Bosentan Mylan 125 mg Filmtabletten - Zusammengefasste Informationen

1.    bezeichnung des arzneimittels

Bosentan Mylan 62,5 mg Filmtabletten

Bosentan Mylan 125 mg Filmtabletten

2.    qualitative und quantitative zusammensetzung

Bosentan Mylan 62,5 mg Filmtabletten

Jede Filmtablette enthält 62,5 mg Bosentan (als Monohydrat).

Bosentan Mylan 125 mg Filmtabletten

Jede Filmtablette enthält 125 mg Bosentan (als Monohydrat).

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

3.    darreichungsform

Filmtablette

Bosentan Mylan 62,5 mg Filmtabletten

Orange-weiße, runde (ungefähr 6,0 mm), bikonvexe Filmtablette mit abgeschrägten Kanten und der Prägung „M“ auf der einen Seite der Tablette und „BNI“ auf der anderen Seite.

Bosentan Mylan 125 mg Filmtabletten

Orange-weiße, ovale (ungefähr 5,0 × 11,0 mm), bikonvexe Filmtablette mit abgeschrägten Kanten und der Prägung „M“ auf der einen Seite der Tablette und „BN2“ auf der anderen Seite.

4.    klinische angaben

4.1    anwendungsgebiete

Behandlung der pulmonal arteriellen Hypertonie (PAH) zur Verbesserung der körperlichen Belastbarkeit und der Symptome bei Patienten mit WHO-Funktionsklasse III. Die Wirksamkeit wurde nachgewiesen bei:

Einige Verbesserungen des Krankheitsbildes wurden auch bei Patienten mit WHO-Funktionsklasse II gezeigt (siehe Abschnitt 5.1).

Bosentan Mylan ist außerdem indiziert zur Reduzierung der Anzahl neuer digitaler Ulzerationen bei Patienten mit systemischer Sklerose, die an digitalen Ulzerationen leiden (siehe Abschnitt 5.1).

4.2    dosierung und art der anwendung

Dosierung

Pulmonal arterielle Hypertonie

Die Behandlung sollte nur durch einen Arzt eingeleitet und überwacht werden, der Erfahrung in der Behandlung der pulmonal arteriellen Hypertonie hat.

Die Packung enthält eine Patientenkarte mit Warnhinweisen, die wichtige Sicherheitsin­formationen beinhaltet, die dem Patienten vor und während der Behandlung mit Bosentan Mylan bekannt sein müssen.

Erwachsene

Bei erwachsenen Patienten sollte die Behandlung mit Bosentan mit einer Dosis von zweimal täglich 62,5 mg über einen Zeitraum von 4 Wochen eingeleitet werden und anschließend auf die Erhaltungsdosis von zweimal täglich 125 mg erhöht werden. Für eine Wiederaufnahme der Behandlung mit Bosentan nach einer Behandlungsun­terbrechung gelten die gleichen Empfehlungen (siehe Abschnitt 4.4).

Kinder und Jugendliche

Pädiatrische pharmakokinetische Daten zeigten, dass die Bosentan-Plasmakonzentra­tionen bei Kindern mit PAH im Alter von 1 Jahr bis zu 15 Jahren im Durchschnitt niedriger waren als bei erwachsenen Patienten und auch durch Erhöhung der Dosis von Bosentan auf über 2 mg/kg Körpergewicht oder durch Steigerung der Dosisfrequenz von zweimal täglich auf dreimal täglich nicht erhöht wurden (siehe Abschnitt 5.2). Eine Erhöhung der Dosis oder der Dosierungsfrequenz hat wahrscheinlich keinen zusätzlichen klinischen Nutzen.

Aufgrund dieser pharmakokinetischen Befunde beträgt die empfohlene Start- und Erhaltungsdosis bei Kindern mit PAH im Alter von 1 Jahr oder älter 2 mg/kg Körpergewicht morgens und abends (siehe Abschnitte 5.1 und 5.2).

Bei Neugeborenen mit persistierender pulmonaler Hypertonie des Neugeborenen (PPHN) wurde kein Nutzen von Bosentan in der Standard-of-Care-Behandlung gezeigt. Eine Dosierungsempfeh­lung kann nicht gegeben werden (siehe Abschnitte 5.1 und 5.2).

Handhabung einer klinischen Verschlechterung der PAH

Kommt es trotz der Behandlung mit Bosentan über einen Zeitraum von mindestens 8 Wochen (Zieldosis für mindestens 4 Wochen) dennoch zu einer klinischen Verschlechterung (z. B. Abnahme der im 6-Minuten-Gehtest zurückgelegten Strecke um mindestens 10 % im Vergleich zum Ausgangswert), sollten alternative Therapien in Erwägung gezogen werden. Einige Patienten, die nach 8 Wochen Behandlung mit Bosentan kein Ansprechen zeigen, sprechen jedoch möglicherweise nach weiteren 4 bis 8 Wochen auf die Behandlung positiv an.

Im Falle einer späten klinischen Verschlechterung trotz Behandlung mit Bosentan (d. h. nach mehreren Behandlungsmonaten) sollte eine Neubewertung der Behandlung erfolgen. Bei einigen Patienten, die auf zweimal täglich 125 mg Bosentan nicht gut ansprechen, kann Bosentan die Belastbarkeit leicht verbessern, wenn die Dosis auf zweimal täglich 250 mg erhöht wird. Eine sorgfältige Nutzen-Risiko-Bewertung sollte

erfolgen, die berücksichtigt, dass die Lebertoxizität dosisabhängig ist (siehe Abschnitte 4.4 und 5.1).

Absetzen der Behandlung

Es gibt nur begrenzte Erfahrung mit dem plötzlichen Absetzen von Bosentan bei Patienten mit pulmonal arterieller Hypertonie. Es wurden keine Anzeichen für einen akuten Rebound-Effekt beobachtet. Dennoch sollte zur Vermeidung eines möglichen gesundheitsschädlichen Auftretens einer klinischen Verschlechterung aufgrund eines potenziellen Rebound-Effektes eine stufenweise Dosisreduktion (Halbierung der Dosis für 3 bis 7 Tage) in Erwägung gezogen werden. Während des Absetzzeitraums wird eine intensivere Überwachung empfohlen.

Falls Bosentan abgesetzt wird, sollte dies stufenweise erfolgen, während mit einer Alternativtherapie begonnen wird.

Systemische Sklerose mit bestehenden digitalen Ulzerationen

Die Behandlung sollte nur durch einen Arzt eingeleitet und überwacht werden, der in der Behandlung der systemischen Sklerose erfahren ist.

Die Packung enthält eine Patientenkarte mit Warnhinweisen, die wichtige Sicherheitsin­formationen beinhaltet, die dem Patienten vor und während der Behandlung mit Bosentan Mylan bekannt sein müssen.

Erwachsene

Die Behandlung mit Bosentan sollte mit einer Dosierung von zweimal täglich 62,5 mg über einen Zeitraum von 4 Wochen begonnen werden und anschließend auf eine Erhaltungsdosis von zweimal täglich 125 mg erhöht werden. Die gleichen Empfehlungen gelten für die Wiederaufnahme der Behandlung mit Tracleer nach Therapieunter­brechung (siehe Abschnitt 4.4).

Die Erfahrungen aus kontrollierten klinischen Studien sind in diesem Indikationsbereich auf 6 Monate begrenzt (siehe Abschnitt 5.1).

Das Ansprechen des Patienten auf die Behandlung und die Notwendigkeit einer Fortsetzung der Therapie sollten in regelmäßigen Abständen überprüft werden. Es ist eine sorgfältige Nutzen-Risiko-Abwägung vorzunehmen, wobei insbesondere die Lebertoxizität von Bosentan zu berücksichtigen ist (siehe Abschnitte 4.4 und 4.8).

Kinder und Jugendliche

Für Patienten unter 18 Jahren liegen keine Daten zur Wirksamkeit und Sicherheit vor. Für Kleinkinder mit dieser Erkrankung liegen keine pharmakokinetischen Daten zu Bosentan vor.

Spezielle Patientengruppen

Eingeschränkte Leberfunktion

Bosentan ist bei Patienten mit mäßigen bis schweren Leberfunktion­sstörungen kontraindiziert (siehe Abschnitte 4.3, 4.4 und 5.2). Bei Patienten mit leichten Leberfunktion­sstörungen (d. h. Child-Pugh-Klasse A) ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe Abschnitt 5.2).

Eingeschränkte Nierenfunktion

Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion ist keine Dosisanpassung erforderlich. Bei Dialyse-Patienten ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe Abschnitt 5.2).

Ältere Personen

Bei Patienten über 65 Jahren ist keine Dosisanpassung erforderlich.

Art der Anwendung

Zum Einnehmen.

Die Tabletten sind morgens und abends mit oder unabhängig von den Mahlzeiten einzunehmen. Die Filmtabletten sind mit Wasser zu schlucken.

4.3    gegenanzeigen

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1. genannten sonstigen Bestandteile Mäßige bis schwere Leberfunktion­sstörung, d. h. Child-Pugh-Klasse B oder C (siehe Abschnitt 5.2) Erhöhung der Leberaminotran­sferasen, d. h. Aspartat-Aminotransferasen (AST) und/oder Alanin-Aminotransferasen (ALT) vor der Behandlung auf mehr als das 3-fache des oberen Grenzwertes des Normalbereichs (siehe Abschnitt 4.4) Gleichzeitige Anwendung von Ciclosporin A (siehe Abschnitt 4.5) Schwangerschaft (siehe Abschnitte 4.4 und 4.6) Frauen im gebärfähigen Alter, die keine zuverlässigen Verhütungsmethoden anwenden (siehe Abschnitte 4.4, 4.5 und 4.6)

4.4    besondere warnhinweise und vorsichtsmaßnahmen für die anwendung

Die Wirksamkeit von Bosentan bei Patienten mit schwerer pulmonal arterieller Hypertonie ist nicht belegt. Bei Verschlechterung des klinischen Zustands sollte die Umstellung auf eine für das schwere Stadium der Erkrankung empfohlene Therapie (z. B. Epoprostenol) in Betracht gezogen werden (siehe Abschnitt 4.2).

Das Nutzen-Risiko-Verhältnis von Bosentan bei Patienten, deren funktioneller Status dem Status bei pulmonal arterieller Hypertonie der WHO-Klasse I entspricht, wurde nicht untersucht.

Eine Therapie mit Bosentan sollte nur begonnen werden, wenn der systemische systolische Blutdruck höher als 85 mmHg ist.

Es wurde nicht nachgewiesen, dass Bosentan die Abheilung bereits bestehender digitaler Ulzerationen begünstigt.

Leberfunktion

Die mit Bosentan assoziierte Erhöhung der Leberaminotran­sferasen, d. h. Aspartat- und Alanin-Aminotransferasen (AST und/oder ALT) ist dosisabhängig. Veränderungen der Leberenzymwerte treten typischerweise innerhalb der ersten 26 Behandlungswochen auf, können jedoch auch später während der Behandlung auftreten (siehe Abschnitt 4.8). Diese Erhöhungen können zum Teil auf die kompetitive Hemmung der Ausscheidung von Gallensalzen aus Hepatozyten zurückgeführt werden, wahrscheinlich sind jedoch auch andere Mechanismen, die noch nicht eindeutig nachgewiesen wurden, am Auftreten einer Leberfunktion­sstörung beteiligt. Eine Zytolyse aufgrund der Anreicherung von Bosentan in Hepatozyten mit möglicherweise schwerer Leberschädigung oder ein immunologischer Mechanismus sind nicht ausgeschlossen. Das Risiko für eine Leberfunktion­sstörung kann sich auch erhöhen, wenn Arzneimittel, die Inhibitoren der Gallensalz-Exportpumpe sind, z. B. Rifampicin, Glibenclamid und Ciclosporin A (siehe Abschnitte 4.3 und 4.5), gleichzeitig mit Bosentan verabreicht werden. Hierzu liegen jedoch nur begrenzte Daten vor.

ULN = Upper Limit of Normal (oberer Grenzwert des Normalbereichs)

Hämoglobinkon­zentration

Die Behandlung mit Bosentan war mit dosisabhängigen Erniedrigungen der

Hämoglobinkon­zentration assoziiert (siehe Abschnitt 4.8). In placebokontro­llierten Studien waren die Bosentan-abhängigen Erniedrigungen der Hämoglobinkon­zentration nicht progredient und stabilisierten sich nach den ersten 4–12 Behandlungswochen. Es wird empfohlen, die Hämoglobinkon­zentrationen vor Behandlungsbeginn, während der ersten

4 Monate monatlich und anschließend vierteljährlich zu überprüfen. Bei klinisch relevanter Abnahme der Hämoglobinkon­zentration sollte eine weitere Evaluierung und Untersuchung erfolgen, um den Grund und die Notwendigkeit einer spezifischen Behandlung zu klären. Nach Markteinführung wurde über Fälle von Anämie berichtet, die eine Erythrozytentran­sfusion erforderten (siehe Abschnitt 4.8).

Frauen im gebärfähigen Alter

Da Bosentan hormonale Kontrazeptiva wirkungslos machen kann, und unter Berücksichtigung des Risikos einer Verschlechterung der pulmonalen Hypertonie im Rahmen einer Schwangerschaft, sowie unter Berücksichtigung der teratogenen Effekte, die bei Tieren beobachtetet wurden,

Für weitere Informationen siehe Abschnitte 4.5 und 4.6.

Pulmonale venookklusive Erkrankung

Nach Anwendung von Vasodilatatoren (vor allem Prostazyklinen) bei Patienten mit pulmonaler venookklusiver Erkrankung wurde über Fälle von Lungenödemen berichtet. Folglich sollte, falls Bosentan bei Patienten mit PAH angewendet wird und Symptome eines Lungenödems auftreten, die Möglichkeit einer assoziierten venookklusiven Erkrankung in Betracht gezogen werden. Nach der Markteinführung wurde in seltenen Fällen über Lungenödeme bei mit Bosentan behandelten Patienten berichtet, bei denen die Verdachtsdiagnose einer pulmonalen venookklusiven Krankheit bestand.

Patienten mit pulmonal arterieller Hypertonie und begleitender Linksherzinsuf­fizienz Es wurde keine spezifische Studie bei Patienten mit pulmonaler Hypertonie und begleitender Linksherzinsuf­fizienz durchgeführt. In einer placebokontro­llierten Studie wurden jedoch 1.611 Patienten (804 mit Bosentan und 807 mit Placebo behandelte Patienten) mit schwerer chronischer Herzinsuffizienz (CHF) über durchschnittlich 1,5 Jahre behandelt (Studie AC-052–301/302 [ENABLE 1 & 2]). In dieser Studie war die Hospitalisierun­gsrate aufgrund von CHF während der ersten 4–8 Behandlungswochen mit Bosentan erhöht, was möglicherweise auf Flüssigkeitsre­tention zurückzuführen ist. In dieser Studie äußerte sich die Flüssigkeitsre­tention durch frühe Gewichtszunahme, Abnahme der Hämoglobinkon­zentration und eine erhöhte Inzidenz von Beinödemen. Am Studienende bestand weder hinsichtlich der Gesamtzahl der Hospitalisierungen aufgrund von Herzinsuffizienz noch der Mortalität ein Unterschied zwischen mit Bosentan und Placebo behandelten Patienten. Daher wird empfohlen, Patienten auf Anzeichen von Flüssigkeitsre­tention (z. B. Gewichtszunahme) zu überwachen, insbesondere wenn sie gleichzeitig an starker systolischer Dysfunktion leiden. In diesem Fall wird die Einleitung einer Behandlung mit Diuretika oder eine Dosiserhöhung aktuell verabreichter Diuretika empfohlen. Bei Patienten mit Anzeichen einer Flüssigkeitsre­tention sollte vor Beginn einer Behandlung mit Bosentan die Verabreichung von Diuretika erwogen werden.

Mit HIV-Infektion assoziierte pulmonal arterielle Hypertonie

Zur Anwendung von Bosentan bei Patienten, die an mit HIV-Infektion assoziierter PAH leiden und eine Therapie mit antiretroviralen Arzneimitteln erhalten, liegen nur begrenzte Erfahrungen vor (siehe Abschnitt 5.1). Eine Studie der Wechselwirkungen zwischen Bosentan und Lopinavir + Ritonavir bei gesunden Probanden zeigte eine Erhöhung der Plasmakonzentra­tionen von Bosentan, wobei der höchste Spiegel während der ersten 4 Behandlungstage auftrat (siehe Abschnitt 4.5). Wird eine Behandlung mit Bosentan bei

Patienten eingeleitet, die mit Ritonavir verstärkte Protease-Inhibitoren benötigen, sollte die Verträglichkeit von Bosentan engmaschig überwacht werden. Dabei ist zu Beginn der Behandlung besondere Aufmerksamkeit auf das Risiko einer Hypotonie und auf die Leberfunktionswerte zu richten. Bei gleichzeitiger Anwendung von Bosentan und antiretroviralen Arzneimitteln kann ein erhöhtes Langzeitrisiko für Hepatotoxizität und unerwünschte hämatologische Ereignisse nicht ausgeschlossen werden. Die Möglichkeit von Wechselwirkungen aufgrund der induzierenden Wirkung von Bosentan auf CYP450 (siehe Abschnitt 4.5) kann die Wirksamkeit einer antiretroviralen Therapie beeinträchtigen. Deshalb sollten diese Patienten auch in Bezug auf ihre HIV-Infektion engmaschig überwacht werden.

Pulmonale Hypertonie aufgrund von chronisch obstruktiver Lungenerkrankung (COPD) Im Rahmen einer nicht-kontrollierten, explorativen Studie wurde die Sicherheit und Verträglichkeit von Bosentan über 12 Wochen bei 11 Patienten mit pulmonaler Hypertonie aufgrund von schwerer COPD (Stadium III der GOLD-Klassifikation) untersucht. Es wurde eine Zunahme des Atemminutenvolumens und eine Abnahme der Sauerstoffsättigung beobachtet. Das häufigste unerwünschte Ereignis war Dyspnoe, die sich nach Absetzen von Bosentan wieder zurückbildete.

Gleichzeitige Anwendung mit anderen Arzneimitteln

Die gleichzeitige Anwendung von Bosentan und Ciclosporin A ist kontraindiziert (siehe Abschnitte 4.3 und 4.5).

Die gleichzeitige Anwendung von Bosentan und Glibenclamid, Fluconazol oder Rifampicin wird nicht empfohlen. Für weitere Details siehe Abschnitt 4.5.

Die gleichzeitige Verabreichung sowohl eines CYP3A4-Inhibitors als auch eines CYP2C9-Inhibitors mit Bosentan ist zu vermeiden (siehe Abschnitt 4.5).

Bosentan Mylan enthält Natrium

Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Tablette, d. h. es ist nahezu „natriumfrei“.

4.5    wechselwirkungen mit anderen arzneimitteln und sonstige wechselwirkungen

Bosentan ist ein Induktor der Cytochrom P450 (CYP)-Isoenzyme CYP2C9 und CYP3A4. In-vitro- Daten weisen auch auf eine Induktion von CYP2C19 hin. Daher nehmen die Plasmakonzentra­tionen der durch diese Isoenzyme metabolisierten Substanzen bei gleichzeitiger Verabreichung von Bosentan ab. Die Möglichkeit einer veränderten Wirksamkeit der durch diese Isoenzyme metabolisierten Arzneimittel sollte berücksichtigt werden. Nach Beginn, Dosisänderung oder Absetzen einer gleichzeitigen Behandlung mit Bosentan kann eine Dosisanpassung dieser Produkte erforderlich sein.

Bosentan wird durch CYP2C9 und CYP3A4 metabolisiert. Eine Hemmung dieser Isoenzyme kann die Plasmakonzentration von Bosentan erhöhen (siehe Ketoconazol). Der Einfluss von CYP2C9-Inhibitoren auf die Bosentan-Konzentration wurde nicht untersucht. Bei Anwendung einer solchen Kombination ist Vorsicht geboten.

Fluconazol und andere Inhibitoren von sowohl CYP2C9 als auch CYP3A4: Die gleichzeitige Verabreichung mit Fluconazol, das überwiegend CYP2C9 inhibiert, jedoch in gewissem Ausmaß auch CYP3A4, könnte zu starken Erhöhungen der Plasmakonzentra­tionen von Bosentan führen. Diese Kombination wird nicht empfohlen. Aus dem gleichen Grund wird auch die gleichzeitige Verabreichung sowohl eines potenten CYP3A4-Inhibitors (wie Ketoconazol, Itraconazol oder Ritonavir) als auch eines CYP2C9-Inhibitors (wie Voriconazol) mit Bosentan nicht empfohlen.

Ciclosporin A : Die gleichzeitige Verabreichung von Bosentan und Ciclosporin (einem Kalzineurin-Inhibitor) ist kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3). Bei gleichzeitiger Verabreichung waren die initialen Tal-Konzentrationen von Bosentan ungefähr 30-fach höher als die Plasmakonzentra­tionen nach Verabreichung von Bosentan allein. Im Steady-state waren die Bosentan-Plasmakonzentra­tionen 3– bis 4-fach höher als nach Bosentan allein. Der Mechanismus dieser Wechselwirkung beruht höchstwahrsche­inlich auf einer Hemmung der durch Transportproteine vermittelten Aufnahme von Bosentan in die Hepatozyten durch Ciclosporin. Die Plasmakonzentra­tionen von Ciclosporin A (ein CYP3A4-Substrat) nahm um ungefähr 50 % ab. Dies ist höchstwahrsche­inlich auf die Induktion von CYP3A4 durch Bosentan zurückzuführen.

Tacrolimus, Sirolimus: Die gleichzeitige Verabreichung von Tacrolimus oder Sirolimus und Bosentan wurde beim Menschen nicht untersucht. Die gleichzeitige Verabreichung von Tacrolimus oder Sirolimus und Bosentan könnte analog zur gleichzeitigen Verabreichung mit Ciclosporin A zu einem Anstieg der Plasmakonzentra­tionen von Bosentan führen. Eine gleichzeitige Verabreichung von Bosentan kann die Plasmakonzentra­tionen von Tacrolimus und Sirolimus verringern. Daher wird von der gleichzeitigen Anwendung von Bosentan und Tacrolimus oder Sirolimus abgeraten. Patienten, die diese Kombination benötigen, sollten engmaschig auf unerwünschte Ereignisse in Verbindung mit Bosentan überwacht werden und die Tacrolimus- und Sirolimus-Plasmakonzentra­tionen sollten kontrolliert werden.

Glibenclamid: Die gleichzeitige Verabreichung von zweimal täglich 125 mg Bosentan über 5 Tage verringerte die Plasmakonzentra­tionen von Glibenclamid (einem CYP3A4-Substrat) um 40 %, mit einer potenziell signifikanten Abnahme der hypoglykämischen Wirkung. Die Plasmakonzentra­tionen von Bosentan nahmen ebenfalls um 29 % ab. Darüber hinaus wurde bei Patienten, die diese Kombination erhielten, häufiger ein Anstieg der Aminotransferasen beobachtet. Sowohl Glibenclamid als auch Bosentan hemmen die Gallensalz-Exportpumpe, was die Erhöhung der Aminotransferasen erklären könnte. Eine solche Kombination sollte nicht angewendet werden. Arzneimittelwechsel­wirkungen mit den anderen Sulfonylharnstoffen sind nicht bekannt.

Rifampicin: Bei 9 gesunden Probanden führte die gleichzeitige Verabreichung von zweimal täglich 125 mg Bosentan während 7 Tagen mit Rifampicin, einem starken Induktor von CYP2C9 und CYP3A4, zu einer Erniedrigung der Plasmakonzentration von Bosentan um 58 %. In einem einzelnen Fall betrug die Erniedrigung fast 90 %. Infolge dessen ist eine signifikant reduzierte Wirksamkeit von Bosentan zu erwarten, wenn es gleichzeitig mit Rifampicin verabreicht wird. Die gleichzeitige Anwendung von Bosentan und Rifampicin wird nicht empfohlen. Daten zu anderen CYP3A4-Induktoren, wie z. B. Carbamazepin, Phenobarbital, Phenytoin und Johanniskraut liegen nicht vor, aber bei ihrer gleichzeitigen Verabreichung ist eine reduzierte systemische Verfügbarkeit von Bosentan zu erwarten. Eine klinisch relevante Reduktion der Wirksamkeit kann nicht ausgeschlossen werden.

Lopinavir/Rito­navir (und andere Ritonavir-verstärkte Proteaseinhibi­toren): Die gleichzeitige Verabreichung von zweimal täglich 125 mg Bosentan und zweimal täglich 400/100 mg Lopinavir/Ritonavir über 9,5 Tage führte bei gesunden Probanden zu einer ungefähr 48-fach höheren initialen Tal-Plasmakonzentra­tionen von Bosentan als nach alleiniger Verabreichung von Bosentan. An Tag 9 waren die Plasmakonzentra­tionen von Bosentan ungefähr 5-fach höher als nach alleiniger Verabreichung von Bosentan. Diese Interaktion ist höchstwahrsche­inlich auf die Hemmung der durch Transportproteine vermittelten Aufnahme von Bosentan in die Hepatozyten durch Ritonavir sowie der Hemmung von CYP3A4 und der daraus resultierenden Abnahme der Clearance von Bosentan zurückzuführen. Bei gleichzeitiger Anwendung mit Lopinavir/Rito­navir oder

anderen Ritonavir-verstärkten Proteaseinhibitoren sollte die Verträglichkeit von Bosentan überwacht werden.

Nach gleichzeitiger Verabreichung mit Bosentan über 9,5 Tage waren die Plasmaspiegel von Lopinavir und Ritonavir in einem klinisch nicht signifikanten Ausmaß (um ungefähr 14 % bzw. 17 %) erniedrigt. Es könnte jedoch sein, dass die vollständige Induktion durch Bosentan noch nicht erreicht war, so dass eine weitere Abnahme des Plasmaspiegels der Proteaseinhibitoren nicht auszuschließen ist. Eine angemessene Überwachung der HIV-Therapie wird empfohlen. Ähnliche Effekte sind für andere Ritonavir-verstärkte Proteaseinhibitoren zu erwarten (siehe Abschnitt 4.4).

Andere antiretrovirale Arzneimittel: Aufgrund mangelnder Daten können keine spezifischen Empfehlungen hinsichtlich anderer verfügbarer antiretroviraler Arzneimittel gemacht werden. Die Kombination von Nevirapin und Bosentan wird aufgrund der ausgeprägten Hepatotoxizität von Nevirapin, die additive Effekte bezüglich der Lebertoxizität von Bosentan haben könnte, nicht empfohlen.

Hormonale Verhütungsmittel : Die gleichzeitige Anwendung von zweimal täglich 125 mg Bosentan über 7 Tage mit einer Einzeldosis eines oralen Kontrazeptivums, das Norethisteron 1 mg + Ethinylestradiol 35 mcg enthielt, verringerte die AUC von Norethisteron und Ethinylestradiol um 14 % bzw. 31 %. Die Erniedrigung betrug bei einzelnen Patienten allerdings bis zu 56 % bzw. 66 %. Daher gilt die alleinige Anwendung von Kontrazeptiva auf Hormonbasis unabhängig von der Darreichungsform (d. h. orale, injizierbare, transdermale oder implantierbare Formulierungen) nicht als verlässliche Verhütungsmethode (siehe Abschnitte 4.4 und 4.6).

Warfarin: Die gleichzeitige Verabreichung von zweimal täglich 500 mg Bosentan über 6 Tage verringerte die Plasmakonzentra­tionen von sowohl S-Warfarin (einem CYP2C9-Substrat) als auch R-Warfarin (einem CYP3A4-Substrat) um 29 % bzw. 38 %. Klinische Erfahrungen mit der gleichzeitigen Verabreichung von Bosentan und Warfarin bei Patienten mit pulmonal arterieller Hypertonie zeigten keine klinisch relevanten Veränderungen der International Normalized Ratio (INR) oder der Warfarin-Dosis (Vergleich zu Studienbeginn und am Ende der klinischen Studien). Außerdem wurde während der Studien die Warfarin-Dosis bei den mit Bosentan behandelten Patienten aufgrund von Veränderungen der INR oder aufgrund von unerwünschten Ereignissen ebenso häufig verändert wie unter Placebo. Eine Dosisanpassung von Warfarin und ähnlichen oralen Antikoagulanzien ist zu Beginn einer Therapie mit Bosentan nicht erforderlich, es wird jedoch insbesondere zu Beginn der Behandlung mit Bosentan und während der Auftitrierung eine engmaschige Überwachung der INR empfohlen.

Simvastatin: Die gleichzeitige Verabreichung von zweimal täglich 125 mg Bosentan über 5 Tage verringerte die Plasmakonzentra­tionen von Simvastatin (einem CYP3A4-Substrat) und dessen aktivem β-Hydroxysäure-Metaboliten um 34 % bzw. 46 %. Die Plasmakonzentra­tionen von Bosentan wurden durch die gleichzeitige Verabreichung von Simvastatin nicht beeinflusst. Eine Überwachung der Cholesterinspiegel und nachfolgende Dosisanpassung sollten in Erwägung gezogen werden.

Ketoconazol: Bei gleichzeitiger Verabreichung von zweimal täglich 62,5 mg Bosentan und Ketoconazol, einem potenten CYP3A4-Inhibitor, über 6 Tage waren die Plasmakonzentra­tionen von Bosentan um ungefähr das 2-fache erhöht. Eine Dosisanpassung von Bosentan wird nicht als erforderlich angesehen. Mit anderen potenten CYP3A4-Inhibitoren (wie Itraconazol oder Ritonavir) sind ähnliche Erhöhungen der Bosentan-Plasmakonzentra­tionen zu erwarten, obwohl dies nicht durch in-vivo -Studien belegt wurde. Bei gleichzeitiger Anwendung mit einem CYP3A4-Inhibitor besteht jedoch für Patienten, die CYP2C9 schlecht metabolisieren, ein Risiko für erhöhte

Bosentan-Plasmakonzentra­tionen. Diese können stärker ausgeprägt sein, was zu potenziell schädlichen unerwünschten Ereignissen führen kann.

Epoprostenol: Begrenzte Daten aus einer Studie (AC-052–356 [BREATHE-3]), in der 10 pädiatrische Patienten eine Kombination von Bosentan und Epoprostenol erhielten, weisen darauf hin, dass die Cmax- und AUC-Werte von Bosentan nach Verabreichung von Einzel- wie auch von Mehrfachdosen bei Patienten mit oder ohne kontinuierliche Infusion von Epoprostenol ähnlich waren (siehe Abschnitt 5.1).

Sildenafil: Die gleichzeitige Verabreichung von zweimal täglich 125 mg Bosentan (Steadystate) und dreimal täglich 80 mg Sildenafil (im Steady-state) über 6 Tage führte bei gesunden Freiwilligen zu einer Erniedrigung der Sildenafil-AUC um 63 % und zu einem Anstieg der Bosentan-AUC um 50 %. Bei gleichzeitiger Verabreichung ist daher Vorsicht geboten.

Digoxin: Die gleichzeitige Verabreichung von zweimal täglich 500 mg Bosentan und Digoxin über 7 Tage verringerte die AUC, Cmax und Cmin von Digoxin um jeweils 12 %, 9 % bzw. 23 %. Dem Mechanismus für diese Wechselwirkung liegt möglicherweise die Induktion von P-Glykoprotein zugrunde. Diese Wechselwirkung hat wahrscheinlich keine klinische Relevanz.

Kinder und Jugendliche:

Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen wurden nur bei Erwachsenen durchgeführt.

4.6    fertilität, schwangerschaft und stillzeit

Schwangerschaft

Tierexperimentelle Studien haben eine Reproduktionsto­xizität gezeigt (Teratogenität, Embryotoxizität, siehe Abschnitt 5.3). Es liegen keine verlässlichen Daten zur Anwendung von Bosentan bei Schwangeren vor. Das potenzielle Risiko für Menschen ist weiterhin nicht bekannt. Bosentan ist während der Schwangerschaft kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).

Frauen im gebärfähigen Alter

Vor Beginn einer Behandlung mit Bosentan bei Frauen im gebärfähigen Alter muss eine Schwangerschaft ausgeschlossen werden, die Patientin über zuverlässige Verhütungsmethoden aufgeklärt und eine zuverlässige Empfängnisverhütung begonnen werden. Patientinnen und verschreibende Ärzte müssen sich bewusst sein, dass Bosentan die Wirkung hormonaler Kontrazeptiva aufgrund potenzieller pharmakokinetischer Wechselwirkungen aufheben kann (siehe Abschnitt 4.5). Daher dürfen Frauen im gebärfähigen Alter hormonale Kontrazeptiva (einschließlich oraler, injizierbarer, transdermaler oder implantierbarer Formulierungen) nicht als alleinige Verhütungsmethode anwenden, sondern sollten eine zusätzliche oder eine andere zuverlässige Verhütungsmethode anwenden. Bei Zweifeln, welche Verhütungsmethoden einer individuellen Patientin zu empfehlen sind, wird das Hinzuziehen eines Gynäkologen empfohlen. Da während einer Behandlung mit Bosentan hormonale Kontrazeptiva möglicherweise versagen und auch das Risiko bedacht werden muss, dass sich eine pulmonale Hypertonie durch eine Schwangerschaft stark verschlechtert, werden während der Behandlung mit Bosentan monatliche Schwangerschaf­tstests empfohlen, um eine Schwangerschaft frühzeitig zu erkennen.

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob Bosentan in die Muttermilch übergeht. Stillen wird während einer Behandlung mit Bosentan nicht empfohlen.

Fertilität

Tierexperimentelle Studien zeigten testikuläre Wirkungen (siehe Abschnitt 5.3). In einer Studie, bei der der Einfluss von Bosentan auf die testikuläre Funktion bei männlichen PAH-Patienten untersucht wurde, zeigten 8 von 24 Patienten eine verminderte Spermienkonzen­tration von mindestens 42 % des Ausgangswertes nach 3 bzw. 6 Monaten Behandlung mit Bosentan. Basierend auf diesen Erkenntnissen und präklinischen Daten kann nicht ausgeschlossen werden, dass Bosentan eine nachteilige Wirkung auf die Spermatogenese bei Männern haben könnte. Bei Jungen kann eine langfristige Auswirkung auf die Fruchtbarkeit nach der Behandlung mit Bosentan nicht ausgeschlossen werden.

4.7    auswirkungen auf die verkehrstüchtigkeit und die fähigkeit zum bedienen von maschinen

Es wurden keine spezifischen Studien durchgeführt, um den Einfluss von Bosentan auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen zu beurteilen. Allerdings kann Bosentan Hypotonie mit Symptomen wie Schwindel, verschwommenes Sehen oder Synkope verursachen, was die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit, Maschinen zu bedienen, beeinträchtigen kan­n.

4.8    nebenwirkungen

In 20 placebokon­trollierten Studien mit einer Reihe unterschiedlicher Indikationen erhielten insgesamt 2.486 Patienten Bosentan in täglichen Dosierungen von 100 mg bis 2.000 mg und 1.838 Patienten erhielten Placebo. Die mittlere Behandlungsdauer betrug 45 Wochen. Nebenwirkungen wurden als Ereignisse, die bei mindestens 1 % der mit Bosentan behandelten Patienten und mit einer mindestens um 0,5 % größeren Häufigkeit als unter Placebo-Behandlung auftraten, definiert. Die häufigsten Nebenwirkungen waren Kopfschmerzen (11,5 % ), Ödeme/Flüssig­keitsretention (13,2 %), anormale Leberfunktionswerte (10,9 %) und Anämie/verringerte Hämoglobinkon­zentration (9,9 %).

Die Behandlung mit Bosentan wurde mit dosisabhängigen Erhöhungen der LeberAminotran­sferasen und verringerten Hämoglobinkon­zentrationen assoziiert (siehe Abschnitt 4.4).

Bei der Bewertung der Nebenwirkungen in den 20 placebokon­trollierten Studien mit Bosentan und der Erfahrungen nach Markteinführung werden die Häufigkeiten gemäß folgender Konvention zugrunde gelegt:

sehr häufig (≥ 1/10);

häufig (≥ 1/100 bis < 1/10);

gelegentlich (≥ 1/1.000 bis < 1/100);

selten (≥ 1/10.000 bis < 1/1.000);

sehr selten (< 1/10.000);

nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

Für jede Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad angegeben. In Bezug auf die Nebenwirkungen wurden keine klinisch relevanten Unterschiede zwischen dem Gesamtdatensatz und den zugelassenen Indikationen beobachtet.

4 Dieser Typ von Nebenwirkungen kann auch auf die zugrundeliegende Erkrankung zurückzuführe­n sein.

5 Ödeme oder Flüssigkeitsre­tention wurden bei 13,2 % der Patienten unter Bosentan und 10,9 % der Patienten unter Placebo berichtet.

Nach der Markteinführung wurden bei Patienten mit multiplen Begleiterkrankungen und Arzneimittelthe­rapien seltene Fälle von ungeklärter Leberzirrhose nach länger andauernder Behandlung mit Bosentan gemeldet. Es liegen auch seltene Berichte über Leberversagen vor. Diese Fälle bekräftigen die Bedeutung der strikten Einhaltung einer monatlichen Kontrolle der Leberfunktion während der Behandlung mit Bosentan Mylan (siehe Abschnitt 4.4).

Pädiatrische Population

Nicht-kontrollierte klinische Studien bei pädiatrischen Patienten

Das Sicherheitsprofil in der ersten unkontrollierten Studie an Kindern mit Filmtabletten (BREATHE-3: n = 19, Alter im Median: 10 Jahre [3 bis 15 Jahre], offen, Bosentan zweimal täglich 2 mg/kg über 12 Wochen) war bei dieser Population demjenigen in den Zulassungsstudien für erwachsene Patienten mit PAH ähnlich. Die häufigsten Nebenwirkungen in BREATHE-3 waren Flush (21 %), Kopfschmerzen und anomale Leberfunktionswerte (je 16 %).

Eine Sammelanalyse der unkontrollierten pädiatrischen Studien bei PAH mit Bosentan 32 mg Tabletten zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen (FUTURE-1/2, FUTURE-3/Extension) umfasste insgesamt 100 Kinder, die mit Bosentan 2 mg/kg Körpergewicht zweimal täglich (n = 33), 2 mg/kg Körpergewicht dreimal täglich (n = 31) oder 4 mg/kg Körpergewicht zweimal täglich (n = 36) behandelt wurden. Bei der Studieaufnahme waren 6 Patienten zwischen 3 Monaten und 1 Jahr alt, 15 Kinder waren zwischen 1 Jahr und weniger als 2 Jahre, und 79 waren zwischen 2 und 12 Jahre alt. Die mediane Behandlungsdauer betrug 71,8 Wochen (0,4 bis 258 Wochen).

Das Sicherheitsprofil in dieser Sammelanalyse nicht-kontrollierter pädiatrischer Studien war ähnlich, wie das in den Zulassungsstudien bei erwachsenen Patienten mit PAH beobachtete, ausgenommen Infektionen, die häufiger (69,0 % vs 41,3 %) als bei Erwachsenen gemeldet wurden. Dieser Unterschied in der Infektionshäu­figkeit kann zum Teil aufgrund der längeren mittleren Behandlungsex­position in den pädiatrischen (Median: 71,8 Wochen), im Vergleich zu den erwachsenen Patienten (Median: 17,4 Wochen), erklärt werden. Die häufigsten Nebenwirkungen waren Infektionen der oberen Atemwege (25 %), pulmonal (arterielle) Hypertonie (20 %), Nasopharyngitis (17 %), Pyrexie (15 %), Erbrechen (13 %), Bronchitis (10 %), Bauchschmerzen (10 %) und Durchfall (10 %). Es gab keine relevanten Unterschiede in der Häufigkeit von Nebenwirkungen zwischen pädiatrischen Patienten unter 2 und über 2 Jahren. Dies basiert jedoch nur auf der Analyse von 21 Kindern unter 2 Jahren (einschließlich 6 Patienten im Alter von 3 Monaten bis 1 Jahr). Unerwünschte Ereignisse wie Leberanomalien und Anämie/Hämoglo­binabnahme traten bei 9 % beziehungsweise 5 % der pädiatrischen Patienten auf.

In einer randomisierten, plazebokontro­llierten Studie, durchgeführt an PPHN Patienten (FUTURE-4), wurden insgesamt 13 Neugeborene mit Bosentan-Tabletten zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen bei einer Dosis von 2 mg/kg Körpergewicht zweimal täglich (8 Patienten waren unter Plazebo) behandelt. Die mittlere Behandlungsdauer mit Bosentan beziehungsweise Plazebo betrug 4,5 Tage (0,5 bis 10,0 Tage) beziehungsweise 4,0 Tage (2,5 bis 6,5 Tage). Die häufigsten unerwünschten Ereignisse, die bei den mit Bosentan, beziehungsweise bei den mit Plazebo behandelten Patienten auftraten, waren Anämie oder Hämoglobinabnahme (7 bzw. 2 Patienten), generalisierte Ödeme (3 bzw. 0 Patienten) und Erbrechen (2 bzw. 0 Patienten).

Laborwertverände­rungen

Veränderte Leberfunktion­swerte

Während des klinischen Entwicklungspro­gramms traten dosisabhängige Erhöhungen der Leberaminotran­sferasen im Allgemeinen innerhalb der ersten 26 Behandlungswochen auf, entwickelten sich in der Regel sukzessive und waren meist asymptomatisch. Nach der Markteinführung wurden seltene Fälle von Leberzirrhose und Leberversagen berichtet.

Der Mechanismus dieser Nebenwirkung ist unklar. Diese Erhöhungen der Aminotransferasen können bei Fortsetzung der Behandlung mit der Erhaltungsdosis von Bosentan oder nach einer Dosissenkung spontan zurückgehen, es kann jedoch auch eine Unterbrechung oder ein Absetzen erforderlich sein (siehe Abschnitt 4.4).

In den eingeschlossenen 20 placebokon­trollierten Studien wurden bei 11,2 % der mit Bosentan behandelten Patienten Erhöhungen der Leberaminotran­sferasen auf das ≥ 3-fache des ULN (oberer Grenzwert des Normalbereichs) beobachtet, im Vergleich zu 2,4 % der mit Placebo behandelten Patienten. Erhöhungen auf ≥ 8 × ULN wurden bei 3,6 % der mit Bosentan behandelten Patienten und 0,4 % der mit Placebo behandelten Patienten beobachtet. Erhöhungen der Leber-Aminotransferasen waren mit erhöhtem Bilirubin (≥ 2 × ULN) assoziiert, ohne Anzeichen einer Gallenobstruktion bei 0,2 % (5 Patienten) unter Bosentan und 0,3 % (6 Patienten) unter Placebo.

In der Sammelanalyse der Daten von 100 PAH-Patienten aus nicht-kontrollierten Studien an Kindern, FUTURE-1/2 und FUTURE-3/Extension, wurden Erhöhungen der LeberAminotran­sferasewerte ≥ 3 x ONW bei 2 % der Patienten beobachtet.

In der FUTURE-4-Studie mit 13 Neugeborenen mit PPHN und einer Behandlung mit Bosentan 2 mg/kg zweimal täglich für weniger als 10 Tage (0,5 bis 10,0 Tage) gab es keine Fälle von Leber- Aminotransferasen ≥ 3 x ONW während der Behandlung, jedoch trat ein Fall von Hepatitis 3 Tage nach Behandlungsende mit Bosentan auf.

Hämoglobin

Bei 8,0 % der mit Bosentan behandelten Patienten und 3,9 % der mit Placebo behandelten Patienten wurde eine Erniedrigung der Hämoglobinkon­zentration seit Behandlungsbeginn auf weniger als 10 g/dl berichtet (siehe Abschnitt 4.4).

In der Sammelanalyse der Daten von 100 pädiatrischen PAH-Patienten aus nichtkontrollierten Studien FUTURE-1/2 und FUTURE-3/Extension wurde über eine Abnahme der Hämoglobinkon­zentration vom Ausgangswert auf weniger als 10 g/dl bei 10,0 % der Patienten berichtet. Es gab keine Abnahme auf Werte unter 8 g/dl.

In der FUTURE-4-Studie entwickelten 6 der 13 mit Bosentan behandelten Neugeborenen mit PPHN während der Behandlung eine Abnahme der Hämoglobinwerte von innerhalb der Referenzwerte bei Behandlungsbeginn auf Werte unterhalb der unteren Normgrenze.

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-RisikoVerhältnisses des Arzneimittels.

Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung dem Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinproduk­te, Abt.

Pharmakovigilanz, Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3, D-53175 Bonn, Website: anzuzeigen.

4.9    überdosierung

Gesunde Probanden erhielten über einen Zeitraum von 2 Monaten Bosentan als Einzeldosis von bis zu 2.400 mg und Patienten mit einer anderen Erkrankung als pulmonaler Hypertonie in Dosierungen von bis zu 2.000 mg/Tag. Die häufigste Nebenwirkung waren leichte bis mäßige Kopfschmerzen.

Eine massive Überdosierung kann zu einer ausgeprägten Hypotonie führen, die eine aktive Herz-Kreislauf-Unterstützung erforderlich macht. Nach der Markteinführung wurde eine Überdosierung mit 10.000 mg Bosentan bei einem jugendlichen männlichen Patienten berichtet. Er litt unter den Symptomen Übelkeit, Erbrechen, Hypotonie, Schwindel, Schweißausbrüchen und verschwommenem Sehen. Er erhielt blutdruckunter­stützende Maßnahmen und erholte sich innerhalb von 24 Stunden vollständig. Hinweis: Bosentan wird während der Dialyse nicht entfernt.

5.    pharmakologische eigenschaften

5.1    pharmakodynamische eigenschaften

Pharmakothera­peutische Gruppe: Antihypertonika, Antihypertensiva zur Behandlung der pulmonalen arteriellen Hypertonie

ATC-Code: C02KX01.

Wirkmechanismus

Bosentan ist ein dualer Endothelin-Rezeptor-Antagonist (ERA) mit Affinität für sowohl Endothelin A als auch B (ETA und ETB)-Rezeptoren. Bosentan senkt sowohl den pulmonalen als auch den systemischen Gefäßwiderstand, was zu einem Anstieg des Herzzeitvolumens ohne Anstieg der Herzfrequenz führt.

Das Neurohormon Endothelin-1 (ET-1) zählt zu den stärksten bekannten Vasokonstriktoren. Es kann zudem Fibrose, Zellproliferation, Herzhypertrophie und Remodelling fördern und ist pro-inflammatorisch. Diese Wirkungen werden durch die Bindung von Endothelin an ETA- und ETB-Rezeptoren vermittelt, die sich im Endothel und in glatten Gefäßmuskelzellen befinden. Die ET-1-Konzentrationen im Gewebe und Plasma sind bei einigen kardiovaskulären Erkrankungen und Bindegewebser­krankungen, einschließlich pulmonal arterieller Hypertonie, Sklerodermie, akuter und chronischer Herzinsuffizienz, Myokardischämie, systemischer Hypertonie und Arteriosklerose erhöht, was auf eine pathogene Rolle von ET-1 bei diesen Erkrankungen deutet. Bei pulmonal arterieller Hypertonie und Herzinsuffizienz sind erhöhte ET-1-Konzentrationen in Abwesenheit eines Endothelin-Rezeptor-Antagonisten stark mit dem Schweregrad und der Prognose dieser Erkrankungen korreliert.

Bosentan konkurriert mit ET-1 und anderen ET-Peptiden um die Bindung an ETA- und ETB-Rezeptoren. Die Affinität zu ETA-Rezeptoren (Ki = 4,1–43 nanomolar) ist etwas höher als zu ETB-Rezeptoren (Ki = 38–730 nanomolar). Bosentan antagonisiert spezifisch ET-Rezeptoren und bindet nicht an andere Rezeptoren.

Klinische Wirksamkeit und Sicherheit

Tiermodelle

In Tiermodellen für pulmonale Hypertonie verringerte eine chronische orale Verabreichung von Bosentan den pulmonal vaskulären Widerstand und führte zur Rückbildung der pulmonalen vaskulären und rechtsventrikulären Hypertrophie. In einem

Tiermodell zur Lungenfibrose reduzierte Bosentan die Kollagenablage­rungen in der Lunge.

Wirksamkeit bei erwachsenen Patienten mit pulmonal arterieller Hypertonie

Zwei randomisierte, doppelblinde, multizentrische, placebokontro­llierte Studien wurden bei 32 (Studie AC-052–351) und 213 (Studie AC-052–352 [BREATHE-1]) erwachsenen Patienten mit pulmonal arterieller Hypertonie der WHO-Funktionsklassen III-IV durchgeführt (primäre pulmonale Hypertonie oder pulmonale Hypertonie, die überwiegend mit Sklerodermie assoziiert ist). Nach 4-wöchiger Behandlung mit zweimal täglich 62,5 mg Bosentan wurden in diesen Studien untersuchte Erhaltungsdosen von zweimal täglich 125 mg in AC-052–351 und zweimal täglich 125 mg sowie zweimal täglich 250 mg in AC-052–352 verabreicht.

Bosentan wurde zur laufenden Therapie der Patienten hinzugefügt. Diese konnte aus einer Kombination von Antikoagulanzien, Vasodilatatoren (z. B. Calziumkanal-Blocker), Diuretika, Sauerstoff und Digoxin bestehen, jedoch kein Epoprostenol enthalten. Die Kontrollgruppe erhielt zusätzlich zur laufenden Therapie Placebo.

Der primäre Endpunkt jeder Studie war die Veränderung der 6-Minuten-Gehstrecke nach 12 Wochen in der ersten Studie und nach 16 Wochen in der zweiten Studie. In beiden Gruppen führte die Behandlung mit Bosentan zu signifikanten Steigerungen der körperlichen Belastbarkeit. Die placebokorrigierten Steigerungen der Gehstrecke betrugen zum Zeitpunkt des primären Endpunktes der jeweiligen Studie im Vergleich zum Ausgangswert 76 Meter (p = 0,02; t-Test) bzw. 44 Meter (p = 0,0002; Mann-Whitney-U-Test). Die Unterschiede zwischen den beiden Gruppen mit zweimal täglich 125 mg und zweimal täglich 250 mg waren statistisch nicht signifikant. Die Gruppe, die mit zweimal täglich 250 mg behandelt wurde, zeigte jedoch einen Trend zu verbesserter körperlicher Belastbarkeit.

Die Verbesserung der Gehstrecke war nach 4-wöchiger Behandlung erkennbar, nach 8-wöchiger Behandlung deutlich ausgeprägt und wurde während der bis zu 28-wöchigen doppelblinden Behandlung einer Subgruppe der Patientenpopulation aufrechterhalten.

Bei 95 Patienten, die in den placebokontro­llierten Studien randomisiert der Behandlung mit zweimal täglich 125 mg Bosentan zugeordnet waren, wurde eine retrospektive Responder-Analyse auf Basis der Veränderung der Gehstrecke, der WHO-Funktionsklasse und der Dyspnoe durchgeführt. Die Analyse ergab, dass in Woche 8 bei 66 Patienten eine Verbesserung auftrat, 22 Patienten stabil waren und bei 7 Patienten eine Verschlechterung auftrat. Von den 22 Patienten, die in Woche 8 stabil waren, trat bei 6 in Woche 12/16 eine Verbesserung und bei 4 eine Verschlechterung im Vergleich zum Ausgangswert auf. Von den 7 Patienten, bei denen in Woche 8 eine Verschlechterung eintrat, zeigte sich bei 3 Patienten eine Verbesserung in Woche 12/16 und bei 4 Patienten eine Verschlechterung im Vergleich zum Ausgangswert.

Invasive hämodynamische Parameter wurden nur in der ersten Studie bewertet. Die Behandlung mit Bosentan führte zu einem signifikanten Anstieg des Herzindex, assoziiert mit einer signifikanten Reduktion des pulmonal arteriellen Drucks, des pulmonal vaskulären Widerstandes und des mittleren rechtsatrialen Drucks.

Unter Bosentan-Behandlung wurde eine Verringerung der Symptome der pulmonal arteriellen Hypertonie beobachtet. Bei den mit Bosentan behandelten Patienten verbesserte sich die während des Gehtests gemessene Dyspnoe. Zu Beginn der Studie AC-052–352 wurden 92 % der 213 Patienten in WHO-Funktionsklasse III und 8 % in Klasse IV eingestuft. Die Behandlung mit Bosentan führte bei 42,4 % der Patienten zu einer Verbesserung der WHO-Funktionsklasse (Placebo 30,4 %). In beiden Studien war die Gesamtveränderung der WHO-Funktionsklasse bei den mit Bosentan behandelten

Patienten signifikant besser als bei den mit Placebo behandelten Patienten. Die Behandlung mit Bosentan war im Vergleich zu Placebo nach 28 Wochen mit einer signifikanten Reduktion der klinischen Verschlechterun­gsrate assoziiert (10,7 % vs. 37,1 %; p = 0,0015).

In einer randomisierten, doppelblinden, multizentrischen, placebokontro­llierten Studie (AC-052–364 [EARLY]) erhielten 185 Patienten mit WHO-Funktionsklasse II (mittlerer Ausgangswert der 6-Minuten-Gehstrecke 435 Meter) 4 Wochen lang zweimal täglich 62,5 mg Bosentan und anschließend 6 Monate lang zweimal täglich 125 mg (n = 93) oder Placebo (n = 92). Die eingeschlossenen Patienten hatten noch keine PAH-Therapie erhalten (n = 156) oder erhielten eine stabile Sildenafil-Dosis (n = 29). Die gemeinsamen primären Endpunkte waren die prozentuale Veränderung des pulmonal vaskulären Widerstandes (PVR) und die Veränderung der 6-Minuten-Gehstrecke im Vergleich zum Ausgangswert nach 6 Monaten im Vergleich zu Placebo. In der untenstehenden Tabelle sind die im Prüfplan vorgegebenen Analysen aufgeführt.

PVR = pulmonal vaskulärer Widerstand (pulmonary vascular resistance)

Die Behandlung mit Bosentan war mit einer Reduktion der Häufigkeit der klinischen Verschlechterung assoziiert, definiert als Kombination aus symptomatischer Progression, Hospitalisierung aufgrund von PAH und Tod, im Vergleich zu Placebo (proportionale Risikoreduktion von 77 %; 95 % KI 20 %-94 %, p = 0,0114). Der Behandlungseffekt wurde besonders durch eine Verbesserung der Komponente „symptomatische Krankheitspro­gression“ bewertet. Aufgrund einer Verschlechterung der PAH erfolgte in der Bosentan-Gruppe eine Hospitalisierung im Vergleich zu drei Hospitalisierungen in der Placebogruppe. In jeder Behandlungsgruppe trat während des 6-monatigen doppelblinden Studienzeitraums nur ein Todesfall auf. Daher können keine Rückschlüsse in Bezug auf das Überleben gezogen werden.

Es wurden Langzeitdaten von allen 173 Patienten erhoben, die in der kontrollierten Phase der EARLY-Studie mit Bosentan behandelt wurden und/oder in der offenen Verlängerungsstudie von Placebo auf Bosentan umgestellt wurden. Die mittlere Dauer der Bosentan-Exposition betrug 3,6 ± 1,8 Jahre (bis zu 6,1 Jahre), wobei 73 % der Patienten mindestens 3 Jahre lang und 62 % mindestens 4 Jahre lang behandelt wurden. Die Patienten konnten in der offenen Verlängerungsstudie nach Bedarf eine zusätzliche PAH-Behandlung erhalten. Bei der Mehrzahl der Patienten wurde eine idiopathische oder erbliche pulmonal arterielle Hypertonie (61 %) diagnostiziert. Insgesamt 78 % der Patienten verblieben in der WHO-Funktionsklasse II. Die Kaplan-Meier-Schätzungen für das Überleben betrugen 3 und 4 Jahre nach Behandlungsbeginn 90 % bzw. 85 %. Zu den

gleichen Zeitpunkten war bei 88 % und 79 % der Patienten keine Verschlechterung der PAH eingetreten (definiert als Mortalität jeglicher Ursache, Lungentransplan­tation, atriale Septostomie oder Beginn einer intravenösen oder subkutanen Prostanoid-Behandlung). Der relative Beitrag einer früheren Placebobehandlung in der doppelblinden Phase sowie von Begleitmedika­tionen, mit denen während der offenen Verlängerungspe­riode begonnen wurde, ist unbekannt.

In einer prospektiven, multizentrischen, randomisierten, doppelblinden, placebokontro­llierten Studie (AC-052–405 [BREATHE-5]) erhielten Patienten mit pulmonal arterieller Hypertonie der WHO-Funktionsklasse III und Eisenmenger-Physiologie in Assoziation mit angeborenen Herzfehlern 4 Wochen lang zweimal täglich 62,5 mg Bosentan und dann für weitere 12 Wochen zweimal täglich 125 mg Bosentan (n = 37, wobei bei 31 ein überwiegend bidirektionaler Rechts-Links-Shunt vorlag). Das primäre Ziel der Studie war der Nachweis, dass Bosentan die bestehende Hypoxämie nicht verschlechterte. Nach 16 Wochen verbesserte sich die mittlere Sauerstoffsättigung in der Bosentan-Gruppe im Vergleich zur Placebo-Gruppe (n = 17 Patienten) um 1,0 % (95 % KI –0,7 %–2,8 %). Dies zeigt, dass Bosentan die Hypoxämie nicht verschlechterte. In der Bosentan-Gruppe kam es zu einer signifikanten Abnahme des mittleren pulmonal vaskulären Widerstandes (dieser Effekt war in der Subgruppe der Patienten mit bidirektionalem intrakardialen Shunt am stärksten ausgeprägt). Nach 16 Wochen betrug die mittlere placebokorrigierte Steigerung der 6-Minuten-Gehstrecke 53 Meter

(p = 0,0079), was eine Verbesserung der Belastbarkeit demonstriert. Sechsundzwanzig Patienten erhielten in der 24-wöchigen offenen Verlängerungsphase (AC-052–409) der BREATHE-5 Studie weiterhin Bosentan (mittlere

Behandlungsdauer = 24,4 ± 2,0 Wochen). Die Wirksamkeit wurde dabei im Allgemeinen aufrechterhalten.

Bei 16 Patienten mit PAH in Verbindung mit HIV-Infektion und WHO-Funktionsklasse III wurde eine offene, nicht-vergleichende Studie (AC-052–362 [BREATHE-4]) durchgeführt. Die Patienten wurden 4 Wochen lang mit zweimal täglich 62,5 mg Bosentan und anschließend weitere 12 Wochen lang mit zweimal täglich 125 mg behandelt. Nach 16-wöchiger Behandlung war die körperliche Belastbarkeit im Vergleich zu den Ausgangswerten signifikant verbessert: die mittlere Steigerung der 6-Minuten-Gehstrecke betrug 91,4 Meter bei einem Ausgangswert von durchschnittlich 332,6 Metern (p < 0,001). Daraus können keine formalen Schlussfolgerungen in Bezug auf den Einfluss von Bosentan auf die Wirksamkeit der antiretroviralen Behandlung gezogen werden (siehe auch Abschnitt 4.4).

Es liegen keine Studien vor, die eine vorteilhafte Wirkung einer Behandlung mit Bosentan auf das Überleben zeigten. Allerdings wurde ein langfristiger Vitalstatus bei allen 235 Patienten, die in den zwei placebokontro­llierten Zulassungsstudien (AC-052–351 und AC-052–352) und/oder deren zwei offenen, nicht-kontrollierten Verlängerungsstu­dien mit Bosentan behandelt wurden, dokumentiert. Die mittlere Dauer der Bosentan-Exposition betrug 1,9 ± 0,7 Jahre (Mindestdauer: 0,1 Jahr; Höchstdauer: 3,3 Jahre). Die Patienten wurden durchschnittlich für 2,0 ± 0,6 Jahre beobachtet. Die Mehrzahl der Patienten hatte eine primäre pulmonale Hypertonie (72 %) und fiel in die WHO-Funktionsklasse III (84 %). Bei dieser Gesamtpopulation betrugen die Kaplan-Meier-Schätzungen für Überleben 1 und 2 Jahre nach Beginn der Bosentan-Behandlung 93 % bzw. 84 %. In der Subgruppe der Patienten mit PAH aufgrund von systemischer Sklerose waren die geschätzten Werte für Überleben niedriger. Die Werte können durch den Beginn einer Epoprostenol-Behandlung bei 43/235 Patienten beeinflusst worden sein.

Studien bei Kindern mit pulmonal arterieller Hypertonie

BREATHE-3 (AC-052–356)

Bosentan-Filmtabletten wurden in einer offenen, unkontrollierten Studie bei 19 pädiatrischen Patienten mit pulmonal arterieller Hypertonie im Alter von 3 bis 15 Jahren untersucht. Diese Studie war primär als pharmakokinetische Studie angelegt (siehe Abschnitt 5.2). Die Patienten hatten primäre pulmonale Hypertonie (10 Patienten), oder pulmonal arterielle Hypertonie in Assoziation mit einem angeborenen

Herzfehler(9 Pa­tienten) und waren bei Behandlungsbeginn in WHOFunktionsklasse II (n=15 Patienten, 79 %) oder Klasse III (n = 4 Patienten, 21 %). Die Patienten wurden in drei Körpergewichtsgrup­pen eingeteilt und über 12 Wochen mit einer Dosis von 2 mg/kg zweimal täglich behandelt. Die Hälfte der Patienten jeder Gruppe erhielt bereits intravenöses Epoprostenol. Die Epoprostenol-Dosis blieb während der Studiendauer konstant. Der Altersbereich betrug 3–15 Jahre.

Bei 17 Patienten wurden die hämodynamischen Parameter bestimmt. Die mittlere Zunahme des Herzindex im Vergleich zum Ausgangswert betrug 0,5 l/min/m2, die mittlere Abnahme des pulmonal arteriellen Drucks betrug 8 mmHg zu und die mittlere Abnahme des PVR betrug 389 dyn sec cm-5. Diese Verbesserungen der hämodynamischen Parameter im Vergleich zum Ausgangswert waren mit und ohne gleichzeitige Verabreichung von Epoprostenol ähnlich. Die Veränderungen der Belastungstes­tParameter in Woche 12 waren im Vergleich zum Ausgangswert sehr variabel und erreichten keine Signifikanz.

FUTURE-1/2 (AC-052–365/AC-052–367)

FUTURE-1 war eine offene, unkontrollierte Studie, die mit der Bosentan-Tablette zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen bei einer Erhaltungsdosis von 4 mg/kg zweimal täglich bei 36 Patienten zwischen 2 und 11 Jahre alt durchgeführt wurde. Die Studie wurde zunächst als eine pharmakokinetische Studie geplant (siehe Abschnitt 5.2). Zu Beginn der Studie hatten die Patienten idiopathische (31 Patienten [86 %]) oder familiäre (5 Patienten [14 %]) PAH und waren in der WHO-Funktionsklasse II (n = 23 Patienten, 64 %) oder Klasse III (n = 13 Patienten, 36 %). In der FUTURE-1-Studie betrug die Behandlungsdauer im Median 13,1 Wochen (8,4 bis 21,1 Wochen). Bei 33 Patienten wurde die Behandlung mit Bosentan-Tabletten zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen zweimal täglich 4 mg/kg in der unkontrollierten FUTURE-2-Verlängerungsphase über eine mediane Gesamtbehandlun­gsdauer von 2,3 Jahren (0,2 bis 5,0 Jahren) fortgesetzt. Zu Beginn der FUTURE-1-Studie nahmen 9 Patienten Epoprostenol. Neun Patienten wurden neu auf PAH-spezifischen Arzneimittel während der Studie eingestellt. Die Kaplan-Meier-Schätzung für die Ereignisfreiheit bezüglich einer Verschlechterung der PAH (Tod, Lungentransplan­tation oder Hospitalisierung infolge Verschlechterung der PAH) betrug nach 2 Jahren 78,9 %. Die Kaplan-Meier- Schätzung für das Gesamtüberleben betrug 91,2 % nach 2 Jahren.

FUTURE-3 (AC-052–373)

In dieser offenen, randomisierten Studie mit der 32 mg Bosentan-Tablette zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen wurden 64 Kinder mit stabiler PAH im Alter von 3 Monaten bis 11 Jahren über 24-Wochen randomisiert mit Bosentan zweimal täglich 2 mg/kg (n = 33) oder dreimal täglich 2 mg/kg (n = 31) behandelt. 43 Kinder (67,2 %) waren zwischen 2 und 11 Jahre, 15 (23,4 %) zwischen 1 und 2 Jahre und 6 (9,4 %) zwischen 3 Monaten und 1 Jahr alt. Die Studie wurde primär als eine pharmakokinetische Studie geplant (siehe Abschnitt 5.2) und Wirksamkeitsen­dpunkte waren rein exploratorisch. Die Ätiologien der PAH, nach Dana-Point-Klassifikation, waren: idiopathische PAH (46 %), hereditäre (vererbbare) PAH (3 %), PAH in Assoziation mit korrigierender Herzchirurgie (38 %) und PAH-CHD, in Assoziation mit systemisch-pulmonalen Shunts, einschließlich Eisenmenger-Syndrom (13 %). Zu Beginn der Studienbehandlung waren die pädiatrischen Patienten in der WHO-Funktionsklasse I (n = 19 Patienten, 29 %), Klasse II (n = 27 Patienten, 42 %) oder Klasse III (n = 18 Patienten, 28 %). Bei Studieneintritt waren die Patienten mit PAH- Arzneimitteln [am häufigsten Monotherapie mit PDE-5-Hemmer (Sildenafil) (35,9 %), Monotherapie mit Bosentan (10,9 %) und Kombination von

Bosentan, Iloprost und Sildenafil bei 10,9 % der Patienten] vorbehandelt und setzten ihre PAH-Behandlung während der Studie fort.

Zu Studienbeginn hatten weniger als die Hälfte der eingeschlossen Patienten nur Behandlung mit Bosentan (45,3 % = 29/64) ohne Kombination mit anderen PAH-Arzneimitteln. 40,6 % (26/64) der Patienten blieben während der 24 wöchigen Studie bei der Bosentan-Monotherapie ohne Verschlechterung der PAH. Die Analyse der Gesamtpopulation der Studie (64 Patienten) zeigte, dass zumindest die Mehrheit der Patienten, beruhend auf der nicht Kind-spezifischen Bewertung der WHO-Funktionsklasse (97 % zweimal täglich, 100 % dreimal täglich) und auf allgemeinem klinischen Gesamteindruck (94 % zweimal täglich, 93 % dreimal täglich) der Ärzte während der Behandlungsperiode stabil blieb (d.h. ohne Verschlechterung). Die Kaplan-MeierSchätzung für die Ereignisfreiheit bezüglich einer Verschlechterung der PAH (Tod, Lungentransplan­tation oder Hospitalisierung infolge PAH Verschlechterung) betrug nach 24 Wochen 96,9 %, beziehungsweise 96,7 % in der zweimal täglich-, bzw. dreimal täglichbehandelten Gruppe.

Es gab keinen Beweis für einen klinischen Nutzen der Dosierung von dreimal täglich 2 mg/kg im Vergleich zu von zweimal täglich 2 mg/kg.

Studie bei Neugeborenen mit persistierender pulmonaler Hypertonie des Neugeborenen (PPHN):

FUTURE-4 (AC-052–391)

Die Studie war eine doppelblinde, plazebokontro­llierte, randomisierte Studie bei Frühoder Neugeborenen (Gestationsalter 36–42 Wochen) mit PPHN. Patienten mit suboptimaler Reaktion auf inhaliertes Stickstoffmonoxid (iNO) trotz einer Beatmung von mindestens 4 Stunden wurden zusätzlich mit Bosentan-Tabletten zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen zweimal täglich in einer Dosierung von 2 mg/kg (n = 13) oder Plazebo (n = 8) über Magensonde bis zur vollständigen iNO-Beatmungsentwöhnung oder bis zum Therapieversagen (definiert als Notwendigkeit einer extrakorporalen Membranoxygenierung [ECMO] oder Initiierung eines alternativen pulmonalen Vasodilators) maximal 14 Tage lang behandelt.

Die mittlere Behandlungsex­position während der Studie betrug in der Bosentan-Gruppe 4,5 Tage (0,5 bis 10,0 Tage) und in der Plazebogruppe 4,0 Tage (2,5 bis 6,5 Tage).

Die Ergebnisse zeigten keinen zusätzlichen Nutzen von Bosentan in dieser Population:

(95 % CLs 1,17; 6,95) unter Bosentan und 2,9 Tage (95 % CLs 1,26; 4,23) unter Plazebo (p = 0,34).

Der Patient erholte sich innerhalb der Nachbeobachtun­gszeit von 60 Tagen.

Kombination mit Epoprostenol

Die Kombination von Bosentan und Epoprostenol wurde in zwei Studien untersucht: AC-052–355 (BREATHE-2) und AC-052–356 (BREATHE-3). AC-052–355 war eine multizentrische, randomisierte, doppelblinde Parallelgruppen-Studie von Bosentan vs. Placebo bei 33 Patienten mit schwerer pulmonal arterieller Hypertonie, die eine Begleittherapie mit Epoprostenol erhielten. AC-052–356 war eine offene, nicht kontrollierte

Studie; während der 12-wöchigen Studie erhielten 10 der 19 pädiatrischen Patienten gleichzeitig Bosentan und Epoprostenol. Das Sicherheitsprofil der Kombination unterschied sich nicht von dem für die Einzelsubstanzen erwarteten, und die Kombinationsthe­rapie wurde von Kindern und Erwachsenen gut vertragen. Der klinische Nutzen der Kombination ist nicht nachgewiesen.

Systemische Sklerose mit bestehenden digitalen Ulzerationen

Es wurden zwei multizentrische, randomisierte, plazebokontro­llierte Doppelblind-Studien an 122 (Studie AC-052–401 [RAPIDS-1]) und 190 (Studie AC-052–331 [RAPIDS-2]) erwachsenen Patienten mit systemischer Sklerose und digitalen Ulzerationen (entweder bestehende digitale Ulzerationen oder anamnestisch bekannte digitale Ulzerationen innerhalb des vorangehenden Jahres) durchgeführt. In der Studie AC-052–331 mussten die Patienten mindestens ein kürzlich aufgetretenes digitales Ulkus aufweisen. In beiden Studien zusammen litten 85 % der Patienten zu Studienbeginn (Baseline) an aktiven digitalen Ulzerationen. Nach der 4-wöchigen Einleitungstherapie mit zweimal täglich 62,5 mg Bosentan betrug die untersuchte Erhaltungsdosis in beiden Studien zweimal täglich 125 mg. Die doppelblinde Behandlungsphase betrug in der Studie AC-052–401 16 Wochen und in Studie AC-052–331 24 Wochen.

Basistherapien für systemische Sklerose und digitale Ulzerationen waren erlaubt, wenn deren Dosierungen im Verlauf des Monats vor Beginn der Behandlung sowie während des doppelblinden Studienabschnitts konstant blieben.

In beiden Studien war die Gesamtzahl neuer digitaler Ulzerationen während der Behandlungsperiode als primärer Endpunkt definiert. Während der Therapiedauer führte die Behandlung mit Bosentan gegenüber Plazebo zu einer geringeren Anzahl neuer digitaler Ulzerationen. In der Studie AC-052–401 entwickelten die Patienten in der Bosentan-Gruppe während der 16-wöchigen, doppelblinden Behandlungsphase durchschnittlich 1,4 neue digitale Ulzerationen, verglichen mit 2,7 neuen digitalen Ulzerationen in der Plazebogruppe (p = 0,0042). In der Studie AC-052–331 betrugen die korrespondierenden Werte während der 24-wöchigen, doppelblinden Behandlungsphase 1,9 bzw. 2,7 neue digitale Ulzerationen (p = 0,0351). Im Verlauf beider Studien kam es bei den mit Bosentan behandelten Patienten im Vergleich zur Plazebo-Gruppe seltener zur Entwicklung multipler neuer digitaler Ulzerationen; darüber hinaus verging bei diesen Patienten mehr Zeit bis zum Auftreten jeder einzelnen neuen digitalen Uzeration als in der Plazebo-Gruppe. Der Effekt von Bosentan auf die Verminderung der Anzahl neuer digitaler Ulzerationen war bei Patienten mit multiplen digitalen Ulzerationen stärker ausgeprägt.

In beiden Studien wurde kein Einfluss von Bosentan auf die Abheilungsdauer der digitalen Ulzerationen beobachtet.

5.2    Pharmakokinetische Eigenschaften

Die Pharmakokinetik von Bosentan wurde hauptsächlich an gesunden Probanden untersucht. Limitierte Daten von Patienten zeigen, dass die Exposition gegenüber Bosentan bei erwachsenen Patienten mit pulmonal arterieller Hypertonie etwa 2–fach höher ist als bei gesunden erwachsenen Probanden.

Bei gesunden Probanden hat Bosentan eine dosis- und zeitabhängige Pharmakokinetik. Clearance und Verteilungsvolumen nehmen mit ansteigenden intravenösen Dosen ab und steigen im zeitlichen Verlauf an. Nach oraler Verabreichung ist die systemische Exposition bis zu 500 mg proportional zur Dosis. Bei höheren oralen Dosen steigen Cmax und AUC unterproportional zur Dosis an.

Resorption

Bei gesunden Probanden beträgt die absolute Bioverfügbarkeit von Bosentan ungefähr 50 %. Sie wird durch Nahrungsmittel nicht beeinflusst. Die maximalen Plasmakonzentra­tionen werden nach 3–5 Stunden erreicht.

Verteilung

Bosentan ist stark (> 98 %) an Plasmaproteine gebunden, hauptsächlich an Albumin. Bosentan dringt nicht in Erythrozyten ein.

Nach intravenöser Verabreichung einer Dosis von 250 mg wurde ein Verteilungsvolumen (Vss) von ungefähr 18 Litern bestimmt.

Biotransformation und Elimination

Nach intravenöser Verabreichung einer Einzeldosis von 250 mg betrug die Clearance 8,2 l/h. Die terminale Eliminationshal­bwertszeit (t1/2) beträgt 5,4 Stunden.

Bei wiederholter Gabe gehen die Plasmakonzentra­tionen von Bosentan allmählich auf 50 % bis 65 % der Konzentrationen nach Einzelgabe zurück. Diese Abnahme beruht wahrscheinlich auf einer Autoinduktion der Stoffwechselenzyme der Leber. Nach 3–5 Tagen werden Steady-state-Bedingungen erreicht.

Bosentan wird nach Metabolisierung in der Leber durch die Cytochrom-P450-Isoenzyme CYP3A4 und CYP2C9 durch biliäre Exkretion ausgeschieden. Weniger als 3 % einer oral verabreichten Dosis finden sich im Urin.

Bosentan bildet drei Metaboliten, von denen nur einer pharmakologisch aktiv ist. Dieser Metabolit wird größtenteils unverändert über die Galle ausgeschieden. Bei erwachsenen Patienten ist die systemische Exposition gegenüber dem aktiven Metaboliten größer als bei gesunden Probanden. Bei Patienten mit Hinweisen auf das Vorliegen einer Cholestase kann die Exposition gegenüber dem aktiven Metaboliten erhöht sein.

Bosentan ist ein Induktor von CYP2C9 und CYP3A4 und möglicherweise auch von CYP2C19 und P-Glykoprotein. In-vitro hemmt Bosentan in Hepatozyten-Kulturen die Gallensalz-Exportpumpe.

In-vitro -Daten zeigten, dass Bosentan keine relevante inhibitorische Wirkung auf die untersuchten CYP-Isoenzyme (CYP1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2D6, 2E1, 3A4) hatte. Daher ist nicht zu erwarten, dass Bosentan die Plasmakonzentra­tionen der durch diese Isoenzyme metabolisierten Arzneimittel erhöht.

Pharmakokinetikbei besonderen Bevölkerungsgrup­pen

Basierend auf den untersuchten Bereichen der einzelnen Parameter ist nicht zu erwarten, dass die Pharmakokinetik von Bosentan in der Erwachsenenpo­pulation in relevantem Umfang durch Geschlecht, Körpergewicht, Rasse oder Alter beeinflusst wird.

Pädiatrische Population

Die Pharmakokinetik bei pädiatrischen Patienten wurde in 4 klinischen Studien (BREATHE-3, FUTURE-1, FUTURE-3 und FUTURE-4, siehe Abschnitt 5.1) untersucht. Aufgrund der begrenzten Daten bei Kindern unter 2 Jahren, bleibt die Pharmakokinetik in dieser Altersklasse nicht gut charakterisiert.

Die Studie AC-052–356 [BREATHE-3] untersuchte die Pharmakokinetik nach

Verabreichung von Einzel- und Mehrfachdosen der Bosentan-Filmtablette bei 19 Kindern im Alter von 3 bis 15 Jahren mit pulmonal arterieller Hypertonie die auf Basis ihres Körpergewicht mit Dosen von 2 mg/kg zweimal täglich therapiert wurden. In dieser Studien nahm die Exposition gegenüber Bosentan mit der Zeit ab, was mit den bekannten

autoinduzierenden Eigenschaften von Bosentan im Einklang stand. Die mittleren AUC (CV %)-Werte von Bosentan bei pädiatrischen Patienten, die mit zweimal täglich 31,25; 62,5 oder 125 mg behandelt wurden, betrugen jeweils 3.496 (49), 5.428 (79) bzw. 6.124 (27) ng h/ml und waren niedriger als der Wert von 8.149 (47) ng h/ml, der bei erwachsenen Patienten mit pulmonal arterieller Hypertonie, die zweimal täglich 125 mg erhielten, beobachtet wurde. Im Steady-state betrug die systemische Exposition bei pädiatrischen Patienten mit einem Körpergewicht von 10–20 kg, 20–40 kg, und > 40 kg jeweils 43 %, 67 % bzw. 75 % der systemischen Exposition bei Erwachsenen.

In der Studie AC-052–365 [FUTURE 1] erhielten 36 Kinder mit PAH im Alter von 2–11 Jahren z Tabletten zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen. Es wurde keine lineare Dosisabhängigkeit beobachtet. Im Steady-state waren die Plasmakonzentra­tionen von Bosentan und die AUC nach oraler Gabe von 2 und 4 mg/kg ähnlich (AUCτ: 3577 ng h/ml und 3371 ng h/ml bei zweimal täglich 2 mg/kg bzw. zweimal täglich 4 mg/kg). Die durchschnittliche Exposition gegenüber Bosentan entsprach bei diesen pädiatrischen Patienten etwa der Hälfte der Exposition bei Erwachsenen bei einer Erhaltungsdosis von 125 mg zweimal täglich, zeigte aber eine beträchtliche Überlappung mit den Expositionen bei Erwachsenen.

In der Studie AC-052–373 [FUTURE-3] mit den Tabletten zur Herstellung einer Suspension zum Einnnehmen war die Exposition von Bosentan bei den zweimal täglich mit 2 mg/kg behandelten Patienten vergleichbar mit der Bosentan-Exposition in der FUTURE-1-Studie. In der Gesamtpopulation (n = 31) ergab die Dosierung von zweimal täglich 2 mg/kg eine tägliche Exposition von 8535 ng·h/ml; AUCτ war 4268 ng·h/ml (CV: 61 %). Bei Patienten zwischen 3 Monaten und 2 Jahren war die tägliche Exposition 7879 ng·h/ml; AUCτ war 3939 ng·h/ml (CV: 72 %). Bei Patienten zwischen 3 Monaten und 1 Jahr (n = 2) war AUCτ 5914 ng·h/ml (CV: 85 %) und bei Patienten zwischen 1 und 2 Jahren (n = 7) war AUCτ 3507 ng·h/ml (CV: 70 %). Bei den Patienten über 2 Jahre (n = 22) erreichte die tägliche Exposition 8820 ng·h/ml; AUCτ war 4410 ng·h/ml (CV: 58 %). Die Dosierung von Bosentan dreimal täglich 2 mg/kg erhöhe die Exposition nicht. Die tägliche Exposition betrug 7275 ng·h/ml (CV: 83 %, n = 27).

Auf Basis der Ergebnisse der Studien BREATHE-3, FUTURE 1 und FUTURE-3 erscheint es, dass die Exposition gegenüber Bosentan bei pädiatrischen Patienten bei niedrigeren Dosen ein Plateau erreicht als bei Erwachsenen, und dass höhere Dosierungen als zweimal täglich 2 mg/kg (4 mg/kg zweimal täglich oder 2 mg/kg dreimal täglich) bei pädiatrischen Patienten nicht zu einer höheren Exposition gegenüber Bosentan führen.

In der Studie AC-052–391 [FUTURE-4], die bei Neugeborenen durchgeführt wurde, stiegen die Bosentan-Konzentrationen im ersten Dosisinterval langsam und kontinuierlich an, was in einer geringen Exposition (AUC0–12 in Vollblut: 164 ng·h/ml, n = 11) resultierte. Im Steady-State betrug die AUCτ in Vollblut 6165 ng·h/ml (CV: 133 %, n = 7), was vergleichbar mit der bei erwachsenen PAHPatienten beobachteteten Exposition war, die zweimal täglich 125 mg erhalten hatten, wobei das Blut/Plasma-Verteilungsver­hältnis von 0,6 berücksic­htigt wurde.

Die Auswirkungen dieser Ergebnisse auf die Hepatotoxizität sind nicht bekannt. Das Geschlecht sowie die gleichzeitige Anwendung von intravenösem Epoprostenol hatten keinen signifikanten Einfluss auf die Pharmakokinetik von Bosentan.

Eingeschränkte Leberfunktion

Bei Patienten mit leicht eingeschränkter Leberfunktion (Child-Pugh-Klasse A) wurden keine relevanten Veränderungen der Pharmakokinetik beobachtet. Im Vergleich zu gesunden Freiwilligen war bei Patienten mit leicht eingeschränkter Leberfunktion die AUC von Bosentan im Steady-state um 9 % und die AUC des aktiven Metaboliten, Ro 48–5033, um 33 % erhöht.

Der Einfluss einer mäßigen Leberfunktion­sstörung (Child-Pugh-Klasse B) auf die Pharmakokinetik von Bosentan und seinen primären Metaboliten Ro 48–5033 wurde in einer Studie mit 5 Patienten mit pulmonaler Hypertonie assoziiert mit portaler Hypertonie und Leberfunktion­sstörung der Child-Pugh-Klasse B sowie 3 Patienten mit pulmonal arterieller Hypertonie aufgrund anderer Ursachen und normaler Leberfunktion untersucht. Bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion der Child-Pugh-Klasse B betrug die mittlere AUC von Bosentan im Steady-state 360 ng.h/ml (95 % KI; 212–613), d. h. eine 4,7-fache Erhöhung; die mittlere AUC des aktiven Metaboliten Ro 48‑5033 betrug 106 ng.h/ml (95 % KI; 58,4–192); d. h. eine 12,4-fache Erhöhung im Vergleich zu Patienten mit normaler Leberfunktion (Bosentan: mittlere AUC: 76,1 ng.h/mL [95 % KI; 9,07–638]; Ro 48‑5033: mittlere AUC 8,57 ng.h/ml [95% KI; 1,28–57,2] ).

Obwohl die Anzahl der eingeschlossenen Patienten begrenzt war und eine hohe Variabilität aufwies, zeigen diese Daten eine deutliche Erhöhung der Exposition gegenüber Bosentan und seinem primären Metaboliten Ro 48–5033 bei Patienten mit mäßiger Leberfunktion­sstörung (Child-Pugh-Klasse B) an.

Die Pharmakokinetik von Bosentan wurde bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion der Child-Pugh-Klasse C nicht untersucht. Bosentan Mylan ist bei Patienten mit mäßiger bis schwerer Leberfunktion­sstörung, d. h. Child-Pugh-Klasse B oder C, kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).

Eingeschränkte Nierenfunktion

Bei Patienten mit schweren Nierenfunktion­sstörungen (Kreatinin-Clearance 15–30 ml/min) nahmen die Plasmakonzentra­tionen von Bosentan um ca. 10 % ab. Die Plasmakonzentra­tionen von Bosentan-Metaboliten stiegen bei diesen Patienten im Vergleich zu Probanden mit normaler Nierenfunktion auf ungefähr das 2-fache an. Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion ist keine Dosisanpassung erforderlich. Es liegt keine spezifische klinische Erfahrung bei Dialyse-Patienten vor. Aufgrund der physikalisch-chemischen Eigenschaften und der hohen Proteinbindung ist nicht davon auszugehen, dass Bosentan in signifikantem Umfang durch Dialyse aus dem Blutkreislauf entfernt wird (siehe Abschnitt 4.2).

5.3    präklinische daten zur sicherheit

Eine zweijährige Karzinogenitätsstu­die bei Mäusen zeigte bei Plasmakonzentra­tionen, die höher als das 2– bis 4-fache der bei humantherapeu­tischer Dosis erreichten Plasmakonzentra­tionen waren, bei männlichen, nicht jedoch bei weiblichen Tieren einen Anstieg der kombinierten Inzidenz von hepatozellulären Adenomen und Karzinomen. Bei Ratten führte die orale Verabreichung von Bosentan über 2 Jahre bei Plasmakonzentra­tionen, die höher als das 9– bis 14-fache der bei humantherapeu­tischer Dosis erreichten Plasmakonzentra­tionen waren, bei männlichen, nicht jedoch bei weiblichen Tieren zu einem geringen, signifikanten Anstieg der kombinierten Inzidenz von follikulären Adenomen und Karzinomen der Schilddrüse. Genotoxische Untersuchungen mit Bosentan verliefen negativ. Bei Ratten gab es Hinweise auf eine leichte Schilddrüsenhor­monstörung durch Bosentan. Allerdings gab es keine Hinweise darauf, dass Bosentan bei Menschen die Schilddrüsenfun­ktion (Thyroxin, TSH) beeinträchtigt.

Die Wirkung von Bosentan auf die mitochondriale Funktion ist nicht bekannt.

Bosentan erwies sich bei Ratten bei Plasmaspiegeln, die über dem 1,5-fachen der bei der humantherapeu­tischen Dosis erreichten Plasmakonzentra­tionen lagen, als teratogen. Die teratogenen Wirkungen, einschließlich Missbildungen von Kopf, Gesicht und Hauptgefäßen, waren dosisabhängig. Die Ähnlichkeiten zwischen den MissbildungsMus­tern, die bei anderen ET-Rezeptor-Antagonisten und bei ET-Knock-out-Mäusen

beobachtet wurden, weisen auf einen Klasseneffekt hin. Bei Frauen im gebärfähigen Alter müssen entsprechende Vorsichtsmaßnahmen getroffen werden (siehe Abschnitte 4.3, 4.4 und 4.6).

Die Entwicklung einer Tubulusatrophie in den Hoden sowie eine Beeinträchtigung der Fertilität wurden mit der Langzeitgabe von Endothelin-Rezeptor-Antagonisten bei Nagetieren in Verbindung gebracht.

Bei Fertilitätsstudien mit männlichen und weiblichen Ratten konnten keine Auswirkungen auf Spermienzahl, -motilität und -vitalität oder auf Paarungsverhalten und Fruchtbarkeit bei 21– bzw. 43-fachen Plasmakonzentra­tionen im Vergleich zum erwarteten humantherapeu­tischen Bereich beobachtet werden. Es gab auch keine unerwünschten Wirkungen auf die Entwicklung des Embryos vor der Implantation oder auf die Implantation selbst.

Eine leicht erhöhte Inzidenz einer Atrophie der Hodentubuli wurde bei Ratten, denen oral Bosentan in einer so geringen Dosis wie 125 mg/kg/Tag (ca. 4-fache der maximalen empfohlenen Humandosis (MRHD) und der niedrigsten getesteten Dosierung) zwei Jahre lang gegeben wurde aber nicht bei Gabe einer höheren Dosierung bis zu 1500 mg/kg/Tag (etwa 50-fache der MRHD) über 6 Monate, beobachtet. In einer Toxizitätsstudie bei Jungtieren von Ratten, die vom Tag 4 nach der Geburt bis zum Erwachsenenalter behandelt wurden, wurde verringertes absolutes Gewicht der Hoden und Nebenhoden sowie eine reduzierte Anzahl Spermien in den Nebenhoden nach dem Absetzen beobachtet. Der NOAEL (No Observed Adverse Effect Level) betrug das 21-fache (am Tag 21 nach der Geburt) beziehungsweise das 2,3-fache (am Tag 69 nach der Geburt) der humantherapeu­tischen Exposition.

Allerdings wurden keine Effekte auf die allgemeine Entwicklung, das Wachstum, die sensorische und kognitive Funktion sowie die Reproduktionsle­istung bei Jungtieren mit dem 7-fachen (bei männlichen Ratten) und dem 19-fachen (bei weiblichen Ratten) der humantherapeu­tischen Dosis am Tag 21 nach der Geburt festgestellt. Im Erwachsenenalter (Tag 69 nach der Geburt) wurden keine Effekte von Bosentan bei dem 1,3-fachen (Männchen) bzw. dem 2,6-fachen (Weibchen) der therapeutischen Exposition bei Kindern mit PAH festgestellt.

6.    pharmazeutische angaben

6.1    liste der sonstigen bestandteile

Tablettenkern

Maisstärke

Vorverkleisterte Stärke (Mais)

Carboxymethylstärke-Natrium (Typ A) (Ph.Eur.)

Povidon (K-90)

Natriumdodecyl­sulfat

Glyceroldibehenat (Ph.Eur.)

Magnesiumstearat (Ph.Eur.) [pflanzlich]

Filmüberzug

Hypromellose (E464)

Titandioxid (E171)

Triacetin

Talkum

Eisen(III)-hydroxid-oxid (E 172)

Eisen(III)-Oxid (E 172)

6.2    inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

6.3    dauer der haltbarkeit

3 Jahre

6.4    besondere vorsichtsmaßnahmen für die aufbewahrung

Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen Aufbewahrungsbe­dingungen erforderlich.

6.5    art und inhalt des behältnisses

PVdC/PVC/Al-Blisterpackungen mit 56 Tabletten

6.6    besondere vorsichtsmaßnahmen für die beseitigung

Keine besonderen Vorsichtsmaßnahmen.

7.    inhaber der zulassung

Mylan Germany GmbH

Lütticher Straße 5

53842 Troisdorf

Mitvertrieb:

Viatris Healthcare GmbH

Lütticher Straße 5

53842 Troisdorf

8.    zulassungsnummer(n)

89233.00.00

89234.00.00

9.    datum der erteilung der zulassung

22.10.2014

10.    stand der information

Juni 2022