Carbamazepin Tillomed 200 mg Retardtabletten - Zusammengefasste Informationen

1.   bezeichnung des arzneimittels

Carbamazepin Tillomed 200 mg Retardtabletten

2.   qualitative und quantitative zusammensetzung

Jede überzogene Tablette enthält 200 mg Carbamazepin.

Sonstiger Bestandteil mit bekannter Wirkung

Jede Retardtablette enthält 30 mg Lactose (als Lactose-Monohydrat)

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

3.    darreichungsform

Retardtablette

Weiße bis beigefarbene, runde, bikonvexe Tabletten, Durchmesser ungefähr 9 mm, mit der Prägung „297“ auf einer Seite und „HP“ auf der anderen Seite.

4.    klinische angaben

4.1    anwendungsgebiete

Epilepsie – generalisierte tonisch-klonische und partielle Anfälle. Carbamazepin Tillomed wird angewendet bei Patienten mit neu diagnostizierter Epilepsie und bei Patienten, die unkontrolliert sind oder ihre derzeitige krampflösende Therapie nicht vertragen.

Hinweis: Carbamazepin ist bei Absencen (Petit mal) und myoklonischen Anfällen in der Regel nicht wirksam.

Für anfallsartigen Schmerz bei Trigeminusneu­ralgie.

Zur Prophylaxe manisch-depressiver Psychosen bei Patienten, die auf eine Therapie mit Lithium nicht ansprechen.

4.2    dosierung und art der anwendung

Vor der Entscheidung zur Behandlung mit Carbamazepin sollten Patienten Han-chinesischer oder thailändischer Abstammung nach Möglichkeit auf die Genvariante HLA-B*1502 hin untersucht werden

da dieses Allel verlässlich auf das Risiko für schweres, Carbamazepin-induziertes Stevens-Johnson-Syndrom hinweist (siehe Information über Gentests und kutane Reaktionen in Abschnitt 4.4).

Dosierung

Die Behandlung mit Carbamazepin Tillomed 200 mg Retardtabletten wird einschleichend, in einer niedrigen Initialdosis, je nach Art und Schwere des Krankheitsbildes, individuell begonnen, danach wird die Dosis langsam bis zur am besten wirksamen Erhaltungsdosis erhöht.

Die Tagesdosis wird in der Regel in 1 bis 2 Einzelgaben verabreicht.

Der allgemeine Tagesdosisbereich liegt zwischen 400 und 1.200 mg Carbamazepin. Eine Gesamttagesdosis von 1.600 mg Carbamazepin sollte in der Regel nicht überschritten werden, da in höherer Dosierung vermehrt Nebenwirkungen auftreten.

Die Festlegung der therapeutischen Dosis sollte, insbesondere bei Kombinationsthe­rapie, über die Bestimmung der Plasmaspiegel und in Abhängigkeit von der Wirksamkeit erfolgen. Der therapeutische Carbamazepin-Spiegel liegt erfahrungsgemäß zwischen 4 und 12 Mikrogramm/ml.

Im Einzelfall kann die erforderliche Dosis erheblich von der angegebenen Anfangs- und Erhaltungsdosis abweichen (z. B. wegen Beschleunigung des Metabolismus durch Enzyminduktion oder wegen Arzneimittel-Interaktionen bei eventuell kombinierter Medikation).

Carbamazepin sollte zur Behandlung der Epilepsie bevorzugt allein (Monotherapie) angewendet werden. Die Behandlung ist von einem in der Epilepsie-Behandlung erfahrenen Facharzt zu überwachen.

Bei Umstellung auf die Behandlung mit Carbamazepin

ist die Dosis des abzusetzenden Antiepileptikums schrittweise herabzusetzen.

Folgendes allgemeines Dosierschema wird zur Behandlung von epileptischen Anfallsleiden empfohlen:

Hinweis: Für Kinder unter 6 Jahren stehen zur Initial- und Erhaltungsdosierung nicht retardierte Darreichungsformen zur Verfügung (Suspension oder Tabletten). Die Verabreichung von Retardtabletten kann wegen unzureichender Erkenntnis nicht empfohlen werden.

Empfohlene Maximaldosis

6 bis 15 Jahre: 1.000 mg/Tag

>15 Jahre: 1.200 mg/Tag

Kinder unter 6 Jahren

Carbamazepin ist wegen des zu hohen Wirkstoffgehaltes und fehlender Erfahrung mit Retardtabletten für Kinder unter 6 Jahren ungeeignet.

Es gelten folgende Dosierungsempfeh­lungen:

Epilepsien:

Im Allgemeinen wird bei Erwachsenen die Anfangsdosis von 1 bis 2 Retardtabletten Carbamazepin (entsprechend 200 bis 400 mg Carbamazepin/Tag) langsam auf die Erhaltungsdosis von 4 bis 6 Retardtabletten Carbamazepin (entsprechend 800 bis 1.200 mg Carbamazepin) gesteigert.

Im Allgemeinen beträgt die Erhaltungsdosis für Kinder durchschnittlich 10 bis 20 mg Carbamazepin/kg Körpergewicht/Tag.

Empfohlenes Dosierschema siehe oben.

Die Tagesdosis wird von einer Anfangsdosis von 1 bis 2 Retardtabletten von Carbamazepin 200 mg (entsprechend 200 bis 400 mg Carbamazepin) bis zum Eintritt der Schmerzfreiheit auf durchschnittlich 2 bis 4 Retardtabletten Carbamazepin 200 mg (entsprechend 400 bis 800 mg Carbamazepin) – verteilt auf 1 bis 2 Gaben – erhöht, bis Schmerzfreiheit erreicht ist. Im Anschluss daran ist es bei einem Teil der Fälle möglich, die Behandlung mit einer geringeren Erhaltungsdosis von zweimal täglich 1 Retardtablette Carbamazepin 200 mg (entsprechend bis zu 400 mg Carbamazepin) fortzusetzen.

Die empfohlene Höchstdosis beträgt 1200 mg/Tag. Wenn eine Schmerzlinderung erreicht wurde, sollte versucht werden, die Therapie schrittweise abzusetzen, bis ein weitere Schmerzattacke auftritt.

Ältere und empfindliche Patienten

Bei älteren und empfindlichen Patienten ist eine Anfangsdosis von 1 Retardtablette (entsprechend 200 mg Carbamazepin) morgens oder abends ausreichend.

Prophylaxe manisch-depressiver Phasen bei Patienten, die nicht auf Lithiumtherapie ansprechen:

Die Anfangsdosis, die in der Regel auch als Erhaltungsdosis ausreichend ist, beträgt 1 bis 2 Retardtabletten Carbamazepin 200 mg (entsprechend 200 bis 400 mg Carbamazepin) täglich. Gegebenenfalls kann die Dosis bis auf 2-mal täglich 2 Retardtabletten Carbamazepin Tillomed 200mg (entsprechend 800 mg Carbamazepin) erhöht werden.

Ältere und sensible Patienten

Ältere und Patienten mit schweren Herz-Kreislauf-Erkrankungen, Leber- und Nierenerkrankungen Bei Patienten mit schweren Herz-Kreislauf-Erkrankungen, bei Leber- und Nierenleiden sowie bei älteren Patienten ist eine niedrigere Dosierung angezeigt.

Art der Anwendung

Die Retardtabletten sollten im Ganzen geschluckt und nicht zerkaut oder zerdrückt werden.

Die Retardtabletten werden während oder nach den Mahlzeiten mit ausreichend Flüssigkeit (z. B. 1 Glas Wasser) eingenommen.

In manchen Fällen hat sich die Verteilung der Tagesdosis auf 4 bis 5 Einzelgaben als besonders wirkungsvoll erwiesen. In diesen Fällen sind nicht retardierte Darreichungsformen von Carbamazepin retardierten Darreichungsformen vorzuziehen.

Die Anwendungsdauer richtet sich nach der jeweiligen Indikation und der individuellen Reaktion des Patienten. In jedem Fall darf das Arzneimittel durch den Patienten nicht eigenmächtig abgesetzt werden.

Die Dauer der Anwendung ist individuell verschieden und wird vom behandelnden Arzt festgelegt.

Die antiepileptische Therapie ist grundsätzlich eine Langzeittherapie.

Über die Einstellung, Behandlungsdauer und das Absetzen von Carbamazepin sollte im Einzelfall ein in der Epilepsie-Behandlung erfahrener Facharzt entscheiden. Im Allgemeinen ist eine Dosisreduktion und ein Absetzen der Medikation frühestens nach zwei- bis dreijähriger Anfallsfreiheit zu erwägen.

Das Absetzen muss in schrittweiser Dosisreduktion über ein bis zwei Jahre erfolgen; Kinder können der Dosis pro kg Körpergewicht entwachsen, anstelle altersgemäßer Dosisanpassung, wobei sich der EEGBefund nicht verschlechtern sollte.

Bei der Neuralgie-Behandlung hat es sich bewährt, die Therapie mit einer für die Schmerzfreiheit gerade noch ausreichenden Erhaltungsdosis über einige Wochen durchzuführen. Durch vorsichtige Dosisreduktion sollte festgestellt werden, ob es inzwischen zu einer Spontanremission gekommen ist.

Beim Wiederauftreten von Schmerzattacken ist mit der ursprünglichen Erhaltungsdosis weiterzubehandeln.

Die Prophylaxe manisch-depressiver Phasen ist eine Langzeit-Behandlung.

4.3    gegenanzeigen

– Überempfindlichkeit gegen Carbamazepin oder strukturell verwandte Arzneimittel (z. B. trizyklische Antidepressiva) oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile;

– atrioventrikulärer Block;

– Vorliegen einer Knochenmarkschädi­gung, Knochenmarkde­pression in der Vorgeschichte;

– hepatische Porphyrie, auch in der Vorgeschichte (z. B. akute intermittierende Porphyrie, variegate Porphyrie, Porphyria cutanea tarda)

– gleichzeitige Behandlung

mit einem Monoaminoxidase-Inhibitor

4.4    besondere warnhinweise und vorsichtsmaßnahmen für die anwendung

Carbamazepin darf nur unter ärztlicher Überwachung und nach strenger Nutzen-Risiko-Abwägung und unter entsprechendem engmaschigen Monitoring angewendet werden bei:

– früheren oder bestehenden hämatologischen Erkrankungen, hämatologischen Reaktionen auf andere Arzneimittel in der Vorgeschichte;

– gestörtem Natrium-Stoffwechsel;

– Herz-, Leber- oder Nierenfunktion­sstörungen, auch in der Vorgeschichte (siehe Abschnitte 4.2 und 4.8); – Patienten, die bereits einmal eine Behandlung mit Carbamazepin abgebrochen haben;

– Patienten mit myotoner Dystrophie, da bei dieser Patientengruppe häufig kardiale Überleitungsstörun­gen auftreten.

Hämatologische Ereignisse

Ein Auftreten von Agranulozytose und aplastischer Anämie wurde mit Carbamazepin in Verbindung gebracht; eine Abschätzung des Risikos ist jedoch aufgrund der sehr geringen Häufigkeit schwierig. In der unbehandelten Bevölkerung beträgt die Wahrscheinlichkeit des Auftretens 4,7 Fälle/Mio/Jahr für Agranulozytose und 2,0 Fälle/Mio/Jahr für aplastische Anämie.

Eine vorübergehende oder dauerhafte Verminderung der Blutplättchenzahl oder der Zahl weißer Blutkörperchen tritt unter Carbamazepin gelegentlich bis häufig auf. In der Mehrzahl der Fälle ist dies vorübergehend und prognostiziert nicht den Beginn einer Agranulozytose oder aplastischen Anämie. Trotzdem sollte das Blutbild (einschließlich Thrombozyten und Retikulozyten sowie Serumeisen) zunächst vor der Behandlung mit Carbamazepin, dann in wöchentlichen Abständen im ersten Monat der Behandlung, danach in monatlichen Abständen kontrolliert werden. Nach 6-monatiger Behandlung reichen teilweise 2– bis 4– malige Kontrollen im Jahr aus.

Patienten sollten auf frühe Anzeichen potenzieller hämatologischer Probleme und ebenso auf Symptome dermatologischer und hepatischer Reaktionen aufmerksam gemacht werden. Treten Reaktionen wie Fieber, Halsschmerzen, allergische Hautreaktionen wie Hautausschlag mit Lymphknotenschwe­llungen und/oder grippeähnliche Krankheitsbes­chwerden, Geschwüre im Mund, Hämatomneigung, petechiale oder Purpurablutungen unter der Behandlung mit Carbamazepin auf, sollte der Patient sofort den Arzt aufsuchen und das Blutbild bestimmt werden. Beim Auftreten bestimmter Blutbildverände­rungen (insbesondere Leukozytopenien und Thrombozytopenien) kann das Absetzen von Carbamazepin erforderlich sein; dies ist immer der Fall, wenn gleichzeitig Beschwerden wie allergische Symptome, Fieber, Halsschmerzen oder Hautblutungen auftreten. Anhaltspunkte geben die folgenden Aufstellungen

Kurzfristige Kontrollen (innerhalb 1 Woche) erforderlich bei:

– Fieber, Infekt;

– Hautausschlag;

– allgemeinem Schwächegefühl;

– Halsentzündung, Mundulzera;

– rascher Ausbildung blauer Flecken;

– Anstieg der Transaminasen;

– Abfall der Leukozyten unter 3.000/mm3 bzw. der Granulozyten unter 1.500/mm3;

– Abfall der Thrombozyten unter 125.000/mm3;

– Abfall der Retikulozyten unter 0,3 % = 20.000/mm3;

– Anstieg des Serumeisen über 150 Mikrogramm%.

Absetzen von Carbamazepin erforderlich bei: – petechialen oder Purpura-Blutungen;

– Abfall der Erythrozyten unter 4 Mio/mm3;

– Abfall des Hämatokrits unter 32 %;

– Abfall des Hämoglobins unter 11 g%;

– Abfall der Leukozyten unter 2.000/mm3 bzw. der Granulozyten unter 1.000/mm3 bzw. der Thrombozyten unter 80.000/mm3; – symptomatischen Blutbildungsstörun­gen.

Schwere Hautreaktionen

Fälle von lebensbedrohlichen Hautreaktionen (Stevens-Johnson-Syndrom (SJS) und toxische epidermale Nekrolyse (TEN)) wurden in Zusammenhang mit der Anwendung von Carbamazepin berichtet. Die Patienten sollten über die Anzeichen und Symptome dieser schweren Nebenwirkungen informiert und engmaschig bezüglich des Auftretens von Hautreaktionen überwacht werden. Das Risiko für das Auftreten von SJS oder TEN ist in den ersten Behandlungswochen am höchsten. Wenn Anzeichen oder Symptome für ein SJS oder eine TEN auftreten (z. B. ein progredienter Hautausschlag, oft mit Blasenbildung oder begleitenden Schleimhautläsi­onen), muss die Therapie mit Carbamazepin beendet werden. Der Verlauf von SJS und TEN wird maßgeblich von der frühzeitigen Diagnosestellung und dem sofortigen Absetzen aller verdächtigen Arzneimittel bestimmt, d. h. frühzeitiges Absetzen verbessert die Prognose. Nach Auftreten eines SJS oder einer TEN in Zusammenhang mit der Anwendung von Carbamazepin darf der Patient nie wieder mit Carbamazepin behandelt werden.

Schwere und in einigen Fällen tödliche Hautreaktionen, wie toxische epidermale Nekrolyse (TEN) und Stevens-Johnson-Syndrom (SJS), treten bei schätzungsweise 1 bis 6 von 10.000 neuen Anwendern in Ländern mit hauptsächlich kaukasischer Bevölkerung auf, aber in einigen asiatischen Ländern liegt das Risiko den Schätzungen nach etwa 10– mal höher. Es liegen vermehrt Hinweise darauf vor, dass verschiedene HLA-Allele bei der Prädisposition von Patienten für immunvermittelte unerwünschte Reaktionen eine Rolle spielen (siehe Abschnitt 4.2).Allel HLA-A*3101 – Personen europäischer und japanischer Abstammung

Es liegen Daten vor, die darauf hinweisen, dass das Allel HLA-A*3101 bei Personen mit europäischer Abstammung sowie bei Japanern mit einem erhöhten Risiko von Carbamazepin-induzierten unerwünschten Arzneimittelwir­kungen der Haut assoziiert ist, z. B. SJS, TEN, Arzneimittele­xanthem mit Eosinophilie und systemischen Symptomen (DRESS-Syndrom) oder weniger schwerer akuter generalisierter exanthematischer Pustolose (AGEP) und makulopapulösem Arzneimittele­xanthem (siehe Abschnitt 4.8). Die Häufigkeit des HLA-A*3101-Allels zeigt starke Variationen zwischen den verschiedenen Bevölkerungsgrup­pen. Das Allel HLA-A*3101 hat eine Prävalenz von 2 % bis 5 % in der europäischen Bevölkerung und von etwa 10 % bei der japanischen Bevölkerung.

Das Vorliegen des Allels HLA-A*3101 kann das Risiko Carbamazepin-induzierter Hautreaktionen (in den meisten Fällen von geringem Schweregrad) von 5,0 % bei der Allgemeinbevölke­rung auf 26,0 % bei Patienten europäischer Abstammung steigern, wohingegen das Fehlen dieses Allels das Risiko von 5,0 % auf 3,8 % senken kann. Es liegen keine ausreichenden Daten für die Empfehlung einer Untersuchung auf das Vorliegen des Allels HLA-A*3101 vor Beginn einer Behandlung mit Carbamazepin vor. Ist bei Patienten europäischer oder japanischer Herkunft bekannt, dass sie das Allel HLA-A*3101 tragen, kann die Anwendung von Carbamazepin in Erwägung gezogen werden, wenn der voraussichtliche Nutzen größer ist als das Risiko.

Allel HLA-B*1502 bei Han-Chinesen, Thailändern und anderen asiatischen Bevölkerungsgrup­pen Es wurde nachgewiesen, dass das Vorhandensein des Allels HLA-B*1502 bei Personen, die von HanChinesen oder Thailändern abstammen, stark mit dem Risiko des Auftretens schwerer Hautreaktionen, und zwar des Stevens-Johnson-Syndroms, verbunden ist. Die Prävalenz von Trägern des HLA-B*1502-Allels beträgt bei Han-Chinesen und Thailändern etwa 10 %. Diese Personen sollten vor Beginn der Therapie mit Carbamazepin genetisch auf dieses Allel hin untersucht werden, wenn dies irgendwie

möglich ist (siehe Abschnitt 4.2). Wenn der Test positiv ausfällt, sollte die Behandlung mit Carbamazepin nicht begonnen werden, es sei denn, es steht keine Behandlungsal­ternative zur Verfügung. Getestete Personen, bei denen kein HLA-B*1502 gefunden wurde, haben ein geringes Risiko für das Auftreten des Stevens-Johnson-Syndroms; dennoch können diese Reaktionen selten auftreten.

Einige Daten weisen bei anderen asiatischen Bevölkerungsgruppen auf ein erhöhtes Risiko von schweren Carbamazepin-assoziierten TEN-/SJS-Fällen hin. Aufgrund der Prävalenz dieses Allels bei anderen asiatischen Bevölkerungsgruppen (z. B. über 15 % auf den Philippinen und in Malaysia) kann erwogen werden, Patienten aus genetisch besonders gefährdeten Bevölkerungsgruppen auf das Vorhandensein des Allels HLA-B*1502 zu testen.

Die Prävalenz des Allels HLA-B*1502 ist zu vernachlässigen bei Personen europäischer Abstammung, in getesteten afrikanischen und lateinamerika­nischen Bevölkerungsgruppen sowie bei Japanern und Koreanern (< 1 %).

Die Identifizierung Einzelner, die HLA-B*1502-Allel-positiv sind und deshalb nicht mit Carbamazepin therapiert wurden, reduzierte das Auftreten von Carbamazepin induziertem SJS/TEN.

Limitierung der genetischen Tests

Genetische Tests können niemals eine sorgsame medizinische Betreuung ersetzen. Viele asiatische Patienten, die für HLA-B*1502 positiv sind und mit Carbamazepin behandelt werden, entwickeln kein SJS/TEN und Patienten, die für HLA-B*1502 negativ sind, können dennoch SJS/TEN entwickeln. Ebenso werden viele HLA-A*3101-positive Patienten trotz Behandlung mit Carbamazepin kein SJS, TEN, DRESS, AGEP oder makulopapulösen Ausschlag entwickeln und Patienten aus jeder ethnischen Gruppe, die HLA-A*3101– negativ getestet sind, können trotzdem diese schweren Hautreaktionen entwickeln. Die Rolle möglicher anderer Faktoren zur Entwicklung und Morbidität dieser schweren Hautreaktion wie AED-Dosierung, Compliance, gleichzeitige Anwendung weiterer Arzneimittel und der Grad an dermatologischer Überwachung wurden nicht untersucht.

Andere Hautreaktionen

Leichte Hautreaktionen, z. B. isolierte makuläre oder makulopapuläre Exantheme, können ebenfalls auftreten und sind meist vorübergehend und nicht gefährlich. Sie verschwinden gewöhnlich innerhalb weniger Tage oder Wochen, entweder bei unveränderter Fortsetzung der Therapie oder nach Dosisreduktion. Da es jedoch schwierig sein kann, die frühen Anzeichen schwerwiegender Hautreaktionen von denen leichter und vorübergehender Hautreaktionen zu unterscheiden, sollte der Patient unter engmaschiger Beobachtung bleiben und ein sofortiges Absetzen in Betracht gezogen werden, sollten sich die Hautreaktionen bei fortgesetzter Anwendung verschlechtern.

Es wurde beobachtet, dass das HLA-A*3101-Allel mit weniger schweren durch Carbamazepin verursachten Hautreaktionen assoziiert ist und möglicherweise das Risiko für CarbamazepinNe­benwirkungen wie Antikonvulsiva-Hypersensitivität-Syndrom oder nicht schwerwiegenden Ausschlag (makulopapulösen Hautausschlag) vorhersagbar macht. Das HLA-B*1502-Allel ist nicht prädiktiv für das Auftreten der oben aufgeführten Hautreaktionen.

Überempfindlichke­itsreaktionen

Carbamazepin kann Überempfindlichke­itsreaktionen auslösen, einschließlich Medikamentenau­sschlag mit Eosinophilie und systemischen Symptomen (DRESS), eine verzögerte Multiorgan-Überempfindlichke­itsreaktionmit Fieber, Ausschlag, Vaskulitis, Lymphadenopathie, Lymphknotenschwe­llung, Leukopenie, Eosinophilie, , Vergrößerung von Leber und Milz, anomalen Leberfunktionstests und Vanishing-bile-duct-Syndrom (Zerstörung und Verlust der intrahepatischen

Gallengänge), die in verschiedenen Kombinationen auftreten können. Andere Organe können ebenfalls betroffen sein (z. B. Lunge, Niere, Bauchspeicheldrüse, Herzmuskel und Dickdarm) (siehe Abschnitt 4.8 Nebenwirkun­gen).

Es wurde beobachtet, dass das HLA-A*3101-Allel mit dem Auftreten des Hypersensitivität-Syndroms, inkl. makulopapulösem Hautausschlag, assoziiert ist.

Patienten, die auf Carbamazepin Überempfindlichke­itsreaktionen gezeigt haben, sollten informiert werden, dass etwa 25 bis 30 % dieser Patienten Überempfindlichke­itsreaktionen auf Oxcarbazepin zeigen können.

Eine Kreuzreaktion kann bei Carbamazepin und aromatischen Antiepileptika (z. B. Phenytoin, Primidon, Phenobarbital) auftreten.

Wenn Anzeichen oder Symptome einer Überempfindlichke­itsreaktion auftreten, sollte Carbamazepin sofort abgesetzt werden.

Krampfanfälle

Da Carbamazepin Absencen hervorrufen bzw. bereits bestehende verstärken kann, sollte Carbamazepin bei Patienten, die unter Absencen bzw. gemischten Epilepsieformen, die solche beinhalten, leiden, nicht angewendet werden. In diesen Konstellationen könnte Carbamazepin zu einer Anfallsverschlim­merung führen.

Falls es zur Exazerbation von Krampfanfällen kommt, sollte Carbamazepin abgesetzt werden.

Leberfunktion

Vor und während der Behandlung mit Carbamazepin müssen die Leberwerte kontrolliert werden; es wird eine Bestimmung vor Behandlungsbeginn, dann in wöchentlichen Abständen im ersten Monat der Behandlung, danach in monatlichen Abständen empfohlen. Das gilt insbesondere für Patienten mit einer Lebererkrankung in der Anamnese oder für ältere Patienten. Nach 6-monatiger Behandlung reichen teilweise 2– bis 4-malige Kontrollen im Jahr aus.

Die Patienten müssen darauf hingewiesen werden, beim Auftreten von Symptomen einer Hepatitis wie Abgeschlagenheit, Appetitlosigkeit, Übelkeit, Gelbfärbung der Haut, Vergrößerung der Leber umgehend den Arzt aufzusuchen. Wenn sich eine Leberfunktion­sstörung verschlechtert oder eine floride Lebererkrankung auftritt, sollte Carbamazepin sofort abgesetzt werden.

Nierenfunktion

Es wird empfohlen, vor und regelmäßig während der Behandlung mit Carbamazepin einen Harnstatus und den Harnstoff-Stickstoff zu bestimmen.

Hyponatriämie

Unter Einnahme von Carbamazepin kommt es bekanntermaßen zu einer Hyponatriämie. Bei Patienten mit vorbestehenden Nierenerkrankungen, die mit einer niedrigen Serum- Natrium-Konzentration einhergehen, oder bei Patienten, die gleichzeitig mit die Natrium-Konzentration senkenden Arzneimitteln (z. B. Diuretika, Arzneimittel, die mit einer inadäquaten ADH-Sekretion in Verbindung stehen) behandelt werden, sollte die Serum-Natrium-Konzentration vor der Behandlung bestimmt werden. Danach sollte die Serum Natrium-Konzentration zunächst nach etwa zwei Wochen und dann während der ersten drei Monate der Behandlung in monatlichen Abständen oder entsprechend der klinischen Notwendigkeit bestimmt werden. Die oben genannten Risikofaktoren treten besonders bei älteren Patienten auf. Wenn

eine Hyponatriämie festgestellt wird, ist eine Flüssigkeitsres­triktion eine wichtige Gegenmaßnahme, falls dies klinisch indiziert ist.

Hypothyreose

Carbamazepin kann durch Enzyminduktion die Serum-Konzentration von Schilddrüsenhor­monen reduzieren, wodurch eine Erhöhung der Dosis einer Schilddrüsenhor­monersatzthera­pie bei Patienten mit Hypothyreose erforderlich wird. Daher ist eine Überwachung der Schilddrüsenfun­ktion empfohlen, um die Dosierung einer Schilddrüsenhor­monersatzthera­pie anzupassen.

Anticholinerge Effekte

Carbamazepin hat eine schwache anticholinerge Aktivität. Patienten mit Glaukom (grüner Star) und Harnretention sollten daher während der Behandlung sorgfältig überwacht werden (siehe Abschnitt 4.8 Nebenwirkun­gen).

Psychiatrische Reaktionen

Die Möglichkeit einer Aktivierung latenter Psychosen und, v. a. bei älteren Patienten, des Auftretens von Verwirrungs- oder Erregungszuständen sollte stets bedacht werden.

Suizidgedanken und suizidales Verhalten

Über suizidale Gedanken und suizidales Verhalten wurde bei Patienten, die mit Antiepileptika in verschiedenen Indikationen behandelt wurden, berichtet. Eine Metaanalyse randomisierter, placebokontro­llierter Studien mit Antiepileptika zeigte auch ein leicht erhöhtes Risiko für das Auftreten von Suizidgedanken und suizidalem Verhalten. Der Mechanismus für die Auslösung dieser Nebenwirkung ist nicht bekannt und die verfügbaren Daten schließen die Möglichkeit eines erhöhten Risikos bei der Einnahme von Carbamazepin nicht aus.

Deshalb sollten Patienten hinsichtlich Anzeichen von Suizidgedanken und suizidalen Verhaltensweisen überwacht und eine geeignete Behandlung in Erwägung gezogen werden. Patienten (und deren Betreuern) sollte geraten werden medizinische Hilfe einzuholen, wenn Anzeichen für Suizidgedanken oder suizidales Verhalten auftreten.

Frauen im gebärfähigen Alter

Carbamazepin kann zu fetalen Schäden führen, wenn es während der Schwangerschaft angewendet wird. Eine pränatale Exposition gegenüber Carbamazepin kann das Risiko für schwere angeborene Fehlbildungen und andere nachteilige Auswirkungen auf die Entwicklung erhöhen (siehe Abschnitt 4.6). Carbamazepin sollte bei Frauen im gebärfähigen Alter nicht angewendet werden, es sei denn, der Nutzen überwiegt nach sorgfältiger Abwägung alternativer geeigneter Behandlungsoptionen die Risiken.

Frauen im gebärfähigen Alter sollten umfassend über das potenzielle Risiko für den Fötus informiert werden, wenn sie während der Schwangerschaft Carbamazepin einnehmen.

Vor Beginn der Behandlung mit Carbamazepin bei Frauen im gebärfähigen Alter sollte ein Schwangerschaf­tstest erwogen werden.

Frauen im gebärfähigen Alter müssen während der Behandlung und für zwei Wochen nach Beendigung der Behandlung eine zuverlässige Verhütungsmethode anwenden. Aufgrund der Enzyminduktion kann Carbamazepin zu einem Versagen der therapeutischen Wirkung hormoneller Kontrazeptiva führen; daher sollten Frauen im gebärfähigen Alter bezüglich der Anwendung anderer zuverlässiger Verhütung beraten werden (siehe Abschnitte 4.5 und 4.6).

Frauen im gebärfähigen Alter sollten darüber aufgeklärt werden, dass sie ihren Arzt konsultieren müssen, sobald sie eine Schwangerschaft planen, um vor der Empfängnis und vor dem Absetzen der Kontrazeption über einen Wechsel zu einer alternativen Behandlung zu sprechen (siehe Abschnitt 4.6).

Frauen im gebärfähigen Alter sollten darauf hingewiesen werden, sich unverzüglich an ihren Arzt zu wenden, wenn sie schwanger werden oder vermuten, schwanger zu sein, und Carbamazepin einnehmen.

Hormonale Kontrazeptiva

Bei mit Carbamazepin behandelten Patientinnen, die gleichzeitig hormonale Kontrazeptiva (die „Pille“) verwendeten, wurde über Durchbruchblutungen berichtet. Die Zuverlässigkeit der hormonalen Kontrazeption mit Östrogen- und/oder Progesteronde­rivaten kann aufgrund der enzyminduzierenden Eigenschaften von Carbamazepin negativ beeinflusst oder sogar aufgehoben werden. Deshalb sollten Frauen im gebärfähigen Alter andere, nicht hormonale Verhütungsmethoden empfohlen werden (siehe Abschnitt 4.6).

Sexuelle Funktionsstörung

Es wurden vereinzelte Fälle von sexuellen Funktionsstörungen, wie Impotenz oder verminderte Libido, berichtet (siehe Abschnitt 4.6).

Plasmaspiegel-Monitoring

Obwohl die Korrelation zwischen Dosis von Carbamazepin und Plasmaspiegel einerseits und zwischen Plasmaspiegel und klinischer Wirksamkeit bzw. Verträglichkeit andererseits sehr zweifelhaft ist, kann ein Plasmaspiegel-Monitoring in den folgenden Fällen nützlich sein: auffälliger Anstieg der Anfallshäufigkeit, Überprüfung der Patienten-Compliance, während der Schwangerschaft, bei der Behandlung von Kindern oder Heranwachsenden, bei Verdacht auf Resorptionsstörun­gen, bei Verdacht auf toxische Effekte, wenn mehrere Arzneimittel gleichzeitig gegeben werden (siehe Abschnitt 4.5 Wechselwir­kungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen).

Carbamazepin ist ein starker Induktor von arzneimittelme­tabolisierenden Enzymen und Transportern, was die Plasmakonzentration und die klinische Wirkung von gleichzeitig verabreichten Substanzen verringern kann. Eine Überwachung der Wirkung oder der Plasmakonzentration von gleichzeitig verabreichten Substanzen wird in den ersten Wochen nach Beginn der Einnahme von Carbamazepin und auch nach dem Absetzen von Carbamazepin empfohlen (siehe Abschnitt 4.5).

Gabe zusammen mit Lithium

Wenn Carbamazepin Tillomed 200 mg Retardtabletten zur Prophylaxe manisch-depressiver Phasen bei unzureichender Wirksamkeit von Lithium alleine in Ausnahmefällen zusammen mit Lithium gegeben werden soll, ist zur Vermeidung von unerwünschten Wechselwirkungen (siehe Abschnitt 4.5) darauf zu achten, dass eine bestimmte Plasmakonzentration von Carbamazepin nicht überschritten wird (8 Mikrogramm/ml), der Lithiumspiegel in einem niedrigen therapeutischen Bereich gehalten wird (0,3 bis 0,8 mval/l) und eine Behandlung mit Neuroleptika länger als 8 Wochen zurückliegt und auch nicht gleichzeitig erfolgt.

Photosensibili­sierung

Aufgrund der Möglichkeit einer Photosensibili­sierung sollten sich die Patienten während der Behandlung mit Carbamazepin vor starker Sonnenbestrahlung schützen.

Dosisreduktion und Entzugseffekte

Ein abruptes Absetzen von Carbamazepin kann zu Anfällen führen. Daher sollte Carbamazepin schrittweise über einen Zeitraum von 6 Monaten abgesetzt werden. Wird eine Umstellung der Therapie bei Patienten mit Epilepsie, die mit Carbamazepin Tillomed 200 mg Retardtabletten behandelt werden,

erforderlich, darf die Umstellung nicht plötzlich erfolgen, sondern es muss ausschleichend auf die Behandlung mit einem anderen Antiepileptikum umgestellt werden. Falls bei Epilepsiepatienten eine abrupte Umstellung von Carbamazepin auf ein anderes Antiepileptikum erforderlich ist, sollte diese unter Abdeckung mit geeigneten Medikamenten erfolgen.

Laborkontrollen

Aufgrund der oben genannten möglichen Nebenwirkungen sowie Überempfindlichke­itsreaktionen sind, insbesondere bei Langzeittherapie, regelmäßig Blutbild, Nieren- und Leberfunktion und der Carbamazepin-Spiegel sowie bei Kombinationsthe­rapie die Plasmakonzentra­tionen der anderen Antiepileptika zu kontrollieren, gegebenenfalls sind die Tagesdosen zu reduzieren.

Stürze

Eine Carbamazepin-Behandlung kann mit Ataxie, Schwindel, Somnolenz, Hypotonie, Verwirrtheitszus­tänden und Sedierung (siehe Abschnitt 4.8 Nebenwirkungen) verbunden sein. Dies kann zu Stürzen und damit zu Frakturen oder anderen Verletzungen führen. Bei Patienten mit Krankheiten, Beschwerden oder Medikationen, die diese Auswirkungen verstärken könnten, sollte eine umfassende Beurteilung des Sturzrisikos in Betracht gezogen werden. Bei Patienten unter Langzeitbehandlung mit Carbamazepin sollte dies wiederholt erfolgen.

Laktose

Dieses Arzneimittel enthält Laktose. Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, völligem Lactase-mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten dieses Arzneimittel nicht einnehmen.

4.5    wechselwirkungen mit anderen arzneimitteln und sonstige wechselwirkungen

Die Anwendung von Carbamazepin in Kombination mit Monoaminooxidase-Hemmern (MAO-Hemmern) wird nicht empfohlen. Daher muss eine Behandlung mit MAO-Hemmern mindestens zwei Wochen vor Beginn einer Behandlung mit Carbamazepin beendet worden sein.

Beeinflussung der Plasmakonzentration anderer Arzneimittel durch Carbamazepin:

Carbamazepin induziert das Cytochrom-P-450-System (überwiegend das Isoenzym CYP3A4) und andere Phase-I- und Phase-II-Enzymsysteme in der Leber, so dass die Plasmakonzentra­tionen von Substanzen, die hauptsächlich über CYP3A4 abgebaut werden, verringert und diese unter Umständen unwirksam werden können. Ihre Dosis ist gegebenenfalls den klinischen Erfordernissen anzupassen.

Dies gilt beispielsweise für:

– Analgetika, entzündungshemmende Substanzen: Buprenorphin, Fentanyl, Methadon, Paracetamol (Langzeitanwendung von Carbamazepin und Paracetamol (Acetaminophen) kann zu einer Hepatotoxizität führen), Phenazon, Tramadol

– Anthelmintika: Praziquantel, Albendazol

– Antikoagulantien: Warfarin, Phenprocoumon, Dicumarol, Acenocumarol, Rivaroxaban, Dabigatran, Apixaban, Edoxaban

– Antidepressiva: Bupropion, Citalopram, Mianserin, Nefazodon, Sertralin, Trazodon (anscheinend jedoch Verstärkung des antidepressiven Effekts von Trazodon)

– Trizyklische Antidepressiva: Imipramin, Amitryptilin, Nortryptilin, Clomipramin.

– Antimimetika: Aprepitant

– Andere Antikonvulsiva: Clonazepam, Ethosuximid, Felbamat, Lamotrigin, Eslicarbazepin, Oxcarbazepin, Primidon, Tiagabin, Topiramat, Valproinsäure, Zonisamid. Um eine PhenytoinInto­xikation und subtherapeutische Konzentrationen von Carbamazepin zu vermeiden, wird empfohlen, die Plasmakonzentration von Phenytoin auf 13 Mikrogramm/ml einzustellen, bevor die zusätzliche Behandlung mit Carbamazepin aufgenommen wird.

– Antimykotika: Caspofungin, Antimykotika vom Azoltyp: z. B. Itraconazol, Voriconazol. Für Patienten, die mit Voriconazol oder Itraconazol behandelt werden, sind alternative Antikonvulsiva zu empfehlen. – Antivirale Substanzen: Proteaseinhibitoren zur Behandlung von HIV, (z. B. Indinavir, Ritonavir, Saquinavir)

– Anxiolytika: Alprazolam, Midazolam, Clobazam

– Bronchodilatoren, Antiasthmatika: Theophyllin

– Immunsuppressiva: Ciclosporin, Tacrolimus, Sirolimus, Everolimus

– Herz-Kreislauf-Medikamente: Kalzium-Antagonisten (vom Dihydropyridin-Typ, z. B. Felodipin), Digoxin, Simvastatin, Atorvastatin, Lovastatin, Cerivastatin, Ivabradin.

– Hormonale Kontrazeptiva (alternative Kontrazeption­smethoden sollten in Erwägung gezogen werden).

– Kortikosteroide: z. B. Prednisolon, Dexamethason

– Typische Neuroleptika: Haloperidol, Bromperidol

– Atypische Neuroleptika: Clozapin, Olanzapin, Quetiapin, Risperidon, Ziprasonid, Aripiprazol, Paliperidon

– Schilddrüsenhor­mone: Levothyroxin

– Tetrazykline: z. B. Doxycyclin

– Zytostatika: Imatinib, Cyclophosphamid, Lapatinib, Temsirolimus

– Sonstige: Chinidin, Östrogene, Methylphenidat, Progesteronde­rivate, Propranolol, Flunarizin, Rifabutin – Arzneimittel zur Therapie der erektilen Dysfunktion: Tadalafil.

Bei Einnahme der „Pille“ können, zusätzlich zur Wirkungsabschwächung der hormonalen Kontrazeptiva, plötzliche Zwischenblutungen auftreten. Deshalb sollten andere, nicht hormonale Verhütungsmethoden empfohlen werden.

Die Plasmakonzentration von Phenytoin kann durch Carbamazepin sowohl erhöht als auch vermindert werden, wodurch in Ausnahmefällen Verwirrtheitszus­tände bis hin zum Koma auftreten können.

Carbamazepin kann den Plasmaspiegel von Bupropion senken und den des Metaboliten Hydroxybupropion erhöhen und somit die klinische Wirksamkeit und Sicherheit von Bupropion verringern.

Carbamazepin kann den Plasmaspiegel von Trazodon senken, scheint jedoch den antidepressiven Effekt von Trazodon zu verstärken.

Carbamazepin kann möglicherweise die Metabolisierung von Zotepin beschleunigen.

Verminderte Plasmakonzentration von Carbamazepin

Carbamazepin wird durch das Cytochrom-P-450-System (überwiegend durch das Isoenzym CYP3A4) metabolisiert. Induktoren von CYP3A4 könnten daher den Carbamazepin-Metabolismus erhöhen und dadurch möglicherweise zu einer Verringerung der Carbamazepin-Plasmakonzentration und der therapeutischen Wirkung führen. Umgekehrt könnte es nach Absetzen eines CYP3A4-Induktors zu einem verringerten Metabolismus von Carbamazepin kommen und in der Folge zu einem Anstieg der Carbamazepin-Plasmakonzentra­tion. Eine Verringerung der Carbamazepin Plasmakonzentration ist z. B. möglich durch die folgenden Substanzen (nach Substanzklassen geordnet):

– Andere Antikonvulsiva: Felbamat, Methosuximid, Oxcarbazepin, Phenobarbital, Phensuximid, Phenytoin (um eine Phenytoin-Intoxikation und subtherapeutische Konzentrationen von Carbamazepin zu vermeiden, wird empfohlen, die Plasmakonzentration von Phenytoin auf 13 Mikrogramm/ml einzustellen bevor die zusätzliche Behandlung mit Carbamazepin aufgenommen wird), Fosphenytoin, Primidon, Progabid und möglicherweise (hier sind die Daten teilweise widersprüchlich) Clonazepam, Valproinsäure, Valpromid

– Tuberkulosemittel: Rifampicin

– Bronchodilatoren, Antiasthmatika: Theophyllin, Aminophyllin

– Dermatika: Isotretinoin

– Zytostatika: Cisplatin, Doxorubicin

– Sonstige: Johanniskraut (Hypericum perforatum)

Andererseits können die Plasmaspiegel des pharmakologisch wirksamen Metaboliten Carbamazepin-10,11-epoxid durch Valproinsäure sowie Primidon erhöht werden.

Durch Gabe von Felbamat kann der Plasmaspiegel von Carbamazepin vermindert und der von Carbamazepin-10,11-epoxid erhöht werden, gleichzeitig kann der Felbamat-Spiegel gesenkt werden.

Aufgrund der wechselseitigen Beeinflussung, insbesondere bei gleichzeitiger Verabreichung mehrerer Antiepileptika, empfiehlt es sich, die Plasmaspiegel zu kontrollieren und die Dosierung von Carbamazepin gegebenenfalls anzupassen.

Erhöhte Plasmakonzentration von Carbamazepin und/oder Carbamazepin-10,11-epoxid

Carbamazepin wird hauptsächlich durch Cytochrom-P-450 3A4 (CYP3A4) zu dem aktiven Metaboliten Carbamazepin-10,11-epoxid metabolisiert. Die gleichzeitige Anwendung von Inhibitoren von CYP3A4 kann daher zu einem Anstieg der Carbamazepin-Plasmakonzentration führen, die Nebenwirkungen zur Folge haben kann.

Erhöhte Plasmaspiegel von Carbamazepin können zu den unter Abschnitt 4.8 genannten Symptomen (z. B. Schwindel, Benommenheit, Gangunsicherheit, Doppeltsehen) führen. Daher sollte die CarbamazepinPlas­makonzentrati­on bei Auftreten solcher Symptome überprüft und die Dosis nötigenfalls verringert werden.

Die Plasmakonzentration an Carbamazepin kann z. B. durch die folgenden Substanzen (geordnet nach Substanzklassen) erhöht werden:

– Analgetika, entzündungshemmende Substanzen: Dextropropoxyp­hen/Propoxyphen, Ibuprofen

– Androgene: Danazol

– Antibiotika: Makrolidantibiotika (z. B. Erythromycin, Troleandomycin, Josamycin, Clarithromycin, Ciprofloxacin)

– Antidepressiva: Fluoxetin, Fluvoxamin, Nefazodon, Paroxetin, Trazodon, Viloxazin, möglicherweise auch Desipramin

– Andere Antikonvulsiva: Stiripentol, Vigabatrin

– Antimykotika: vom Azoltyp (wie z. B. Itraconazol, Ketoconazol, Fluconazol, Voriconazol). Für Patienten, die mit Voriconazol oder Itraconazol behandelt werden, sind alternative Antikonvulsiva zu empfehlen.

– Antihistaminika: Terfenadin

– Tuberkulosemittel: Isoniazid

– Antivirale Substanzen: Proteaseinhibitoren zur Behandlung von HIV, z. B. Ritonavir

– Carboanhydrase­hemmer (Diuretika): Acetazolamid

– Kalzium-Antagonisten: Diltiazem, Verapamil

– Muskelrelaxanzien: Oxybutynin, Dantrolen

– Neuroleptika: Loxapin, Olanzapin, Quetiapin

– Plättchenaggre­gationshemmer: Ticlopidin

– Ulcustherapeutika: Omeprazol, möglicherweise Cimetidin

– Sonstige: Grapefruitsaft, Nicotinamid (in hoher Dosierung)

Erhöhte Plasmakonzentration des aktiven Metaboliten Carbamazepin-10,11-epoxid:

Die menschliche mikrosomale Epoxid-Hydrolase wurde als dasjenige Enzym identifiziert, das die Bildung des 10,11-trans-Diols aus Carbamazepin-10,11-epoxid bewirkt. Die gleichzeitige Gabe von Inhibitoren der menschlichen mikrosomalen Epoxid-Hydrolase kann daher zu erhöhten Plasmakonzentra­tionen an Carbamazepin-10,11-epoxid führen.

Erhöhte Plasmaspiegel von Carbamazepin-10,11-epoxid können zu den in Abschnitt 4.8 genannten Symptomen (z. B. Schwindel, Benommenheit, Gangunsicherheit, Doppeltsehen) führen. Daher sollte die Plasmakonzentration bei Auftreten solcher Symptome überprüft und die Dosis nötigenfalls angepasst werden, wenn folgende Substanzen gleichzeitig gegeben werden:

Loxapin, Quetiapin, Primidon, Progabid, Valproinsäure, Valnoctamid, Valpromid und Brivaracetam

Die gleichzeitige Anwendung von Carbamazepin und Levetiracetam kann die Toxizität von Carbamazepin erhöhen.

Die Leberschädlichkeit von Isoniazid kann durch Carbamazepin erhöht werden.

Die gleichzeitige Anwendung von Carbamazepin und Lithium oder Metoclopramid einerseits und von Neuroleptika (Haloperidol, Thioridazin) andererseits kann das Auftreten neurologischer Nebenwirkungen begünstigen. Bei Patienten, die mit Neuroleptika behandelt werden, ist darauf zu achten, dass Carbamazepin den Plasmaspiegel dieser Arzneimittel reduzieren und dadurch eine Verschlechterung des Krankheitsbildes verursachen kann. Eine Dosisanpassung des jeweiligen Neuroleptikums kann erforderlich sein.

Es wird darauf hingewiesen, dass insbesondere die gleichzeitige Anwendung von Lithium und Carbamazepin die neurotoxische Wirkung beider Wirkstoffe, auch bei Vorliegen therapeutischer LithiumSpiegel, verstärken kann. Daher ist eine sorgfältige Überwachung der Blutspiegel von beiden notwendig. Eine vorherige Behandlung mit Neuroleptika soll länger als 8 Wochen zurückliegen und auch nicht gleichzeitig erfolgen. Auf folgende Anzeichen neurotoxischer Symptome ist zu achten: Unsicherer Gang, Ataxie, horizontaler Nystagmus, gesteigerte Muskeleigenreflexe, Muskelzucken (Muskelfasziku­lationen).

Die kompinierte Gabe von Carbamazepin und einigen Diuretika (Hydrochlorot­hiazid, Furosemid) kann zu einer symptomatischen Hyponatriämie führen.

Die Wirksamkeit nicht-depolarisierender Muskelrelaxantien (z. B. Pancuronium) kann durch Carbamazepin beeinträchtigt werden. Dadurch ist eine raschere Aufhebung der neuromuskulären Blockade möglich. Patienten, die mit Muskelrelaxanzien behandelt werden, sollten diesbezüglich überwacht und die Dosierung dieser Arzneimittel gegebenenfalls erhöht werden.

Carbamazepin kann, wie andere psychoaktive Arzneimittel, die Alkoholtoleranz der Patienten vermindern. Die Patienten sollten daher während der Behandlung keinen Alkohol trinken..

Die gleichzeitige Gabe von Carbamazepin und direkt wirkenden oralen Antikoagulanzien (Rivaroxaban Dabigatran, Apixaban und Edoxaban) kann zu reduzierten Plasmaspiegeln der direkt wirkenden oralen Antikoagulanzien führen. Weitere Details entnehmen Sie bitte der folgenden Tabelle:

In der Literatur gibt es Hinweise darauf, dass die zusätzliche Einnahme von Carbamazepin bei vorbestehender Neuroleptikat­herapie das Risiko für das Auftreten eines malignen neuroleptischen Syndroms oder eines Stevens-Johnson-Syndroms erhöht.

Bei gleichzeitiger Gabe von Isotretinoin (Wirkstoff zur Akne-Behandlung) und Carbamazepin sollten die Carbamazepin-Plasmaspiegel kontrolliert werden.

Die gleichzeitige Gabe von Carbamazepin Tillomed 200 mg Retardtabletten mit Paracetamol kann die Bioverfügbarkeit von Paracetamol vermindern.

Carbamazepin scheint die Elimination von Schilddrüsenhor­monen zu verstärken und den Bedarf an diesen bei Patienten mit Schilddrüsenun­terfunktion zu erhöhen. Deshalb sind bei solchen Patienten, die eine Substitutionsthe­rapie erhalten, zu Beginn und am Ende einer Therapie mit Carbamazepin die Schilddrüsenpa­rameter zu bestimmen. Gegebenenfalls ist eine Dosisanpassung der Schilddrüsenhor­monPräparate vorzunehmen. Insbesondere die gleichzeitige Behandlung mit Carbamazepin und anderen Antikonvulsiva (z. B. Phenobarbital) kann die Schilddrüsenfun­ktion verändern.

Die gleichzeitige Gabe von Antidepressiva vom Typ der Serotonin-Wiederaufnahme-Hemmer (z. B. Fluoxetin) kann zu einem toxischen Serotonin-Syndrom führen.

Es wird empfohlen, Carbamazepin nicht in Kombination mit Nefazodon (Antidepressivum) anzuwenden da Carbamazepin zu einer deutlichen Reduktion des Nefazodon-Plasmaspiegels bis hin zum Wirkungsverlust führen kann. Darüber hinaus wird bei gleichzeitiger Einnahme von Nefazodon und

Carbamazepin der Carbamazepin-Plasmaspiegel erhöht und der seines aktiven Abbauproduktes Carbamazepin-10,11-epoxid erniedrigt.

Durch gleichzeitige Einnahme von Carbamazepin und Antiarrhythmika, zyklischen Antidepressiva oder Erythromycin erhöht sich das Risiko für kardiale Überleitungsstörun­gen.

Beeinträchtigung serologischer Untersuchungen

Durch Interferenz bei der HPLC-Analyse kann Carbamazepin zu falsch positiven PerphenazinKon­zentrationen führen.

Carbamazepin und sein 10,11-Epoxid-Metabolit können bei Fluoreszenzpo­larisations-Immunoassays zu falsch positiven Konzentrationen von trizyklischen Antidepressiva führen.

4.6    fertilität, schwangerschaft und stillzeit

Frauen im gebärfähigen Alter

Carbamazepin sollte bei Frauen im gebärfähigen Alter nicht angewendet werden, es sei denn, der mögliche Nutzen überwiegt nach sorgfältiger Abwägung alternativer geeigneter Behandlungsoptionen die Risiken. Die Frau sollte umfassend über die Risiken einer möglichen Schädigung des Fötus informiert werden, wenn Carbamazepin während der Schwangerschaft eingenommen wird, und verstehen, wie wichtig es ist, eine Schwangerschaft zu planen. Vor Beginn der Behandlung mit Carbamazepin bei Frauen im gebärfähigen Alter sollte ein Schwangerschaf­tstest erwogen werden.

Frauen im gebärfähigen Alter müssen während der Behandlung und für zwei Wochen nach Beendigung der Behandlung eine zuverlässige Verhütungsmethode anwenden. Aufgrund der Enzyminduktion kann Carbamazepin zu einem Versagen der therapeutischen Wirkung hormoneller Kontrazeptiva führen (siehe Abschnitt 4.5). Daher sollten Frauen im gebärfähigen Alter bezüglich der Anwendung anderer zuverlässiger Verhütungsmethoden beraten werden. Es sollten mindestens eine zuverlässige Verhütungsmethode (wie ein Intrauterinpessar) oder zwei sich ergänzende Verhütungsmethoden einschließlich einer Barrieremethode angewendet werden. Bei der Wahl der Verhütungsmethode sollten in jedem Fall die individuellen Umstände bewertet und die Patientin in die Diskussion einbezogen werden.

Schwangerschaft

Risiko im Zusammenhang mit Antiepileptika im Allgemeinen

Alle Frauen im gebärfähigen Alter, die eine antiepileptische Behandlung erhalten, und insbesondere Frauen, die eine Schwangerschaft planen oder bereits schwanger sind, sollten fachärztlich über die potenziellen Risiken für den Fötus beraten werden, welche sowohl durch Krampfanfälle als auch durch eine antiepileptische Behandlung verursacht werden.

Ein plötzliches Absetzen der Antiepileptika sollte vermieden werden, da dies zu Krampfanfällen führen kann, die schwerwiegende Folgen für die Frau und das ungeborene Kind haben könnten.

Zur Behandlung der Epilepsie in der Schwangerschaft wird, wann immer möglich, die Monotherapie bevorzugt, da die Therapie mit mehreren Antiepileptika, insbesondere bei einer Polytherapie mit Valproat, mit einem höheren Risiko für angeborene Fehlbildungen verbunden sein könnte als die Monotherapie, abhängig vom jeweiligen Antiepileptikum.

Risiken im Zusammenhang mit Carbamazepin

Beim Menschen passiert Carbamazepin die Plazenta. Eine pränatale Exposition gegenüber Carbamazepin kann das Risiko für angeborene Fehlbildungen und andere nachteilige Auswirkungen auf die Entwicklung

erhöhen. Beim Menschen ist die Carbamazepin-Exposition während der Schwangerschaft mit einer 2– bis 3-mal höheren Häufigkeit von schweren Fehlbildungen assoziiert als in der Allgemeinbevölke­rung, bei der die Häufigkeit 2 bis 3 % beträgt. Fehlbildungen wie Neuralrohrdefekte (Spina bifida), kraniofaziale Defekte wie Lippen-/Gaumenspalte, kardiovaskuläre Fehlbildungen, Hypospadie, Hypoplasien der Finger und andere Anomalien, die verschiedene Körpersysteme betreffen, wurden bei den Nachkommen von Frauen berichtet, die während der Schwangerschaft Carbamazepin eingenommen haben. Für diese Fehlbildungen wird eine spezielle pränatale Überwachung empfohlen. Bei Kindern von Frauen mit Epilepsie, die Carbamazepin allein oder in Kombination mit anderen Antiepileptika während der Schwangerschaft anwendeten, wurde über neurologische Entwicklungsstörun­gen berichtet. Studien zum Risiko für neurologische Entwicklungsstörun­gen bei Kindern, die während der Schwangerschaft Carbamazepin ausgesetzt waren, sind widersprüchlich, und ein Risiko kann nicht ausgeschlossen werden.

Carbamazepin sollte während der Schwangerschaft nicht angewendet werden, es sei denn, dass nach sorgfältiger Abwägung alternativer geeigneter Behandlungsoptionen der Nutzen die Risiken überwiegt. Die Frau sollte umfassend über die Risiken der Einnahme von Carbamazepin während der Schwangerschaft informiert werden und diese verstehen.

Die Daten deuten darauf hin, dass das Risiko für Fehlbildungen unter Carbamazepin dosisabhängig sein könnte. Wenn nach sorgfältiger Nutzen-Risiko-Abwägung keine alternative Behandlungsoption geeignet ist und die Behandlung mit Carbamazepin fortgesetzt wird, sollten eine Monotherapie und die niedrigste wirksame Dosis von Carbamazepin angewendet werden, eine Überwachung der Plasmaspiegel wird empfohlen. Die Plasmakonzentration könnte am unteren Rand des therapeutischen Bereichs von 4 bis 12 Mikrogramm/ml gehalten werden, sofern die Anfallskontrolle aufrechterhal­ten wird.

Es wurde berichtet, dass einige Antiepileptika wie Carbamazepin die Serumfolatspiegel senken. Dieser Mangel kann zu einer erhöhten Inzidenz von Geburtsfehlern bei den Nachkommen behandelter Frauen mit Epilepsie beitragen. Eine Folsäure-Supplementierung vor und während der Schwangerschaft wird empfohlen. Zur Vorbeugung von Blutungsstörungen bei den Nachkommen wird außerdem empfohlen, der Mutter in den letzten Wochen der Schwangerschaft sowie dem Neugeborenen Phytomenadion (Vitamin K1) zu geben.

Wenn eine Frau eine Schwangerschaft plant, sollten alle Anstrengungen unternommen werden, um vor der Empfängnis und vor dem Absetzen der Kontrazeption auf eine geeignete alternative Behandlung umzustellen. Wenn eine Frau während der Behandlung mit Carbamazepin schwanger wird, sollte sie an einen Spezialisten überwiesen werden, der die Behandlung mit Carbamazepin neu bewertet und alternative Behandlungsoptionen in Erwägung zieht.

Frauen im gebärfähigen Alter

Carbamazepin sollte bei Frauen im gebärfähigen Alter nicht angewendet werden, es sei denn, der potenzielle Nutzen überwiegt nach sorgfältiger Abwägung alternativer geeigneter Behandlungsmöglichke­iten die Risiken. Die Frau sollte umfassend über das Risiko einer möglichen Schädigung des Fötus bei Einnahme von Carbamazepin während der Schwangerschaft informiert sein und verstehen, wie wichtig es ist, eine Schwangerschaft zu planen. Bei Frauen im gebärfähigen Alter sollte vor Beginn der Behandlung mit Carbamazepin ein Schwangerschaf­tstest in Erwägung gezogen werden.

Frauen im gebärfähigen Alter sollten während der Behandlung und für zwei Wochen nach Beendigung der Behandlung eine wirksame Empfängnisverhütung anwenden. Aufgrund der Enzyminduktion kann Carbamazepin zu einem Versagen der therapeutischen Wirkung von hormonellen Verhütungsmitteln führen (siehe Abschnitt 4.5), daher sollten Frauen im gebärfähigen Alter hinsichtlich der Anwendung anderer wirksamer Verhütungsmethoden beraten werden. Es sollte mindestens eine wirksame Methode

der Empfängnisverhütung (z. B. ein Intrauterinpessar) oder zwei ergänzende Formen der Empfängnisver­hütung, einschließlich einer Barrieremethode, angewendet werden. Bei der Wahl der Verhütungsmethode sollten in jedem Fall die individuellen Umstände bewertet und die Patientin in die Diskussion einbezogen werden.

Während der für Fehlbildungen besonders anfälligen ersten drei Monate der Schwangerschaft und besonders zwischen dem 20. und 40. Tag nach der Befruchtung soll die niedrigste wirksame Dosis angewendet werden, da Fehlbildungen wahrscheinlich durch hohe Plasmakonzentra­tionen hervorgerufen werden. Eine Kontrolle der Plasmaspiegel wird empfohlen. Sie sollten im unteren Bereich des therapeutischen Bereiches (3 bis 7 Mikrogramm/ml) liegen. Bei einer Dosis von < 400 mg Carbamazepin pro Tag sind die Fehlbildungsraten niedriger als bei höheren Dosen. In Zusammenhang mit der Einnahme von Carbamazepin und anderen Antiepileptika wurde über einige wenige Fälle von Krämpfen und/oder Atemdepression bei Neugeborenen berichtet, ebenso über einige Fälle von Erbrechen, Diarrhö und/oder verminderter Nahrungsaufnahme. Dies könnten Anzeichen eines Entzugssyndroms beim Neugeborenen sein.

Stillzeit

Carbamazepin und sein wirksamer Metabolit treten in die Muttermilch über (Milch/Plasma-Konzentration­sverhältnisse von 0,24 bis 0,69). Der Nutzen des Stillens sollte jedoch gegen das geringe Risiko von Nebenwirkungen beim Säugling abgewogen werden. Carbamazepin darf in der Stillzeit eingenommen werden, vorausgesetzt, der gestillte Säugling wird bezüglich des Auftretens möglicher unerwünschter Wirkungen beobachtet (verringerte Gewichtszunahme, Sedierung, allergische Hautreaktionen). Beim Auftreten solcher Substanzwirkungen sollte abgestillt werden. Es liegen einige Berichte über cholestatische Hepatitis bei Neugeborenen vor, die pränatal oder während der Stillzeit Carbamazepin ausgesetzt waren. Daher sollten gestillte Kinder, deren Mütter mit Carbamazepin behandelt werden, sorgfältig auf hepatobiliäre Nebenwirkungen überwacht werden.

Es traten Einzelfälle sexueller Funktionsstörungen auf, wie z.B. Impotenz oder verminderte Libido. Sehr seltenen wurde über eine beeinträchtigte männliche Fertilität und/oder anomale Spermatogenese berichtet. (siehe Abschnitt 4.8 Nebenwirkun­gen).

4.7    auswirkungen auf die verkehrstüchtigkeit und die fähigkeit zum bedienen von maschinen

Durch das Auftreten zentralnervöser Nebenwirkungen wie z.B. Schwindelgefühl, , Ataxie, Doppelsehen, Akkommodation­sstörungen und verschwommenes Sehen, zu Beginn der Behandlung oder in höheren Dosen und/oder bei gleichzeitiger Einnahme anderer ebenfalls am Zentralnervensystem angreifender Arzneimittel kann Carbamazepin auch bei bestimmungsgemäßem Gebrauch das Reaktionsvermögen – unabhängig von der Auswirkung des zu behandelnden Grundleidens – so weit verändern, dass z. B. die Fähigkeit zur aktiven Teilnahme am Straßenverkehr oder zum Bedienen von Maschinen oder Arbeiten ohne sicheren Halt vermindert wird. Dies gilt in verstärktem Maße im Zusammenwirken mit Alkohol.

4.8    nebenwirkungen

Die beobachteten Nebenwirkungen traten bei alleiniger Verabreichung von Carbamazepin (Monotherapie) seltener als bei gleichzeitiger Gabe anderer Antiepileptika (Kombinationsthe­rapie) auf.

Ein Teil der Nebenwirkungen tritt dosisabhängig vor allem zu Beginn der Behandlung, bei zu hoher Anfangsdosierung oder bei älteren Patienten sehr häufig oder häufig auf, so zentralnervöse Störungen (Schwindel, Kopfschmerzen, Ataxie, Schläfrigkeit, Sedierung, Doppeltsehen), gastrointestinale Störungen (Übelkeit, Erbrechen) und allergische Hautreaktionen.

Dosisabhängige Nebenwirkungen klingen meist innerhalb einiger Tage von selbst oder nach vorübergehender Dosisreduktion ab. Daher sollte Carbamazepin möglichst einschleichend dosiert werden. Zentralnervöse Störungen können ein Zeichen einer relativen Überdosierung oder starker Schwankungen der Plasmaspiegel sein; daher empfiehlt es sich in diesen Fällen, die Plasmaspiegel zu bestimmen.

Tabellarische Zusammenfassung der unerwünschten Arzneimittelwir­kungen aus klinischen Studien und Spontanmeldungen

Unerwünschte Arzneimittelwir­kungen aus klinischen Studien (Tabelle 1) werden nach MedDRA-Systemorganklassen aufgelistet. Innerhalb jeder Systemorganklasse sind die unerwünschten Arzneimittelwir­kungen nach ihrer Häufigkeit geordnet, wobei die häufigsten Reaktionen an erster Stelle stehen. Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die unerwünschten Arzneimittelwir­kungen in der Reihenfolge abnehmender Schwere dargestellt. Darüber hinaus basiert die entsprechende Häufigkeitska­tegorie für jede unerwünschte Arzneimittelwirkung auf folgender Konvention (CIOMS III): sehr häufig (≥ 1/10); häufig (≥ 1/100, < 1/10); gelegentlich (≥ 1/1.000, < 1/100); selten (≥ 1/10.000, < 1/1.000); sehr selten (< 1/10.000). Nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar)

Tabelle 1

In einigen asiatischen Ländern auch als selten berichtet. Siehe auch Abschnitt 4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung.

**Zusätzliche unerwünschte Arzneimittelwir­kungen aus Spontanmeldungen (Häufigkeit nicht bekannt)

Im Rahmen von Erfahrungen nach Markteinführung von Carbamazepin wurden Nebenwirkungen anhand von Spontanmeldungen und Literatur bekannt. Da die Meldungen freiwillig und von einer unbekannten Populationsgröße erfolgten, ist die Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.

Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung dem Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte, Abt. Pharmakovigilanz, Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3, D-53175 Bonn, Website: anzuzeigen

4.9    überdosierung

Bei jeder Beurteilung einer Intoxikation muss auch an die Möglichkeit einer evtl. vorliegenden Mehrfachintoxi­kation durch mögliche Einnahme mehrerer Arzneimittel, beispielsweise in suizidaler Absicht, gedacht werden.

Carbamazepin-Intoxikationen treten meist bei sehr hohen Dosen (4 bis 20 g) auf, wobei die Plasmaspiegel immer über 20 Mikrogramm/ml liegen. Akzidentelle oder suizidale Einnahmen mit Plasmakonzentra­tionen von 38 Mikrogramm/ml wurden überlebt.

In der Literatur wurde über Intoxikationen (nach Einnahme von Carbamazepin in suizidaler Absicht oder akzidenteller Einnahme) mit zum Teil letalem Ausgang berichtet.

Symptome einer Überdosierung

Bei einer Überdosierung mit Carbamazepin können die unter Abschnitt 4.8 genannten Symptome verstärkt in Erscheinung treten. Normalerweise sind bei Überdosierungen das zentrale Nervensystem, das Herz-Kreislauf-System sowie das respiratorische System betroffen.

Zentrales Nervensystem:

ZNS-Depression, Bewusstseinsstörun­gen (Benommenheit , Somnolenz, Stupor, Koma), Schwindel, Desorientiertheit, Unruhe, Agitiertheit, Verwirrtheit, Halluzinationen, verschwommenes Sehen, undeutliche Aussprache, Dysarthrie, Nystagmus, Ataxie, Dyskinesie, Reflexanomanlien (zunächst gesteigerte, dann abgeschwächte Reflexe)tonisch-klonische Konvulsionen, Krampfanfälle psychomotorische Störungen, Myoklonus, Opisthotonus, unwillkürliche Bewegungen, Tremor, Hypothermie, Flushing, Mydriasis, EEG-Dysrhythmien.

Atemwegssystem :

Atemdepression, Lungenödem, Zyanose, Atemstillstand.

Herz-Kreislauf-System :

Meist hypotone Blutdruckwerte (evtl. Hypertonus), Überleitungsstörun­gen, EKG-Veränderungen (Arrhythmien, Verlängerung des QRS-Komplexes), Tachykardie, Synkopen, AV-Block, Herzstillstan­d, Flush.

Gastrointestinales System :

Übelkeit, Erbrechen, verzögerte Magenentleerung, Darmperistaltik vermindert.

Muskuloskelettales System:

Es gab einige Fälle, in denen über Rhabdomyolyse in Verbindung mit Carbamazepin-Toxizität berichtet wurde.

Nierenfunktion :

Harnretention, Oligurie oder Anurie; Flüssigkeitsre­tention, Wasserintoxikation infolge des ADH-ähnlichen Effekts.

Laborbefunde :

Hyponatriämie, möglicherweise metabolische Azidose, möglicherweise Hyperglykämie, erhöhte Werte der Muskel-Kreatinin-Phosphokinase, Leukozytose, Leukopenie, Neutropenie, Glykosurie, Azetonurie.

Ein spezifisches Antidot bei Intoxikation mit Carbamazepin gibt es bislang nicht.

Die Behandlung erfolgt daher symptomatisch: Stationäre Aufnahme, Bestimmung des Carbamazepinspi­egels, um die Carbamazepin-Intoxikation zu bestätigen und das Ausmaß der Überdosierung festzustellen.

Möglichst schnelle Entfernung der Noxe (Magenentleerung, Magenspülungen) sowie Verminderung der Resorption (Verabreichen von z. B. Aktivkohle oder eines Laxans). Eine verzögerte Magenentleerung kann zu einer verzögerten Absorption führen. Dies kann zur Folge haben, dass sich der Zustand des Patienten während der Erholung von der Intoxikation wieder verschlechtert.

Die Vitalfunktionen müssen unter klinischen Bedingungen gesichert werden; die Plasmakonzentration und Herzfunktion ist zu überprüfen, gegebenenfalls ist eine vorsichtige Korrektur von Elektrolytver­schiebungen notwendig.

Eine Hämoperfusion über Aktivkohle wurde empfohlen. Eine Hämodialyse ist eine wirksame Möglichkeit zur Behandlung einer Carbamazepin-Überdosierung.

Eine mögliche Verschlechterung der Symptomatik am 2. und 3. Tag aufgrund von verzögerter Resorption sollte berücksichtig­t werden

5.    pharmakologische eigenschaften

5.1    pharmakodynamische eigenschaften

Therapeutische Gruppe: Carbamazepin ist ein Dibenzazepin-Derivat mit Antiepileptika, neurotropische und psychotropische Eigenschaften.,

ATC-Code: N03AF01

Als Antiepileptikum umfasst sein Wirkungsspektrum: partielle Krampfanfälle (einfache und komplexe) mit und ohne sekundäre Generalisierung; generalisierte tonisch-klonische Krampfanfälle sowie Kombinationen dieser Krampfanfallarten.

Der Wirkmechanismus von Carbamazepin, dem Wirkstoff von Carbamazepin Tillomed, ist nur teilweise aufgeklärt. Carbamazepin stabilisiert übererregte Nervenmembranen, hemmt wiederholte neuronale Entladungen und reduziert die synaptische Ausbreitung von Erregungsimpulsen. Es ist denkbar, dass die Verhinderung der wiederholten Zündung natriumabhängiger Aktionspotentiale in depolarisierten Neuronen durch eine nutzungs- und spannungsabhängige Blockade der Natriumkanäle der wichtigste Wirkmechanismus sein könnte.

5.2    Pharmakokinetische Eigenschaften

Resorption

Carbamazepin wird (abhängig von der Darreichungsform) nach oraler Verabreichung relativ langsam und fast vollständig resorbiert.

Die Resorptionshal­bwertszeit liegt durchschnittlich bei 8,5 h und zeigt große intra- und interindividuelle Unterschiede auf (ca. 1,72 bis 12 Stunden).

Die maximalen Plasmakonzentra­tionen werden nach einmaliger Gabe (je nach Darreichungsformen) bei Erwachsenen nach 4 bis 16 Stunden (ganz selten bis 35 h), bei Kindern etwa 4 bis 6 h erreicht. Die Plasmaspiegel hängen nicht linear von der Dosis ab und zeigen im höheren Dosisbereich einen flachen Kurvenverlauf.

Die Plasmaspiegel sind nach Gabe von Retardtabletten niedriger als bei nicht retardierten Tabletten.

Der Steady-State wird nach 2 bis 8 Tagen erreicht. Es besteht keine enge Korrelation zwischen der Dosis von Carbamazepin und der Plasmakonzentration im Steady-State.

Im Steady-State sind die Fluktuationen im Plasmaspiegel von Carbamazepin und seines Metaboliten Carbamazepin-10,11-epoxid beim Dosierungsintervall von 8 bzw. 12 Stunden nur gering.

In Literaturberichten wird hinsichtlich therapeutischer und toxischer Plasmakonzentra­tionen darauf hingewiesen, dass die Anfallsfreiheit bei Plasmaspiegeln von 4 bis 12 Mikrogramm/ml erzielt werden kann. Eine Überschreitung des Plasmaspiegels von 20 Mikrogramm/ml führte zur Verschlechterung des Krankheitsbildes. Bei Plasmakonzentra­tionen von 5 bis 18 Mikrogramm/ml wird eine Schmerzlinderung bei Trigeminus-Neuralgie erreicht.

Die Schwellenkonzen­tration für das Auftreten von Nebenwirkungen liegt bei ca. 8 bis 9 Mikrogramm/ml. Die Aufnahme von Nahrung hat keinen signifikanten Einfluss auf die Geschwindigkeit und das Ausmaß der Resorption, unabhängig von der Darreichungsform von Carbamazepin.

Verteilung

Das Verteilungsvolumen beim Menschen wird mit Werten zwischen 0,8 bis 1,9 l/kg angegeben.

Die Plasmaprotein­bindung von Carbamazepin liegt zwischen 70 und 80 %. Der Anteil an ungebundenem Carbamazepin ist bei einer Konzentration bis 50 Mikrogramm/ml konstant. Der pharmakologisch aktive Metabolit Carbamazepin-10,11-epoxid wird zu 48 bis 53 % (etwa 0,74 l/kg) an das Plasmaprotein gebunden.

Mit pharmakokinetischen Interaktionen ist zu rechnen, siehe Abschnitt 4.5.

Die Carbamazepin-Konzentration im Liquor beträgt 33 % der jeweiligen Plasmakonzentra­tion.

Die Carbamazepin-Konzentration im Speichel entspricht der Konzentration freier Muttersubstanz und steht in guter Korrelation zum Plasmaspiegel (etwa 20 bis 30 %). Sie lässt sich durch den Multiplikator 4 zur Plasmaspiegel­schätzung im Rahmen der Therapie verwenden.

Carbamazepin durchdringt die Plazentaschranke und geht in die Muttermilch über (Konzentration etwa 58 % derjenigen im Plasma). Beim gestillten Säugling kann dies zu Konzentrationen im Plasma führen die denen der Muttermilch entsprechen.

Biotransformation

Carbamazepin wird in der Leber oxidiert, desaminiert, hydroxiliert und anschließend mit Glukuronsäure verestert.

Bislang wurden 7 Metaboliten von Carbamazepin im Urin des Menschen identifiziert. Davon hat der pharmakologisch nicht aktive Metabolit Trans-10,11-Dihydroxy-10,11– Dihydrocarbamazepin den größten Mengenanteil. Der Metabolit Carbamazepin-10,11– epoxid wird zu etwa 0,1 bis 2 % gefunden; er besitzt antikonvulsive Wirkungen. Die menschliche mikrosomale Epoxid-Hydrolase wurde als dasjenige Enzym identifiziert, das die Bildung des 10,11-trans-Diols aus Carbamazepin-10,11-epoxid bewirkt.

Elimination

Nach Einzelgaben wird Carbamazepin mit einer Halbwertszeit von ca. 36 Stunden (Bereich: 18 bis 65 h) aus dem Plasma eliminiert.

Bei Dauertherapie sinkt die Halbwertszeit infolge Enzyminduktion um etwa 50 % (10 bis 20 h). Die Halbwertszeiten sind in Kombinationsthe­rapie mit anderen Antiepileptika kürzer (durchschnittlich 6 bis 10 h) als bei Monotherapie (11 bis 13 h); bei Kindern kürzer als bei Erwachsenen, bei Neugeborenen sind sie länger als bei Säuglingen.

Die Plasma-Clearance beträgt bei Gesunden etwa 19,8 ± 2,7 ml/h/kg, bei Patienten in Monotherapie etwa 54,6 ± 6,7 ml/h/kg, bei Patienten in Kombinationsthe­rapie etwa 113,3 ± 33,4 ml/h/kg.

Nach einmaliger oraler Anwendung werden 72 % der Dosis in Form von Metaboliten über die Nieren ausgeschieden. Der Rest von etwa 28 % wird über die Fäzes ausgeschieden, dabei teilweise in unveränderter Form. Nur 2 bis 3 % der im Urin ausgeschiedenen Substanzmenge liegt als unverändertes Carbamazepin vor.

Spezielle Patientengruppen

Kinder

Aufgrund einer erhöhten Elimination von Carbamazepin können Kinder höhere Dosen (in mg/kg) als Erwachsene

Ältere Patienten

Es gibt keinen Hinweis auf eine veränderte Pharmakokinetik von Carbamazepin bei älteren Patienten im Vergleich zu jungen Erwachsenen, aber der Metabolismus wird durch Leberfunktion­sstörungen beeinträchtigt.

Patienten mit eingeschränkter Leber- oder Nierenfunktion

Es liegen keine Daten über die Pharmakokinetik von Carbamazepin bei Patienten mit eingeschränkter Leber- oder Nierenfunktion vor.

5.3. präklinische daten zur sicherheit

Präklinische Daten zeigen basierend auf den konventionellen Studien zur Toxizität bei Einzelgabe und wiederholter Gabe, lokaler Verträglichkeit, Genotoxizität und zum kanzerogenen Potential lassen keine besondere Gefahr für Menschen.

Die Tierstudien waren jedoch unzureichend, um die teratogene Wirkung von Carbamazepin auszuschließen.

Kanzerogenität

In einer Kanzerogenitätsstu­die über 2 Jahre an Ratten mit Carbamazepin wurden erhöhte Inzidenzen von hepatozellulären Tumoren bei weiblichen Tieren sowie benigne Testestumoren bei männlichen Tieren beobachtet. Es liegen jedoch keine Hinweise vor, dass diese Beobachtungen für die therapeutische Anwendung beim Menschen von Bedeutung sind.

Genotoxizität

Verschiedenen Standard-Mutagenizitätsstu­dien an Bakterien und Säugetieren ergaben keine Hinweise auf eine Genotoxizität von Carbamazepin.

Reproduktionsto­xizität

Die kumulative Evidenz aus verschiedenen tierexperimentellen Studien an Mäusen, Ratten und Kaninchendemon­strierten, dass Carbamazepin in 10– bis 20-fach erhöhten Dosen gegenüber der empfohlenen Dosis beim Menschen während der Organentwicklung zu einer erhöhten embryonalen Letalität und zu Wachstumsverzöge­rungen führte. Bei Mäusen wurden embryonale Schädigungen (hauptsächlich der Hirnventrikel) beobachtet. In einer Reproduktionsstudie an Ratten zeigte der gestillte Nachwuchs eine reduzierte Gewichtszunahme bei einer Dosis von 192 mg/kg/Tag beim Muttertier.

6.    pharmazeutische angaben

6.1    liste der sonstigen bestandteile

Mikrokristalline Cellulose

Ammoniummethacrylat-Copolymer

Lactose-Monohydrat

Maisstärke

Carboxymethylstärke-Natrium (Typ A)

Magnesiumstearat

Talkum

Triethylcitrat

6.2    inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

6.3    dauer der haltbarkeit

2 Jahre

6.4    besondere vorsichtsmaßnahmen für die aufbewahrung

Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedin­gungen erforderlich.

6.5    art und inhalt des behältnisses

Blisterpackungen (Alu-PVC/PE/PVDC) mit 30, 50, 56, 100 und 200 Tabletten.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

6.6    besondere vorsichtsmaßnahmen für die beseitigung und sonstige hinweise zur handhabung

Keine besonderen Anforderungen

7.    inhaber der zulassung

Tillomed Pharma GmbH

Mittelstraße 5/5a

12529 Schönefeld

8.   zulassungsnummer(n)

2202880.00.00

9.   datum der erteilung der zulassung

13.11.2020