filmtablette mit Bruchkerbe und Prägung B-H / 10–25 Die Tablette kann in gleiche Dosen geteilt werden.

4.    klinische angaben

Essentielle Hypertonie

Die Kombinationspräpa­rate Bisoprolol-ratiopharm® comp. 5 mg/12,5 mg Filmtabletten und Bisoprolol-ratiopharm® comp. 10 mg/25 mg Filmtabletten werden nur dann empfohlen, wenn die Therapie mit einem der Einzelwirkstoffe Bisoprolol oder Hydrochlorothiazid, mit dem die Ersteinstellung eines zu hohen Blutdruckes versucht werden sollte, unzureichend wirkte und die Kombination der Einzelwirkstoffe in der in Bisoprolol-ratiopharm® comp. 5 mg/12,5 mg Filmtabletten und Bisoprolol-ratiopharm® comp. 10 mg/25 mg Filmtabletten vorliegenden Dosierung sich als gut dosiert erwiesen hat.

4.2    Dosierung und Art der Anwendung

Dosierung

Grundsätzlich sollte die Behandlung eines zu hohen Blutdrucks mit niedrigen Dosen eines Einzelwirkstoffes einschleichend begonnen und langsam gesteigert werden. Die fixe Kombination Bisoprolol-ratiopharm® comp. Filmtabletten aus Bisoprolol und Hydrochlorothiazid sollte erst angewendet werden, wenn durch die Einzelwirkstof­fe keine

Normalisierung des Blutdrucks bewirkt werden konnte oder bei hoher Dosierung übermäßige Nebenwirkungen aufgetreten waren und sich die Kombination der Einzelwirkstoffe in der in Bisoprolol-ratiopharm® comp. Filmtabletten vorliegenden Dosierung als gut dosiert erwiesen hat. Es gelten folgende Richtlinien:

Essentielle Hypertonie:

In der Regel 1-mal 1 Filmtablette Bisoprolol-ratiopharm® comp. 5 mg/12,5 mg Filmtabletten (entsprechend 5 mg Bisoprololfumarat und 12,5 mg Hydrochlorothiazid) täglich.

Bei nicht ausreichender Senkung des Blutdruckes kann die Dosis auf 1-mal 1 Filmtablette Bisoprolol-ratiopharm® comp. 10 mg/25 mg Filmtabletten täglich (entsprechend 10 mg Bisoprololfumarat und 25 mg Hydrochlorothiazid) erhöht werden.

Leber- oder Niereninsuffizienz

Bei gleichzeitiger eingeschränkter Leber- oder Nierenfunktion ist die Elimination des HCT-Anteils von Bisoprolol-ratiopharm® comp. Filmtabletten vermindert, so dass ggf. die niedrigere Dosisform zu bevorzugen ist.

Ältere Patienten

In der Regel ist keine Dosisanpassung erforderlich.

Kinder

Es gibt keine Therapieerfahrungen mit Bisoprolol-ratiopharm® comp. Filmtabletten bei Kindern. Aus diesem Grunde kann eine Anwendung bei Kindern nicht empfohlen werden.

Art der Anwendung

Die Filmtabletten sind unzerkaut zum Frühstück mit etwas Flüssigkeit einzunehmen.

Die Dauer der Anwendung ist zeitlich nicht begrenzt. Sie richtet sich nach Art und Schwere der Erkrankung.

Nach Langzeitbehandlung sollte Bisoprolol-ratiopharm® comp. Filmtabletten – insbesondere bei Vorliegen einer ischämischen Herzkrankheit – ausschleichend (d. h. über 7–10 Tage) abgesetzt werden, da ein abruptes Absetzen zu einer akuten Verschlechterung des Zustandes des Patienten führen kann.

4.3    gegenanzeigen

Bisoprolol-ratiopharm® comp. Filmtabletten darf nicht angewendet werden bei:

• – Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff, andere Thiazide, Sulfonamide oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile.

• – akuter Herzinsuffizienz oder während einer Dekompensation der Herzinsuffizienz, die eine i.v.-Therapie mit inotropen Substanzen erfordert.

• – kardiogenem Schock.

• – AV-Block II. oder III. Grades (ohne Herzschrittmacher).

• – Sinusknotensyndrom (Sick-Sinus-Syndrom).

• – sinuatrialem Block.

• – Bradykardie mit weniger als 60 Schlägen pro Minute vor Behandlungsbeginn.

• – schwerem Asthma bronchiale oder schwerer chronisch obstruktiver Lungenfunktion­sstörung.

• – Spätstadien der peripheren arteriellen Verschlusskrankheit oder Raynaud-Syndrom.

• – unbehandeltem Phäochromozytom (siehe Abschnitt 4.4).

• – metabolischer Azidose.

• – schwerer Niereninsuffizienz mit Oligurie oder Anurie (Kreatinin-Clearance kleiner als 30 ml/min und/oder Serumkreatinin über 1,8 mg/100 ml).

• – akuter Glomerulonephritis.

• – Koma und Präkoma hepaticum.

• – therapieresistenter Hypokaliämie.

• – schwerer Hyponatriämie.

• – Hyperkalzämie.

• – Gicht.

4.4    besondere warnhinweise und vorsichtsmaßnahmen für die anwendung

Eine besonders sorgfältige ärztliche Überwachung ist erforderlich bei:

• – Herzinsuffizienz (bei Patienten mit gleichzeitiger stabiler, chronischer Herzinsuffizienz muss die Therapie mit dem Einzelwirkstoff Bisoprolol und der dafür empfohlenen Titrationsphase begonnen werden).

• – Bronchospasmen (Asthma bronchiale, obstruktive Atemwegserkran­kungen).

• – gleichzeitiger Behandlung mit Inhalationsnar­kotika.

• – Diabetes mellitus mit stark schwankenden Blutzuckerwerten; Hypoglykämiesym­ptome können verschleiert werden.

• – strengem Fasten.

• – laufender Desensibilisi­erungstherapi­e.

• – AV-Block I. Grades.

• – Prinzmetal-Angina.

• – peripherer arterieller Verschlusskrankheit (Verstärkung der Beschwerden insbesondere bei Therapiebeginn möglich).

• – Hypovolämie.

• – Leberfunktion­sstörung.

Bei Asthma bronchiale oder anderen chronisch obstruktiven Lungenfunktion­sstörungen, die Symptome verursachen können, sollte eine begleitende bronchodilata­torische Therapie erfolgen. Gelegentlich kann eine Zunahme des Atemwegswider­standes bei Patienten mit Asthma auftreten und eine Dosiserhöhung von ß2-Sympathomimetika erfordern.

Akute Atemwegstoxizität

Es wurden sehr seltene schwere Fälle von akuter Atemwegstoxizität, einschließlich des akuten Atemnotsyndroms (ARDS), nach der Einnahme von Hydrochlorothiazid berichtet. Ein Lungenödem entwickelt sich typischerweise innerhalb von Minuten bis Stunden nach der Einnahme von Hydrochlorothiazid. Zu den Symptomen gehören zu Beginn Dyspnoe, Fieber, Verschlechterung der Lungenfunktion und Hypotonie. Bei Verdacht auf ARDS sollte Bisoprolol-ratiopharm® comp. Filmtabletten abgesetzt und eine angemessene Behandlung eingeleitet werden. Hydrochlorothiazid darf nicht bei Patienten angewendet werden, bei denen nach der Einnahme von Hydrochlorothiazid bereits einmal ein ARDS aufgetreten ist.

Eine metabolische Alkalose kann sich durch den gestörten Flüssigkeits- und Elektrolythaushalt verschlimmern.

Wie auch andere ß-Blocker kann Bisoprolol sowohl die Sensitivität gegenüber Allergenen als auch die Schwere von anaphylaktischen Reaktionen steigern. Das trifft auch bei laufender Desensibilisi­erungstherapie zu. Adrenalin zeigt hierbei nicht immer die gewünschte therapeutische Wirkung.

Bei Patienten mit bestehender oder anamnestischer Psoriasis sollte die Verordnung von ß-Blockern (z. B. Bisoprolol) nur nach sorgfältiger Nutzen-Risiko-Abwägung erfolgen.

Bei Patienten mit einem Phäochromozytom dürfen ß-Blocker (z. B. Bisoprolol) erst nach Blockade der Alpha-Rezeptoren verabreicht werden.

Die Behandlung mit ß-Blockern (z. B. Bisoprolol) kann die Symptome einer Thyreotoxikose verschleiern.

Aderhauterguss (choroidaler Erguss), akute Myopie und sekundäres Winkelblockglaukom Sulfonamide und Sulfonamid-Derivate können eine idiosynkratische Reaktion auslösen, die zu einem Aderhauterguss mit Gesichtsfelddefekt, transienter Myopie und zu einem akuten Winkelblockglaukom führen kann.

Die Symptome schließen das akute Auftreten einer verringerten Sehschärfe oder Augenschmerzen ein und setzen typischerweise innerhalb von Stunden bis Wochen nach Beginn der Behandlung ein. Ein unbehandeltes akutes Winkelblockglaukom kann zu dauerhaftem Sehverlust führen. Die primäre Behandlung stellt das schnellstmögliche Absetzen der Arzneimittel-Gabe dar. Eine rasche medikamentöse oder chirurgische Behandlung muss möglicherweise in Betracht gezogen werden, wenn der intraokulare Druck außer Kontrolle bleibt. Risikofaktoren für die Entwicklung eines akuten Winkelblockglaukoms können bekannte Sulfonamid- oder Penicillinaller­gien sein.

Fälle von akuter Cholezystitis sind bei Patienten mit Cholelithiasis berichtet worden.

Bei Patienten mit Hyperurikämie ist das Risiko eines Gichtanfalls erhöht.

Störung des Elektrolyt- und Flüssigkeitshau­shalts

Durch die Hydrochlorothiazid-Komponente kann die kontinuierliche Langzeitgabe von Bisoprolol-ratiopharm® comp. Filmtabletten zu einer Störung des Elektrolyt- und Flüssigkeitshau­shalts führen, speziell Hypokaliämie und Hyponatriämie, aber auch Hypomagnesiämie, Hypochloridämie und Hyperkalzämie.

Hypokaliämie führt eher zur Entwicklung von schweren Arrhythmien, teilweise zu Torsades de pointes mit tödlichem Ausgang.

Während der Langzeitbehandlung mit Bisoprolol-ratiopharm® comp. Filmtabletten sollten die Serumelektrolyte (insbesondere Kalium, Natrium, Calcium), Kreatinin und Harnstoff, die Blutfette (Cholesterol und Triglyceride), Harnsäure und Blutzucker regelmäßig kontrolliert werden.

Hinweis:

Während der Behandlung mit Bisoprolol-ratiopharm® comp. Filmtabletten sollten Patienten auf eine ausreichende Flüssigkeitsau­fnahme achten und wegen erhöhter Kaliumverluste kaliumreiche Nahrungsmittel zu sich nehmen (z. B. Bananen, Gemüse, Nüsse). Die Kaliumverluste können durch gleichzeitige Behandlung mit kaliumsparenden Diuretika vermindert oder verhindert werden.

Allgemeinanästhe­sie

Bei Patienten, die eine Vollnarkose erhalten, reduzieren Betablocker das Auftreten von Arrhythmien und myokardialen Ischämien während der Narkoseeinleitung, der Intubation und postoperativ. Es wird gegenwärtig empfohlen, eine bestehende Betablockertherapie bei Operationen nicht zu beenden. Der Anästhesist muss von der Therapie mit Betablockern unterrichtet sein, da potentielle Interaktionen mit anderen Pharmaka, resultierende Bradyarrhythmien, Dämpfung von Reflextachykardien und die Kompensation von Blutverlusten durch verringerte Reflexreaktionen die Folge sein können. Falls das Absetzen der Betablockertherapie vor der Operation erforderlich ist, sollte dies ausschleichend erfolgen und bis ca. 48 Stunden vor der Narkose abgeschlossen sein.

Photosensibilitätsre­aktionen können in Verbindung mit Thiaziddiuretika auftreten. Falls Photosensibilitätsre­aktionen auftreten wird empfohlen exponierte Körperbereiche vor Sonnen-

bzw. UV-A-Strahlen zu schützen. In schweren Fällen kann es erforderlich sein, die Behandlung mit Bisoprolol-ratiopharm® comp. Filmtabletten abzubrechen.

Nicht-melanozytärer Hautkrebs

In zwei epidemiologischen Studien auf der Grundlage des dänischen nationalen Krebsregisters wurde ein erhöhtes Risiko von nicht-melanozytärem Hautkrebs (NMSC) (Basalzellkarzinom [BCC] und Plattenepithel­karzinom [SCC]) mit steigender kumulativer Dosis von Hydrochlorothiazid (HCTZ) beobachtet. Photosensibili­sierende Wirkungen von HCTZ könnten zur Entstehung von NMSC beitragen.

Patienten, die HCTZ einnehmen, sollten über das NMSC-Risiko informiert werden, und es sollte ihnen geraten werden, ihre Haut regelmäßig auf neue Läsionen zu prüfen und unverzüglich alle verdächtigen Hautveränderungen zu melden. Den Patienten sollten mögliche vorbeugende Maßnahmen empfohlen werden, um das Risiko von Hautkrebs zu minimieren; z. B. Einschränkung der Exposition gegenüber Sonnenlicht und UV-Strahlung oder im Fall einer Exposition Verwendung eines angemessenen Sonnenschutzes. Verdächtige Hautveränderungen sollten unverzüglich untersucht werden, ggf. einschließlich histologischer Untersuchungen von Biopsien. Bei Patienten, bei denen bereits ein NMSC aufgetreten ist, sollte die Verwendung von HCTZ überprüft werden (siehe auch Abschnitt 4.8).

Die Anwendung von Bisoprolol-ratiopharm® comp. Filmtabletten kann bei Dopingkontrollen zu positiven Ergebnissen führen. Die Anwendung von Bisoprolol-ratiopharm® comp.

Filmtabletten als Dopingmittel kann zu einer Gefährdung der Gesundheit führen.

4.5    Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Allgemeine Information:

Es muss berücksichtigt werden, dass in Folge von Störungen des Kaliumgehaltes im Serum bestimmte Arzneimittel beeinflusst werden können.

Nicht empfohlene gleichzeitige Anwendung mit:

Calciumantagonisten vom Verapamil-Typ und in geringerem Ausmaß vom Diltiazem-Typ: Negative Beeinflussung der Kontraktilität, der atrio-ventrikulären Erregungsleitung. Die intravenöse Applikation von Calciumantagonisten vom Verapamil-Typ kann bei Patienten unter Betablockertherapie zu einer ausgeprägten Hypotonie und AV-Blockierungen führen.

Zentral wirksame blutdrucksenkende Arzneistoffe wie z.B. Clonidin und andere (z.B. Methyldopa, Moxonidin, Reserpin): Kombinationsthe­rapie mit zentral wirksamen Antihypertensiva kann zu einer Verschlechterung der Herzinsuffizienz durch Verringerung des zentralen Sympathikotonus (Reduktion der Herzschlagfolge und Auswurfvolumen, Vasodilatation) führen. Abruptes Absetzen, besonders vor Beendigung der Betablockerthe­rapie, kann das Risiko einer "Rebound Hypertonie” verstärken.

Lithium: Bisoprolol-ratiopharm® comp. Filmtabletten kann die kardiotoxischen und neurotoxischen Wirkungen von Lithium durch verminderte Lithiumausscheidung verstärken.

Gleichzeitige Anwendung nur mit Vorsicht bei:

Calciumantagonisten vom Dihydropyridin-Typ (z. B. Nifedipin, Amlodipin): Bei gleichzeitiger Anwendung kann das Hypotonierisiko und eine Verschlechterung der ventrikulären Pumpfunktion bei herzinsuffizienten Patienten nicht ausgeschlossen werden.

Trizyklische Antidepressiva, Barbiturate, Phenothiazin sowie andere Antihypertensiva: Gesteigerter blutdrucksenkender Effekt.

ACE-Hemmer (z. B. Captopril, Enalapril), Angiotensin II Antagonisten: bei Patienten mit bestehender Natriumdepletion und insbesondere bei Patienten mit Nierenarterien­stenose ist übermäßige Blutdrucksenkung und/oder akute Niereninsuffizienz zu Therapiebeginn mit ACEHemmern möglich. Bei einer durch eine diuretische Therapie entstandene Natriumdepletion sollte entweder das Diuretikum 3 Tage vor Beginn der ACE-Hemmer Therapie abgesetzt werden oder die Therapie mit ACE Hemmern einschleichend mit geringer Dosis begonnen werden.

Klasse-I-Antiarrhythmika (z. B. Disopyramid, Chinidin, Lidocain, Phenytoin, Flecainid, Propafenon): Mögliche Verstärkung der Wirkung auf atriale Überleitungszeit und der negativ inotropen Wirkung.

Klasse-III-Antiarrhythmika (z. B. Amiodaron): Mögliche Verstärkung der Wirkung auf atriale Überleitungszeit.

Antiarrhythmika können Torsades de pointes auslösen: Klasse IA Substanzen (z. B. Chinidin, Disopyramid), und Klasse III (z. B. Amiodaron und Sotalol). Hypokaliämien können das Auftreten von Torsades de pointes begünstigen. Hypokaliämien sind zu vermeiden und, falls notwendig, zu korrigieren. Das QT-Intervall ist zu kontrollieren. Im Fall eines Torsade de pointes sollten keine Antiarrhythmika verabreichen werden (Schrittmacher­therapie).

Nicht zur Klasse der Antiarrhythmika gehörende Substanzen, die einen Torsade de pointes auslösen können: Astemizol, Erythromycin i.v., Halofantrin, Pentamidin, Sparfloxazin, Terfenadin und Vincamin. Hypokaliämien können das Auftreten von Torsades de pointes begünstigen. Im Falle einer Hypokaliämie sind Arzneimittel zu verwenden, die keinen Torsade de pointes auslösen können.

Parasympathomi­metika: Kombinationsthe­rapie kann die atrio-ventrikuläre Überleitungszeit und das Risiko für Bradykardien verstärken.

Topische Anwendung von Betablockern (z. B. Augentropfen bei Glaukom-Behandlung) kann die systemische Wirkung von Bisoprolol verstärken.

Insulin und orale Antidiabetika: Verstärkung des blutzuckersenkenden Effektes. Blockade der ß-Adrenozeptoren kann die Zeichen einer Hypoglykämie verschleiern.

Narkosemittel: Abschwächung einer Reflextachykardie und erhöhtes Hypotonie-Risiko (s. a. Abschnitt 4.4).

Digitalisglykoside: Verlängerung der atrio-ventrikulären Überleitungszeit. Verlangsamung der Herzfrequenz. Sollte sich während der Therapie mit Bisoprolol-ratiopharm® comp.

Filmtabletten eine Hypokaliämie und/oder Hypomagnesiämie entwickeln, kann das Myokard eine erhöhte Empfindlichkeit gegenüber Herzglykosiden aufweisen und somit deren Wirkungen und auch Nebenwirkungen verstärken.

Nicht-steroidale Antiphlogistika (NSAIDs): Verminderte blutdrucksenkende Wirkung.

Bei Patienten, die eine Hypovolämie entwickeln, kann es durch gleichzeitige Anwendung von nichtsteroidalen Antirheumatika zu akutem Nierenversagen kommen.

Beta-Sympathomimetika: Kombination mit Bisoprolol kann zu einer Wirkungsabschwächung beider Substanzen führen. Bei der Behandlung allergischer Reaktionen kann eine erhöhte Dosierung von Adrenalin erforderlich sein.

Sympathomimetika, die α- und β-Rezeptoren aktivieren (z. B. Adrenalin, Noradrenalin): Mögliche Erhöhung des Blutdrucks und Verstärkung der Claudicatio intermittens. Solche Interaktionen sind bei nicht-selektiven Betablockern wahrscheinlicher.

Die Wirkung von Harnsäure-senkenden Arzneimitteln kann bei gleichzeitiger Einnahme von Bisoprolol-ratiopharm® comp. Filmtabletten abgeschwächt werden.

Erhöhte Kaliumverluste können bei gleichzeitiger Anwendung von Bisoprolol-ratiopharm® comp. Filmtabletten mit Glucocorticoiden, ACTH, Carbenoxolon, Amphotericin B, Furosemid oder Laxantien auftreten.

Cholestyramin, Colestipol: Reduziert die Resorption der Hydrochlorothiazid-Komponente von Bisoprolol-ratiopharm® comp. Filmtabletten.

Methyldopa: In vereinzelten Fällen wurde Hämolyse aufgrund von Antikörperbildung gegen Hydrochlorothiazid beschrieben.

Bei gleichzeitiger Anwendung zu beachten:

Corticosteroide: verminderter antihypertensiver Effekt

Mefloquin: Erhöhtes Risiko für Bradykardien.

Monoaminoxidase-Hemmer (außer MAO-B-Hemmer): Verstärkung der blutdrucksenkenden Wirkung von ß-Blockern, aber auch Risiko einer hypertensiven Kri­se.

Salicylate: Bei hoch dosierter Anwendung von Salicylaten kann deren toxische Wirkung auf das ZNS verstärkt sein.

4.6    Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

Schwangerschaft

Bisoprolol

Die pharmakologischen Wirkungen von Bisoprolol können sich negativ auf Schwangerschaft und/oder den Foetus/das Neugeborene auswirken. Im Allgemeinen reduzieren BetaRezeptoren­blocker die Durchblutung der Plazenta, was mit Wachstumsretar­dierung, intrauterinem Tod, Fehlgeburten oder vorzeitigen Wehen in Verbindung gebracht wurde. Unerwünschte Wirkungen (z. B. Hypoglykämie und Bradykardie) können beim Fötus und Neugeborenen auftreten. Falls eine Behandlung mit Beta-Rezeptorenblockern notwendig ist, sind Beta1-selektive Betablocker zu bevorzugen.

Hydrochlorothi­azid

Es liegen nur begrenzte Erfahrungen mit der Anwendung von Hydrochlorothiazid in der Schwangerschaft vor, insbesondere während des ersten Trimesters. Ergebnisse aus Tierstudien sind unzureichend.

Hydrochlorothiazid ist plazentagängig. Aufgrund des pharmakologischen Wirkmechanismus von Hydrochlorothiazid kann es bei Anwendung während des zweiten und dritten Trimesters zu einer Störung der fetoplazentaren Perfusion und zu fetalen und neonatalen Auswirkungen wie Ikterus, Störung des Elektrolythaushalts und Thrombozytopenien kommen.

Aufgrund des Risikos eines verringerten Plasmavolumens und einer plazentaren Hypoperfusion, ohne den Krankheitsverlauf günstig zu beeinflussen, sollte Hydrochlorothiazid bei Schwangerschaf­tsödemen, Schwangerschaf­tshypertonie oder Präeklampsie nicht zur Anwendung kommen.

Bei essentieller Hypertonie schwangerer Frauen sollte Hydrochlorothiazid nur in den seltenen Fällen, in denen keine andere Behandlung möglich ist, angewandt werden.

Stillzeit

Hydrochlorothiazid geht in geringen Mengen in die Muttermilch über. Thiazid-Diuretika, angewandt in hohen Dosen zur intensiven Diurese, können die Laktation hemmen. Die Anwendung von Bisoprolol/Hy­drochlorothia­zid während der Stillzeit wird nicht empfohlen.

4.7    Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Die Behandlung des Bluthochdrucks mit diesem Arzneimittel bedarf der regelmäßigen ärztlichen Kontrolle. Durch individuell auftretende unterschiedliche Reaktionen kann das Reaktionsvermögen so weit verändert sein, dass die Fähigkeit zur aktiven Teilnahme am Straßenverkehr, zum Bedienen von Maschinen oder zum Arbeiten ohne sicheren Halt beeinträchtigt wird. Dies gilt in verstärktem Maße bei Behandlungsbeginn, Dosiserhöhung und Präparatewechsel sowie im Zusammenwirken mit Alkohol.

4.8    nebenwirkungen

* Diese Erscheinungen treten insbesondere zu Beginn der Behandlung auf. Sie sind im Allgemeinen leichterer Art und verschwinden meist innerhalb von 1 bis 2 Wochen.

Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen

Nicht-melanozytärer Hautkrebs: Auf der Grundlage der vorliegenden Daten aus epidemiologischen Studien wurde ein kumulativer dosisabhängiger Zusammenhang zwischen Hydrochlorothiazid und NMSC festgestellt (siehe auch Abschnitte 4.4 und 5.1).

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung dem Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinproduk­te, Abt.

Pharmakovigilanz, Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3, D-53175 Bonn, Website: anzuzeigen.

• 4.9 Überdosierung

• a) Symptome einer Überdosierung

Bisoprolol

Das klinische Bild ist in Abhängigkeit vom Ausmaß der Intoxikation im Wesentlichen von kardiovaskulären und zentralnervösen Symptomen geprägt. Überdosierung kann zu schwerer Hypotonie, Bradykardie bis zum Herzstillstand, Herzinsuffizienz und kardiogenem Schock führen. Zusätzlich können Atembeschwerden, Bronchospasmen, Erbrechen, Bewusstseinsstörun­gen, gelegentlich auch generalisierte Krampfanfälle auftreten.

Hydrochlorothi­azid

Das klinische Bild bei akuter oder chronischer Überdosierung ist vom Ausmaß des Flüssigkeits-und Elektrolytverlustes abhängig.

Überdosierung kann bei ausgeprägten Flüssigkeits- und Natriumverlusten zu Durst, Schwäche und Schwindelgefühl, Muskelschmerzen und Muskelkrämpfen (z. B. Wadenkrämpfen), Kopfschmerzen, Tachykardie, Hypotonie und orthostatischen Regulationsstörun­gen, infolge Dehydratation und Hypovolämie zur Hämokonzentration, zu Konvulsionen, Benommenheit, Lethargie, Verwirrtheitszus­tänden, Kreislaufkollaps und zu einem akuten Nierenversagen führen.

Infolge einer Hypokaliämie kann es zu Müdigkeit, Muskelschwäche, Parästhesien, Paresen, Apathie, Meteorismus und Obstipation oder zu Herzrhythmusstörun­gen kommen. Schwere Kaliumverluste können zu einem paralytischen Ileus oder zu Bewusstseinsstörun­gen bis zum hypokaliämischen Schock führen.

• b) Therapiemaßnahmen bei Überdosierung

Bei Anzeichen einer Überdosierung oder bedrohlichem Abfall der Herzfrequenz und/oder des Blutdrucks muss die Behandlung mit Bisoprolol-ratiopharm® comp. Filmtabletten umgehend abgesetzt werden.

Bei nur kurze Zeit zurückliegender Einnahme kann durch Maßnahmen der primären Giftelimination (induziertes Erbrechen, Magenspülung) oder resorptionsmin­dernde Maßnahmen (medizinische Kohle) versucht werden, die systemische Aufnahme von Bisoprolol-ratiopharm® comp. Filmtabletten zu vermindern.

Unter intensivmedizi­nischen Bedingungen müssen neben der Überwachung der vitalen Parameter wiederholt Kontrollen des Wasser- und Elektrolythau­shaltes, des Säure-BasenHaushalts, des Blutzuckers und der harnpflichtigen Substanzen durchgeführt werden und Abweichungen ggf. korrigiert werden.

Als Gegenmittel können gegeben werden

Atropin:

0,5–2,0 mg intravenös als Bolus.

Glukagon:

Initial 1–10 mg intravenös anschließend 2–2,5 mg/Std. als Dauerinfusion.

Sympathomimetika in Abhängigkeit von Körpergewicht und Effekt: Dopamin, Dobutamin, Isoprenalin, Orciprenalin und Adrenalin.

Bei therapierefraktärer Bradykardie sollte eine temporäre Schrittmacher­therapie durchgeführt werden.

Bei Bronchospasmus können β2-Sympathomimetika als Aerosol (bei ungenügender Wirkung auch intravenös) oder Aminophyllin intravenös gegeben werden.

Bei generalisierten Krampfanfällen empfiehlt sich die langsame intravenöse Gabe von Diazepam.

Bei Hypovolämie:

Volumensubstitution

Bei Hypokaliämie:

Kaliumsubstitution

Bei Kreislaufkollaps:

Schocklagerung, ggf. Schocktherapie

• 5. PHARMAKOLO­GISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1    Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakothera­peutische Gruppe: Beta-Rezeptorenblocker, kardioselektive und Thiazide ATC-Code: C07BB07

Bisoprolol

Bisoprolol ist ein β-Rezeptorenblocker, der bezüglich der Lipophilie/Hy­drophilie eine Mittelstellung einnimmt. Bisoprolol besitzt eine ausgeprägte β 1-Selektivität („Kardioselek­tivität“) ohne intrinsische sympathomimetische Aktivität (ISA) und ohne klinisch relevante membranstabili­sierende Wirkung.

Die Substanz senkt in Abhängigkeit von der Höhe des Sympathikotonus die Frequenz und die Kontraktionskraft des Herzens, die AV-Überleitungsges­chwindigkeit und die Plasma-Renin-Aktivität. Bisoprolol kann durch Hemmung von β2-Rezeptoren in geringem Ausmaß eine Erhöhung des Tonus der glatten Muskulatur bewirken.

Hydrochlorothi­azid

Hydrochlorothiazid ist ein Benzothiadiazin-Derivat, das primär eine Mehrausscheidung von Elektrolyten bewirkt und sekundär durch das osmotisch gebundene Wasser den Harnfluss vergrößert.

Hydrochlorothiazid hemmt vorwiegend im distalen Tubulus die Natriumresorption, wobei maximal etwa 15 % des glomerulär filtrierten Natriums ausgeschieden werden können. Das Ausmaß der Chloridausscheidung entspricht in etwa dem der Natriumaussche­idung.

Durch Hydrochlorothiazid nimmt auch die Kaliumausscheidung zu, die im Wesentlichen durch die Kaliumsekretion im distalen Tubulus und im Sammelrohr bestimmt wird (vermehrter Austausch zwischen Natrium- und Kalium-Ionen). Durch Azidose oder Alkalose wird die saluretische bzw. diuretische Wirkung des Hydrochlorothiazids nicht wesentlich beeinflusst.

Die glomeruläre Filtrationsrate wird initial geringgradig vermindert. Während einer Langzeittherapie mit Hydrochlorothiazid wird die Calcium-Ausscheidung über die Nieren vermindert, so dass eine Hyperkalziämie resultieren kann.

Bei hypertensiven Patienten hat Hydrochlorothiazid einen blutdrucksenkenden Effekt. Der Mechanismus ist bislang nicht ausreichend geklärt. Diskutiert wird u. a. die gefäßtonusmindernde Wirkung der Thiazid-Diuretika durch Abnahme der

Natriumkonzen­tration in der Gefäßwand und damit verringerten Ansprechbarkeit auf Noradrenalin.

Bei chronisch niereninsuffi­zienten Patienten (Kreatinin-Clearance unter 30 ml/min und/oder Serum-Kreatinin über 1,8 mg/100 ml) ist Hydrochlorothiazid praktisch unwirksam. Bei Patienten mit renalem und ADH-sensiblem Diabetes insipidus wirkt Hydrochlorothiazid antidiuretisch.

Nicht-melanozytärer Hautkrebs

Auf der Grundlage der vorliegenden Daten aus epidemiologischen Studien wurde ein kumulativer dosisabhängiger Zusammenhang zwischen HCTZ und NMSC beobachtet. Eine Studie umfasste eine Grundgesamtheit aus 71.533 Fällen von BCC und 8.629 Fällen von SCC mit Kontrollgruppen von 1.430.833 bzw. 172.462 Personen. Eine hohe HCTZ-Dosierung (> 50.000 mg kumulativ) war assoziiert mit einer bereinigten Odds-Ratio von 1,29 (95 % Konfidenzintervall: 1,23–1,35) für BCC und 3,98 (95 % Konfidenzintervall: 3,68–4,31) für SCC. Sowohl bei BCC als auch bei SCC wurde eine eindeutige kumulative Dosis-Wirkungsbeziehung ermittelt. Eine weitere Studie ergab einen möglichen Zusammenhang zwischen Lippenkrebs (SCC) und der Exposition gegenüber HCTZ: 633 Fälle von Lippenkrebs wurden mittels eines risikoorientierten Stichprobenver­fahrens mit einer Kontrollgruppe von 63.067 Personen abgeglichen. Es wurde eine kumulative Dosis-Wirkungsbeziehung mit einer bereinigten OddsRatio von 2,1 (95 % Konfidenzintervall: 1,7–2,6) festgestellt, die sich bei hoher Exposition (~ 25.000 mg) auf eine Odds-Ratio von 3,9 (3,0–4,9) und bei der höchsten kumulativen Dosis (~ 100.000 mg) auf eine Odds-Ratio von 7,7 (5,7–10,5) erhöhte (siehe auch Abschnitt 4.4).

Pharmakokinetische Eigenschaften

Bisoprolol

Bioverfügbarkeit:

Bisoprolol ist aus Filmtabletten zu rund 90 % bioverfügbar.

Nach Einnahme wird Bisoprolol annähernd vollständig (> 90 %) resorbiert. Bei der ersten Leberpassage (First-pass-Effekt) werden maximal 10 % der Dosis durch Metabolisierung inaktiviert. Hohe Resorptionsquote und kleiner First-pass-Effekt führen zu einer absoluten Bioverfügbarkeit von 88 %. Bisoprolol kann sowohl nüchtern als auch zu einem Frühstück eingenommen werden, ohne dass sich das Resorptionsver­halten ändert. Die Bioverfügbarkeit von Bisoprolol ist in beiden Fällen gleich.

Verteilung:

Bisoprolol wird zu 30 % an Plasmaproteine gebunden.

Interaktionen mit anderen Pharmaka im Sinne von Verdrängung aus einer Plasmaprotein­bindung treten daher nicht auf. Die Pharmakokinetik von Bisoprolol ist unempfindlich gegen pathophysiologische Veränderungen der Plasmaproteine, z. B. bei erhöhten sauren α 1-Glykoproteinen.

Als nur mäßig lipophile Substanz weist Bisoprolol bei niedriger Plasmaprotein­bindung ein mittelgroßes Verteilungsvolumen auf. Die genaue Bestimmung nach intravenöser Applikation ergab (x ± SEM) 226 ± 11 l.

Metabolisierung und Ausscheidung:

Bisoprolol wird über zwei äquieffektive Clearance-Wege – zur Hälfte Metabolisierung zu inaktiven Metaboliten in der Leber, zur anderen Hälfte renale Ausscheidung als unveränderte Substanz – aus dem Plasma entfernt.

Eliminationshal­bwertszeit:

Bisoprolol wird mit einer Halbwertszeit von 10–12 Stunden aus dem Plasma eliminiert.

Maximale Plasmaspiegel werden 1–3 Stunden nach Applikation erreicht.

Bisoprolol als hoch β1-selektiver Betablocker hat bei Einmalapplikation pro Tag bei Hypertonie und Angina pectoris eine zuverlässige 24-Stunden-Wirkung. Die Erfolgsraten liegen für beide Indikationen um 80 %.

Hydrochlorothi­azid

Bioverfügbarkeit:

Hydrochlorothiazid wird nach oraler Applikation zu ca. 80 % aus dem Gastrointesti­naltrakt resorbiert. Die systemische Verfügbarkeit beträgt 71 ± 15 %.

Verteilung:

Die Plasmaprotein­bindung von Hydrochlorothiazid beträgt 64 %; das relative Verteilungsvolumen beträgt 0,5–1,1 l/kg.

Metabolisierung und Ausscheidung:

Hydrochlorothiazid wird bei Gesunden zu mehr als 95 % unverändert renal ausgeschieden.

Eliminationshal­bwertszeit:

Die Eliminationshal­bwertszeit liegt bei normaler Nierenfunktion bei 2,5 Stunden. Maximale Plasmaspiegel werden in der Regel nach 2–5 Stunden gemessen. Sie erhöht sich bei eingeschränkter Nierenfunktion und liegt bei terminal niereninsuffi­zienten Patienten bei ca. 20 Stunden.

Die diuretische Wirkung tritt innerhalb 1–2 Stunden ein. Die diuretische Wirkdauer beträgt dosisabhängig 10–12 Stunden, die antihypertensive Wirkung bis zu 24 Stunden.

5.3    Präklinische Daten zur Sicherheit

• a) Akute Toxizität

Bisoprolol

Bei oraler Applikation lag die LD50 bei einer Nachbeobachtun­gsperiode von 14 Tagen für die Maus bei 734, für die Ratte bei 1.116, für den Hund bei 90 mg/kg KG. Bei intravenöser Applikation ergaben sich Werte von 127 (Maus), 53 (Ratte) bzw. 24 mg/kg (Hund).

Hydrochlorothi­azid

Hydrochlorothiazid erwies sich in akuten Toxizitätsunter­suchungen als relativ gering toxisch. Bei Mäusen und Ratten war die LD50 nach oraler Gabe größer als 10 g/kg KG. Hunde tolerierten oral 2 g/kg KG ohne toxische Anzeichen.

Kombination Bisoprolol/Hy­drochlorothia­zid

Bei oraler Applikation lag die LD50 bei einer Nachbeobachtun­gsperiode von 14 Tagen für die Maus bei 3.671 mg/kg KG, d. h. 1048 mg Bisoprolol und 2.623 mg Hydrochlorothiazid, für die Ratte bei 3.312 mg/kg KG, d. h. 946 mg Bisoprolol und 2.366 mg Hydrochlorothiazid.

Es zeigte sich keine Potenzierung der akuten Toxizität beider Komponenten in Ratten und Mäusen. Die Gesamttoxizität für beide Spezies war niedrig.

• b) Chronische Toxizität/sub­chronische Toxizität

Bisoprolol

Nach 6-monatiger oraler Applikation in Tagesdosen von jeweils 15, 50 bzw. 150 mg/kg wurden bei Ratten keine toxischen Effekte festgestellt. Für Beagle-Hunde waren 10 mg/kg, ebenfalls 6 Monate täglich verabreicht, nicht toxisch.

Die 12-monatige tägliche Behandlung mit 25 mg/kg wurde von Ratten ohne toxische Schädigung vertragen. Auch 75 mg/kg wurden, abgesehen von einer geringgradig verminderten Körpergewichtszu­nahme, vertragen. In einer 12-Monats-Studie an Beagle-Hunden wurden Tagesdosen von jeweils 3, 10 bzw. 30 mg/kg toleriert.

Hydrochlorothi­azid

In Untersuchungen zur subchronischen und chronischen Toxizität an Hund und Ratte zeigten sich außer Veränderungen im Elektrolytgle­ichgewicht keine auffälligen Befunde.

Kombination Bisoprolol/Hy­drochlorothia­zid

Nach 6-monatiger oraler Applikation an Ratten und Hunden wurden keine neuen, nicht schon bei der Prüfung der Einzelsubstanzen festgestellten Befunde erhoben. In der Rattenstudie wurde bei einem Vielfachen der humantherapeu­tischen Tagesdosis ein geschlechts- und speziesspezifischer Anstieg von Myokardverände­rungen festgestellt. Diese Veränderungen sind Ausdruck einer übersteigerten pharmakodynamischen Wirkung und nicht Zeichen von Zytotoxizität.

• c) Mutagenes und tumorerzeugendes Potential

Bisoprolol

Weder in bakteriellen Mutagenitätstests noch im Punktmutationstest und im Chromosomenabe­rrationstest an Fibroblasten des chinesischen Streifenhamsters, noch bei Mutagenitätsun­tersuchungen in vivo (Mikrokerntest an der Maus, Chromosomenun­tersuchungen am chinesischen Streifenhamster) wurden Anzeichen eines mutagenen Potentials gefunden.

In Langzeitfütte­rungsversuchen an Mäusen in Tagesdosen von 10, 50 bzw. 250 mg/kg (20 Monate) und an Ratten in Tagesdosen von 5, 25 bzw. 125 mg/kg (26 Monate) wirkte Bisoprolol nicht kanzerogen.

Hydrochlorothi­azid

In-vitro – und In-vivo -Mutagenitätstests zur Induktion von Gen- und Chromosomenmu­tationen durch Hydrochlorothiazid verliefen negativ. Langzeitunter­suchungen an Ratten und Mäusen ergaben keinen Hinweis auf ein tumorerzeugendes Potential von Hydrochlorothiazid.

Kombination Bisoprolol/Hy­drochlorothia­zid

Die Kombination von Bisoprolol und Hydrochlorothiazid wurde in vitro und in vivo bezüglich mutagener Wirkungen eingehend geprüft. Es ergaben sich keine Hinweise auf ein mutagenes Potential.

Studien zur Kanzerogenität wurden mit der Kombination nicht durchgeführt.

• d) Reproduktionsto­xizität

Bisoprolol

Bisoprolol hatte bei Ratten keinen Einfluss auf Fertilität und allgemeine Reproduktionsfähig­keit.

Tagesdosen von bis zu 6,25 mg/kg KG bei Kaninchen sowie bis zu 40 mg/kg KG bei Ratten hatten keinen embryotoxischen oder teratogenen Effekt. Höhere Dosen wirkten embryotoxisch, aber nicht teratogen. Embryotoxizität ist ein allen β-Blockern gemeinsamer Befund, sobald Ratten und Kaninchen genügend hohe Dosen verabreicht werden.

Bisoprolol, in Tagesdosen von 15 sowie 50 mg/kg KG trächtigen Ratten verabreicht, hatte keine negativen Auswirkungen auf Mutter- und Jungtiere. Auch die Reproduktionsfähig­keit der F1-Tiere und die Entwicklung der F2-Jungtiere bis zum 28. Lebenstag waren unbeeinflusst.

Hydrochlorothi­azid

Hydrochlorothiazid passiert im Tierversuch die Plazenta. Untersuchungen an drei Tierarten (Ratte, Maus, Kaninchen) ergaben keine Hinweise auf eine teratogene Wirkung.

Beim Menschen liegen Erfahrungen für über 7.500 Mutter-Kind-Paare vor. Davon wurden 107 im ersten Trimester exponiert. Es besteht der Verdacht, dass bei Verwendung in der 2. Hälfte der Schwangerschaft bei Neugeborenen eine Thrombozytopenie ausgelöst werden kann. Auswirkungen von Störungen des Elektrolythaushalts der Schwangeren auf den Feten sind möglich.

Hydrochlorothiazid geht in geringen Mengen in die Muttermilch über. Für Thiazid-Diuretika ist bekannt, dass sie die Laktation hemmen können.

Kombination Bisoprolol/Hy­drochlorothia­zid

In Tierversuchen haben sich keine Hinweise auf teratogene Eigenschaften ergeben. Die embryoletale Dosis liegt bei Ratten zwischen 60 und 180 mg/kg/Tag und bei Kaninchen bei 35 mg/kg/Tag.

In der Peri-Postnatalstudie verursachte die Verabreichung von Bisoprolol/Hy­drochlorothia­zid an Ratten ab einer Dosis von 35 mg/kg/Tag eine leichte Verzögerung des Wachstums und der Entwicklung der Jungtiere. Die Reproduktionsfähig­keit der F0– und der F1-Generation sowie die Entwicklung der F2-Jungtiere waren bis zum 28. Lebenstag unbeeinflusst.

Es bestehen keine Erfahrungen beim Menschen mit der Anwendung der Kombination in der Schwangerschaft und in der Stillzeit.

• 6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1    Liste der sonstigen Bestandteile

Hochdisperses Siliciumdioxid,

Magnesiumstearat (Ph.Eur.),

Mikrokristalline Cellulose,

Vorverkleisterte Stärke (aus Mais),

Calciumhydrogen­phosphat,

Dimeticon 100,

Macrogol 400,

Hypromellose,

Titandioxid,

Eisen(III)-oxid,

Eisen(II,III)-oxid.

6.2    Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend

6.3    Dauer der Haltbarkeit

Blisterpackung:

Bisoprolol-ratiopharm® comp. 5 mg/12,5 mg Filmtabletten

• 3 Jahre

Bisoprolol-ratiopharm® comp. 10 mg/25 mg Filmtabletten

• 4 Jahre

HDPE-Dose:

• 6 Monate

6.4    Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Blisterpackung:

Nicht über 25 °C lagern.

In der Originalverpackung aufbewahren um den Inhalt vor Feuchtigkeit zu schützen.

HDPE-Flasche:

Nicht über 25 °C lagern.

6.5    Art und Inhalt des Behältnisses

Packung mit 30 Filmtabletten

Packung mit 50 Filmtabletten

Packung mit 98 Filmtabletten

Packung mit 100 Filmtabletten

6.6    Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung und sonstige Hinweise zur Handhabung

Keine besonderen Anforderungen.

7.  INHABER DER ZULASSUNG

ratiopharm GmbH

Graf-Arco-Str. 3 89079 Ulm

8.  ZULASSUNGSNUMMERN

Bisoprolol-ratiopharm ® comp. 5 mg/12,5 mg Filmtabletten 33198.00.00

Bisoprolol-ratiopharm ® comp. 10 mg/25 mg Filmtabletten 33198.01.00

9.  DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNGEN

Datum der Erteilung der Zulassung: 9. August 1994

Datum der letzten Verlängerung der Zulassung: 24. August 2011

10.    STAND DER INFORMATION

November 2021

11.    VERKAUFSABGRENZUNG

Verschreibungspflichtig

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