Calcipotriol/Betamethason Bausch Health 50 Mikrogramm/g + 0,5 mg/g Gel - Zusammengefasste Informationen

1.    

Calcipotriol/Be­tamethason Bausch Health 50 Mikrogramm/g + 0,5 mg/g Gel

2.    

Ein Gramm Gel enthält 50 Mikrogramm Calcipotriol (als Monohydrat) und 0,5 mg Betamethason (als Dipropionat).

Sonstige Bestandteile mit bekannter Wirkung

Butylhydroxytoluol (E321) bis 270 Mikrogramm/g Gel

Rizinusöl, hydriert 16,7 mg/g Gel

Die vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.

3.    

Gel.

Beinahe transparentes, farbloses bis leicht weißliches Gel.

4.     klinische angaben

4.1     

Zur topischen Behandlung der Kopfhaut-Psoriasis bei Erwachsenen. Topische Behandlung von leichter bis mittelschwerer Plaque-Psoriasis vulgaris von Nicht-Kopfhaut-Regionen bei Erwachsenen.

4.2     

Dosierung

Calcipotriol/Be­tamethason Bausch Health Gel sollte 1 -mal täglich auf die betroffenen Hautpartien aufgetragen werden Die empfohlene Anwendungsdauer beträgt 4 Wochen für Kopfhaut und 8 Wochen für Nicht-Kopfhaut-Regionen. Sollte es erforderlich sein, die Behandlung nach dieser Zeit fortzusetzen oder wieder aufzunehmen, kann dies nach ärztlicher Untersuchung und unter regelmäßiger ärztlicher Kontrolle geschehen.

Bei der Anwendung von Arzneimitteln, die Calcipotriol enthalten, sollte die maximale Tagesdosis 15 g nicht überschreiten. Die mit Calcipotriol-haltigen Arzneimitteln behandelte Hautfläche sollte 30 % der Körperoberfläche nicht überschreiten (siehe Abschnitt 4.4).

Anwendung auf der Kopfhaut

Alle betroffenen Kopfhautbereiche können mit Calcipotriol/Be­tamethason Bausch Health Gel behandelt werden. In der Regel ist eine Menge zwischen 1 g und 4 g pro Tag für die Behandlung der Kopfhaut ausreichend (4 g entsprechen einem Teelöffel).

Besondere Patientengruppen

Eingeschränkte Nierenfunktion

Die Unbedenklichkeit und Wirksamkeit von Calcipotriol/Be­tamethason Bausch Health Gel bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz oder schweren Lebererkrankungen wurden nicht untersucht.

Kinder und Jugendliche

Die Unbedenklichkeit und Wirksamkeit von Calcipotriol/Be­tamethason Bausch Health Gel bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren ist nicht nachgewiesen. Derzeit verfügbare Daten für Jugendliche im Alter von 12 bis 17 Jahren sind in den Abschnitten 4.8 und 5.1 beschrieben, es können jedoch keine Empfehlungen für Dosierung formuliert werden.

Art der Anwendung

Zur Anwendung auf der Haut.

Das Gel sollte nicht direkt auf das Gesicht oder die Augen aufgetragen werden. Um eine optimale Wirkung zu erzielen, ist es nicht empfehlenswert, unmittelbar nach der Anwendung von Calcipotriol/Be­tamethason Bausch Health Gel zu duschen oder zu baden bzw. im Falle einer Kopfhautanwendung die Haare zu waschen. Das Gel sollte über Nacht oder tagsüber auf der Haut verbleiben.

Bei Anwendung der Tube

Die Tube sollte vor Gebrauch geschüttelt und das Gel auf die betroffene Stelle aufgetragen werden.

Nach der Anwendung sollten die Hände gewaschen werden.

Hinweise zur sachgemäßen Anwendung

Stelle ausgedrückt werden.

Bei Kopfhaut-Psoriasis

Waschen des Haars vor der Anwendung von Calcipotriol/Be­tamethason Bausch Health Gel ist nicht notwendig.

Um eine optimale Wirkung zu erzielen, ist es nicht empfehlenswert, unmittelbar nach der Anwendung von Calcipotriol/Be­tamethason Bausch Health Gel das Haar zu waschen. Das Gel sollte über Nacht oder tagsüber auf der Kopfhaut verbleiben. Beim Haarwaschen nach der Anwendung können die folgenden Anweisungen hilfreich sein:

Mildes Shampoo sollte auf trockenes Haar aufgetragen werden, insbesondere auf die Stellen, an denen das Gel aufgetragen wurde.

Das Shampoo sollte vor dem Abwaschen einige Minuten auf der Kopfhaut belassen werden.

Das Haar sollte wie gewohnt gewaschen werden.

Dauer der Anwendung

Bei der Anwendung von anderen Arzneimitteln, die Calcipotriol enthalten, sollte die gesamte Tagesdosis 15 g nicht überschreiten und die behandelte Hautfläche sollte 30 % der gesamten Körperoberfläche nicht überschreiten.

4.3     

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder gegen einen der sonstigen Bestandteile, die in Abschnitt 6.1 aufgeführt sin­d.

Calcipotriol/Be­tamethason Bausch Health Gel ist kontraindiziert bei erythrodermischer, exfoliativer und pustulöser Psoriasis.

Aufgrund des enthaltenen Calcipotriol ist Calcipotriol/Be­tamethason Bausch Health Gel bei Patienten mit bekannten Störungen des Kalziumstoffwechsels kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.4).

Aufgrund des enthaltenen Kortikosteroids ist Calcipotriol/Be­tamethason Bausch Health Gel kontraindizier­t bei:

Virusbedingten Hautläsionen (z. B. Herpes, Varizellen), mykotischen oder bakteriellen Hautinfektionen, parasitären Infektionen, Hauterkrankungen als Folge von Tuberkulose oder Syphilis, perioraler Dermatitis, Hautatrophien, Striae atrophicae, Fragilität der Hautgefäße, Ichthyose, Akne vulgaris, Akne Rosacea, Rosacea, Ulzera und Wunden (siehe Abschnitt 4.4).

4.4     

Einfluss auf das Hormonsystem

Calcipotriol/Be­tamethason Bausch Health Gel enthält ein Steroid der Stärkeklasse 3. Daher muss eine gleichzeitige Anwendung anderer Steroide vermieden werden. Nebenwirkungen, die im Zusammenhang mit einer systemischen Kortikoidbehandlung beobachtet wurden, wie z. B.

adrenokortikale Suppression oder Beeinflussung der metabolischen Kontrolle eines Diabetes mellitus, können auch, bedingt durch systemische Resorption, nach topischer Anwendung auftreten.

Die Anwendung unter Okklusivverbänden sollte vermieden werden, da dies zu einer verstärkten systemischen Resorption von Kortikosteroiden führt. Die Anwendung auf großen Flächen geschädigter Haut, auf Schleimhäuten oder in Hautfalten sollte vermieden werden, da dies die systemische Resorption von Kortikosteroiden steigert (siehe Abschnitt 4.8).

In einer Studie mit Patienten mit ausgedehnter Psoriasis auf Kopfhaut und Körper wurden diese mit einer Kombination aus hochdosiertem Calcipotriol + Betamethason 50 Mikrogramm/g + 0,5 mg/g Kombinationsgel (Kopfhautanwendung) und hochdosiertem Calcipotriol + Betamethason 50 Mikrogramm/g + 0,5 mg/g Kombinationssalbe (Körperanwendung) behandelt. Hierbei kam es bei 5 von 32 Patienten nach 4-wöchiger Behandlung zu einer grenzwertigen Abnahme der Kortisolantwort im ACTH (adrenokortiko­tropes Hormon)-Belastungstest (siehe Abschnitt 5.1).

Sehstörungen

Sehstörungen können bei systemischer und topischer Anwendung von Kortikosteroiden auftreten. Wenn ein Patient Symptome wie verschwommenes Sehen oder andere Sehstörungen aufweist, sollte eine Überweisung an einen Augenarzt in Betracht gezogen werden, um mögliche Ursachen wie Katarakt, Glaukom oder seltene Erkrankungen wie Chorioretinopathia Centralis Serosa (CCS), die nach der Anwendung von systemischen und topischen Kortikosteroiden berichtet wurden, zu untersuchen.

Einfluss auf den Kalzium-Metabolismus

Aufgrund des enthaltenen Calcipotriol kann eine Hyperkalzämie auftreten, wenn die maximale Tagesdosis (15 g) überschritten wird. Nach dem Absetzen der Behandlung normalisiert sich der Serumkalziumspi­egel. Das Risiko einer Hyperkalzämie ist minimal, wenn die Empfehlungen zur Anwendung von Calcipotriol eingehalten werden. Die Behandlung von mehr als 30 % der Körperoberfläche sollte vermieden werden (siehe Abschnitt 4.2).

Lokale Nebenwirkungen

Calcipotriol/Be­tamethason Bausch Health Gel enthält ein Steroid der Stärkeklasse III. Daher muss eine gleichzeitige Anwendung anderer Steroide vermieden werden.

Die Haut im Gesicht und an den Genitalien reagiert sehr empfindlich auf Kortikosteroide. Das Arzneimittel sollte nicht auf diesen Stellen angewendet werden.

Der Patient muss über die korrekte Anwendung des Arzneimittels aufgeklärt werden, um das Auftragen oder ein versehentliches Übertragen auf Gesicht, Mund oder Augen zu vermeiden. Die Hände müssen nach jeder Anwendung gewaschen werden, um eine versehentliche Übertragung auf diese Stellen zu vermeiden

Gleichzeitig auftretende Hautinfektionen

Beim Auftreten sekundärer Infektionen von Hautläsionen ist eine antibakterielle Therapie einzuleiten. Tritt dennoch eine Verschlechterung der Infektion auf, ist die Behandlung mit Kortikosteroiden abzubrechen *siehe Abschnitt 4.3).

Absetzen der Behandlung

Während der Psoriasis-Behandlung mit topischen Kortikosteroiden besteht das Risiko einer generalisierten pustulösen Psoriasis oder eines „Rebound-Effekts“ nach Beendigung der Behandlung. Daher sollte die medizinische Überwachung auch in der Zeit nach der Behandlung fortgeführt werden.

Langzeitanwendung

Bei Langzeitanwendung besteht ein erhöhtes Risiko für lokale und systemische Kortikosteroid­Nebenwirkungen. Bei Nebenwirkungen, die aufgrund der Langzeitanwendung von Kortikosteroiden auftreten, sollte die Behandlung beendet werden (siehe Abschnitt 4.8).

Ungeprüfte Anwendung

Es liegen keine Erfahrungen bei der Anwendung von Calcipotriol/Be­tamethason Bausch Health Gel bei Psoriasis guttata vor.

Gleichzeitige Anwendung anderer Arzneimittel und UV-Bestrahlung

Calcipotriol + Betamethason 50 Mikrogramm/g + 0,5 mg/g Kombinationssalbe wurde bei PsoriasisLäsionen auf dem Körper kombiniert mit Calcipotriol + Betamethason 50 Mikrogramm/g + 0,5 mg/g Kombinationsgel bei Psoriasis-Läsionen auf dem Kopf angewendet. Erfahrungen mit der Kombination von Calcipotriol + Betamethason 50 Mikrogramm/g + 0,5 mg/g Kombinationsgel mit anderen topischen Antipsoriatika auf denselben Körperbereichen, systemisch angewendeten Antipsoriatika oder Phototherapie sind jedoch gering.

Während der Behandlung mit Calcipotriol/Be­tamethason Bausch Health Gel sollte der Arzt den Patienten darauf hinweisen, übermäßige natürliche oder künstliche Sonnenbestrahlung zu beschränken bzw. zu vermeiden. Topisches Calcipotriol sollte nur dann zusammen mit UV-Bestrahlung angewendet werden, wenn der Arzt und Patient entscheiden, dass der potentielle Nutzen das potentielle Risiko überwiegt (siehe Abschnitt 5.3).

Unerwünschte Reaktionen auf sonstige Bestandteile

Calcipotriol/Be­tamethason Bausch Health Gel enthält Butylhydroxytoluol (E321) als sonstigen Bestandteil, der örtlich begrenzt Hautreizungen (z. B. Kontaktdermatitis), Reizungen der Augen und Schleimhäute hervorrufen kann.

Calcipotriol/Be­tamethason Bausch Health Gel enthält Rizinusöl, hydriert als sonstigen Bestandteil, das Hautreaktionen hervorrufen kann.

4.5     

Es wurden keine Wechselwirkun­gsstudien mit Calcipotriol/Be­tamethason Bausch Health Gel durchgeführt.

4.6      

Schwangerschaft

Es liegen keine hinreichenden Daten für die Anwendung von Calcipotriol + Betamethason 50 Mikrogramm/g + 0,5 mg/g Kombinationsgel bei Schwangeren vor. In Tierstudien zeigten Glukokortikoide eine Reproduktionsto­xizität (siehe Abschnitt 5.3), epidemiologische Studien (weniger als 300 Schwanger­schaften) ergaben jedoch keine Anhaltspunkte für das Auftreten von kongenitalen Anomalien bei Kindern, deren Mütter während der Schwangerschaft mit Kortikosteroiden behandelt wurden. Über das potenzielle Risiko beim Menschen liegen keine Erkenntnisse vor. Daher sollte

Calcipotriol/Be­tamethason Bausch Health Gel während der Schwangerschaft nur angewendet werden, wenn der potenzielle Nutzen das potenzielle Risiko rechtfertigt.

Stillzeit

Betamethasondi­propionat geht in die Muttermilch über. In therapeutischen Dosen erscheinen Nebenwirkungen beim Säugling allerdings unwahrscheinlich. Zum Übergang von Calcipotriol in die Muttermilch liegen keine Daten vor. Calcipotriol/Be­tamethason Bausch Health Gel sollte stillenden Frauen mit Vorsicht verschrieben werden. Die Patientin sollte angewiesen werden, während der Stillperiode Calcipotriol/Be­tamethason Bausch Health Gel nicht auf die Brust aufzutragen.

Fertilität

Die orale Gabe von Calcipotriol oder Betamethasondis­propionat zeigte in Studien mit Ratten keinen Einfluss auf die Fertilität männlicher oder weiblicher Tiere (siehe Abschnitt 5.3).

4.7     

Calcipotriol/Be­tamethason Bausch Health Gel hat keinen bzw. nur einen vernachlässigbaren Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen.

4.8     

Die Einschätzung der Häufigkeit von Nebenwirkungen basiert auf einer gepoolten Analyse von Daten aus klinischen Studien einschließlich Sicherheitsstudien nach der Zulassung und Spontanmeldungen. Die am häufigsten berichtete Nebenwirkung ist Pruritus.

Die Nebenwirkungen sind gemäß der MedDRA SOC, beginnend mit den am häufigsten dokumentierten Nebenwirkungen, aufgelistet. Innerhalb der Häufigkeitsgruppen werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad genannt.

Bei den Häufigkeitsangaben zu Nebenwirkungen werden folgende Kategorien zugrunde gelegt: Sehr häufig (≥ 1/10),

Häufig (≥ 1/100 bis < 1/10),

Gelegentlich (≥ 1/1.000 bis < 1/100),

Selten (≥ 1/10.000 bis < 1/1.000),

Sehr selten (< 1/10.000).

Nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar)

*

**

****

Es wurde über Hautinfektionen einschließlich bakterieller, fungaler und viraler Hautinfektionen berichtet.

Siehe Abschnitt 4.4

Es wurde über verschiedene Arten von Hautausschlag wie erythematöser und pustulöser Hautausschlag berichtet.

Über eine vorübergehende Pigmentveränderung der Haare an der Applikationsstelle auf der Kopfhaut, bis hin zu einer gelblichen Farbe bei weißem oder grauem Haar, wurde berichtet.

Brennen an der Applikationsstelle ist in den Schmerzen an der Applikationsstelle enthalten.

Die folgenden Nebenwirkungen werden als mit den Wirkstoffklassen von Calcipotriol bzw. Betamethason zusammenhängend betrachtet:

Calcipotriol

Zu den Nebenwirkungen zählen Reaktionen an der Applikationsstelle, Pruritus, Hautirritationen, Brennen und Stechen, trockene Haut, Erythem, Hautausschlag, Dermatitis, Ekzeme, Verschlechterung der Psoriasis, Photosensibilität und Überempfindlichke­itsreaktionen, einschließlich in sehr seltenen Fällen Angio- und Gesichts-Ödem.

Sehr selten können nach topischer Anwendung systemische Effekte, die zu einer Hyperkalzämie oder Hyperkalzurie führen, auftreten (siehe Abschnitt 4.4).

Betamethason (als Dipropionat)

Nach topischer Anwendung können lokale Reaktionen auftreten, besonders bei längerer Anwendung. Diese beinhalten Hautatrophie, Teleangiektasien, Striae, Follikulitis, Hypertrichose, periorale Dermatitis, allergische Kontaktdermatitis, Depigmentierung und Kolloidmilium.

Während der Psoriasis-Behandlung mit topischen Kortikosteroiden besteht das Risiko einer generalisierten pustulösen Psoriasis.

Systemische Reaktionen nach topischer Kortikosteroid-Anwendung sind bei Erwachsenen selten, können jedoch schwerwiegend sein. Insbesondere nach Langzeitbehandlung können adrenokortikale Suppression, Katarakt, Infektionen, ein Einfluss auf die diabetische Stoffwechsellage und erhöhter Augeninnendruck auftreten. Systemische Reaktionen treten häufiger bei der Anwendung unter Okklusion (Plastikfolie, Hautfalten), bei großflächiger Anwendung und bei Langzeitbehandlung auf (siehe Abschnitt 4.4).

Kinder und Jugendliche

Es wurden keine klinisch relevanten Unterschiede zwischen den Sicherheitsprofilen bei Erwachsenen und Jugendlichen beobachtet.

Insgesamt wurden 216 Jugendliche in drei klinischen offenen Studien behandelt.

Siehe Abschnitt 5.1 für weitere Details zu den Studien.

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung dem Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte, Abt. Pharmakovigilanz, Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3, D-53175 Bonn, Website: anzuzeigen.

4.9     

Eine Anwendung von mehr als der empfohlenen Dosis kann zu einem erhöhten Serumkalziumspiegel führen, welcher sich nach Absetzen von der Behandlung normalisiert. Zu den Symptomen einer Hyperkalzämie gehören Polyurie, Verstopfung, Muskelschwäche, Verwirrung und Koma.

Extrem lange Anwendung von topischen Kortikosteroiden kann zu einer Suppression der Hypophysen-Nebennierenrinden-Achse mit der Folge einer sekundären, üblicherweise reversiblen Nebennierenrin­deninsuffizienz führen. In solchen Fällen ist eine symptomatische Behandlung indiziert.

Bei Auftreten von chronischer Toxizität ist die Kortikosteroid-Behandlung ausschleichend zu beenden.

Infolge eines massiven Missbrauchs von Calcipotriol + Betamethason 50 Mikrogramm/g + 0,5 mg/g Kombinationssalbe bei einem Patienten mit ausgeprägter Psoriasis erythrodermatica kam es unter einer wöchentlichen Dosis von 240 g (entsprechend einer täglichen Dosis von etwa 34 g) über einen Zeitraum von 5 Monaten (die maximale empfohlene Tagesdosis beträgt 15 g) zu einem CushingSyndrom. Zusätzlich entwickelte der Patient nach abruptem Absetzen der Behandlung eine pustuläre Psoriasis.

5.    pharmakologische eigenschaften

5.1     

Pharmakothera­peutische Gruppe: Antipsoriatika. Andere Antipsoriatika zur topischen Anwendung, Calcipotriol, Kombinationen. ATC Code: D05AX52

Calcipotriol ist ein Vitamin-D-Analogon. Calcipotriol fördert in vitro die Differenzierung und inhibiert die Proliferation von Keratinozyten. Diese beiden Eigenschaften werden maßgeblich für die antipsoriatische Wirkung verantwortlich gemacht.

Betamethasondi­propionat hat, wie andere Glukokortikoide zur lokalen Anwendung, antiinflammato­rische, antipruritische, vasokonstriktive und immunsuppressive Wirkungen, ohne jedoch die zugrunde liegende Erkrankung zu heilen. Unter Okklusivbedingungen kann die Wirkung aufgrund einer erhöhten Penetration durch das Stratum corneum verstärkt sein und zum vermehrten Auftreten von Nebenwirkungen führen. Die Häufigkeit des Auftretens von Nebenwirkungen nimmt dadurch zu. Allgemein ist der antiinflammato­rische Wirkmechanismus von topischen Kortikosteroiden unklar.

Die Reaktion der Nebenniere auf ACTH wurde bei Patienten mit ausgedehnter Psoriasis auf Kopfhaut und Körper unter Behandlung mit einer Wochendosis von bis zu 106 g Calcipotriol + Betamethason

50 Mikrogramm/g + 0,5 mg/g Kombinationsgel und Calcipotriol + Betamethason 50 Mikrogramm/g + 0,5 mg/g Kombinationssalbe anhand der Messung des Serumkortisols bestimmt.

Eine grenzwertige Abnahme der Kortisolantwort 30 Minuten nach einem ACTH-Belastungstest wurde bei 5 von 32 Patienten (15,6 %) nach 4-wöchiger Behandlung beobachtet und bei 2 von 11 Patienten (18,2 %), welche die Behandlung bis auf insgesamt 8 Wochen fortsetzten. In allen Fällen waren die Serumkortisol­spiegel 60 Minuten nach ACTH-Belastungstest normal. Es gab bei diesen Patienten keinen Hinweis auf eine Beeinträchtigung des Kalziumstoffwechsel­s. Aus dieser Studie ergeben sich daher Hinweise, dass sehr hohe Dosierungen von Calcipotriol + Betamethason 50 Mikrogramm/g + 0,5 mg/g Kombinationsgel und- salbe eine schwache Wirkung bezüglich einer Minderung der Ansprechbarkeit der Hypophysen-Nebennieren-Achse haben können.

Die Wirksamkeit der einmal täglichen Anwendung von Calcipotriol + Betamethason 50 Mikrogramm/g + 0,5 mg/g Kombinationsgel wurde in zwei randomisierten, doppelblinden, 8wöchigen klinischen Studien untersucht, an denen insgesamt mehr als 2900 Patienten mit KopfhautPsoriasis von mindestens leichtem Schweregrad gemäß der Investigator's Glo­bal Assessment of Disease Severity (IGA) teilnahmen. Die Komparatoren waren Betamethasondi­propionat im GelVehikel, Calcipotriol im Gel-Vehikel und (in einer der Studien) das Gel-Vehikel allein – alle einmal täglich angewendet. Die Ergebnisse für das primäre Ansprechkriterium (fehlende oder sehr milde Erkrankung gemäß IGA in Woche 8) zeigten, dass das Calcipotriol + Betamethason 50 Mikrogramm/g + 0,5 mg/g Kombinationsgel statistisch signifikant wirksamer war als die Komparatoren. Die Ergebnisse für die Geschwindigkeit des Krankheitsbeginns basierend auf ähnlichen Daten in Woche 2 zeigten ebenfalls, dass Calcipotriol + Betamethason 50 Mikrogramm/g + 0,5 mg/g Kombinationsgel statistisch signifikant wirksamer war als die Komparatoren.

1 Statistisch signifikant weniger wirksam als Betamethasondi­propionat und Calcipotriol-Kombinationsgel (P<0,001)

Die Wirksamkeit der einmal täglichen Anwendung von Calcipotriol + Betamethason 50 Mikrogramm/g + 0,5 mg/g Kombinationsgel auf der Kopfhaut wurde in einer randomisierten, doppelblinden, 8-wöchigen klinischen Studie untersucht, an denen insgesamt 296 Patienten mit Kopfhaut-Psoriasis von mildem oder mittlerem Schweregrad gemäß der Investigator's Glo­bal Assessment of Disease Severity (IGA) teilnahmen. Die Komparatoren waren Betamethasondi­propionat im Gel-Vehikel, Calcipotriol im Gel-Vehikel und das Gel-Vehikel allein -alle einmal täglich angewendet. Primäre Ansprechkriterien waren eine kontrollierte Erkrankung gemäß der IGA in Woche 4 und Woche 8. Eine kontrollierte Erkrankung wurde definiert als „klar“ oder „minimale Erkrankung“ für Patienten mit mittelschwerer Erkrankung zu Beginn der Behandlung oder „klar“ für Patienten mit leichter Erkrankung zu Beginn der Behandlung. Die prozentuale Veränderung des Psoriasis Severity and Area Index (PASI) vom Ausgangswert bis Woche 4 und Woche 8 waren sekundäre Ansprechkriterien.

1 Statistisch signifikant weniger wirksam als Betamethasondi­propionat und Calcipotriol-Kombinationsgel (P<0,05)

1 Statistisch signifikant weniger wirksam als Betamethasondi­propionat und Calcipotriol-Kombinationsgel (P<0,05)

Eine weitere randomisierte, für den Prüfarzt blinde klinische Studie mit 312 Patienten mit KopfhautPsoriasis von mindestens mittlerem Schweregrad gemäß IGA untersuchte die Anwendung von Calcipotriol + Betamethason 50 Mikrogramm/g + 0,5 mg/g Kombinationsgel einmal täglich im Vergleich zu Daivonex Scalp Lösung zweimal täglich über bis zu 8 Wochen.

Die Ergebnisse für das primäre Ansprechkriterium (fehlende oder sehr milde Erkrankung gemäß IGA in Woche 8) zeigten, dass das Calcipotriol + Betamethason 50 Mikrogramm/g + 0,5 mg/g Kombinationsgel statistisch signifikant wirksamer war als Daivonex Scalp Lösung.

1 Statistisch signifikant weniger wirksam als Betamethasondi­propionat und Calcipotriol-Kombinationsgel (P<0,001)

Eine randomisierte, doppelblinde, langfristige klinische Studie mit 873 Patienten mit KopfhautPsoriasis von mindestens mittlerem Schweregrad (gemäß IGA) untersuchte die Anwendung von Calcipotriol + Betamethason 50 Mikrogramm/g + 0,5 mg/g Kombinationsgel im Vergleich zu Calcipotriol im Gel-Vehikel. Beide Behandlungen wurden einmal täglich, je nach Bedarf intermittierend, bis zu 52 Wochen lang angewendet.

Nebenwirkungen, die möglicherweise mit der Langzeitanwendung von Kortikosteroiden auf der Kopfhaut zusammenhängen, wurden von einem unabhängigen Gremium von Dermatologen unter Verblindung identifiziert. Es gab keinen Unterschied in den Prozentsätzen der Patienten mit solchen Nebenwirkungen zwischen den Behandlungsgruppen (2,6 % in der Calcipotriol + Betamethason 50 Mikrogramm/g + 0,5 mg/g Kombinationsgel-Gruppe und 3,0 % in der Calcipotriol-Gruppe; P=0,73). Es wurde über keine Fälle von Hautatrophie berichtet.

Die Wirksamkeit der einmal täglichen Anwendung von Calcipotriol/Be­tamethason Bausch Health Gel bei der Behandlung von leichter bis mittelschwerer Psoriasis vom Plaque-Typ wurde in einer randomisierten, doppelblinden, 8-wöchigen klinischen Studie mit 283 Probanden untersucht (0155/2018). Die Komparatoren waren Gel-Vehikel allein und Calcipotriol + Betamethason 50 Mikrogramm/g + 0,5 mg/g Kombinationsgel (Daivobet® Gel). Die therapeutische Äquivalenz von Calcipotriol/Be­tamethason Bausch Health Gel mit Calcipotriol + Betamethason 50 Mikrogramm/g + 0,5 mg/g Kombinationsgel (Daivobet® -Gel) konnte anhand der äquivalenten mittleren prozentualen

Veränderung des PASI-Wertes gegenüber dem Ausgangswert in Woche 4/Tag 29 für beide Behandlungen festgestellt werden. Die Überlegenheit von Calcipotriol/Be­tamethason Bausch Health Gel im Vergleich zum Gel-Vehikel wurde anhand der höheren primären Wirksamkeitsva­riablen mittlere prozentuale Veränderung des PASI-Wertes gegenüber dem Ausgangswert in Woche 4/Tag 29 nachgewiesen.

1 Differenz der relativen Veränderung im Vergleich zu Calcipotriol/Be­tamethason Bausch Health Gel, bestimmt als

Calcipotriol/Be­tamethason Bausch Health Gel minus Daivobet®-Gel bzw. Calcipotriol/Be­tamethason Bausch Health Gel minus GenerikumVehikel-Gel

2 Äquivalenz von Calcipotriol/Be­tamethason Bausch Health Gel und Daivobet® Gel, wenn die durchschnittliche Differenz 95 %-Konfidenzintervall vollständig innerhalb der Äquivalenzbereich von –15 % bis +15 % enthalten ist.

3 Überlegenheit von Calcipotriol/Be­tamethason Bausch Health Gel im Vergleich zu Generikum-Vehikel-Gel, wenn die obere Grenze des 95 %-Konfidenzintervalls der durchschnittlichen Differenz negativ ist, d. h. Null nicht einschließt.

Kinder und Jugendliche

Kopfhaut

Die Auswirkungen auf den Kalziumstoffwechsel wurden in zwei unkontrollierten offenen 8-Wochen-Studien untersucht, an denen insgesamt 109 Jugendliche im Alter von 12–17 Jahren mit KopfhautPsoriasis teilnahmen, die bis zu 69 g pro Woche Calcipotriol + Betamethason 50 Mikrogramm/g + 0,5 mg/g Kombinationsgel verwendeten. Es wurden keine Fälle von Hyperkalzämie und keine klinisch relevanten Veränderungen des Kalziums im Urin festgestellt. Die adrenale Reaktion auf ACTH-Challenge wurde bei 30 Patienten gemessen; Ein Patient zeigte nach 4-wöchiger Behandlung eine Abnahme der Cortisol-Antwort auf ACTH-Challenge, die mild, ohne klinische Manifestationen und reversibel war.

Kopfhaut und Körper

Die Auswirkungen auf den Kalziumstoffwechsel wurden in einer unkontrollierten offenen 8-Wochen-Studie an 107 Jugendlichen im Alter von 12–17 Jahren mit Kopfhaut- und Körper-Psoriasis untersucht, die bis zu 114,2 g pro Woche Calcipotriol + Betamethason 50 Mikrogramm/g + 0,5 mg/g Kombinationsgel verwendeten. Es wurden keine Fälle von Hyperkalzämie und keine klinisch relevanten Veränderungen des Kalziums im Urin festgestellt. Die adrenale Reaktion auf ACTH-Challenge wurde bei 31 Patienten gemessen; Fünf Patienten zeigten eine Abnahme der CortisolAntwort auf ACTH-Challenge, wobei 2 der 5 Patienten nur grenzwertige Abnahmen zeigten. Vier der Patienten zeigten eine Abnahme nach 4 Wochen Behandlung und 2 zeigten eine Abnahme nach 8 Wochen, darunter 1 Patient, der in beiden Zeiträumen eine Abnahme zeigte. Diese Nebenwirkungen waren mild, ohne klinische Manifestationen und reversibel.

5.2     

Die systemische Exposition gegenüber Calcipotriol und Betamethasondi­propionat aus topisch appliziertem Calcipotriol + Betamethason 50 Mikrogramm/g + 0,5 mg/g Kombinationsgel ist vergleichbar mit der Calcipotriol + Betamethason 50 Mikrogramm/g + 0,5 mg/g Kombinations-Salbe

bei Ratten und Minischweinen. In klinischen Studien mit radioaktiv-markierter Salbe lag die systemische Resorption von Calcipotriol und Betamethasondi­propionat aus der Calcipotriol + Betamethason 50 Mikrogramm/g + 0,5 mg/g Kombinationssalbe unter 1 % der Dosis (2,5 g) nach Applikation auf gesunder Haut (625 cm2) bei einer Anwendungsdauer von 12 Stunden. Die Applikation auf Psoriasis-Plaques und unter Okklusivverbänden kann die Resorption topischer Kortikosteroide erhöhen. Die Resorption durch beschädigte Haut liegt bei ca. 24 %.

Nach systemischer Exposition werden beide Wirkstoffe – Calcipotriol und Betamethasondi­propionat – rasch und umfassend metabolisiert. Die Protein-Bindung liegt bei ca. 64 %. Die Halbwertszeit zur Eliminierung aus dem Plasma nach intravenöser Anwendung liegt bei 5 – 6 Stunden. Aufgrund von Depotbildung in der Haut erfolgt die Elimination nach topischer Anwendung innerhalb einiger Tage. Betamethason wird vor allem in der Leber aber auch in den Nieren metabolisiert zu Glucuronid und Sulphat-Estern. Calcipotriol wird hauptsächlich über den Stuhl (Ratte und Minischwein) und Betamethasondi­propionat mit dem Urin (Ratte und Maus) ausgeschieden. In Studien an Ratten zur Gewebeverteilung von radioaktiv markiertem Calcipotriol und Betamethasondi­propionat zeigten sich die höchsten Konzentrationen an Radioaktivität in den Nieren bzw. der Leber.

Die Konzentrationen von Calcipotriol und Betamethasondi­propionat waren in allen Blutproben von 34 Patienten mit ausgedehnter Psoriasis der Kopfhaut und des Körpers, die über 4 bzw. 8 Wochen mit Calcipotriol + Betamethason 50 Mikrogramm/g + 0,5 mg/g Kombinationsgel und Calcipotriol + Betamethason 50 Mikrogramm/g + 0,5 mg/g Kombinationssalbe behandelt worden waren, unter der Nachweisgrenze. Bei einigen Patienten war jeweils ein Metabolit von Calcipotriol und Betamethasondi­propionat nachweisbar.

5.3      

In Tierversuchen zeigten Kortikosteroide eine teratogene Wirkung (Kiefer-Gaumenspalte, Skelettdeforma­tion). In Langzeitstudien zur Reproduktionsto­xizität nach oraler Kortikosteroidgabe kam es bei Ratten zu verlängerter Gestation sowie verlängerter und erschwerter Geburt. Weiterhin waren eine erhöhte Sterblichkeitsrate bei Neugeborenen, ein verringertes Geburtsgewicht und eine verminderte Gewichtszunahme zu beobachten. Die Fertilität blieb unbeeinflusst. Die Relevanz dieser Beobachtungen für den Menschen ist ungeklärt.

Eine Hautstudie zur Karzinogenität von Calcipotriol bei Mäusen ergab keine Hinweise auf ein besonderes Risiko beim Menschen.

Ergebnisse aus Photo(co)kanze­rogenitäts-Studien an Mäusen können als Hinweis gewertet werden, dass Calcipotriol die Wirkung von UV-Strahlung bezüglich der Entstehung von Hauttumoren verstärken könnte.

Eine Studie von dermaler Karzinogenität an Mäusen und eine Studie von oraler Karzinogenität an Ratten ergaben kein besonderes Risiko von Betamethasondi­propionat für den Menschen. Mit Betamethasondi­propionat wurden keine Photokarzinoge­nitätsstudien durchgeführt.

In lokalen Verträglichke­itsstudien an Kaninchen verursachte Calcipotriol + Betamethason 50 Mikrogramm/g + 0,5 mg/g Kombinationsgel eine leichte bis mäßige Hautreizung und eine leichte vorübergehende Reizung des Auges.

Studien zur Umweltrisikobe­wertung haben gezeigt, dass Betamethason ein Risiko für aquatische Kompartimente darstellen kann.

6.    pharmazeutische angaben

6.1      

Dickflüssiges Paraffin

alpha-Hydro-omega-(octadecyloxy)po­ly(oxypropylen)-11

Hydriertes Rizinusöl

Butylhydroxytoluol (E321)

6.2      

Da keine Kompatibilitätsstu­dien vorliegen, darf dieses Arzneimittel nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden.

6.3      

2 Jahre

Nach Anbruch 6 Monate haltbar.

6.4     

Nicht im Kühlschrank lagern.

6.5      

Weiße, zylindrische HDPE-Tube mit weißem PP-Schraubverschluss. Die Tube ist in einer Kartonschachtel verpackt.

Packungsgrößen:

1 Tube mit 30 g

1 Tube mit 60 g

Bündelpackungen mit 60 g (2 Tuben mit 30 g), 120 g (2 Tuben mit 60 g) und 180 g (3 Tuben mit 60 g)

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

6.6     

Dieses Arzneimittel kann ein Risiko für die Umwelt darstellen (siehe Abschnitt 5.3). Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu entsorgen.

7.    

Bausch Health Ireland Limited

3013 Lake Drive

Citywest Business Campus

Dublin 24, D24PPT3

Irland

8.    

7002531.00.00

9.    datum der erteilung der zulassung/verlängerung der

ZULASSUNG

29. September 2022

10.    

09.2022