Fachinformation - Buprenorphin G.L. 4 mg Sublingualtabletten
1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS
Buprenorphin G.L. 4 mg Sublingualtabletten
2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG
Buprenorphin G.L. 4 mg Sublingualtabletten
1 Tablette enthält 4,32 mg Buprenorphinhydrochlorid entsprechend 4 mg Buprenorphin.
Sonstiger Bestandteil mit bekannter Wirkung:
Lactose, wasserfrei .......................................... 91,086 mg
Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.
3. DARREICHUNGSFORM
Sublingualtablette
Buprenorphin G.L. 4 mg Sublingualtabletten
Weiße, ovale, flache Tabletten mit abgeschrägten Seitenkanten und einer Bruchrille auf bei-den Seiten, 12 mm lang und 6 mm breit.
Die Bruchkerbe dient nur zum Teilen der Tablette für ein erleichtertes Schlucken und nicht zum Aufteilen in gleiche Dosen.
4. KLINISCHE ANGABEN
4.1 Anwendungsgebiete
Die Behandlung mit Buprenorphin G.L. ist nur für die Behandlung von Patienten über 18 Jah-ren, die einer Entzugsbehandlung zugestimmt haben.
4.2 Dosierung und Art der Anwendung
Dosierung
Dieses Arzneimittel ist zum Einnehmen bestimmt und darf nicht injiziert werden.
Die Patienten benötigen eine sorgfältige Überwachung und Unterstützung.
Die Behandlung darf nur von einem Arzt durchgeführt werden, der eine umfassende Betreu-ung und Überwachung von Drogenabhängigen sicherstellen kann (s.a. Abschnitt Verschrei-bungspflicht/
Apothekenpflicht).
Bei Behandlungsbeginn ist zumindest eine 1mal wöchentliche Betreuung der Patienten not-wendig.
Zur Verminderung des Missbrauchsrisikos wird empfohlen, die Medikation täglich in der Pra-xis/Apotheke unter Aufsicht durchzuführen. Von der täglichen Einnahme in der Pra-xis/Apotheke sollte nur in begründeten Ausnahmefällen (z.B. Arbeit) abgewichen werden.
Induktionstherapie: als Initialdosis werden 0,8 bis 4 mg täglich als Einzeldosis verabreicht.
Falls Initialdosierungen von weniger als 2 mg angezeigt sind, ist ein anderes Arzneimittel von Buprenorphin Sublingualtabletten zu verwenden, da Buprenorphin G.L. nur in den Stärken 2 mg, 4 mg und 8 mg erhältlich ist.
Für Opioid-Abhängige, die sich keinem Entzug unterzogen haben:
Zu Beginn der Behandlung sollte die Buprenorphin-Dosis mindestens 4 Stunden nach der letzten Opioidanwendung, oder wenn erste Entzugserscheinungen auftreten, ver-abreicht werden.
Für Methadon-Patienten:
Vor der Buprenorphin G.L.-Therapie sollte die Methadondosis auf ein Maximum von 30 mg/Tag reduziert werden. Buprenorphin G.L. kann Entzugssymptome bei Patienten mit Methadonabhängigkeit auslösen.
Die Umstellung der Substitutionsbehandlung von Methadon auf ein anderes Substituti-onsmittel sollte grundsätzlich vom einstellenden Arzt mit dem Arzt, der bisher die Sub-stitutionsbehandlung durchgeführt hat, abgesprochen und die Weiterbehandlung fest-gelegt werden.
Dosiseinstellung und Erhaltungsdosis:
Die Buprenorphin-Dosis sollte allmählich je nach dem klinischen Ansprechen des einzel-nen Patienten erhöht werden, sollte aber eine maximale tägliche Einzeldosis von 24 mg nicht überschreiten. Eine tägliche Ausfolgung der Buprenorphin-Dosis wird empfohlen.
Dosisreduktion und Abbruch der Behandlung:
Wenn sich eine zufriedenstellende Periode der Stabilisierung eingestellt hat, kann die Do-sis mit Zustimmung des Patienten schrittweise reduziert werden, bis die Therapie unter enger Überwachung ganz abgesetzt werden kann. Die Verfügbarkeit der Sublingualtablet-ten in den Stärken von 2 mg, 4 mg und 8 mg macht eine sinkende Titration der Dosis möglich. Falls eine langsamere Reduzierung in kleineren Schritten nötig ist, sollten solche Arzneimittel von Buprenorphin Sublingualtabletten verwendet werden, die in niedrigeren Stärken erhältlich sind. Die Patienten sollten nach Abbruch der Buprenorphin-Behandlung beobachtet werden, da die Möglichkeit eines Rückfalls besteht.
Substitutionsmittel sind grundsätzlich mit Suchtgift-Dauerverschreibung mit dem Vermerk „Zur Substitutionstherapie“ und, falls zutreffend, zur täglichen Einnahme in der Apotheke zu rezeptieren.
Eine Dosisänderung sollte vom weiterbehandelnden Arzt nur nach Rücksprache mit dem einstellenden Arzt durchgeführt werden.
Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion
Die Auswirkung einer eingeschränkten Leberfunktion auf die Pharmakokinetik von Buprenor-phin ist nicht bekannt. Da der Wirkstoff extensiv metabolisiert wird, kann bei Patienten mit mäßiger bis starker Leberinsuffizienz höhere Plasmaspiele angenommen werden. Da die Pharmakokinetik von Buprenorphin bei Patienten mit Leberinsuffizienz beeinflusst sein könn-te, werden für Patienten mit mäßiger bis starker Leberinsuffizienz niedrigere Initialdosierun-gen sowie eine sorgfältige Dosistitration empfohlen.
Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion
Bei Patienten mit Niereninsuffizienz sind keine Dosisanpassungen notwendig. Vorsicht wird bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz (CLCR<30 ml/min) empfohlen (siehe Abschnitt 5.2).
Jugendliche
Buprenorphin G.L. wird für die Anwendung bei Jugendlichen (unter 18 Jahren) nicht empfoh-len, da nur unzureichende Erfahrungen in der Behandlung dieser Patienten verfügbar sind.
Art der Anwendung
Die Anwendung erfolgt sublingual. Die behandelnden Ärzte müssen die Patienten entspre-chend darüber aufklären, dass die sublinguale Anwendung die einzige wirksame und sichere Anwendungsart für dieses Arzneimittel ist. Die Tablette muss unter der Zunge behalten wer-den, bis sie sich aufgelöst hat (üblicherweise innerhalb von 5 bis 10 Minuten).
Die Tabletten dürfen nicht aufgelöst und injiziert werden, da dies schwerwiegende uner-wünschte Wirkungen mit potentiell tödlichem Ausgang (Atemdepression, schwere Leber-schädigung) sowie schwerwiegende lokale Reaktionen, manchmal einschließlich septische Reaktionen, hervorrufen kann.
Behandlungsziele und Absetzen der Behandlung
Vor Beginn der Behandlung mit Buprenorphin G.L. sollte eine Behandlungsstrategie, ein-schließlich der Behandlungsdauer und der Behandlungsziele gemeinsam mit dem Patienten vereinbart werden. Während der Behandlung sollte ein häufiger Kontakt zwischen Arzt und Patient stattfinden, um die Notwendigkeit einer fortgesetzten Behandlung zu beurteilen, die Beendigung der Behandlung in Erwägung zu ziehen und die Dosis bei Bedarf anzupassen. Wenn ein Patient die Therapie mit Buprenorphin G.L. nicht länger benötigt, kann es ratsam sein, die Dosis allmählich zu reduzieren, um das Auftreten von Entzugserscheinungen zu vermeiden (siehe Abschnitt 4.4).
4.3 Gegenanzeigen
- Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sons-tigen Bestandteile des Präparates.
- Patienten, die MAO-Hemmer erhalten oder innerhalb der letzten 2 Wochen erhalten ha-ben.
- Schwere respiratorische Insuffizienz.
- Schwere Leberinsuffizienz.
- Akuter Alkoholismus oder Delirium tremens.
Dieses Arzneimittel sollte für gewöhnlich nicht während des zweiten und dritten Trimenons der Schwangerschaft eingesetzt werden.
4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung
Warnhinweise
Buprenorphin G.L. Sublingualtabletten werden nur zur Behandlung von Opioidabhängigkeit empfohlen.
Der behandelnde Arzt sollte besonders zu Beginn der Behandlung das Risiko der miss-bräuchlichen Anwendung durch den Patienten (z.B. IV-Verabreichung) bedenken.
Verteilung
Verteilung bezieht sich auf die Verbreitung von sublingualem Buprenorphin auf dem Schwarzmarkt, entweder durch Patienten oder durch Einzelpersonen, die das Arzneimittel durch Diebstahl von Patienten oder Apotheken erworben haben. Verteilung könnte weitere Abhängige nach sich ziehen, welche sublinguales Buprenorphin als primäre Missbrauchs-substanz verwenden einschließlich des Risikos für Überdosierungen, Ausbreitung von über Blut übertragbare Infektionen, Atemdepression und Leberschädigung.
Toleranz und Opioidgebrauchsstörung (Missbrauch und Abhängigkeit)
Bei wiederholter Anwendung von Opioiden wie Buprenorphin G.L. können sich eine Tole-ranz, eine physische und psychische Abhängigkeit und eine Opioidgebrauchsstörung entwi-ckeln. Durch Missbrauch oder absichtliche Falschanwendung von Buprenorphin G.L. kann es zu einer Überdosierung und/oder zum Tod kommen. Das Risiko, eine Opioidgebrauchs-störung zu entwickeln, ist bei Patienten mit Substanzgebrauchsstörung (einschließlich Alko-holgebrauchsstörung) in der persönlichen oder familiären Vorgeschichte (Eltern oder Ge-schwister), bei Rauchern oder bei Patienten mit anderen psychischen Erkrankungen in der persönlichen Vorgeschichte (z. B. Major Depression, Angststörungen und Persönlichkeitsstö-rungen) erhöht.
Vor Beginn der Behandlung mit Buprenorphin G.L. und während der Behandlung sollten die Behandlungsziele und ein Plan für die Beendigung der Behandlung mit dem Patienten ver-einbart werden (siehe Abschnitt 4.2).
Die Patienten müssen auf Anzeichen eines Suchtverhaltens (drug-seeking behaviour) über-wacht werden (z. B. zu frühe Anfrage nach Folgerezepten). Hierzu gehört auch die Überprü-fung der gleichzeitigen Anwendung von Opioiden und Psychopharmaka (wie Benzodiazepi-nen). Bei Patienten mit Anzeichen und Symptomen einer Opioidgebrauchsstörung sollte die Konsultation eines Suchtspezialisten in Betracht gezogen werden.
Bei einer Abhängigkeitsdauer kürzer als ein Jahr sowie bei Personen unter dem 20. Lebens-jahr ist die Indikation zur Substitutionsbehandlung besonders sorgfältig zu stellen.
Vor Beginn der Einstellung auf Buprenorphin muss die Substanzabhängigkeit von Morphinen durch ein positives Ergebnis für Opiate im Harntest verifiziert sein.
Bei Beginn der Behandlung mit Buprenorphin G.L. sollte sich der Arzt des partiell agonisti-schen Profils von Buprenorphin bewusst sein. Buprenorphin bindet an µ- und κ-Opioidrezeptoren und kann Entzugssymptome bei opioidabhängigen Patienten auslösen.
Der Ausgang der Behandlung hängt von der verschriebenen Dosis und auch von den kombi-nierten medizinischen, psychologischen, sozialen und unterweisenden Maßnahmen während der Überwachung des Patienten ab.
Es wird empfohlen Buprenorphin G.L. Sublingualtabletten nur für einen kurzen Zeitraum zu verschreiben. Dies erleichtert eine Dosisanpassung, verbessert die Compliance und redu-ziert das Risiko eines Missbrauchs (besonders die intravenöse Verabreichung).
Während der Substitutionsbehandlung sind regelmäßig Harnkontrollen (Harnabgabe unter Sicht) auf Opiate (auch quantitativ), Barbiturate, Methaqualon und Benzodiazepine, falls rat-sam auf Kokain und Amphetamine und deren Metabolite zu veranlassen. Der/die Patientin soll auf Einstichstellen untersucht werden.
Auch während der Substitutionsbehandlung können Patienten eine Schmerzsymptomatik aufweisen. Nach der Verifizierung des somatischen Korrelates bedarf es einer zusätzlichen analgetischen Medikation durch Spezialeinrichtungen.
Ein Absetzen der Behandlung kann zu einem Entzugssyndrom, das verzögert sein kann, führen.
Atemdepression: Über einige Todesfälle aufgrund von Atemdepression ist berichtet worden, besonders in Kombination mit Benzodiazepinen oder mit Benzodiazepinen und Alkohol (sie-he 4.5) oder wenn Buprenorphin missbräuchlich angewendet wurde (z.B. parenterale Appli-kation).
Hepatitis, Lebererkrankungen: Schwerwiegende Fälle von akuten Leberschäden wurden im Zusammenhang mit einem Missbrauch (speziell intravenöse Verabreichung) des Produktes berichtet. Diese Leberschäden wurden hauptsächlich nach hohen Dosen beobachtet und könnten ihre Ursache in einer mitochondrialen Toxizität haben. Bereits bestehende oder er-worbene Mitochondrienschäden (genetische Erkrankungen, Virusinfektionen (speziell chro-nische Hepatitis C), Alkoholmissbrauch, Anorexie, gleichzeitige Gabe von Mitochondrientoxi-nen (z.B. Acetylsalicylsäure, Isoniazid, Valproinsäure, Amiodarone, antiretrovirale Nukleo-sidanaloga) könnten das Auftreten von Leberschäden fördern. Diese Faktoren müssen vor Verschreibung und während der Behandlung mit Buprenorphin G.L. einkalkuliert werden. Wenn der Verdacht auf eine Lebernebenwirkung besteht, ist eine weitere ätiologische Abklä-rung erforderlich. Abhängig vom Befund kann Buprenorphin G.L. vorsichtig abgesetzt wer-den, möglichst so, dass ein Entzugssyndrom oder die Rückkehr zur Drogenabhängigkeit vermieden wird. Sollte die Behandlung fortgesetzt werden, ist die Leberfunktion eng zu überwachen.
Dieses Produkt kann Entzugssymptome auslösen, wenn es an Drogenabhängige weniger als 4 Stunden nach dem letzten Konsum von Heroin oder anderen kurz wirksamen Opioiden verabreicht wird oder innerhalb von weniger als 24 Stunden nach der letzten Methadon-Dosis (siehe 4.2). Umgekehrt können Entzugssymptome auch bei suboptimaler Dosierung auftreten.
Buprenorphin G.L. kann Schläfrigkeit hervorrufen, die durch andere zentral wirkende Mittel wie Alkohol, Tranquilizer, Sedativa und Schlafmittel verstärkt werden kann (siehe 4.5).
Schlafbezogene Atmungsstörungen
Opioide können schlafbezogene Atmungsstörungen einschließlich zentraler Schlafapnoe und schlafbezogener Hypoxämie verursachen. Die Anwendung von Opioiden geht mit einer do-sisabhängigen Erhöhung des Risikos für eine zentrale Schlafapnoe einher. Bei Patienten mit zentraler Schlafapnoe sollte eine Verringerung der Opioidgesamtdosis in Betracht gezogen werden.
Risiko bei der gleichzeitigen Anwendung sedativer Arzneimittel wie Benzodiazepine oder verwandte Arzneimittel
Die gleichzeitige Anwendung von Buprenorphin G.L. mit sedativen Arzneimitteln wie Ben-zodiazepinen oder verwandten Substanzen kann zu Sedierung, Atemdepression, Koma und Tod führen. Aufgrund dieser Risiken sollte die gemeinsame Verordnung dieser sedativen Arzneimittel nur bei solchen Patienten erfolgen, bei denen alternative Behandlungsoptionen nicht zur Verfügung stehen. Wenn die Entscheidung getroffen wird, Buprenorphin G.L. gleichzeitig mit einem Sedativum zu verschreiben, muss die niedrigste wirksame Dosis zum Einsatz kommen und die Dauer der Behandlung muss so kurz wie möglich gehalten werden.
Die Patienten sind engmaschig auf Anzeichen und Symptome einer Atemdepression und Sedierung zu überwachen. Es wird diesbezüglich unbedingt empfohlen, die Patienten und ihr Pflegepersonal zu informieren, auf derartige Symptome zu achten (siehe Abschnitt 4.5).
Serotoninsyndrom
Die gleichzeitige Anwendung von Buprenorphin G.L. mit anderen serotonergen Arzneimitteln wie MAO-Hemmern, selektiven Serotonin-Wiederaufnahmehemmern (Selective Serotonin Re-Uptake Inhibitors, SSRI), Serotonin-Noradrenalin-Wiederaufnahmehemmern (Serotonin Norepinephrine Re-Uptake Inhibitors, SNRI) oder trizyklischen Antidepressiva kann zu einem Serotoninsyndrom, einer potenziell lebensbedrohlichen Erkrankung, führen (siehe Abschnitt 4.5).
Wenn eine gleichzeitige Behandlung mit anderen serotonergen Arzneimitteln klinisch ange-zeigt ist, wird eine sorgfältige Beobachtung des Patienten empfohlen, insbesondere bei Be-handlungsbeginn und Dosiserhöhungen.
Die Symptome des Serotoninsyndroms umfassen unter anderem Veränderungen des Ge-mütszustandes, autonome Instabilität, neuromuskuläre Auffälligkeiten und/oder gastrointesti-nale Symptome.
Wenn ein Serotoninsyndrom vermutet wird, sind je nach der Schwere der Symptome eine Dosisverringerung oder das Absetzen der Behandlung in Erwägung zu ziehen.
Dieses Produkt kann eine orthostatische Hypotonie verursachen.
Sowohl Tierstudien als auch klinische Erfahrungen haben gezeigt, dass Buprenorphin ein Abhängigkeitspotential hat, das allerdings geringer als bei Morphin ist. Unter Substitutions-therapie wird eine bereits bestehende Opiatabhängigkeit nicht rückgängig gemacht.
Es ist wichtig, den Empfehlungen für Behandlungsbeginn, Dosisanpassung und Überwa-chung des Patienten zu folgen (siehe Abschnitt 4.2).
Vorsicht ist geboten bei Patienten mit
- Kopfverletzungen und erhöhtem intrakraniellen Druck
- Krampferkrankungen
- Hypotonie
- Prostatahypertrophie und Harnleiterstenose
- Asthma oder respiratorischer Insuffizienz (Fälle von Atemdepression sind unter Bupren-orphin aufgetreten)
- Niereninsuffizienz (30% der verabreichten Dosis werden über die Nieren eliminiert; dem-nach kann die renale Ausscheidung verzögert sein).
- Leberinsuffizienz (der Metabolismus von Buprenorphin in der Leber kann verändert sein).
Da CYP3A4 – Inhibitoren (siehe Abschnitt Wechselwirkungen mit anderen Mitteln) die Plas-makonzentrationen von Buprenorphin erhöhen können, sollte bei Patienten, die bereits eine Behandlung mit CYP3A4 – Inhibitoren erhalten, die Dosis besonders sorgfältig titriert wer-den. Bei diesen Patienten kann allenfalls eine geringere Dosis ausreichend sein.
Sportler sollten sich bewusst sein, dass dieses Arzneimittel positiv auf „Antidoping“-Tests anspricht.
Dieses Arzneimittel enthält Lactose. Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, völligem Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten dieses Arzneimittel nicht einnehmen.
Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Tablette, d.h. es ist na-hezu „natriumfrei“.
4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen
Kontraindizierte Kombinationen
Monoaminooxidase (MAO)-Hemmer: Bei Gabe von MAO-Hemmern innerhalb der letzten 14 Tage vor Gabe des Opioids Pethidin sind lebensbedrohliche Wechselwirkungen beo-bachtet worden, die das Zentralnervensystem (Atmungs- und Kreislauffunktionen) betra-fen. Dieselben Wechselwirkungen sind auch mit Buprenorphin nicht auszuschließen (sie-he auch Abschnitt 4.3).
Nicht empfehlenswerte Kombinationen
Alkohol: Alkohol verstärkt die sedative Wirkung von Buprenorphin, was das Lenken von Fahrzeugen und das Bedienen von Maschinen gefährlich macht. Buprenorphin G.L. sollte nicht mit alkoholischen Getränken oder alkoholhältigen Arzneimitteln eingenommen wer-den.
Todesfälle durch Überdosierung nach gleichzeitiger Einnahme von Buprenorphin, Ben-zodiazepinen und Alkohol wurden berichtet.
Mit Vorsicht anzuwendende Kombinationen
Sedative Arzneimittel wie Benzodiazepine oder verwandte Arzneimittel: Die gleichzeiti-ge Anwendung von Opioiden mit sedativen Arzneimitteln wie Benzodiazepinen oder ver-wandten Substanzen erhöht aufgrund der additiven sedativen Wirkung auf das ZNS das Risiko einer Sedierung, Atemdepression, Koma und Tod. Die Dosis und Dauer einer ge-meinsamen Anwendung sollte begrenzt sein (siehe Abschnitt 4.4).
Andere ZNS-Depressiva: Andere Opioid-Derivate (Analgetika und Antitussiva wie Metha-don, Dextropropoxyphen, Codein, Dextromethorphan und Noscapin), verschiedene Anti-depressiva, sedative H1-Rezeptor-Antagonisten, Barbiturate, Anxiolytika (andere als Ben-zodiazepine), Neuroleptika, Clonidin und verwandte Substanzen. Diese Kombinationen verstärken die zentral hemmenden Effekte.
Die gleichzeitige Anwendung von Buprenorphin G.L. und Gabapentinoiden (Gabapentin und Pregabalin) kann zu Atemdepression, Hypotonie, starker Sedierung, Koma oder Tod führen (siehe Abschnitt 4.4).
Serotonerge Arzneimittel wie MAO-Hemmer, selektive Serotonin-Wiederaufnahmehemmer (Selective Serotonin Re-Uptake Inhibitors, SSRI), Serotonin-Noradrenalin-Wiederaufnahmehemmer (Serotonin Norepinephrine Re-Uptake Inhibitors, SNRI) oder trizyklische Antidepressiva, da das Risiko eines Serotoninsyndroms, einer poten-ziell lebensbedrohlichen Erkrankung, erhöht ist (siehe Abschnitt 4.4).
Die gleichzeitige Anwendung von Buprenorphin und Anticholinergika oder Arzneimitteln mit anticholinerger Wirkung (z. B. trizyklische Antidepressiva, Antihistaminika, Antipsychotika, Muskelrelaxantien, Antiparkinson-Arzneimitteln) kann zu verstärkten anticholinergen Ne-benwirkungen führen.
Die Wirkung von reinen Opioid-Agonisten wie Morphin und verwandte Analgetika können aufgrund der antagonistischen Wirkungen von Buprenorphin verringert werden.
Phenprocoumon: Eine mögliche Wechselwirkung zwischen injiziertem Buprenorphin und Phenprocoumon mit Purpura als Folge wurde berichtet.
Wirkungen anderer Arzneimittel auf Buprenorphin
Inhibitoren oder Induktoren von CYP3A4, CYP2C19 und CYP2D6:
Buprenorphin wird über CYP3A4 metabolisiert. Eine Interaktionsstudie von Buprenorphin mit Ketoconazol (einem potenten CYP3A4-Inhibitor) führte zu einem Anstieg von Cmax und AUC (area under the curve) von Buprenorphin und, in geringerem Ausmaß, Norbuprenor-phin (ungefähr 70% bzw. 50%).
Die gemeinsame Verabreichung von Buprenorphin mit potenten CYP3A4-Inhibitoren (z.B. Azol-Fungizide wie Ketoconazol oder Itraconazol, Erythromycin, Gestoden, Troleandomy-cin, HIV-Protease-Inhibitoren wie Ritonavir, Indinavir, Nelfinavir und Saquinavir) können zu deutlich erhöhten Plasmakonzentrationen von Buprenorphin und Norbuprenorphin füh-ren. Die Kombination sollte daher vermieden oder engmaschig überwacht werden, da ei-ne Dosisreduktion notwendig sein könnte.
Die Wechselwirkung von Buprenorphin mit CYP3A4-Induktoren wurde nicht untersucht, daher wird empfohlen, dass Patienten, die Buprenorphin G.L. erhalten, eng überwacht werden sollten, wenn Enzyminduktoren wie Phenobarbital, Carbamazepin, Phenytoin und Rifampicin gemeinsam verabreicht werden.
Wirkungen von Buprenorphin auf andere Arzneimittel
Es wurde gezeigt, dass Buprenorphin in vitro ein CYP2D6- und CYP3A4-Hemmer ist. Das Risiko einer Hemmung in therapeutischen Konzentrationen in vivo scheint gering zu sein, kann aber nicht ausgeschlossen werden. Wenn Buprenorphin mit anderen Arzneimitteln kombiniert wird, welche CYP2D6- und CYP3A4-Substrate sind, können die Plasmakon-zentrationen dieser Arzneimittel sowie das Risiko von dosisabhängigen Nebenwirkungen erhöht sein. Buprenorphin hemmt CYP2C19-Enzyme in vitro nicht. Der Effekt auf andere Enzyme, die bestimmte Arzneimittel metabolisieren, wurde nicht untersucht.
Nennenswerte Wechselwirkungen mit Kokain, das von Drogenabhängigen sehr häufig gemeinsam mit Opioden verwendet wird, wurden noch nicht beobachtet.
4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit
Schwangerschaft
Es gibt keine adäquaten Daten zur Behandlung schwangerer Frauen mit Buprenorphin G.L.
Studien in Versuchstieren haben Reproduktionstoxizität gezeigt (siehe Abschnitt 5.3). Das potentielle Risiko für den Menschen ist nicht bekannt.
Am Ende der Schwangerschaft können hohe Dosierungen, auch wenn sie nur über einen kurzen Zeitraum verabreicht werden, Atemdepression bei Neugeborenen auslösen. Während der letzten drei Schwangerschaftsmonate kann eine längerfristige Anwendung von Bupren-orphin das Auftreten eines Entzugssyndroms bei Neugeborenen bewirken. Infolgedessen wird die Anwendung von Buprenorphin während der Schwangerschaft nicht empfohlen.
Stillzeit
Buprenorphin und seine Metabolite werden in die Muttermilch ausgeschieden. Bei Ratten wurde gezeigt, dass Buprenorphin die Milchproduktion hemmt. Daher sollte vor der Behand-lung mit Buprenorphin G.L. abgestillt werden.
Fertilität
Es gibt keine Daten zur Auswirkung von Buprenorphin auf die Fertilität beim Menschen. Stu-dien an Ratten haben keine negativen Auswirkungen auf die Fertilität gezeigt (siehe Ab-schnitt 5.3)
4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen
Buprenorphin G.L. kann Schläfrigkeit verursachen, vor allem wenn es zusammen mit Alkohol oder ZNSDepressiva genommen wird. Daher ist Vorsicht beim Lenken von Fahrzeugen oder beim Bedienen von Maschinen geboten (siehe 4.5).
Für Personen, die aus medizinischen Gründen Sucht- oder Arzneimittel erhalten, die geeig-net sind, die Fahrtauglichkeit zu beeinträchtigen, darf nach einer befürwortenden ärztlichen Stellungnahme eine Lenkerberechtigung erteilt oder belassen werden.
4.8 Nebenwirkungen
Das Auftreten von Nebenwirkungen hängt von der Toleranzschwelle des Patienten ab, die bei Drogenabhängigen höher als bei der übrigen Bevölkerung ist.
Sehr häufig: ≥1/10
Häufig: ≥1/100, <1/10
Gelegentlich: ≥1/1.000, <1/100
Selten: ≥1/10.000, <1/1.000
Sehr selten: <1/10.000
Nicht bekannt: Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar
Erkrankungen des Immunsystems
Selten: angioneurotisches Ödem, anaphylaktischer Schock
Psychiatrische Erkrankungen
Selten: Halluzinationen
Erkrankungen des Nervensystems
Häufig: Kopfschmerzen, Ohnmacht, Schwindel
Gefäßerkrankungen
Häufig: orthostatische Hypotonie
Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums
Selten: Bronchospasmus, Atemdepression (siehe Abschnitte 4.4 und 4.5)
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
Häufig: Verstopfung, Übelkeit, Erbrechen
Nicht bekannt: Karies
Leber- und Gallenerkrankungen
Selten: erhöhte Transaminasewerte, hepatische Nekrose, Hepatitis (siehe Abschnitt 4.4)
Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes
Selten: Ausschlag, Nesselsucht, Juckreiz
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
Häufig: Schlaflosigkeit, Asthenie, Benommenheit, Schwitzen
Arzneimittelabhängigkeit
Die wiederholte Anwendung von Buprenorphin G.L. kann, auch in therapeutischen Dosen, zu einer Arzneimittelabhängigkeit führen. Das Risiko für eine Arzneimittelabhängigkeit kann je nach individuellen Risikofaktoren des Patienten, Dosierung und Dauer der Opioidbehandlung variieren (siehe Abschnitt 4.4).
Bei Patienten mit ausgeprägter Drogenabhängigkeit kann eine erstmalige Verabreichung von Buprenorphin ein Entzugssyndrom, ähnlich wie mit Naloxon, auslösen.
Im Falle einer missbräuchlichen intravenösen Verabreichung sind lokale Reaktionen, manchmal
septischer Art, und schwerwiegende Fälle akuter Hepatitis berichtet worden. (siehe 4.4)
Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wich-tigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachts-fall einer Nebenwirkung über das nationale Meldesystem anzuzeigen:
Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte
Abt. Pharmakovigilanz
Kurt-Georg-Kiesinger Allee 3
D-53175 Bonn
Website: http://www.bfarm.de
4.9 Überdosierung
Buprenorphin scheint aufgrund seiner partiellen Opioid-agonistischen Eigenschaften eine hohe theoretische Sicherheitsbreite zu haben.
Das Hauptsymptom einer Überdosierung mit Buprenorphin ist eine Atemdepression, die zu Atemstillstand und Tod führen kann.
Im Falle einer versehentlichen Überdosierung sollte der Zustand von Herz und Atmung sorg-fältig überprüft werden. Entsprechende unterstützende Maßnahmen sollten, wenn notwen-dig, ergriffen werden, um Atmungs- und Herzfunktionen aufrecht zu erhalten.
Behandlung: Eine symptomatische Behandlung der Atemdepression ist nach allgemeinen intensivmedizinischen Maßnahmen durchzuführen. Bei Applikation eines Opioid-Antagonisten wie Naloxon sollte die lange Wirkungsdauer von Buprenorphin G.L. in Betracht gezogen werden.
5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN
5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften
Pharmakotherapeutische Gruppe: Andere Mittel für das Nervensystem; Mittel zur Behand-lung von Suchterkrankungen
ATC-Code: N07BC01
Buprenorphin ist ein Opioid-Agonist/Antagonist mit Affinität zu den μ- und k-Rezeptoren des Gehirns. Seine Wirksamkeit bei der Opioid-Substitutionsbehandlung wird seiner langsam reversiblen Bindung an den μ-Rezeptor zugeschrieben, was bei abhängigen Patienten den Drang nach der Droge über einen längeren Zeitraum vermindern dürfte.
Buprenorphin hat aufgrund seiner partiellen Opioid-agonistischen Eigenschaften eine hohe Sicherheitsbreite, was seine dämpfenden Wirkungen, besonders auf Herz- und Atemfunktio-nen, einschränkt.
5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften
Resorption
Nach oraler Applikation unterliegt Buprenorphin einem First-pass-Metabolismus mit N-Dealkylierung in der Leber und Glukurokonjugation im Dünndarm und Leber. Dieses Arznei-mittel ist daher für die orale Anwendung nicht geeignet.
Die absolute Bioverfügbarkeit nach sublingualer Verabreichung ist nicht genau bekannt, doch wird angenommen, dass sie zwischen 15 und 30 % liegt. Spitzenplasmakonzentratio-nen werden 90 Minuten nach sublingualer Verabreichung erreicht, und das maximale Dosis-Konzentrations-Verhältnis ist zwischen 2 mg und 16 mg linear.
Verteilung
Der Absorption von Buprenorphin folgt eine rasche Verteilungsphase mit einer Halbwertzeit von 2 bis 5 Stunden.
Biotransformation
Buprenorphin wird durch 14-N-Dealkylierung und Glukurokonjugation metabolisiert. Klinische Daten belegen, dass CYP3A4 für die N-Dealkylierung von Buprenorphin zuständig ist. N-Dealkyl-Buprenorphin ist ein μ-Agonist mit schwacher intrinsischer Aktivität.
Elimination
Die Ausscheidung erfolgt bi- oder tri-exponential, mit einer langen terminalen Eliminations-phase von 32 Stunden, einerseits aufgrund von Reabsorption von Buprenorphin nach Hydro-lyse der Konjugate im Darm, andererseits wegen der hohen Lipophilie des Moleküls.
Buprenorphin wird im Wesentlichen (zu 70 %) durch biliäre Exkretion des glukurokonjugier-ten Metaboliten fäkal, der Rest im Urin ausgeschieden.
5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit
Basierend auf den konventionellen Studien zur Sicherheitspharmakologie, Toxizität bei wie-derholter Gabe, Reproduktions- und Entwicklungstoxizität, Genotoxizität und zum kanzero-genen Potential lassen die präklinischen Daten keine besonderen Gefahren für den Men-schen erkennen.
Aus teratologischen Studien an Ratten und Kaninchen wurde geschlossen, dass Buprenor-phin nicht embryotoxisch oder teratogen ist. Bei Ratten traten keine Beeinträchtigungen der Fertilität oder der allgemeinen Reproduktionsfunktion auf, jedoch wurde bei dieser Spezies nach intramuskulärer und oraler Verabreichung eine hohe peri- und postnatale Mortalität aufgrund von Schwierigkeiten bei der Geburt und einer Störung der Laktation beim Muttertier festgestellt. Darüber hinaus bewirkte die orale Gabe hoher Dosen an Muttertiere während der Trage- und Stillzeit eine leichte Entwicklungsverzögerung einiger neurologischer Funkti-onen (Korrekturreflex und Schreckreaktion) bei neugeborenen Ratten.
6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN
6.1 Liste der sonstigen Bestandteile
Lactose-Monohydrat
Mannitol
Maisstärke
Povidon (K = 27,0 – 32,4)
Citronensäure-Monohydrat
Natriumcitrat
Magnesiumstearat
6.2 Inkompatibilitäten
Nicht zutreffend.
6.3 Dauer der Haltbarkeit
3 Jahre
6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung
Nicht über 30° C lagern.
6.5 Art und Inhalt des Behältnisses
PVC/PVdC/PVC-Aluminium-Blister mit 7, 10, 28, 30 und 49 Tabletten
Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.
6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung
Keine besonderen Anforderungen.
7. INHABER DER ZULASSUNG
G.L. Pharma GmbH
Schlossplatz 1
8502 Lannach
Österreich
8. ZULASSUNGSNUMMER
81457.00.00
9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG
Datum der Erteilung der Zulassung: 09. August 2011
10. STAND DER INFORMATION
08/2024