Cabazitaxel Accord - Zusammengefasste Informationen

Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels - Cabazitaxel Accord

BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Cabazitaxel Accord 20 mg/ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung

2. qualitative und quantitative zusammensetzung

Jeder ml des Konzentrates enthält 20 mg Cabazitaxel.

Jede Durchstechflasche mit 3 ml Konzentrat enthält 60 mg Cabazitaxel.

Sonstiger Bestandteil mit bekannter Wirkung

Die gebrauchsfertige Zubereitung enthält 395 mg/ml Ethanol; jede Durchstechflasche mit 3 ml enthält somit 1.185 mg Ethanol.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.

3. darreichungsform

Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung (steriles Konzentrat).

Das Konzentrat ist eine klare, farblose bis hellgelbe oder bräunlich gelbe Lösung.

4. klinische angaben4.1 anwendungsgebiete

Cabazitaxel Accord ist in Kombination mit Prednison oder Prednisolon zur Behandlung von erwachsenen Patienten mit metastasiertem kastrationsresistentem Prostatakarzinom angezeigt, die mit einem Docetaxel-basierten Therapieschema vorbehandelt sind (siehe Abschnitt 5.1).

4.2 dosierung und art der anwendung

Die Anwendung von Cabazitaxel sollte auf Einrichtungen beschränkt sein, die auf die Gabe von zytotoxischen Substanzen spezialisiert sind, und sollte nur durch einen im Umgang mit antineoplastischer Chemotherapie erfahrenen Arzt erfolgen. Möglichkeiten zur Behandlung von schwerwiegenden Überempfindlichkeitsreaktionen wie Hypotonie und Bronchospasmus müssen vorhanden sein (siehe Abschnitt 4.4).

Medikamentöse Vorbehandlung

Um das Risiko für Überempfindlichkeitsreaktionen und deren Schweregrad zu vermindern, wird die Gabe folgender intravenöser Arzneimittel mindestens 30 Minuten vor jeder Anwendung von Cabazitaxel empfohlen:

Antihistaminikum (5 mg Dexchlorpheniramin oder 25 mg Diphenhydramin oder ein vergleichbares Antihistaminikum), Kortikosteroid (8 mg Dexamethason oder ein vergleichbares Kortikosteroid) und H2-Antagonist (Ranitidin oder ein vergleichbarer H2-Antagonist) (siehe Abschnitt 4.4).

Eine antiemetische Prophylaxe wird empfohlen und kann je nach Bedarf oral oder intravenös gegeben werden.

Um Komplikationen wie Nierenversagen zu vermeiden, muss während der Behandlung eine ausreichende Hydratation des Patienten sichergestellt werden.

Dosierung

Die empfohlene Dosis von Cabazitaxel ist 25 mg/m2, verabreicht als 1-stündige intravenöse Infusion alle 3 Wochen in Kombination mit täglicher oraler Gabe von 10 mg Prednison oder Prednisolon während der gesamten Behandlung.

Dosisanpassungen

Wenn bei Patienten folgende Nebenwirkungen auftreten, sollte die Dosis geändert werden (Schweregrade beziehen sich auf die Common Terminology Criteria for Adverse Events [CTCAE 4.0]):

Tabelle 1 – Empfohlene Dosisänderungen im Falle von Nebenwirkungen bei mit Cabazitaxel behandelten Patienten

Nebenwirkungen

Dosisänderung

Länger anhaltende Neutropenie > Grad 3 (länger als 1 Woche) trotz entsprechender Behandlung einschließlich G-CSF

Behandlung bis zum Erreichen einer Neutrophilenzahl von > 1.500 Zellen/mm3 aussetzen, dann Cabazitaxel-Dosis von 25 mg/im auf 20 mg/m2 reduzieren

Febrile Neutropenie oder neutropenische Infektion

Behandlung bis zum Erreichen einer Verbesserung oder einer Normalisierung und einer Neutrophilenzahl von > 1.500 Zellen/mm3 aussetzen, dann Cabazitaxel-Dosis von 25 mg/im auf 20 mg/m2 reduzieren

Diarrhö > Grad 3 oder anhaltende Diarrhö trotz entsprechender Behandlung einschließlich Flüssigkeits- und Elektrolytsubstitution

Behandlung bis zur Verbesserung oder Normalisierung aussetzen, dann Cabazitaxel-Dosis von 25 mg/m2 auf 20 mg/m2 reduzieren

Periphere Neuropathie > Grad 2

Behandlung bis zur Verbesserung aussetzen, dann Cabazitaxel-Dosis von 25 mg/m2 auf 20 mg/m2 reduzieren

Falls bei Patienten weiterhin eine dieser Reaktionen bei einer Dosis von 20 mg/m2 auftritt, kann eine weitere Dosisreduktion auf 15 mg/m2 oder ein Absetzen von Cabazitaxel in Erwägung gezogen werden. Die Daten von Patienten für eine Dosis niedriger als 20 mg/m2 sind begrenzt.

Gleichzeitige Anwendung von Arzneimitteln

Die gleichzeitige Anwendung von Arzneimitteln, die starke Induktoren oder starke Inhibitoren von CYP3A sind, sollte vermieden werden. Wenn allerdings für Patienten eine gleichzeitige Anwendung mit einem starken CYP3A-Inhibitor erforderlich ist, sollte eine Reduktion der Cabazitaxel-Dosis um 25 % in Betracht gezogen werden (siehe Abschnitte 4.4 und 4.5).

Besondere Patientengruppen

Eingeschränkte Leberfunktion

Cabazitaxel wird überwiegend in der Leber metabolisiert. Bei Patienten mit leicht eingeschränkter Leberfunktion (Gesamt-Bilirubin > 1 bis < 1,5-Fache des oberen Normalwertes [Upper Limit of Normal , ULN] oder Aspartataminotransferase (AST) > 1,5-fache ULN) sollte die Cabazitaxel-Dosis auf 20 mg/m2 reduziert werden. Die Behandlung mit Cabazitaxel von Patienten mit leicht eingeschränkter Leberfunktion sollte mit Vorsicht und engmaschiger Überwachung der Sicherheit vorgenommen werden.

Cabazitaxel Accord darf bei Patienten mit mittelschwer und schwer eingeschränkter Leberfunktion nicht angewendet werden (Gesamt-Bilirubin > 1,5-fache ULN) (siehe Abschnitte 4.3, 4.4 und 5.2).

Eingeschränkte Nierenfunktion

Cabazitaxel wird nur geringfügig über die Nieren ausgeschieden. Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion, für die eine Hämodialyse nicht erforderlich ist, ist keine Anpassung der Dosis erforderlich. Patienten mit einer Nierenerkrankung im Endstadium (Kreatinin-Clearance [CLCR < 15 ml/min/1,73 m2]) sollten aufgrund ihres Zustands und der begrenzten verfügbaren Daten mit Vorsicht behandelt und während der Behandlung sorgfältig überwacht werden (siehe Abschnitte 4.4 und 5.2).

Ältere Patienten

Für die Anwendung von Cabazitaxel bei älteren Patienten wird keine spezielle Anpassung der Dosis empfohlen (siehe auch Abschnitte 4.4, 4.8 und 5.2).

Kinder und Jugendliche

Es gibt keinen relevanten Nutzen von Cabazitaxel bei Kindern und Jugendlichen.

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Cabazitaxel bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren ist nicht erwiesen (siehe Abschnitt 5.1).

Art der Anwendung

Cabazitaxel Accord ist zur intravenösen Anwendung bestimmt.

Anweisungen zur Zubereitung und Anwendung des Arzneimittels siehe Abschnitt 6.6.

Es dürfen keine PVC-Infusionsbehältnisse und Polyurethan-Infusionsbestecke verwendet werden. Cabazitaxel darf, außer mit den unter Abschnitt 6.6 aufgeführten, nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden.

4.3 gegenanzeigen

Überempfindlichkeit gegen Cabazitaxel, gegen andere Taxane oder gegen Polysorbat 80 oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile. Bei einer Neutrophilenzahl kleiner als 1.500/mm3. Mittelschwer und schwer eingeschränkte Leberfunktion (Gesamt-Bilirubin > 1,5-fache ULN). Gleichzeitige Impfung mit einem Gelbfieberimpfstoff (siehe Abschnitt 4.5).

4.4 besondere warnhinweise und vorsichtsmaßnahmen für die anwendung

Überempfindlichkeitsreaktionen

Vor Beginn der Infusion von Cabazitaxel sollten alle Patienten eine medikamentöse Vorbehandlung erhalten (siehe Abschnitt 4.2).

Patienten sollen insbesondere während der ersten und zweiten Infusion engmaschig auf Überempfindlichkeitsreaktionen überwacht werden. Überempfindlichkeitsreaktionen können innerhalb weniger Minuten nach Beginn der Infusion von Cabazitaxel auftreten, so dass die Möglichkeit zur Behandlung von Hypotonie und Bronchospasmus vorhanden sein muss. Es können schwerwiegende Überempfindlichkeitsreaktionen auftreten, insbesondere generalisierter Hautausschlag/Erythem, Hypotonie und Bronchospasmus. Bei schwerwiegenden Überempfindlichkeitsreaktionen ist die Cabazitaxel-Infusion sofort abzubrechen und eine geeignete Behandlung einzuleiten. Bei Patienten mit einer Überempfindlichkeitsreaktion muss die Behandlung mit Cabazitaxel abgebrochen werden (siehe Abschnitt 4.3).

Knochenmarksuppression

Es kann eine Suppression des Knochenmarks auftreten, die sich in Neutropenie, Anämie, Thrombozytopenie oder Panzytopenie äußert (siehe „Risiko einer Neutropenie“ und „Anämie“ in Abschnitt 4.4).

Risiko einer Neutropenie

Patienten, die mit Cabazitaxel behandelt werden, können gemäß den Leitlinien der Amerikanischen Gesellschaft für klinische Onkologie (ASCO) und/oder gemäß aktuellen institutionellen Leitlinien prophylaktisch mit G-CSF behandelt werden, um das Risiko neutropenischer Komplikationen (febrile Neutropenie, lang anhaltende Neutropenie oder neutropenische Infektion) zu vermindern oder diese zu behandeln. Eine primäre Prophylaxe mit G-CSF sollte bei Patienten in Erwägung gezogen werden, die klinische Hochrisikofaktoren (Alter über 65 Jahre, schlechter Allgemeinzustand, vorhergehende

Episoden febriler Neutropenie, intensive vorhergehende Strahlentherapie, schlechter Ernährungszustand oder andere schwerwiegende Komorbiditäten) aufweisen, aufgrund deren sie für häufigere durch eine lang anhaltende Neutropenie bedingte Komplikationen prädisponiert sind. Es konnte gezeigt werden, dass der Einsatz von G-CSF die Häufigkeit und den Schweregrad von Neutropenien vermindert.

Neutropenie ist die häufigste Nebenwirkung von Cabazitaxel (siehe Abschnitt 4.8). Während Zyklus 1 und vor jedem weiteren Behandlungszyklus sind wöchentliche Differenzialblutbildkontrollen erforderlich, um die Dosis bei Bedarf anpassen zu können.

Falls trotz entsprechender Behandlung eine febrile Neutropenie oder eine länger anhaltende Neutropenie auftritt, sollte die Dosis reduziert werden (siehe Abschnitt 4.2).

Die Behandlung der Patienten darf erst bei Erreichen einer Neutrophilenzahl von mindestens 1.500/mm3 wieder aufgenommen werden (siehe Abschnitt 4.3).

Erkrankungen des Gastrointestinaltraktes

Symptome wie Bauchschmerzen und Druckempfindlichkeit, Fieber, anhaltende Obstipation, Durchfall, mit oder ohne Neutropenie, können erste Anzeichen einer schwerwiegenden gastrointestinalen Toxizität sein und sollten sofort untersucht und sofort behandelt werden. Es kann notwendig sein, die Behandlung mit Cabazitaxel zu verschieben oder abzubrechen.

Risiko von Übelkeit, Erbrechen, Diarrhö und Dehydratation

Wenn Patienten nach der Behandlung mit Cabazitaxel unter Diarrhö leiden, können sie mit den üblichen Antidiarrhoika behandelt werden. Entsprechende Maßnahmen zur Rehydratation der Patienten sollten eingeleitet werden. Bei Patienten, die vorher eine Bestrahlung im Bauch-BeckenBereich erhalten haben, kann Diarrhö häufiger auftreten. Bei Patienten, die 65 Jahre alt oder älter sind, kommt Dehydratation häufiger vor. Entsprechende Maßnahmen zur Rehydratation der Patienten und zur Überwachung und Korrektur der Serumelektrolyte, insbesondere des Kaliumwertes, sollten eingeleitet werden. Bei Auftreten einer Diarrhö > Grad 3 kann ein Aussetzen der Behandlung oder eine Dosisreduktion erforderlich sein (siehe Abschnitt 4.2). Wenn Patienten unter Übelkeit oder Erbrechen leiden, können sie mit den üblichen Antiemetika behandelt werden.

Risiko schwerwiegender gastrointestinaler Reaktionen

Gastrointestinale (GI) Hämorrhagie und Perforation, Ileus, Colitis, auch tödlich verlaufend, wurden bei Patienten, die mit Cabazitaxel behandelt wurden, berichtet (siehe Abschnitt 4.8). Vorsicht wird bei der Behandlung von Patienten empfohlen, die ein erhöhtes Risiko für gastrointestinale Komplikationen aufweisen, wie Patienten mit Neutropenie, ältere Patienten, Patienten mit gleichzeitiger Behandlung mit NSAID, Thrombozytenaggregationshemmern oder Antikoagulanzien und Patienten mit einer Radiotherapie im Beckenbereich in der Vorgeschichte oder gastrointestinalen Erkrankungen, wie Ulcera und GI-Blutungen.

Periphere Neuropathie

Bei Patienten, die Cabazitaxel erhielten, wurden Fälle von peripherer Neuropathie, peripherer sensorischer Neuropathie (z. B. Parästhesien, Dysästhesien) und peripherer motorischer Neuropathie beobachtet. Patienten, die mit Cabazitaxel behandelt werden, sollen angewiesen werden, ihren Arzt vor dem Fortführen der Behandlung zu informieren, wenn sich Symptome einer Neuropathie, wie z. B. Schmerzen, Brennen, Kribbeln, Gefühllosigkeit oder Schwäche, entwickeln. Ärzte sollen vor jeder Behandlung prüfen, ob eine Neuropathie vorliegt oder sich verschlechtert hat. Die Behandlung sollte ausgesetzt werden, bis die Symptome sich gebessert haben. Bei einer persistierenden peripheren Neuropathie > Grad 2 sollte die Cabazitaxel-Dosis von 25 mg/m2 auf 20 mg/m2 reduziert werden (siehe Abschnitt 4.2).

Anämie

Anämie wurde bei Patienten, die Cabazitaxel erhalten, beobachtet (siehe Abschnitt 4.8). Der Hämoglobinwert und der Hämatokrit sollten vor der Behandlung mit Cabazitaxel überprüft werden sowie wenn Patienten Anzeichen oder Symptome von Anämie oder Blutverlust zeigen. Bei Patienten mit einem Hämoglobinwert < 10 g/dl ist Vorsicht geboten, und es sollten je nach klinischen Symptomen geeignete Maßnahmen ergriffen werden.

Risiko eines Nierenversagens

Nierenfunktionsstörungen, die im Zusammenhang mit Sepsis, schwerer Dehydratation aufgrund von Diarrhö oder Erbrechen und obstruktiver Uropathie auftraten, wurden berichtet. Nierenversagen einschließlich Fällen mit tödlichem Ausgang wurde beobachtet. Bei Nierenfunktionsstörungen sollten entsprechende Maßnahmen ergriffen werden, um die Ursache herauszufinden und eine intensive Behandlung der Patienten einzuleiten, wenn dies auftritt.

Während der Behandlung mit Cabazitaxel soll eine ausreichende Hydratation sichergestellt werden. Der Patient soll angewiesen werden, jede Änderung des täglichen Urinvolumens sofort mitzuteilen. Vor Beginn der Behandlung, mit jeder Blutuntersuchung sowie immer, wenn der Patient eine Veränderung der Urinmenge mitteilt, sollte der Serumkreatininwert gemessen werden. Bei Auftreten jedweder Verschlechterung der Nierenfunktion bis hin zu Nierenversagen > Grad 3 gemäß CTCAE 4.0 ist die Behandlung mit Cabazitaxel abzubrechen.

Erkrankungen der Atemwege

Es wurden Fälle von interstitieller Pneumonie/Pneumonitis und interstitieller Lungenerkrankung beobachtet, die tödlich verlaufen können (siehe Abschnitt 4.8).

Wenn Lungensymptome neu auftreten oder sich diese verschlechtern, müssen die Patienten engmaschig überwacht, unverzüglich untersucht und in geeigneter Weise behandelt werden. Es wird empfohlen, die Therapie mit Cabazitaxel zu unterbrechen, bis die Diagnose gestellt ist. Eine frühzeitige Anwendung von unterstützenden Behandlungsmaßnahmen kann den Zustand verbessern. Der Nutzen einer Wiederaufnahme der Behandlung mit Cabazitaxel muss sorgfältig abgeschätzt werden.

Risiko von Herzrhythmusstörungen

Herzrhythmusstörungen wurden berichtet, am häufigsten Tachykardie und Vorhofflimmern (siehe Abschnitt 4.8).

Ältere Patienten

Bei älteren Patienten (> 65 Jahre) können bestimmte Nebenwirkungen einschließlich Neutropenie und febriler Neutropenie vermehrt auftreten (siehe Abschnitt 4.8).

Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion

Bei Patienten mit mittelschwer und schwer eingeschränkter Leberfunktion (Gesamt-Bilirubin > 1,5fache ULN) ist die Behandlung mit Cabazitaxel Accord kontraindiziert (siehe Abschnitte 4.3 und 5.2). Die Dosis sollte bei Patienten mit leicht eingeschränkter Leberfunktion (Gesamt-Bilirubin > 1 bis < 1,5-fache ULN oder AST > 1,5-fache ULN) reduziert werden (siehe Abschnitte 4.2 und 5.2).

Wechselwirkungen

Die gleichzeitige Anwendung mit starken CYP3A-Inhibitoren soll vermieden werden, da diese die Plasmakonzentration von Cabazitaxel erhöhen können (siehe Abschnitte 4.2 und 4.5). Wenn eine gleichzeitige Anwendung mit einem starken CYP3A-Inhibitor nicht vermieden werden kann, sollten eine engmaschige Überwachung der Toxizität durchgeführt werden und eine Reduktion der Cabazitaxel-Dosis in Betracht gezogen werden (siehe Abschnitte 4.2 und 4.5).

Die gleichzeitige Anwendung mit starken CYP3A-Induktoren soll vermieden werden, da diese die Plasmakonzentration von Cabazitaxel erniedrigen können (siehe Abschnitte 4.2 und 4.5).

Sonstige Bestandteile

Die gebrauchsfertige Zubereitung enthält 395 mg/ml Ethanol; jede Durchstechflasche mit 3 ml enthält somit 1.185 mg Ethanol, was etwa einem Gehalt von 16,33 Vol.% entspricht, die Alkoholmenge in einer Dosis dieses Arzneimittels entspricht 30 ml Bier oder 12 ml Wein.

Eine Dosis von 60 mg dieses Arzneimittels würde bei einem 70 kg schweren Erwachsenen zu einer Ethanol-Exposition von 17 mg/kg führen, was einen Anstieg der Blutalkoholkonzentration (BAK) um etwa 2,8 mg/100 ml ergeben kann.

4.5 wechselwirkungen mit anderen arzneimitteln und sonstige wechselwirkungen

In-vitro- Studien haben gezeigt, dass Cabazitaxel hauptsächlich (zu 80 % bis 90 %) durch CYP3A metabolisiert wird (siehe Abschnitt 5.2).

CYP3A-Inhibitoren

Die wiederholte Gabe von Ketoconazol (400 mg einmal täglich), einem starken CYP3A-Inhibitor, führte zu einer Abnahme der Cabazitaxel-Clearance um 20 %, was einem Anstieg der AUC um 25 % entspricht. Aus diesem Grund sollte die gleichzeitige Gabe von starken CYP3A-Inhibitoren (z. B. Ketoconazol, Itraconazol, Clarithromycin, Indinavir, Nefazodon, Nelfinavir, Ritonavir, Saquinavir, Telithromycin, Voriconazol) vermieden werden, da eine Erhöhung der Plasmakonzentration von Cabazitaxel auftreten kann (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4).

Die gleichzeitige Gabe von Aprepitant, einem mäßigen CYP3A-Inhibitor, hatte keinen Einfluss auf die Cabazitaxel-Clearance.

CYP3A-Induktoren

Die wiederholte Gabe von Rifampicin (600 mg einmal täglich), einem starken CYP3A-Induktor, führte zu einem Anstieg der Cabazitaxel-Clearance um 21 %, was einer Abnahme der AUC um 17 % entspricht. Aus diesem Grund sollte die gleichzeitige Gabe von starken CYP3A-Induktoren (z. B. Phenytoin, Carbamazepin, Rifampicin, Rifabutin, Rifapentin, Phenobarbital) vermieden werden, da eine Abnahme der Plasmakonzentration von Cabazitaxel auftreten kann (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4). Außerdem sollten die Patienten keine Johanniskrautpräparate einnehmen.

OATP1B1

Für Cabazitaxel konnte in vitro auch eine Hemmung der Transportproteine der organischen Anionentransportierenden Polypeptide OATP1B1 gezeigt werden. Das Risiko einer Interaktion mit OATP1B1-Substraten (z. B. Statine, Valsartan, Repaglinid) besteht, insbesondere während der Dauer der Infusion (1 Stunde) und bis zu 20 Minuten nach dem Ende der Infusion. Es wird ein Zeitintervall von 12 Stunden vor der Infusion und mindestens 3 Stunden nach dem Ende der Infusion vor Gabe von OATP1B1-Substraten empfohlen.

Impfungen

Die Gabe von Lebendimpfstoffen oder attenuierten Lebendimpfstoffen bei Patienten, deren Immunsystem durch die Chemotherapie geschwächt ist, kann zu schwerwiegenden oder tödlichen Infektionen führen. Die Impfung mit einem Lebendimpfstoff sollte bei Patienten, die Cabazitaxel erhalten, vermieden werden. Abgetötete oder inaktivierte Impfstoffe können angewendet werden, das Ansprechen auf solche Impfstoffe kann aber vermindert sein.

4.6 fertilität, schwangerschaft und stillzeit

Schwangerschaft

Es liegen keine Daten zur Anwendung von Cabazitaxel bei schwangeren Frauen vor. Tierexperimentelle Studien haben eine Reproduktionstoxizität bei maternotoxischen Dosen gezeigt (siehe Abschnitt 5.3). Außerdem wurde gezeigt, dass Cabazitaxel die Plazentaschranke überschreitet (siehe Abschnitt 5.3). Wie auch andere zytotoxische Arzneimittel kann Cabazitaxel bei behandelten schwangeren Frauen Schädigungen des Embryos hervorrufen.

Die Anwendung von Cabazitaxel während der Schwangerschaft und bei Frauen im gebärfähigen Alter, die nicht verhüten, wird nicht empfohlen.

Stillzeit

Die zur Verfügung stehenden pharmakokinetischen Daten bei Tieren zeigten, dass Cabazitaxel und seine Metaboliten in die Milch übergehen (siehe Abschnitt 5.3). Ein Risiko für den gestillten Säugling kann nicht ausgeschlossen werden.

Cabazitaxel soll während der Stillzeit nicht angewendet werden.

Fertilität

Tierexperimentelle Studien haben gezeigt, dass Cabazitaxel das Fortpflanzungssystem von männlichen Ratten und Hunden schädigt, es wurde jedoch kein Einfluss auf die männliche Fertilität festgestellt (siehe Abschnitt 5.3). Angesichts der pharmakologischen Aktivität der Taxane, ihrem genotoxischen Potenzial und der Tatsache, dass mehrere Stoffe aus dieser Arzneimittelklasse in tierexperimentellen Studien eine Beeinflussung der Fertilität gezeigt haben, können Auswirkungen auf die männliche Fertilität beim Menschen jedoch nicht ausgeschlossen werden.

Aufgrund der möglichen Effekte auf die männlichen Keimzellen und einer möglichen Exposition über die Samenflüssigkeit sollten Männer, die mit Cabazitaxel behandelt werden, während der gesamten Behandlung und bis zu 6 Monate nach der letzten Dosis Cabazitaxel eine wirksame Verhütungsmethode anwenden. Wegen einer möglichen Exposition über die Samenflüssigkeit sollten Männer, die mit Cabazitaxel behandelt werden, während der Behandlung verhindern, dass eine andere Person mit dem Ejakulat in Kontakt kommt. Männer, die mit Cabazitaxel behandelt werden, sollten darauf hingewiesen werden, sich vor der Therapie hinsichtlich einer Spermakonservierung beraten zu lassen.

4.7 auswirkungen auf die verkehrstüchtigkeit und die fähigkeit zum bedienen von maschinen

Cabazitaxel hat mäßigen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen, da es Ermüdung und Schwindel auslösen kann. Die Patienten sollten angewiesen werden, nicht aktiv am Straßenverkehr teilzunehmen und keine Maschinen zu bedienen, wenn sie diese Nebenwirkungen während der Behandlung bei sich beobachten.

4.8 nebenwirkungen

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

Die Sicherheit von Cabazitaxel in Kombination mit Prednison oder Prednisolon wurde bei 371 Patienten mit metastasiertem kastrationsresistentem Prostatakarzinom beurteilt, die in einer randomisierten, offenen, kontrollierten Phase-III-Studie mit 25 mg/m2 Cabazitaxel einmal alle 3 Wochen behandelt wurden. Die mediane Behandlungsdauer lag bei 6 Zyklen Cabazitaxel.

Die am häufigsten (> 10 %) auftretenden Nebenwirkungen in allen Schweregraden waren Anämie (97,3 %), Leukopenie (95,7 %), Neutropenie (93,5 %), Thrombozytopenie (47,4 %) und Diarrhö (46,6 %). Die am häufigsten (> 5 %) auftretenden Nebenwirkungen > Grad 3 in der Cabazitaxel-Gruppe waren Neutropenie (81,7 %), Leukopenie (68,2 %), Anämie (10,5 %), febrile Neutropenie (7,5 %), Diarrhö (6,2 %).

Bei 68 Patienten (18,3 %), die Cabazitaxel erhielten, kam es aufgrund von Nebenwirkungen zu einem Abbruch der Behandlung. Die häufigste Nebenwirkung, die zum Abbruch der Behandlung mit Cabazitaxel führte, war Neutropenie.

Tabellarische Auflistung der Nebenwirkungen

Nebenwirkungen sind in Tabelle 2 gemäß der MedDRA-Systemorganklassen-Terminologie und der Häufigkeit aufgelistet. Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe sind die Nebenwirkungen in der Reihenfolge abnehmenden Schweregrads dargestellt. Die Schwere der Nebenwirkungen wird gemäß CTCAE 4.0 eingestuft (Grad > 3 = G > 3). Die Häufigkeitsangaben basieren auf allen Schweregraden und sind folgendermaßen definiert: sehr häufig (> 1/10); häufig (> 1/100, < 1/10); gelegentlich (> 1/1.000, < 1/100); selten (> 1/10.000, < 1/1.000); sehr selten (< 1/10.000); nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

Tabelle 2 – Nebenwirkungen und hämatologische Auffälligkeiten, die bei der Behandlung mit Cabazitaxel in Kombination mit Prednison oder Prednisolon in der TROPIC-Studie berichtet wurden (n = 371)

Systemorganklassen	Nebenwirkung	Alle Schweregrade n (%)		Grad > 3 n (%)
		Sehr häufig	Häufig
Infektionen und parasitäre Erkrankungen	septischer Schock		4 (1,1)	4 (1,1)
	Sepsis		4 (1,1)	4 (1,1)
	Zellulitis		6 (1,6)	2 (0,5)
	Hamwegsinfektionen		27 (7,3)	4 (1,1)
	Influenza		11 (3)	0
	Zystitis		10 (2,7)	1 (0,3)
	Infektionen der oberen Atemwege		10 (2,7)	0
	Herpes zoster		5 (1,3)	0
	Candidiasis		4 (1,1)	0
Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems	Neutropeniea*	347 (93,5)		303 (81,7)
	Anämiea	361 (97,3)		39 (10,5)
	Leukopeniea	355 (95,7)		253 (68,2)
	Thrombozytopeniea	176 (47,4)		15 (4)
	febrile Neutropenie		28 (7,5)	28 (7,5)
Erkrankungen des Immunsystems	Überempfindlichkeit		5 (1,3)	0
Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen	Anorexie	59 (15,9)		3 (0,8)
	Dehydratation		18 (4,9)	8 (2,2)
	Hyperglykämie		4 (1,1)	3 (0,8)
	Hypokaliämie		4 (1,1)	2 (0,5)
Psychiatrische Erkrankungen	Angst		11 (3)	0
Psychiatrische Erkrankungen	Verwirrtheitszustände		5 (1,3)	0
Erkrankungen des Nervensystems	Geschmacksstörungen	41 (11,1)		0
	periphere Neuropathie		30 (8,1)	2 (0,5)
	periphere sensorische Neuropathie		20 (5,4)	1 (0,3)
	Schwindelgefühl		30 (8,1)	0
	Kopfschmerzen		28 (7,5)	0
	Parästhesie		17 (4,6)	0
	Lethargie		5 (1,3)	1 (0,3)
	Hypoästhesie		5 (1,3)	0
	Ischialgie		4 (1,1)	1 (0,3)
Augenerkrankungen	Konjunktivitis		5 (1,3)	0
Augenerkrankungen	verstärkte Tränensekretion		5 (1,3)	0
Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths	Tinnitus		5 (1,3)	0
Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths	Vertigo		5 (1,3)	0
Herzerkrankungen*	V orhofflimmern		4 (1,1)	2 (0,5)
Herzerkrankungen*	Tachykardie		6 (1,6)	0
Gefäßerkrankungen	Hypotonie		20 (5,4)	2 (0,5)
	tiefe Beinvenenthrombose		8 (2,2)	7 (1,9)
	Hypertonie		6 (1,6)	1 (0,3)
	Orthostasesyndrom		5 (1,3)	1 (0,3)
	Hitzewallungen		5 (1,3)	0
	Hitzegefühl		4 (1,1)	0
Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und des Mediastinums	Dyspnoe	44 (11,9)		5 (1,3)
	Husten	40 (10,8)		0
	Schmerzen im Oropharynx		13 (3,5)	0

Systemorganklassen	Nebenwirkung	Alle Schweregrade n (%)		Grad > 3 n (%)
		Sehr häufig	Häufig
	Pneumonie		9 (2,4)	6 (1,6)
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts	Diarrhö	173 (46,6)		23 (6,2)
	Übelkeit	127 (34,2)		7 (1,9)
	Erbrechen	84 (22,6)		7 (1,9)
	Obstipation	76 (20,5)		4 (1,1)
	Abdominalschmerz	43 (11,6)		7 (1,9)
	Dyspepsie		25 (6,7)	0
	Schmerzen im Oberbauch		20 (5,4)	0
	Hämorrhoiden		14 (3,8)	0
	gastroösophageale Refluxkrankheit		12 (3,2)	0
	Rektalblutung		8 (2,2)	2 (0,5)
	Mundtrockenheit		8 (2,2)	1 (0,3)
	Bauch aufgetrieben		5 (1,3)	1 (0,3)
Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes	Alopezie	37 (10)		0
	trockene Haut		9 (2,4)	0
	Erythem		5 (1,3)	0
Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen	Rückenschmerzen	60 (16,2)		14 (3,8)
	Arthralgie	39 (10,5)		4 (1,1)
	Schmerz in einer Extremität		30 (8,1)	6 (1,6)
	Muskelspasmen		27 (7,3)	0
	Myalgie		14 (3,8)	1 (0,3)
	Brustschmerzen die Skelettmuskulatur betreffend		11 (3)	1 (0,3)
	Flankenschmerz		7 (1,9)	3 (0,8)
Erkrankungen der Nieren und Harnwege	akutes Nierenversagen		8 (2,2)	6 (1,6)
	Nierenversagen		7 (1,9)	6 (1,6)
	Dysurie		25 (6,7)	0
	Nierenkolik		5 (1,3)	1 (0,3)
	Hämaturie	62 (16,7)		7 (1,9)
	Pollakisurie		13 (3,5)	1 (0,3)
	Hydronephrose		9 (2,4)	3 (0,8)
	Harnretention		9 (2,4)	3 (0,8)
	Harninkontinenz		9 (2,4)	0
	Harnleiterobstruktion		7 (1,9)	5 (1,3)
Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse	Beckenschmerz		7 (1,9)	1 (0,3)
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort	Ermüdung	136 (36,7)		18 (4,9)
	Asthenie	76 (20,5)		17 (4,6)
	Fieber	45 (12,1)		4 (1,1)
	peripheres Ödem		34 (9,2)	2 (0,5)
	Schleimhautentzündung		22 (5,9)	1 (0,3)
	Schmerz		20 (5,4)	4 (1,1)
	Brustkorbschmerz		9 (2,4)	2 (0,5)
	Ödem		7 (1,9)	1 (0,3)
	Schüttelfrost		6 (1,6)	0
	Unwohlsein		5 (1,3)	0

Systemorganklassen	Nebenwirkung	Alle Schweregrade n (%)		Grad > 3 n (%)
		Sehr häufig	Häufig
Untersuchungen	Gewicht erniedrigt		32 (8,6)	0
	Aspartataminotransferase erhöht		4 (1,1)	0
	Transaminasen erhöht		4 (1,1)	0

aBasierend auf Laborwerten.

*Siehe unten stehenden detaillierten Abschnitt.

Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen

Neutropenie und neutropeniebedingte klinische Ereignisse

Die Häufigkeit des Auftretens von Neutropenien > Grad 3 betrug 81,7 %, basierend auf Laborwerten. Die Häufigkeiten des Auftretens von klinisch relevanter Neutropenie und febriler Neutropenie > Grad 3 betrugen 21,3 % bzw. 7,5 %. Neutropenie war die häufigste Nebenwirkung, die zum Abbruch der Behandlung mit dem Arzneimittel führte (2,4 %).

Neutropeniebedingte Komplikationen umfassten neutropenische Infektionen (0,5 %), neutropenische Sepsis (0,8 %) und septischen Schock (1,1 %), die in einigen Fällen einen tödlichen Verlauf nahmen. Es konnte gezeigt werden, dass der Einsatz von G-CSF die Häufigkeit und den Schweregrad von Neutropenien verminderte (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4).

Herzerkrankungen und Herzrhythmusstörungen

Die Ereignisse im Bereich Herzerkrankungen traten in allen Schweregraden häufiger unter Cabazitaxel auf, 6 Patienten (1,6 %) hatten Herzrhythmusstörungen > Grad 3. Die Inzidenz von Tachykardien betrug unter Cabazitaxel 1,6 %, davon erreichte keine > Grad 3. Die Inzidenz von Vorhofflimmern betrug 1,1 % in der Cabazitaxel-Gruppe. Fälle von Herzinsuffizienz mit Herzversagen traten häufiger unter Cabazitaxel auf, dieses Ereignis wurde für 2 Patienten berichtet (0,5 %). Ein Patient in der Cabazitaxel-Gruppe verstarb aufgrund von Herzinsuffizienz mit Herzversagen. Kammerflimmern mit Todesfolge wurde bei einem Patienten (0,3 %) und Herzstillstand bei 2 Patienten (0,5 %) berichtet. Keiner der Fälle wurde durch die Prüfärzte auf die Cabazitaxel-Gabe zurückgeführt.

Hämaturie

Die Häufigkeit einer Hämaturie aller Schweregrade in der Studie EFC11785 betrug 20,8 % bei der Dosis von 25 mg/m2 (siehe Abschnitt 5.1). In knapp zwei Drittel aller Fälle wurden Störfaktoren wie Krankheitsprogression, die Anwendung medizinischer Instrumente, Infektion oder Behandlung mit Antikoagulanzien/NSAID/Acetylsalicylsäure ermittelt.

Sonstige Auffälligkeiten der Laborwerte

Die Häufigkeiten des Auftretens von Anämien > Grad 3, erhöhten Laborwerten für AST, ALT und Bilirubin betrugen 10,5 %, 0,7 %, 0,9 % bzw. 0,6 %.

Erkrankungen des Gastrointestinaltraktes

Colitis, Enterocolitis, Gastritis, neutropenische Enterocolitis sind beobachtet worden. Gastrointestinale Hämorrhagie und Perforation, Ileus und intestinale Obstruktion sind ebenso berichtet worden (siehe Abschnitt 4.4).

Erkrankungen der Atemwege

Fälle von interstitieller Pneumonie/Pneumonitis und interstitieller Lungenerkrankung, manchmal tödlich verlaufend, wurden mit nicht bekannter Häufigkeit beobachtet (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar) (siehe Abschnitt 4.4).

Erkrankungen der Nieren und Harnwege

Zystitis, bedingt durch strahleninduzierte Reaktionen (sog. Radiation-Recall-Phänomen), einschließlich hämorrhagischer Zystitis, wurde gelegentlich beobachtet.

Kinder und Jugendliche Siehe Abschnitt 4.2

Andere besondere Patientengruppen

Ältere Patienten

Von den 371 Patienten, die in der Prostatakarzinom-Studie mit Cabazitaxel behandelt wurden, waren 240 Patienten 65 Jahre und älter, 70 Patienten davon waren älter als 75 Jahre.

Bei den Nebenwirkungen, die mit einer um > 5 % höheren Häufigkeit des Auftretens bei Patienten ab dem Alter von 65 Jahren im Vergleich zu jüngeren Patienten berichtet wurden, handelte es sich um Ermüdung (40,4 % vs. 29,8 %), klinisch relevante Neutropenie (24,2 % vs. 17,6 %), Asthenie (23,8 % vs. 14,5 %), Fieber (14,6 % vs. 7,6 %), Schwindel (10,0 % vs. 4,6 %), Harnwegsinfektionen (9,6 % vs. 3,1 %) und Dehydratation (6,7 % vs. 1,5 %).

Die Häufigkeit des Auftretens der folgenden Nebenwirkungen > Grad 3 war bei Patienten im Alter von > 65 Jahren im Vergleich zu jüngeren Patienten höher: Neutropenie, basierend auf pathologischen Laborwerten (86,3 % vs. 73,3 %), klinisch relevante Neutropenie (23,8 % vs. 16,8 %) und febrile Neutropenie (8,3 % vs. 6,1 %) (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4).

Von den 595 Patienten, die in der Prostatakarzinom-Studie EFC11785 mit Cabazitaxel 25 mg/m2 behandelt wurden, waren 420 Patienten 65 Jahre und älter. Bei den Nebenwirkungen, die mit einer um mindestens 5 % höheren Häufigkeit des Auftretens bei Patienten ab dem Alter von 65 Jahren im Vergleich zu jüngeren Patienten berichtet wurden, handelte es sich um Diarrhö (42,9 % vs. 32,6 %), Ermüdung (30,2 % vs. 19,4 %), Asthenie (22,4 % vs. 13,1 %), Obstipation (20,2 % vs. 12,6 %), klinisch relevante Neutropenie (12,9 % vs. 6,3 %), febrile Neutropenie (11,2 % vs. 4,6 %) und Dyspnoe (9,5 % vs. 3,4 %).

Meldungen des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über das inaufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

4.9 überdosierung

Es ist kein Antidot für Cabazitaxel bekannt. Die zu erwartenden Komplikationen bei einer Überdosierung würden in einer Verstärkung der Nebenwirkungen, z. B. der Knochenmarksuppression und der gastrointestinalen Störungen, bestehen.

Im Falle einer Überdosierung sollte der Patient in einen spezialisierten Bereich gebracht und engmaschig überwacht werden. Nachdem eine Überdosierung bei den Patienten festgestellt wurde, sollen sie schnellstmöglich mit G-CSF behandelt werden. Zur Behandlung der Symptome sollten weitere geeignete Maßnahmen eingeleitet werden.

5. pharmakologische eigenschaften5.1 pharmakodynamische eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Antineoplastische Mittel, Taxane, ATC-Code: L01CD04.

Wirkmechanismus

Cabazitaxel ist eine antineoplastisch wirksame Substanz, deren Wirkung auf einer Störung des Mikrotubuli-Netzwerkes in den Zellen beruht. Cabazitaxel bindet an Tubulin und unterstützt dessen Einbau in Mikrotubuli, während es gleichzeitig einem Abbau der Mikrotubuli entgegenwirkt. Dies führt zur Stabilisierung der Mikrotubuli und in der Folge zur Hemmung zellulärer Funktionen in Mitose und Interphase.

Pharmakodynamische Wirkungen

Cabazitaxel zeigte ein breites Spektrum antitumoraler Wirkung gegen fortgeschrittene humane Tumor-Xenotransplantate in Mäusen. Cabazitaxel ist bei Docetaxel-sensitiven Tumoren wirksam. Außerdem zeigte Cabazitaxel eine Aktivität bei Tumormodellen, die nicht auf eine Chemotherapie, einschließlich Docetaxel, ansprachen.

Klinische Wirksamkeit und Sicherheit

Die Wirksamkeit und Sicherheit von Cabazitaxel in Kombination mit Prednison oder Prednisolon wurde in einer randomisierten, offenen, internationalen, multizentrischen Phase-III-Studie (Studie EFC6193) bei Patienten mit metastasiertem kastrationsresistentem Prostatakarzinom, die mit einem Docetaxel-basierten Therapieschema vorbehandelt waren, beurteilt.

Die Gesamtüberlebenszeit war der primäre Wirksamkeitsendpunkt der Studie.

Sekundäre Endpunkte beinhalteten progressionsfreies Überleben (PFS [definiert als Zeitspanne zwischen der Randomisierung bis zum ersten Auftreten von Tumorprogression, Anstieg des prostataspezifischen Antigens [PSA], Schmerzprogression oder Tod jedweder Ursache, je nachdem, was zuerst eintrat]), Tumoransprechrate, wobei die Beurteilung des Ansprechens solider Tumore nach den RECIST-Kriterien erfolgte, PSA-Progression (definiert als ein > 25%iger oder > 50%iger Anstieg bei PSA-Non-Respondern bzw. PSA-Respondern) , Ansprechen des PSA (ein Abfall des Serum-PSA-Spiegels um mindestens 50 %), Schmerzprogression (bewertet mittels der Schmerzskala Present Pain Intensity [PPI] mit einem Fragebogen nach McGill-Melzack und einem Analgetika-Score [AS]) und Schmerzansprechen (definiert als Reduktion des PPI um mindestens 2 Punkte im Vergleich zum medianen Ausgangswert und gleichzeitig kein Anstieg des AS oder Reduktion des Analgetikaverbrauchs um > 50 % im Vergleich zum durchschnittlichen Ausgangswert des AS und gleichzeitig kein Anstieg des Schmerzes).

Insgesamt wurden 755 Patienten randomisiert und entweder einer Behandlung mit 25 mg/m2 Cabazitaxel intravenös alle 3 Wochen in Kombination mit täglicher oraler Gabe von 10 mg Prednison oder Prednisolon über maximal 10 Zyklen (n = 378) oder einer Behandlung mit 12 mg/m2 Mitoxantron intravenös alle 3 Wochen in Kombination mit täglicher oraler Gabe von 10 mg Prednison oder Prednisolon über maximal 10 Zyklen (n = 377) zugeordnet.

In diese Studie wurden Patienten über 18 Jahre mit metastasiertem kastrationsresistentem Prostatakarzinom und nach den RECIST-Kriterien messbarer Erkrankung oder nicht messbarer Erkrankung mit erhöhtem PSA-Spiegel oder Auftreten neuer Läsionen sowie einem Allgemeinzustand von 0–2 gemäß ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group ) eingeschlossen. Die Patienten mussten folgende Kriterien erfüllen: Neutrophilenzahl > 1.500/mm3, Thrombozyten > 100.000/mm3, Hämoglobin > 10 g/dl, Kreatinin < 1,5-Fache des oberen Normalwertes, Gesamtbilirubin < 1-Fache des oberen Normalwertes, AST und ALT < 1,5-Fache der oberen Normalwerte.

Patienten mit einer Anamnese von dekompensierter Herzinsuffizienz oder Myokardinfarkt innerhalb der letzten 6 Monate oder Patienten mit unkontrollierten Herzrhythmusstörungen, Angina Pectoris und/oder Hypertonie wurden nicht in die Studie aufgenommen.

Demografische Merkmale einschließlich Alter, ethnischer Zugehörigkeit und ECOG-Allgemeinzustand (0–2) waren in beiden Behandlungsarmen ausgeglichen. In der Cabazitaxel-Gruppe lag das Durchschnittsalter bei 68 Jahren (Spanne 46–92), und die Aufteilung nach ethnischer Zugehörigkeit war 83,9 % Kaukasier, 6,9 % Asiaten, 5,3 % Patienten mit schwarzer Hautfarbe und 4 % andere ethnische Zugehörigkeit.

Die mediane Zyklenanzahl betrug 6 in der Cabazitaxel-Gruppe und 4 in der Mitoxantron-Gruppe. Der Anteil der Patienten, die die Studienbehandlung beendet haben (10 Zyklen), betrug 29,4 % in der Cabazitaxel-Gruppe und 13,5 % in der Vergleichsgruppe.

Die Gesamtüberlebenszeit war mit Cabazitaxel signifikant länger im Vergleich zu Mitoxantron (15,1 Monate vs. 12,7 Monate) mit einer 30%igen Reduktion des Todesfallrisikos im Vergleich zu Mitoxantron (siehe Tabelle 3 und Abbildung 1).

Eine Subgruppe von 59 Patienten hatte vorher eine kumulative Dosis von < 225 mg/m2 Docetaxel erhalten (29 Patienten im Cabazitaxel-Behandlungsarm, 30 Patienten im Mitoxantron-Behandlungsarm). In dieser Patientengruppe gab es keinen signifikanten Unterschied in der Gesamtüberlebenszeit (HR [95 % CI] 0,96 [0,49–1,86]).

Tabelle 3 – Wirksamkeit von Cabazitaxel in der Studie EFC6193 bei der Behandlung von Patienten mit metastasiertem kastrationsresistentem Prostatakarzinom

Cabazitaxel + Prednison Mitoxantron + Prednison

n = 378 n = 377

Gesamtüberlebenszeit

Anzahl der Todesfälle (%) Mediane Überlebenszeit

(Monate) (95 % CI)

Hazard Ratio (HR)1 (95 % CI) p-Wert

234 (61,9 %) 279 (74 %)

15,1 (14,1–16,3) 12,7 (11,6–13,7)

0,70 (0,59–0,83) < 0,0001

1Geschätzte Hazard Ratio nach dem Cox-Modell; eine Hazard Ratio von weniger als 1 favorisiert Cabazitaxel.

Patienten mit Risiko

Mitoxantron 377 300

n 378 321

+CaPbraezdintaisxoenl

Zeit (Monate) 188 67

231 90

+ Prednison

Im Cabazitaxel-Behandlungsarm gab es eine Verbesserung des PFS im Vergleich zum Mitoxantron-Behandlungsarm; 2,8 (2,4–3,0) Monate vs. 1,4 (1,4–1,7) Monate, HR (95 % CI): 0,74 (0,64–0,86), p < 0,0001.

Die Tumoransprechrate war bei Patienten im Cabazitaxel-Behandlungsarm mit 14,4 % (95 % CI: 9,619,3) signifikant höher im Vergleich zu 4,4 % (95 % CI: 1,6–7,2) für die Patienten im Mitoxantron-Behandlungsarm, p = 0,0005.

Der sekundäre Endpunkt zum PSA-Ansprechen war im Cabazitaxel-Behandlungsarm positiv. Die mediane Zeit bis zur PSA-Progression betrug 6,4 Monate (95 % CI: 5,1–7,3) für Patienten im Cabazitaxel-Behandlungsarm, verglichen mit 3,1 Monaten (95 % CI: 2,2–4,4) im Mitoxantron-Behandlungsarm, HR 0,75 Monate (95 % CI: 0,63–0,90), p = 0,0010. Die PSA-Ansprechrate betrug bei Patienten im Cabazitaxel-Behandlungsarm 39,2 % (95 % CI: 33,9–44,5) vs. 17,8 % bei Patienten im Mitoxantron-Behandlungsarm (95 % CI: 13,7–22,0), p = 0,0002.

Hinsichtlich Schmerzprogression und Schmerzansprechen gab es statistisch gesehen keinen Unterschied in beiden Behandlungsarmen.

In einer multizentrischen, multinationalen, randomisierten, offenen Phase-III-Studie zur Nichtunterlegenheit (Studie EFC11785) erhielten 1.200 Patienten mit metastasiertem kastrationsresistentem Prostatakarzinom, die mit einem Docetaxel-basierten Therapieschema vorbehandelt worden waren, randomisiert Cabazitaxel in einer Dosis von 25 mg/m2 (n = 602) oder 20 mg/m2 (n = 598). Die Gesamtüberlebenszeit war der primäre Wirksamkeitsendpunkt der Studie. Die Studie erreichte ihren primären Endpunkt, den Nachweis der Nichtunterlegenheit von Cabazitaxel 20 mg/m2 im Vergleich zu 25 mg/m2 (siehe Tabelle 4). Ein statistisch signifikant höherer Anteil (p < 0,001) der Patienten in der Gruppe mit 25 mg/m2 (42,9 %) als in der Gruppe mit 20 mg/m2 (29,5 %) zeigte ein Ansprechen des PSA. Bei Patienten mit 20 mg/m2 wurde im Vergleich zu Patienten mit 25 mg/m2 ein statistisch signifikant höheres Risiko für eine PSA-Progression beobachtet (HR 1,195; 95 % CI: 1,025–1,393). Im Hinblick auf die anderen sekundären Endpunkte (PFS, Tumor-und Schmerzansprechen, Tumor- und Schmerzprogression sowie vier Subkategorien von FACT-P) zeigte sich kein statistischer Unterschied.

Tabelle 4 – Gesamtüberlebenszeit in der Studie EFC11785 im Behandlungsarm Cabazitaxel 25 mg/m2 im Vergleich zum Behandlungsarm Cabazitaxel 20 mg/m2 (Intent-to-treat -Analyse) – Primärer Wirksamkeitsendpunkt

	CBZ20 + PRED n = 598	CBZ25 + PRED n = 602
Gesamtüberlebenszeit
Anzahl der Todesfälle, n (%)	497 (83,1 %)	501 (83,2 %)
Mediane Überlebenszeit	13,4 (12,19–14,88)	14,5 (13,47–15,28)
(Monate) (95 % CI)
Hazard Ratioa
versus CBZ25 + PRED	1,024	–
98,89 % UCI einseitig	1,184	–
95 % LCI einseitig	0,922	–

CBZ20 = Cabazitaxel 20 mg/m2, CBZ25 = Cabazitaxel 25 mg/m2, PRED = Prednison/Prednisolon CI = Konfidenzintervall, LCI = Untere Grenze des Konfidenzintervalls, UCI = Obere Grenze des Konfidenzintervalls

a Hazard Ratio, geschätzt nach einem Cox-Regressionsmodell mit proportionalen Hazards. Eine Hazard Ratio < 1 gibt ein niedrigeres Risiko für Cabazitaxel 20 mg/m2 im Vergleich zu 25 mg/m2 an.

Das in der Studie EFC11785 für Cabazitaxel 25 mg/m2 beobachtete Sicherheitsprofil war qualitativ und quantitativ mit dem in der Studie EFC6193 beobachteten Profil vergleichbar. Die

Studie EFC11785 belegte ein besseres Sicherheitsprofil für die Cabazitaxel-Dosis von 20 mg/m2.

Tabelle 5 – Zusammenfassung der Sicherheitsdaten im Behandlungsarm Cabazitaxel 25 mg/m2 im Vergleich zum Behandlungsarm Cabazitaxel 20 mg/m2 in der Studie EFC11785

	CBZ20 + PRED n = 580	CBZ25 + PRED n = 595
Mediane Anzahl der	6/18 Wochen	7/21 Wochen
Zyklen/mediane
Behandlungsdauer
Anzahl der Patienten mit		Von 25 auf 20 mg/m2: 128 (21,5 %)
Dosisreduktion Von 20 auf 15 mg/m2: 58 (10,0 %)		Von 20 auf 15 mg/m2: 19 (3,2 %)
n (%) Von 15 auf 12 mg/m2: 9 (1,6 %)		Von 15 auf 12 mg/m2: 1 (0,2 %)

Nebenwirkungen aller Schweregrade

Nebenwirkungen Grad > 3

5.3 präklinische daten zur sicherheit

Nebenwirkungen, die nicht in klinischen Prüfungen beobachtet wurden, aber bei Hunden nach Gabe einer Einzeldosis, 5-tägiger und wöchentlicher Gabe nach niedrigerer Exposition als im humantherapeutischen Bereich auftraten und als möglicherweise relevant für die klinische Anwendung zu bewerten sind, waren arterioläre/periarterioläre Lebernekrose, Hyperplasie der Gallengänge und/oder Leberzellnekrose (siehe Abschnitt 4.2).

Nebenwirkungen, die nicht in klinischen Prüfungen beobachtet wurden, aber bei Ratten in Studien zur Beurteilung der Toxizität nach wiederholter Gabe nach höherer Exposition als im humantherapeutischen Bereich auftraten und als möglicherweise relevant für die klinische Anwendung zu bewerten sind, waren Störungen am Auge, charakterisiert durch subkapsuläre Schwellung/Degeneration der Linsenfasern. Diese Effekte waren nach 8 Wochen teilweise reversibel.

Es wurden keine Studien zur Untersuchung der Karzinogenität mit Cabazitaxel durchgeführt. Cabazitaxel führte im Rückmutationstest an Bakterien (Ames-Test) nicht zu Mutationen. In einem In-vitro -Test an humanen Lymphozyten erwies es sich als nicht klastogen (keine Induktion struktureller Chromosomenaberrationen, aber es erhöhte die Anzahl polyploider Zellen) und in einem In-vivo- Test bei Ratten führte es zu einer Zunahme der Mikronuklei. Diese Befunde zur Genotoxizität decken sich jedoch mit der pharmakologischen Aktivität des Arzneistoffs (Hemmung des Abbaus von Tubulin) und wurden auch bei Arzneimitteln mit der gleichen pharmakologischen Aktivität beobachtet.

Cabazitaxel führte nicht zu einer Beeinträchtigung des Paarungsverhaltens oder der Fertilität von behandelten männlichen Ratten. In Studien zur Untersuchung der Toxizität bei wiederholter Gabe wurden jedoch bei Ratten eine Degeneration der Samenblase und eine Atrophie der Hodenkanälchen sowie bei Hunden eine Degeneration der Hoden (minimale Einzelzellnekrose im Epithel der Nebenhoden) beobachtet. Die Exposition bei Tieren war gleich oder niedriger als bei Menschen, die klinisch relevante Dosen von Cabazitaxel erhalten.

Cabazitaxel führte zu embryofetaler Toxizität bei weiblichen Ratten, die intravenös einmal täglich während der Schwangerschaft von Tag 6 bis 17 behandelt wurden. Dies war verbunden mit maternaler Toxizität und zeigte sich im Absterben der Föten und vermindertem mittleren Gewicht der Föten, verbunden mit einer verzögerten Skelettossifikation. Die Exposition bei Tieren war niedriger als bei Menschen, die klinisch relevante Dosen von Cabazitaxel erhalten. Cabazitaxel ging bei Ratten in die Plazenta über.

Bei Ratten gingen bis zu 1,5 % der verabreichten Dosis Cabazitaxel und seiner Metaboliten über einen Zeitraum von 24 Stunden in die Muttermilch über.

Beurteilung der Risiken für die Umwelt

Ergebnisse von Studien zur Beurteilung der Risiken für die Umwelt weisen darauf hin, dass Cabazitaxel kein erhebliches Risiko für die aquatische Umwelt darstellt (siehe Abschnitt 6.6 zur Beseitigung von nicht verwendetem Arzneimittel).

6. pharmazeutische angaben6.1 liste der sonstigen bestandteile

Polysorbat 80

Citronensäure

Ethanol

6.2 inkompatibilitäten

Das Arzneimittel darf, außer mit den unter Abschnitt 6.6 aufgeführten, nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden.

Es dürfen keine PVC-Infusionsbehältnisse oder Polyurethan-Infusionsbestecke für die Zubereitung und Anwendung der Infusionslösung verwendet werden.

6.3 dauer der haltbarkeit

Ungeöffnete Durchstechflasche

3 Jahre.

Nach dem Öffnen

Jede Durchstechflasche ist nur zum einmaligen Gebrauch und sollte nach dem Öffnen sofort verwendet werden. Für den Fall, dass sie nicht sofort verwendet werden, ist der Anwender für die Dauer und Bedingungen der Aufbewahrung verantwortlich.

Nach endgültiger Verdünnung im Infusionsbeutel/-flasche

Die chemische und physikalische Stabilität der Infusionslösung wurde über einen Zeitraum von 8 Stunden (15 °C-30 °C) einschließlich der 1-stündigen Infusionsdauer bei Raumtemperatur und 48 Stunden bei Lagerung im Kühlschrank einschließlich der Infusionsdauer von 1 Stunde nachgewiesen.

Aus mikrobiologischer Sicht sollte die Infusionslösung sofort verwendet werden. Falls diese nicht sofort verwendet wird, ist der Anwender für die Aufbewahrungszeiten und -bedingungen verantwortlich, die normalerweise 24 Stunden bei 2 °C-8 °C nicht überschreiten sollten, es sei denn, die Verdünnung hat unter kontrollierten und validierten aseptischen Bedingungen stattgefunden.

6.4 besondere vorsichtsmaßnahmen für die aufbewahrung

Für dieses Arzneimittel sind bezüglich der Temperatur keine besonderen Lagerungsbedingungen erforderlich. In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen. Aufbewahrungsbedingungen nach Verdünnung des Arzneimittels siehe Abschnitt 6.3.

6.5 art und inhalt des behältnisses

3 ml Konzentrat in einer röhrenförmigen 6-ml-Klarglas-Durchstechflasche (Typ I), verschlossen mit einem grauen 20-mm-Stopfen aus Silikongummi (Typ 1) mit Teflonfilm auf der Stopfenoberfläche, der mit einer Aluminiumkappe mit einem violetten Flip-off- Verschluss aus Kunststoff versiegelt ist.

Jeder Karton enthält eine Durchstechflasche für den einmaligen Gebrauch.

6.6 besondere vorsichtsmaßnahmen für die beseitigung und sonstige hinweise zur

Handhabung

Cabazitaxel sollte nur von im Umgang mit Zytostatika erfahrenem Personal zubereitet und angewendet werden. Schwangeres Personal darf nicht mit dem Arzneimittel umgehen. Wie auch bei jeder anderen zytostatischen Substanz müssen beim Umgang mit und der Zubereitung von Cabazitaxel-Lösungen Vorsichtsmaßnahmen wie die Verwendung geschlossener Systeme (containment- Transfersysteme) und einer Schutzbekleidung (z. B. Handschuhe) sowie die Einhaltung von Verfahrensanweisungen zur Zubereitung beachtet werden. Bei Kontamination der Haut zu irgendeinem Zeitpunkt beim Umgang mit Cabazitaxel muss diese umgehend mit Seife und Wasser gründlich gereinigt werden. Bei Kontamination der Schleimhaut muss sofort mit viel Wasser gespült werden.

Zubereitung für die intravenöse Verabreichung

Dieses Arzneimittel darf NICHT zusammen mit anderen Cabazitaxel-haltigen Arzneimitteln verwendet werden, die eine unterschiedliche Cabazitaxel-Konzentration enthalten. Cabazitaxel Accord enthält 20 mg/ml Cabazitaxel (mindestens 3 ml entnehmbares Volumen).

Jede Durchstechflasche ist zum einmaligen Gebrauch bestimmt und sollte sofort verwendet werden.

Nicht verwendete Lösungen sind zu entsorgen.

Möglicherweise ist mehr als eine Durchstechflasche Cabazitaxel Accord erforderlich, um die verschriebene Dosis zu verabreichen.

Der Verdünnungsprozess zur Zubereitung der Infusionslösung muss aseptisch erfolgen.

Zubereitung der Infusionslösung

Schritt 1

Entnehmen Sie unter aseptischen Bedingungen das entsprechende Volumen Cabazitaxel Accord (das 20 mg/ml Cabazitaxel enthält) mit einer graduierten Spritze, die mit einer Nadel ausgestattet ist. Beispielsweise benötigen Sie bei einer Dosis von 45 mg Cabazitaxel 2,25 ml Cabazitaxel Accord.

Schritt 2

Injizieren Sie die Lösung in ein PVC-freies Infusionsbehältnis mit entweder 5%iger Glucoselösung oder 0,9%iger (9 mg/ml) Natriumchloridlösung zur Infusion. Die Konzentration der Infusionslösung sollte zwischen 0,10 mg/ml und 0,26 mg/ml liegen.

Schritt 3

Entfernen Sie die Spritze und mischen Sie den Inhalt des Infusionsbeutels bzw. der Infusionsflasche per Hand durch Hin-und-her-Kippen. Die Infusionslösung ist eine klare, farblose Lösung.

Schritt 4

Wie bei allen parenteral anzuwendenden Arzneimitteln sollte die zubereitete Infusionslösung vor Gebrauch visuell überprüft werden. Da die Infusionslösung übersättigt ist, kann sie nach einiger Zeit auskristallisieren.

Wenn das der Fall ist, darf die Lösung nicht mehr verwendet werden und muss verworfen werden.

Die Infusionslösung sollte sofort verwendet werden. Die Aufbewahrungsdauer der gebrauchsfertigen Lösung kann jedoch unter bestimmten Bedingungen, die im Abschnitt 6.3 beschrieben sind, auch länger sein.

Es wird während der Gabe die Verwendung eines In-Line -Filters mit einer nominalen Porengröße von 0,22 Mikrometer empfohlen (auch bezeichnet als 0,2 Mikrometer).