Capros akut 20 mg/ml Injektionslösung - Zusammengefasste Informationen

1.   bezeichnung des arzneimittels

Capros® akut 20 mg/ml Injektionslösung

2.   qualitative und quantitative zusammensetzung

1 ml Injektionslösung enthält 20 mg Morphinsulfat (Ph. Eur.) entsprechend 15 mg Morphin.

Sonstige Bestandteile mit bekannter Wirkung:

1 ml enthält 2,60 mg Natrium (als Natriumchlorid und Natriummetabisulfit (Ph. Eur.) (E223)).

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

3.    darreichungsform

Injektionslösung

Klare, farblose oder fast farblose, partikelfreie Lösung.

Die Lösung hat einen pH-Wert von 3,0–4,5.

Die Osmolalität der Lösung beträgt 256–297 mOsmol/kg.

4.   klinische angaben

4.1    anwendungsgebiete

Capros akut wird zur symptomatischen Linderung starker Schmerzen bei Erwachsenen angewendet, die nur mit Opioid-Analgetika adäquat behandelt werden können.

4.2    dosierung und art der anwendung

Dosierung

Die Dosierung ist der Stärke der Schmerzen und dem individuellen Ansprechen des Patienten anzupassen.

Erwachsene

Die übliche subkutane oder intramuskuläre Dosis bei Erwachsenen beträgt 10 mg alle 4 Stunden bei Bedarf, kann jedoch zwischen 5 mg und 20 mg liegen.

Die übliche intravenöse Dosis bei Erwachsenen beträgt 2,5 mg bis 15 mg, nicht öfter als alle 4 Stunden, bei Bedarf; die Dosierung und das Dosierungsintervall müssen jedoch abhängig vom Ansprechen des Patienten titriert werden, und es müssen Anpassungen vorgenommen werden, bis eine Analgesie erreicht ist.

Ältere Patienten

Wegen der atemdepressiven Wirkung ist Vorsicht geboten, wenn Morphin bei älteren Patienten angewendet wird. Eine Reduzierung der Dosis ist ratsam.

Kinder und Jugendliche

Die Anwendung bei Kindern wird nicht empfohlen.

Leberfunktion­sstörung

Bei Patienten mit schwerer Leberfunktion­sstörung ist eine Verdoppelung des Dosierungsinter­valls in Erwägung zu ziehen. Vorsicht ist geboten, wenn Morphin bei Patienten mit Leberfunktion­sstörung angewendet wird.

Nierenfunktion­sstörung

Morphin ist eines der Opioide, deren Dosierung stark durch Nierenversagen beeinflusst wird. Infolge der verminderten renalen Clearance kann die Akkumulation der Metaboliten zu schwerwiegenden Nebenwirkungen führen. Morphin muss bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion oder Nierenversagen sorgfältig titriert werden.

Für Begleiterkran­kungen, bei denen eine Reduzierung der Dosis angebracht sein kann, siehe Abschnitt 4.4.

Art der Anwendung

Zur intramuskulären, subkutanen oder intravenösen Anwendung

Bei ödematösen Patienten ist eine subkutane Anwendung nicht geeignet.

Capros akut darf nicht epidural oder intrathekal angewendet werden, da das Arzneimittel ein Konservierungsmit­tel enthält.

Behandlungsziele und Absetzen der Behandlung

Vor Beginn der Behandlung mit Capros akut sollte eine Behandlungsstra­tegie, einschliefllich Behandlungsdauer und Behandlungszielen sowie ein Plan für das Behandlungsende gemeinsam mit dem Patienten und in Übereinstimmung mit den Leitlinien zum Schmerzmanagement vereinbart werden. Während der Behandlung sollte ein häufiger Kontakt zwischen Arzt und Patient stattfinden, um die Notwendigkeit einer Fortsetzung der Behandlung zu beurteilen, die Beendigung der Behandlung in Erwägung zu ziehen und die Dosis bei Bedarf anzupassen. Wenn ein Patient die Behandlung mit Capros akut nicht mehr benötigt, kann es ratsam sein, die Dosis schrittweise zu reduzieren, um Entzugsersche­inungen zu vermeiden. Bei fehlender adäquater Schmerzkontrolle sollte die Möglichkeit einer Hyperalgesie, einer Gewöhnung (Toleranz) und einer Progression der zugrundeliegenden Erkrankung in Erwägung gezogen werden (siehe Abschnitt 4.4).

Behandlungsdauer

Capros akut sollte nicht länger als notwendig angewendet werden.

4.3    gegenanzeigen

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile. Akute Atemdepression Akute Alkoholintoxikation Gallenkolik (siehe auch Erkrankungen der Gallenwege, Abschnitt 4.4) Kopfverletzungen, komatöse Patienten oder erhöhter intrakranieller Druck. Die hervorgerufene Sedierung und Pupillenverände­rungen können ein genaues Monitoring des Patienten stören. Erhöhtes Risiko einer Atemdepression, die zu einer Erhöhung des Liquordrucks führen kann. Übermäflige Bronchialsekretion Akute Lebererkrankung Risiko eines paralytischen Ileus Phäochromozytom (aufgrund des Risikos einer pressorischen Reaktion auf Histaminfreiset­zung) Akute Durchfallzustände im Zusammenhang mit einer Antibiotika-induzierten pseudomembranösen Kolitis oder eine durch Vergiftung verursachte Diarrhoe (bis das toxische Material ausgeschieden ist)

4.4    besondere warnhinweise und vorsichtsmaflnahmen für die anwendung

Wiederholte Anwendung kann zu Toleranz und Abhängigkeit führen. Bei älteren Patienten sollte in den folgenden Fällen die Anwendung mit Vorsicht durchgeführt werden, wobei eine Verringerung der Dosis ratsam sein kann:

Morphin sollte bei idiopathischen oder psychopatholo­gischen Schmerzzuständen nicht angewendet werden. Für die Behandlung mit MAO-Hemmern, siehe Abschnitt 4.5.

Leber- und Gallenerkrankungen

Morphin kann eine Funktionsstörung und einen Spasmus des Sphincter Oddi verursachen, wodurch der intrabiliäre Druck zunimmt und das Risiko für Gallenwegsymptome und Pankreatitis steigt. Bei Patienten mit Erkrankungen der Gallenwege kann Morphin daher Schmerzen verstärken (die Anwendung bei Gallenkolik ist eine Gegenanzeige, siehe Abschnitt 4.3). Bei Patienten, die Morphin nach einer Cholezystektomie erhielten, wurden biliäre Schmerzen ausgelöst.

Opioidgebrauchsstörung (Missbrauch und Abhängigkeit)

Bei wiederholter Anwendung von Opioiden wie Capros akut können sich eine Toleranz und eine körperliche und/oder psychische Abhängigkeit entwickeln.

Die wiederholte Anwendung von Capros akut kann zu einer Opioidgebrauchsstörung (Opioid use disorder, OUD) führen. Eine höhere Dosis und längere Dauer der Opioidbehandlung kann das Risiko erhöhen, eine Opioidgebrauchsstörung zu entwickeln. Durch Missbrauch oder absichtliche Falschanwendung von Capros akut kann es zu einer Überdosierung und/oder zum Tod kommen. Das Risiko, eine Opioidgebrauchsstörung zu entwickeln, ist bei Patienten mit einer Substanzgebrau­chsstörung (einschliefllich Alkoholgebrau­chsstörung) in der persönlichen oder familiären Vorgeschichte (Eltern oder Geschwister), bei Rauchern oder bei Patienten mit anderen psychischen Erkrankungen in der persönlichen Vorgeschichte (z. B. Major Depression, Angststörungen und Persönlichkeit­sstörungen) erhöht.

Vor Beginn der Behandlung mit Capros akut und während der Behandlung sollten die Behandlungsziele und ein Plan für die Beendigung der Behandlung mit dem Patienten vereinbart werden (siehe Abschnitt 4.2). Vor und während der Behandlung sollte der Patient auflerdem über die Risiken und Anzeichen einer Opioidgebrauchsstörung aufgeklärt werden. Den Patienten sollte geraten werden, sich bei Auftreten dieser Anzeichen mit ihrem Arzt in Verbindung zu setzen.

Die Patienten müssen auf Anzeichen eines Suchtverhaltens (drug-seeking behaviour) überwacht werden (z. B. zu frühe Nachfrage nach Folgerezepten). Hierzu gehört auch die Überprüfung der gleichzeitigen Anwendung von Opioiden und psychoaktiven Arzneimitteln (wie Benzodiazepine). Bei Patienten mit Anzeichen und Symptomen einer Opioidgebrauchsstörung sollte die Konsultation eines Suchtspezialisten in Betracht gezogen werden.

Palliativbehan­dlung: bei der Kontrolle von Schmerzen bei unheilbaren Krankheiten sollten diese Bedingungen nicht zwingend ein Hindernis für die Anwendung sein.

Insbesondere bei hohen Dosen kann Hyperalgesie auftreten, die nicht auf eine weitere Erhöhung der Morphindosis anspricht. Eine Reduzierung der Morphindosis oder eine Umstellung des Opioids kann erforderlich sein.

Morphin hat ein Missbrauchspo­tential, das mit dem anderer starker Opioidagonisten vergleichbar ist und sollte bei Patienten mit Alkohol- oder Drogenmissbrauch in der Anamnese mit besonderer Vorsicht angewendet werden.

Die Morphin-Plasmakonzentra­tionen können durch Rifampicin reduziert werden. Die analgetische Wirkung von Morphin sollte während und nach der Behandlung mit Rifampicin überwacht und die Dosierungen von Morphin angepasst werden.

Thrombozytenhem­mung mit oralen P2Y12-Inhibitoren

Eine verminderte Wirksamkeit der P2Y12-Inhibitor-Therapie wurde innerhalb des ersten Tages einer gemeinsamen Behandlung mit P2Y12-Inhibitoren und Morphin festgestellt (siehe Abschnitt 4.5).

Risiko durch gleichzeitige Anwendung von Sedativa wie Benzodiazepinen oder verwandten Arzneimitteln

Die gleichzeitige Anwendung von Morphinsulfat und Sedativa wie Benzodiazepinen oder verwandten Arzneimitteln kann zu Sedierung, Atemdepression, Koma und Tod führen. Aufgrund dieser Risiken ist die gleichzeitige Verordnung mit diesen Sedativa Patienten vorbehalten, für die keine alternativen Behandlungsoptionen infrage kommen. Wenn die Entscheidung getroffen wird, Morphinsulfat gleichzeitig mit Sedativa zu verordnen, ist die niedrigste wirksame Dosis anzuwenden und die Behandlungsdauer so kurz wie möglich zu halten.

Die Patienten sind engmaschig auf Anzeichen und Symptome einer Atemdepression und Sedierung zu überwachen. Diesbezüglich wird dringend empfohlen, Patienten und ihre Betreuungspersonen anzuweisen, auf diese Symptome zu achten (siehe Abschnitt 4.5).

Akutes Thorax-Syndrom (ATS) bei Patienten mit Sichelzellkran­kheit (SZK)

Aufgrund eines möglichen Zusammenhangs zwischen ATS und der Anwendung von Morphin bei SZK-Patienten, die während einer vasookklusiven Krise mit Morphin behandelt werden, ist eine engmaschige Überwachung auf ATS-Symptome angezeigt.

Nebennierenin­suffizienz

Opioid-Analgetika können eine reversible Nebennierenin­suffizienz verursachen, die eine Überwachung und eine Ersatztherapie mit Glukokortikoiden erfordert. Symptome einer Nebennierenin­suffizienz können z. B. Übelkeit, Erbrechen, Appetitverlust, Erschöpfung, Schwäche, Schwindelgefühl oder niedriger Blutdruck sein.

Verminderte Spiegel von Sexualhormonen und erhöhte Prolaktin-Konzentrationen

Die Langzeitanwendung von Opioid-Analgetika kann mit verminderten Spiegeln von Sexualhormonen und erhöhten Prolaktin-Konzentrationen einhergehen. Zu den Symptomen zählen verminderte Libido, Impotenz oder Amenorrhoe.

Capros akut enthält Natrium

Capros akut enthält 2,60 mg Natrium pro Milliliter.

Capros akut enthält Natriummetabisulfit (Ph. Eur.) (E233). Natriummetabisulfit kann selten schwere Überempfindlichke­itsreaktionen und Bronchospasmen hervorrufen.

Schlafbezogene Atemstörungen

Opioide können schlafbezogene Atemstörungen, einschliefllich zentraler Schlafapnoe und schlafbezogener Hypoxämie, verursachen. Die Anwendung von Opioiden geht mit einer dosisabhängigen Erhöhung des Risikos für eine zentrale Schafapnoe einher. Bei Patienten mit zentraler Schlafapnoe sollte eine Reduzierung der Gesamtopioiddosis in Betracht gezogen werden.

Schwere arzneimittelin­duzierte Hautreaktionen

In Verbindung mit Morphinbehandlung wurde über akute generalisierte exanthematische Pustulose (AGEP), die lebensbedrohlich oder tödlich sein kann, berichtet. Die meisten dieser Reaktionen traten innerhalb der ersten 10 Behandlungstage auf. Die Patienten sollten über die Anzeichen und Symptome von AGEP informiert und darauf hingewiesen werden, medizinische Hilfe in Anspruch zu nehmen, falls bei ihnen solche Symptome auftreten.

Falls Anzeichen und Symptome auftreten, die auf diese Hautreaktionen hinweisen, sollte Morphin abgesetzt und eine alternative Behandlung in Betracht gezogen werden.

4.5    wechselwirkungen mit anderen arzneimitteln und sonstige wechselwirkungen

Morphin sollte mit Vorsicht bei Patienten angewendet werden, die gleichzeitig andere das Zentralnervensystem dämpfende Mittel, einschliefllich Sedativa oder Hypnotika, Allgemeinanästhe­tika, Phenothiazinen, anderer Beruhigungsmittel, Muskelrelaxanzien, Antihypertensiva, Gabapentin oder Pregabalin und Alkohol, erhalten. Wechselwirkungen, die zu Atemdepression, Hypotonie, starker Sedierung oder Koma führen, können auftreten, wenn diese Arzneimittel in Kombination mit den üblichen Dosen von Morphin eingenommen werden.

Alkohol: Verstärkte sedative und hypertensive Wirkungen.

Antiarrhythmika: Es kann zu einer verzögerten Resorption von Mexiletin kommen.

Antibakterielle Arzneimittel: Es wurde nachgewiesen, dass das Opioid-Analgetikum Papaveretum (Mischung aus Morphinhydrochlo­rid, Codeinhydrochlorid und Papaverinhydrochlo­rid) die Plasmakonzentration von Ciprofloxacin senkt. Der Hersteller von Ciprofloxacin weist darauf hin, dass eine Prämedikation mit Opioid-Analgetika vermieden werden sollte.

In einer Crossover-Studie an 10 gesunden Teilnehmern erhöhte Rifampicin 600 mg täglich über 13 Tage die Clearance einer oralen Einzeldosis von 10 mg Morphin um 49 % und dessen schmerzstillende Wirkung wurde aufgehoben. Der Mechanismus dieser Wechselwirkung ist nicht klar und die klinische Relevanz dieser Wechselwirkung für parenterale Darreichungsformen von Morphin ist nicht bekannt.

Antidepressiva, Anxiolytika, Hypnotika: Es wurde über schwere ZNS-Exzitation oder -Depression (Hypertonie oder Hypotonie) bei gleichzeitiger Anwendung von Pethidin und Monoaminoxida­seHemmern (MAO-Hemmer) einschliefllich Selegilin, Moclobemid und Linezolid berichtet. Da es möglich ist, dass eine ähnliche Wechselwirkung mit anderen Opioid-Analgetika auftreten kann, sollte Morphin bei Patienten, die MAO-Hemmer erhalten, mit Vorsicht angewendet werden und eine Reduzierung der Dosierung in Erwägung gezogen werden.

Antipsychotika: Mögliche verstärkte sedative und hypotensive Wirkung.

Antidiarrhoika und antiperistaltische Arzneimittel (wie Loperamid und Kaolin):

Die gleichzeitige Anwendung kann das Risiko einer schweren Obstipation erhöhen.

Anticholinergika: Wirkstoffe wie Atropin antagonisieren Morphin-induzierte Atemdepression und können biliäre Spasmen teilweise rückgängig machen, wirken jedoch additiv auf die gastrointestinalen Effekte und die Effekte auf die Harnwege. Folglich können während einer intensiven anticholinergen analgetischen Therapie schwere Obstipation und Harnretention auftreten.

Metoclopramid und Domperidon: Es kann zu einem Antagonismus der gastrointestinalen Effekte von Metoclopramid und Domperidon kommen.

Cimetidin verstärkt die Opioid-Analgesie mit vernachlässigbarer Atemdepression.

Sedativa wie Benzodiazepine oder verwandte Arzneimittel:

Die gleichzeitige Anwendung von Opioiden und Sedativa wie Benzodiazepinen oder verwandten Arzneimitteln erhöht aufgrund einer additiven, das ZNS dämpfenden Wirkung das Risiko für Sedierung, Atemdepression, Koma und Tod. Die Dosis und die Dauer der gleichzeitigen Anwendung sind zu begrenzen (siehe Abschnitt 4.4).

Nimodipin kann die analgetische Wirkung von Morphin verstärken. Bei gleichzeitiger Anwendung ist eine Reduzierung der Morphindosis in Erwägung zu ziehen.

Gemischte Morphin-Agonisten/-Antagonisten (Buprenorphin, Nalbuphin, Pentazocin) verringern die analgetische Wirkung durch kompetitive Hemmung von Rezeptoren, wodurch das Risiko von Absetzsymptomen erhöht wird.

Gabapentin oder Pregabalin: Bei der Wahl der Behandlung ist das Risiko von ZNS-Symptomen zu beachten. Wenn die beiden Arzneimittel gleichzeitig angewendet werden, sollte eine Reduktion der Gabapentin-Dosis in Erwägung gezogen werden. Die Patienten sollten daher sorgfältig auf Anzeichen einer ZNS-Depression überwacht werden, wie z. B. Schläfrigkeit; die Dosis von Gabapentin oder Morphin ist entsprechend zu reduzieren.

Orale P2Y12 Thrombozytenhemmung

Bei Patienten mit akutem Koronarsyndrom, die mit Morphin behandelt wurden, wurde eine verzögerte und verringerte Exposition gegenüber oralen P2Y12-Inhibitoren zur Thrombozytenhemmung beobachtet. Diese Wechselwirkung könnte mit einer verminderten gastrointestinalen Motilität zusammenhängen und besteht auch bei anderen Opioiden. Die klinische Relevanz ist nicht bekannt, aber Daten zeigen das Potenzial für eine verminderte Wirksamkeit von P2Y12-Inhibitoren bei Patienten, denen Morphin und ein P2Y12-Inhibitor gleichzeitig verabreicht wurde (siehe Abschnitt 4.4). Bei Patienten mit akutem Koronarsyndrom, bei denen auf den Einsatz von Morphin nicht verzichtet werden kann und eine schnelle P2Y12-Hemmung als entscheidend erachtet wird, kann der Einsatz eines parenteralen P2Y12-Inhibitors erwogen werden.

4.6    fertilität, schwangerschaft und stillzeit

Frauen im gebärfähigen Alter / Kontrazeption bei Männern und Frauen

Aufgrund der genotoxischen Eigenschaften von Morphin (siehe Abschnitt 5.3) sollte es nicht bei zeugungsfähigen Männern und Frauen im gebärfähigen Alter angewendet werden, es sei denn es wird eine zuverlässige Empfängnisverhütung angewendet.

Schwangerschaft

Beim Menschen liegen keine ausreichenden Daten vor, die die Bewertung eines möglichen teratogenen Risikos erlauben würden. Tierexperimentelle Untersuchungen haben gezeigt, dass Morphin zu einer Schädigung des Fetus führen kann, wenn es während der Schwangerschaft angewendet wird (siehe Abschnitt 5.3.).

Morphin sollte während der Schwangerschaft nur dann angewendet werden, wenn der Nutzen für die Mutter das Risiko für das Kind klar überwiegt.

Morphin überwindet die Plazentaschranke. Eine Anwendung während der Entbindung kann eine Atemdepression beim Neugeborenen und eine gastrale Stase während der Entbindung verursachen und damit das Risiko einer Inhalationspne­umonie erhöhen.

Daher ist es nicht ratsam, Morphin während der Entbindung anzuwenden.

Bei Neugeborenen von Opioid-abhängigen Müttern können Entzugssymptome auftreten, wie Hyperirritabilität des ZNS, gastrointestinale Dysfunktion, Atemnotsyndrom und unklare autonome Symptome wie Gähnen, Niesen, Fleckenbildung und Fieber.

Neugeborene, deren Mütter während der Schwangerschaft Opioid-Analgetika erhalten haben, müssen auf Anzeichen eines neonatalen Entzugssyndroms (Abstinenzsyndrom) überwacht werden. Die Behandlung kann ein Opioid und unterstützende Maflnahmen umfassen.

Stillzeit

Morphin wird in die Muttermilch ausgeschieden, daher kann es beim Neugeborenen zu einer OpioidToxizität wie z. B. Atemdepression kommen. Die Anwendung von Morphin während der Stillzeit wird nicht empfohlen.

Fertilität

In tierexperimentellen Studien wurde gezeigt, dass Morphin die Fertilität reduzieren kann (siehe Abschnitt 5.3.).

4.7    auswirkungen auf die verkehrstüchtigkeit und die fähigkeit zum bedienen von maschinen

Morphin verursacht Benommenheit; Patienten sollten daher eine aktive Teilnahme am Straflenverkehr oder das Bedienen von Maschinen vermeiden.

Dieses Arzneimittel kann die kognitive Funktion und die Fähigkeit eines Patienten, ein Fahrzeug sicher zu führen, beeinträchtigen. Wenn dieses Arzneimittel verordnet wird, sollte den Patienten Folgendes mitgeteilt werden:

4.8    nebenwirkungen

Eine Atemdepression ist das schwerwiegendste Therapierisiko (siehe Abschnitt 4.9).

In üblichen Dosierungen sind die häufigsten Nebenwirkungen von Opioid-Analgetika Übelkeit, Erbrechen, Obstipation, Benommenheit und Verwirrtheit. Eine Toleranz gegenüber diesen Nebenwirkungen (mit Ausnahme von Obstipation) entwickelt sich im Allgemeinen unter Langzeitanwendung. Sedierung nimmt üblicherweise nach wenigen Tagen der Anwendung ab. Übelkeit und Erbrechen nehmen während Langzeitanwendung ab. Spasmen der Gallenwege und der Harnwege können bei prädisponierten Personen auftreten. Die atemdepressive Wirkung ist dosisabhängig und selten ein klinisches Problem. Gewöhnung und Toleranz verursachen gewöhnlich keine Probleme in der Behandlung starker Krebsschmerzen. Obstipation kann mit entsprechenden Laxanzien behandelt werden. Die meisten Nebenwirkungen sind dosisabhängig.

Bei der Bewertung von Nebenwirkungen werden folgende Häufigkeitsangaben zugrunde gelegt: Sehr häufig (≥ 1/10)

Häufig (≥ 1/100 bis < 1/10)

Gelegentlich (≥ 1/1.000 bis < 1/100)

Selten (≥ 1/10.000 bis < 1/1.000)

Sehr selten (< 1/10.000)

Nicht bekannt (Häufigkeit ist auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

Es entwickelt sich eine Toleranz gegenüber den Wirkungen von Opioiden auf die Blase.

Die euphorisierende Wirkung von Morphin hat zu dessen Missbrauch geführt, und es kann zu einer körperlichen und psychischen Abhängigkeit kommen (siehe Abschnitt 4.4).

Arzneimittelab­hängigkeit und Entzugssyndrom (Abstinenzsyndrom)

Die wiederholte Anwendung von Capros akut kann, auch in therapeutischen Dosen, zu einer Arzneimittelab­hängigkeit führen. Das Risiko für eine Arzneimittelab­hängigkeit kann je nach individuellen Risikofaktoren des Patienten, Dosierung und Dauer der Opioidbehandlung variieren (siehe Abschnitt 4.4).

Die Anwendung von Opioid-Analgetika kann mit der Entwicklung von körperlicher und/oder psychischer Abhängigkeit oder Toleranz einhergehen. Wenn die Gabe von Opioiden abrupt abgesetzt wird oder eine Gabe von Opioid-Antagonisten erfolgt, kann ein Abstinenzsyndrom ausgelöst werden; es kann in manchen Fällen auch zwischen den Dosen auftreten.

Zu den körperlichen Entzugssymptomen gehören: Körperschmerzen, Tremor, Restless-legs-Syndrom, Diarrhoe, Bauchkolik, Übelkeit, grippeähnliche Symptome, Tachykardie und Mydriasis. Psychische

Symptome sind unter anderem dysphorische Stimmung, Angstzustände und Reizbarkeit. Arzneimittelab­hängigkeit geht häufig mit „Drogenhunger“ einher.

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grofler Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung dem Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte, Abt. Pharmakovigilanz, Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3, D-53175 Bonn, Website: anzuzeigen.

4.9    überdosierung

Die toxischen Dosen variieren individuell stark, und regelmäflige Anwender können hohe Dosen vertragen.

Die Triade von Atemdepression, Koma und verengten Pupillen gilt als Hinweis für eine OpioidÜberdosi­erung; dabei erweitern sich die Pupillen, wenn sich eine Hypoxie entwickelt. Es kann zu Todesfällen aufgrund von Atemversagen kommen.

Andere Symptome einer Opioid-Überdosierung sind Hypothermie, Verwirrtheit, starker Schwindel, starke Benommenheit, Hypotonie, Bradykardie, Kreislaufversagen, Lungenödem, starke Nervosität oder Unruhe, Halluzinationen, Krampfanfälle (insbesondere bei Neugeborenen und Kindern), Aspirationspne­umonie. Bei Überdosierung wurde über Rhabdomyolyse, die zum Nierenversagen führte, berichtet.

Therapie einer Überdosierung: Falls nötig, Magenspülung, Aktivkohle, Laxans bei oraler Einnahme.

Koma oder Atemdepressionen bei Morphinintoxikation kann mit Naloxon entgegengewirkt werden. Eine Beatmung sollte erfolgen, wenn dies angezeigt ist (mit PEEP bei Lungenödem). Naloxon kann im Fall einer schwerwiegenden Intoxikation eine Beatmung nicht ersetzen. Intravenöse Flüssigkeitsgabe (Elektrolytlösung, Glucose), Kontrolle der Blutgase, Korrektur der Azidose. Symptomatische Behandlung.

Toxizität: Die toxische Dosis für Erwachsene (ohne Toleranzentwic­klung) liegt gewöhnlich im Bereich von 30 mg parenteral. Scopolamin, Hypnotika und Alkohol verstärken die toxischen Wirkungen.

5.   pharmakologische eigenschaften

5.1    pharmakodynamische eigenschaften

Pharmakothera­peutische Gruppe: Natürliche Opium-Alkaloide

ATC-Code: N02AA01

Morphin ist ein aus Opium gewonnenes Narko-Analgetikum, das hauptsächlich auf das zentrale Nervensystem und die glatte Muskulatur wirkt.

Morphin ist ein potentes Analgetikum mit kompetitiven agonistischen Wirkungen am μ-Rezeptor. Von diesem wird angenommen, dass er zahlreiche andere Wirkungen von Morphin wie Atemdepression, Euphorie, Hemmung der Darmmotilität und körperliche Abhängigkeit vermittelt. Es ist möglich, dass Analgesie, Euphorie und Abhängigkeit auf die Effekte von Morphin auf einen μ-1-Rezeptor-Subtyp zurückzuführen sind, während die Atemdepression und die Hemmung der Darmmotilität möglicherweise auf Wirkungen an einem μ-2-Rezeptor-Subtyp zurückzuführe­n sind.

Morphin ist auch ein kompetitiver Agonist am κ-Rezeptor, der spinale Analgesie, Miosis und Sedierung vermittelt. Morphin hat keine signifikanten Wirkungen an den anderen beiden wichtigen Opioidrezeptoren, den δ- und σ-Rezeptoren.

Morphin unterdrückt Husten direkt durch eine Wirkung auf das Hustenzentrum in der Medulla. Morphin verursacht auch Übelkeit und Erbrechen durch direkte Stimulation der Chemorezeptor­Triggerzone in der Area postrema der Medulla. Morphin löst die Freisetzung von Histamin aus.

Nebenwirkungen durch Wechselwirkungen auf der Ebene der Opioidrezeptoren sind Atemdepression, Miosis, verminderte gastrointestinale Motilität und Euphorie.

M6G ist ein hydrophiler Metabolit, der 10– bis 60-mal stärker wirksam ist als Morphin. Das Verhältnis von M6G zu Morphin im Blut korreliert signifikant mit der Schmerzlinderung.

5.2    Pharmakokinetische Eigenschaften

Resorption:

Morphin wird nach oraler Anwendung unterschiedlich resorbiert; nach subkutaner oder intramuskulärer Anwendung wird es rasch resorbiert.

Blutkonzentra­tion:

Nach einer oralen Dosis von 10 mg als Sulfat werden maximale Serumkonzentra­tionen von freiem Morphin von etwa 10 ng/ml in 15 bis 60 Minuten erreicht. Nach einer intramuskulären Dosis von 10 mg werden maximale Serumkonzentra­tionen von 70 bis 80 ng/ml Serum in 10 bis 20 Minuten erreicht. Nach einer intravenösen Dosis von 10 mg werden Serumkonzentra­tionen von etwa 60 ng/ml in 15 Minuten erhalten, die nach 30 Minuten auf 30 ng/ml und nach 3 Stunden auf 10 ng/ml fallen. Subkutane Dosen ergeben nach 15 Minuten ähnliche Konzentrationen wie intramuskuläre Dosen, bleiben aber in den folgenden 3 Stunden etwas höher. Die kurz nach der Anwendung gemessenen Serumkonzentra­tionen korrelieren eng mit dem Alter der untersuchten Personen und sind bei älteren Personen erhöht.

Halbwertzeit:

Serum-Halbwertzeit im Zeitraum von 10 Minuten bis 6 Stunden nach intravenöser Anwendung, 2 bis 3 Stunden; Serum-Halbwertzeit im Zeitraum ab 6 Stunden, 10 bis 44 Stunden.

Verteilung:

Freies Morphium verlässt schnell das Blut und verteilt sich im ganzen Körper, vor allem in den Nieren, der Leber, der Lunge und der Milz, mit geringeren Konzentrationen im Gehirn und den Muskeln. Etwa 35 % werden an Proteine gebunden. Morphin überwindet die Blut-Hirn-Schranke weniger leicht als fettlöslichere Opioide wie Diamorphin, es wurde jedoch im Liquor nachgewiesen, ebenso wie seine hochpolaren Metaboliten Morphin-3-Glucuronid und Morphin-6-Glucuronid. Seine Disposition ist biexponentiell mit einer ersten schnellen Verteilungsphase. Das scheinbare Verteilungsvolumen bei Krebspatienten variiert zwischen 1,0 und 3,8 l/kg bei einem Durchschnitt von 1,8 l/kg.

Bei älteren Patienten ist das Verteilungsvolumen kleiner, aber die Zeit bis zur maximalen Konzentration ist unverändert.

Biotransforma­tion:

Hauptsächlich Glucuronsäure-Konjugation mit Bildung von Morphin-3– und –6-Glucuroniden, mit Sulfatkonjugation. N-Demethylierung, O-Methylierung und N-Oxid-Glucuronidbildung erfolgen in der Darmschleimhaut und der Leber. Die N-Demethylierung erfolgt in gröflerem Umfang nach oraler als parenteraler Anwendung. Der O-Methylierungspfad zur Bildung von Codein wurde in Frage

gestellt und Codein- und Norcodein-Metaboliten im Urin können möglicherweise aus Codeinverunre­inigungen in der untersuchten Morphinprobe gebildet werden.

Elimination:

Nach einer oralen Dosis werden in 24 Stunden etwa 60 % im Urin ausgeschieden, während in 48 Stunden etwa 3 % als freies Morphin ausgeschieden werden. Nach einer parenteralen Dosis werden ca. 90 % innerhalb von 24 Stunden ausgeschieden, davon ca. 10 % als freies Morphin, 65 bis 70 % als konjugiertes Morphin, 1 % als Normorphin und 3 % als Normorphin-Glucuronid. Nach Anwendung grofler Dosen bei Abhängigen werden etwa 0,1 % einer Dosis als Norcodein ausgeschieden. Die Ausscheidung von Morphin im Urin scheint bis zu einem gewissen Grad pH-abhängig zu sein: je saurer der Urin wird, desto mehr wird freies Morphin ausgeschieden und je alkalischer der Urin wird, desto mehr wird Glucuronid-Konjugat ausgeschieden. Bis zu 10 % einer Dosis können in der Galle ausgeschieden werden.

Die Eliminationshal­bwertzeit von Morphin beträgt ca. 2 Stunden und ist unabhängig von der Art der Anwendung oder der Formulierung.

Ältere Menschen haben aufgrund einer verminderten renalen Clearance eine verzögerte Clearance von Morphinmetaboliten.

Aufgrund der verminderten renalen Clearance kommt es bei Patienten mit Nierenversagen zu einer Akkumulation von Morphinmetaboliten.

Die Clearance von Morphin ist bei Patienten mit Zirrhose, Leberkrebs und portaler Hypertonie vermindert.

5.3    präklinische daten zur sicherheit

Es gibt eindeutige positive Befunde zur Mutagenität, die darauf hindeuten, dass Morphin eine klastogene Wirkung hat und diese auch in Keimzellen entfaltet. Es kann nicht ausgeschlossen werden, dass diese Befunde auch für Menschen relevant sind.

Langzeitstudien an Tieren auf ein tumorerzeugendes Potential von Morphin liegen nicht vor.

Tierexperimentelle Studien deuten auf eine mögliche Beeinträchtigung der Nachkommen während der gesamten Dauer der Trächtigkeit hin (ZNS-Missbildungen, Wachstumsretar­dierung, Testisatrophie, Veränderungen bei Neurotransmit­tersystemen und Verhaltensweisen, Abhängigkeit).

Tierexperimentelle Studien an Ratten haben gezeigt, dass Morphin Geschlechtsorgane schädigen, Chromosomenschäden in Gameten verursachen und über eine Störung des Hormonsystems die männliche und weibliche Fertilität beeinträchtigen kan­n.

6.   pharmazeutische angaben

6.1    liste der sonstigen bestandteile

Natriumchlorid

Natriummetabisulfit (Ph. Eur.) (E223)

Natriumhydroxid-Lösung 10 % (zur pH-Wert Einstellung)

Schwefelsäure 10 % (zur pH-Wert Einstellung) Wasser für Injektionszwecke

6.2    inkompatibilitäten

Morphinsalze sind empfindlich gegenüber pH-Wert-Änderungen, und in alkalischem Milieu kann es zur Ausfällung von Morphin aus der Lösung kommen. Wirkstoffe, die mit Morphinsalzen inkompatibel sind, sind Aminophyllin und Natriumsalze von Barbituraten und Phenytoin.

Physikalisch-chemische Inkompatibilität (Bildung von Ausfällungen) wurde zwischen Lösungen von Morphinsulfat und 5-Fluorouracil nachgewiesen.

Sonstige Inkompatibilitäten (manchmal auf bestimmte Formulierungen zurückgeführt) umfassen Aciclovir-Natrium, Doxorubicin, Fluorouracil, Furosemid, Heparin-Natrium, Pethidin-Hydrochlorid, Promethazin-Hydrochlorid und Tetracycline. Für spezifische Informationen zur Kompatibilität sind spezialisierte Referenzen heranzuziehen.

6.3    dauer der haltbarkeit

3 Jahre

6.4    Besondere Vorsichtsmaflnahmen für die Aufbewahrung

Nicht über 25°C lagern.

Die Ampullen im Umkarton aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

6.5    art und inhalt des behältnisses

Klare, farblose 1-ml-Ampullen (Typ 1 Glas), die ausreichend Lösung für die Entnahme von 1 ml Lösung enthalten.

5 oder 10 Ampullen sind in einer Faltschachtel verpackt.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgröflen in den Verkehr gebracht.

6.6    Besondere Vorsichtsmaflnahmen für die Beseitigung und sonstige Hinweise zur Handhabung

Nicht verwendete Lösung ist zu beseitigen oder an die Apotheke zurückzugeben.

Die Lösung ist vor der Anwendung auf sichtbare Partikel zu überprüfen.

Die Lösung darf nur verwendet werden, wenn sie klar und frei von Partikeln ist.

7.    inhaber der zulassung

Ethypharm

194 Bureaux de la Colline – Bâtiment D

92213 Saint-Cloud Cedex

Frankreich

Mitvertrieb

ETHYPHARM GmbH

Mittelstrafle 5/5a

12529 Schönefeld

Deutschland

Tel.: 030 634 99 393

Fax: 030 634 99 395

8.    zulassungsnummer

2203187.00.00

9.    datum der erteilung der zulassung

Datum der Erteilung der Zulassung: 17. September 2019

Datum der letzten Verlängerung der Zulassung: 24. Oktober 2023

10.    stand der information

10.2023