Carboplatin PUREN 10 mg/ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung – Fachinformation (SmPC) für Ärzte und Apotheker

1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Carboplatin PUREN 10 mg/ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung

2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

1 ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung enthält 10 mg Carboplatin.

Jede 5 ml Durchstechflasche enthält 50 mg Carboplatin.

Jede 15 ml Durchstechflasche enthält 150 mg Carboplatin.

Jede 45 ml Durchstechflasche enthält 450 mg Carboplatin.

Jede 60 ml Durchstechflasche enthält 600 mg Carboplatin.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

3. DARREICHUNGSFORM

Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung.

Eine klare, farblose bis blassgelbe Lösung, frei von sichtbaren Partikeln und mit einem pH-Wert zwischen 5,0 und 7,0.

4. KLINISCHE ANGABEN

4.1 Anwendungsgebiete

Carboplatin PUREN wird verwendet für die Behandlung von:

1. 1. Fortgeschrittenem epithelialem Ovarialkarzinom als:
2. • Erstlinientherapie
3. • Zweitlinientherapie, nachdem andere Therapien versagt haben
4. 2. Kleinzelligem Lungenkarzinom

4.2 Dosierung und Art der Anwendung

Dosierung und Anwendung:

Carboplatin PUREN sollte nur intravenös angewendet werden. Die empfohlene Dosis von Carboplatin PUREN beträgt bei zuvor unbehandelten erwachsenen Patienten mit normaler Nierenfunktion, d. h. einer Kreatinin-Clearance von > 60 ml/min, 400 mg/m² als einmalige intravenöse Kurzinfusion, die über 15 bis 60 Minuten verabreicht wird.

Alternativ kann die unten angegebene Calvert-Formel zur Dosisbestimmung verwendet werden:

Dosis (mg) = Ziel-AUC-Wert (mg/ml x min) x [GFR ml/min + 25]

Hinweis: Mit der Calvert-Formel wird die Gesamtdosis von Carboplatin in mg, nicht in mg/m² berechnet. Die Calvert-Formel sollte bei Patienten, die eine intensive Vorbehandlung erhalten haben, nicht angewendet werden**.

** Patienten gelten als intensiv vorbehandelt, wenn sie eine der folgenden Therapien erhalten haben:

• Mitomycin C
• Nitroharnstoff
• Kombinationstherapie mit Doxorubicin/Cyclophosphamid/Cisplatin
• Kombinationstherapie mit 5 oder mehr Substanzen
• Strahlentherapie ≥ 4.500 rad, fokussiert auf ein Feld von 20 x 20 cm oder mehr als ein Therapiefeld.

Die Therapie mit Carboplatin PUREN sollte abgebrochen werden, wenn ein Nicht-Ansprechen des Tumors, ein Fortschreiten der Erkrankung und/oder nicht-tolerierbare Nebenwirkungen auftreten.

Die Therapie sollte nicht früher als vier Wochen nach dem vorhergehenden Carboplatin-Zyklus wiederholt werden und/oder wenn die Zahl der Neutrophilen mindestens 2.000 Zellen/mm³ und die Thrombozytenzahl mindestens 100.000 Zellen/mm³ beträgt.

Eine Reduktion der Initialdosis um 20 - 25 % wird bei Patienten mit Risikofaktoren wie eine vorangegangene knochenmarkdepressive Behandlung sowie ein niedriger Aktivitätsstatus (ECOG- Zubrod 2 - 4 oder Karnofsky unter 80) empfohlen.

Die Bestimmung des hämatologischen Nadirs durch wöchentliche Blutbilder während der initialen Behandlung mit Carboplatin wird zur zukünftigen Dosisanpassung empfohlen.

Kanülen oder Infusionssets, die Aluminiumbestandteile enthalten, die mit der Carboplatin- Lösung in Kontakt kommen können, sollten nicht zur Zubereitung oder Verabreichung verwendet werden. Aluminium reagiert mit Carboplatin-Lösung und führt zur Ausfällung und/oder Wirksamkeitsverlust.

Für die Vorbereitung und Verabreichung sind die Sicherheitsmaßnahmen für gefährliche Stoffe einzuhalten. Die Vorbereitung muss mit Schutzhandschuhen, medizinische Gesichtsmaske und Schutzkleidung von Personen durchgeführt werden, die für den sicheren Umgang ausgebildet sind.

Nierenfunktionsstörung:

Patienten mit Kreatinin-Clearance-Werten von weniger als 60 ml/min sind einem erhöhten Risiko einer schweren Knochenmarkdepression ausgesetzt. Die Häufigkeit schwerer Leukopenie, Neutropenie oder Thrombozytopenie konnte mit den folgenden Dosierungsempfehlungen bei etwa 25 % gehalten werden:

Es liegen zu wenige Daten über die Verwendung von Carboplatin bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance von 15 ml/min oder weniger vor, um eine Behandlungsempfehlung zu geben.

Alle oben genannten Dosierungsempfehlungen gelten für den ersten Behandlungszyklus. Nachfolgende Dosierungen sollten entsprechend der Toleranz des Patienten und dem akzeptablen Grad der Myelosuppression angepasst werden.

Kombinationstherapie:

Die optimale Anwendung von Carboplatin in Kombination mit anderen knochenmarksuppressiven Arzneimitteln erfordert eine Dosisanpassung entsprechend dem gewählten Regime und Zeitplan.

Ältere Patienten:

Bei Patienten im Alter von mehr als 65 Jahren ist während des ersten und bei den nachfolgenden Therapiezyklen die Anpassung der Carboplatin-Dosierung an den Allgemeinzustand und die Nierenfunktion erforderlich.

Kinder und Jugendliche:

Es liegen unzureichende Informationen vor, um eine Dosierung für Kinder und Jugendliche zu empfehlen.

Art der Anwendung

Carboplatin sollte nur intravenös verabreicht werden.

Das Arzneimittel muss vor der Infusion verdünnt werden. Hinweise zur Verdünnung des Arzneimittels vor der Verabreichung, siehe Abschnitt 6.6.

Bei der Zubereitung und Verabreichung müssen die Sicherheitsmaßnahmen für gefährliche Stoffe eingehalten werden. Die Vorbereitung muss von Personal durchgeführt werden, das in der sicheren Anwendung geschult wurde und Schutzhandschuhe, medizinische Gesichtsmaske und Schutzkleidung trägt.

4.3 Gegenanzeigen

Carboplatin ist kontraindiziert bei Patienten mit:

• Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff Carboplatin oder andere platinhaltige Verbindungen oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile
• schwerer Knochenmarkdepression
• blutenden Tumoren
• schwerer vorbestehender Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance < 30 ml/min), es sei denn, der mögliche Nutzen der Behandlung überwiegt nach Einschätzung von Arzt und Patient die Risiken.
• gleichzeitige Verwendung mit Gelbfieber-Impfstoff (siehe Abschnitt 4.5.)

4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Warnhinweise

Carboplatin sollte unter der Aufsicht eines qualifizierten Arztes verabreicht werden, der Erfahrung in der Anwendung antineoplastischer Therapien hat. Blutbild sowie Untersuchungen der Nieren- und Leberfunktion müssen regelmäßig durchgeführt werden und das Arzneimittel sollte abgesetzt werden, wenn eine pathologische Knochenmarkdepression oder eine abnormale Nieren- oder Leberfunktion festgestellt wird.

Zum Therapiemanagement und zur Behandlung möglicher Komplikationen sollten diagnostische Einrichtungen und Möglichkeiten zur Behandlung bereit stehen.

Hämatologische Toxizität

Unter normalen Umständen sollten Carboplatin-Zyklen nicht mehr als monatlich wiederholt werden. Leukopenie, Neutropenie und Thrombozytopenie sind dosisabhängig und dosislimitierend. Während der Carboplatin-Behandlung sollte das periphere Blutbild häufig und im Falle einer Toxizität bis zu deren Rückbildung überwacht werden. Der mediane Tag des Nadirs ist Tag 21 bei Patienten, die eine Carboplatin-Monotherapie erhalten und Tag 15 bei Patienten, die Carboplatin in Kombination mit anderen Chemotherapeutika erhalten.

Im Allgemeinen sollten einzelne intermittierende Carboplatin-Zyklen nicht wiederholt werden, bis sich die Leukozyten-, Neutrophilen- und Thrombozytenzahlen normalisiert haben. Die Therapie sollte erst 4 Wochen nach dem vorherigen Carboplatin-Zyklus und/oder bis die Neutrophilenzahl mindestens 2.000 Zellen/mm³ und die Thrombozytenzahl mindestens 100.000 Zellen/mm³ beträgt, wiederholt werden.

Anämie tritt häufig auf, ist kumulativ und erfordert sehr selten eine Transfusion.

Hämolytisch-urämisches Syndrom (HUS)

Ein hämolytisch-urämisches Syndrom (HUS) ist eine lebensbedrohliche Nebenwirkung. Die Therapie mit Carboplatin sollte bei den ersten Anzeichen einer mikroangiopathischen hämolytischen Anämie abgebrochen werden, wie z. B. bei schnell abnehmenden Hämoglobinwert mit gleichzeitiger Thrombozytopenie, Erhöhung von Serumbilirubin, Serumkreatinin, Harnstoff-Stickstoff im Blut oder LDH. Ein Nierenversagen kann nach Absetzen der Therapie irreversibel sein und eine Dialyse erfordern.

Der Schweregrad der Knochenmarkdepression ist bei Patienten mit vorheriger Behandlung (insbesondere mit Cisplatin) und/oder bei eingeschränkter Nierenfunktion erhöht. Bei diesen Patientengruppen ist die erste Dosierung von Carboplatin entsprechend zu reduzieren (siehe Abschnitt 4.2) und die Wirkungen sind durch häufige Untersuchungen des Blutbilds zwischen den Therapiezyklen zu überwachen.

Eine Kombinationstherapie mit Carboplatin und anderen myelosuppressive wirkenden Behandlungsformen muss hinsichtlich Dosierung und zeitlicher Abfolge sehr sorgfältig geplant werden, um additive Effekte zu minimieren.

Eine unterstützende Transfusionstherapie kann bei Patienten, die an einer schweren Knochenmarkdepression leiden, erforderlich sein.

Hämolytische Anämie mit Vorliegen serologischer medikamentös induzierter Antikörper wurde bei mit Carboplatin behandelten Patienten berichtet. Dieses Ereignis kann tödlich sein.

Über akute promyelozytische Leukämie und Myelodysplasiesyndrom (MDS)/akute myeloische Leukämie (AML) wurde Jahre nach der Therapie mit Carboplatin und anderen antineoplastischen Behandlungen berichtet.

Myelosuppressive Wirkungen können additiv zu denen einer gleichzeitigen Chemotherapie sein. Bei Patienten mit schwerer und anhaltender Knochenmarksdepression besteht ein hohes Risiko für Komplikationen aufgrund von Infektionen einschließlich tödlichem Ausgang (siehe Abschnitt 4.8.). Falls eines dieser Ereignisse auftritt, sollte die Carboplatin-Anwendung unterbrochen und eine Dosisanpassung oder ein Absetzen in Betracht gezogen werden.

Nieren- und Leberfunktionsstörung

Die Behandung mit Carboplatin kann zu eingeschränkter Nieren- und Leberfunktion führen. Sehr hohe Carboplatin-Dosen (≥ 5-fache der empfohlenen Dosis in der Monotherapie) führten zu schwerwiegenden Veränderungen der Leber- und/oder Nierenfunktion. Es ist nicht bekannt, ob sich die Auswirkungen auf die Nierenfunktion durch eine entsprechende Hydratation beseitigen lassen. Bei mäßiger bis schwerer Veränderungen des Nieren- oder Leberfunktionstests ist eine Dosisreduktion oder ein Abbruch der Therapie erforderlich (siehe Abschnitt 4.8).

Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion ist die Wirkung von Carboplatin auf das hämatopoetische System ausgeprägter und länger anhaltend als bei Patienten mit normaler Nierenfunktion. Bei dieser Risikogruppe muss die Behandlung mit Carboplatin mit besonderer Vorsicht durchgeführt werden (siehe Abschnitt 4.2). Obwohl keine klinische Evidenz für eine additive Nephrotoxizität vorliegt, wird empfohlen, Carboplatin nicht mit Aminoglykosiden oder anderen nephrotoxischen Substanzen zu kombinieren (siehe Abschnitt 4.5).

Eine Beeinträchtigung der Nierenfunktion ist bei Patienten, bei denen zuvor eine Nephrotoxizität infolge einer Cisplatin-Therapie aufgetreten ist, wahrscheinlicher.

Lebervenenverschlusserkrankung

Es wurden Fälle einer Lebervenenverschlusskrankheit (sinusoidales Obstruktionssyndrom) berichtet, von denen einige tödlich verliefen. Die Patienten müssen auf Anzeichen und Symptome einer auffälligen Leberfunktion oder portalen Hypertonie, die nicht offensichtlich die Folge von Lebermetastasen ist, überwacht werden.

Allergische Reaktionen

Wie bei anderen platinhaltigen Arzneimitteln können allergische Reaktionen am häufigsten während der Infusion auftreten und einen Abbruch der Infusion sowie eine entsprechende symptomatische Behandlung erfordern. Gelegentlich wurden allergische Reaktionen wie erythematöser Ausschlag, Fieber ohne erkennbare Ursache oder Pruritus berichtet. Selten traten Anaphylaxie, Angioödem und anaphylaktoide Reaktionen, darunter Bronchospasmus, Urtikaria und Gesichtsödem, auf. Kreuzreaktionen, mitunter tödliche, wurden bei allen Platin-Verbindungen berichtet (siehe Abschnitt 4.3 und Abschnitt 4.8).

Patienten sollten sorgfältig auf mögliche allergische Reaktionen hin überwacht werden und mit einer geeigneten supportiven Therapie, einschließlich Antihistaminika, Adrenalin und/oder Glukokortikoide, versorgt werden.

Das Auftreten und der Schweregrad von Toxizität sind wahrscheinlicher bei Patienten, die eine umfangreiche Vorbehandlung für ihre Erkrankung erhalten haben, einen schlechten Performance-Status besitzen und fortgeschrittenen Alters sind. Parameter für die Nierenfunktion sollten vor, während und nach der Behandlung mit Carboplatin beurteilt werden.

Neurotoxizität

Obwohl periphere neurologische Toxizität generell häufig auftritt und leicht ausgeprägt ist und auf Parästhesien und verminderte tiefe Sehnenreflexe beschränkt ist, erhöht sich die Häufigkeit bei Patienten, die älter als 65 Jahre sind und/oder bei Patienten, die vorher mit Cisplatin behandelt wurden. Überwachung und neurologische Untersuchungen sollten in regelmäßigen Abständen durchgeführt werden.

Sehstörungen, einschließlich Verlust des Sehvermögens, wurden nach der Verwendung von Carboplatin in Dosen, die höher als die für Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion empfohlene Dosis sind, berichtet. Das Sehvermögen scheint innerhalb weniger Wochen nach dem Absetzen dieser hohen Dosen ganz oder in erheblichem Maße wiederzukehren.

Reversibles posteriores Leukoenzephalopathie-Syndrom (RPLS)

Fälle eines Reversiblen Posterioren Leukenzephalopathie-Syndroms (RPLS) wurden bei Patienten, die Carboplatin in einer Kombinations-Chemotherapie erhalten, berichtet. RPLS ist eine seltene, nach Absetzen der Behandlung reversible, sich schnell entwickelnde neurologische Störung, die mit Krampfanfällen, Bluthochdruck, Kopfschmerzen, Verwirrtheit, Blindheit und anderen Sehstörungen oder neurologischen Störungen einhergehen kann (siehe Abschnitt 4.8). Die Diagnose des RPLS wird durch Darstellung des Gehirns mittels bildgebender Verfahren, vorzugsweise MRT (Magnetresonanztomographie), bestätigt.

Ototoxizität

Hörstörungen wurden während der Behandlung mit Carboplatin berichtet.

Ototoxizität bei Kindern

Ototoxizität kann bei Kindern deutlicher ausgeprägt sein. Es wurde von Fällen von Gehörverlust mit verzögertem Einsetzen bei pädiatrischen Patienten berichtet. Eine audiometrische Langzeit- Nachuntersuchung wird bei dieser Gruppe empfohlen.

Tumorlysesyndrom (TLS)

In den Erfahrungen nach der Markteinführung wurde das Tumorlysesyndrom (TLS) bei Patienten nach der Anwendung von Carboplatin als Monotherapie oder in Kombination mit anderen Chemotherapeutika berichtet. Patienten mit hohem Risiko eines TLS, z. B. Patienten mit hoher Proliferationsrate, starker Tumorlast und starker Empfindlichkeit für zytotoxische Wirkstoffe müssen eng überwacht werden, und es müssen entsprechende Vorkehrungen getroffen werden.

Geriatrische Anwendung

In Studien mit einer Kombinationstherapie mit Carboplatin und Cyclophosphamid entwickelten ältere Patienten, die mit Carboplatin behandelt wurden, häufiger eine schwere Thrombozytopenie als jüngere Patienten. Da die Nierenfunktion bei älteren Patienten häufig eingeschränkt ist, sollte diese bei der Bestimmung der Dosierung berücksichtigt werden (siehe Abschnitt 4.2).

Impfstoffe

Eine Anwendung von Lebendimpfstoffen oder lebend-attenuierten Impfstoffen bei Patienten mit einer Immunbeeinträchtigung durch Chemotherapeutika einschließlich Carboplatin kann zu schwerwiegenden oder tödlich verlaufenden Infektionen führen. Eine Impfung mit einem Lebendvakzin sollte daher bei mit Carboplatin behandelten Patienten vermieden werden. Totimpfstoffe oder inaktivierte Impfstoffe können verabreicht werden; das Ansprechen auf solche Impfstoffe kann jedoch reduziert sein.

Überempfindlichkeitsreaktionen

Es liegen Berichte über Überempfindlichkeitsreaktionen vor, die zum Kounis-Syndrom führten (akuter allergischer Koronararteriospasmus, der zu einem Myokardinfarkt führen kann, siehe Abschnitt 4.8).

Andere

Das karzinogene Potential von Carboplatin wurde nicht untersucht, doch bei Substanzen mit vergleichbaren Wirkmechanismen und vergleichbarer Mutagenität wurde eine Karzinogenität beschrieben (siehe Abschnitt 5.3).

Die Sicherheit und Wirksamkeit der Verabreichung von Carboplatin bei Kindern sind nicht nachgewiesen.

Carboplatin kann zu Übelkeit und Erbrechen führen. Es wurde berichtet, dass sich eine Prämedikation mit Antiemetika vorteilhaft zur Senkung der Inzidenz und Intensität dieser Wirkungen auswirkt.

Aluminiumhaltige Gegenstände sollten beim Zubereiten und Verabreichen von Carboplatin nicht verwendet werden (siehe Abschnitt 6.2). Aluminium reagiert mit Carboplatin und verursacht dadurch Präzipitate und/oder einen Verlust der Wirksamkeit.

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Bei Kombination von Carboplatin mit anderen myelosuppressiven Verbindungen oder einer Strahlentherapie kann die myelosuppressive Wirkung von Carboplatin und/oder den anderen Verbindungen stärker verstärkt werden.

Bei Patienten, die gleichzeitig eine Therapie mit anderen nephrotoxischen Wirkstoffen erhalten, besteht aufgrund der herabgesetzten renalen Clearance von Carboplatin eine höhere Wahrscheinlichkeit für eine stärker und länger anhaltende Myelotoxizität.

Gleichzeitige Anwendung kontraindiziert

• Gelbfieber-Impfstoff: Risiko einer tödlich verlaufenden generalisierten Impfkrankheit (siehe Abschnitt 4.3.).

Gleichzeitige Anwendung nicht empfohlen

• Lebend-attenuierte Impfstoffe (außer Gelbfieber): Risiko einer systemischen, möglicherweise tödlichen Erkrankung. Dieses Risiko ist bei Patienten, die aufgrund ihrer Grunderkrankung bereits immunsupprimiert sind, erhöht. Verwenden Sie einen inaktivierten Impfstoff, sofern dieser zur Verfügung steht (Poliomyelitis).
• Phenytoin, Fosphenytoin – Risiko einer Exazerbation von Krämpfen aufgrund der verminderten gastrointestinalen Resorption von Phenytoin durch das zytotoxische Arzneimittel oder Risiko einer Toxizitätsverstärkung oder eines Wirksamkeitsverlusts des zytotoxischen Arzneimittels aufgrund einer erhöhten hepatischen Metabolisierung durch Phenytoin.

Zu berücksichtigen bei gleichzeitiger Anwendung mit

• Komplexbildnern – verminderte Wirkung von Carboplatin
• Cyclosporin (und durch Extrapolation Tacrolimus und Sirolimus): Übermäßige Immunsuppression mit dem Risiko einer Lymphoproliferation.
• Aminoglykoside: Bei gleichzeitiger Anwendung von Carboplatin und Aminoglykosid-Antibiotika ist aufgrund der kumulativen Nephro- und Ototoxizität Vorsicht geboten, insbesondere bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung.
• Schleifendiuretika: Bei gleichzeitiger Anwendung von Carboplatin und Schleifendiuretika ist aufgrund der kumulativen Nephro- und Ototoxizität Vorsicht geboten.
• Aufgrund des erhöhten Thromboserisikos bei Tumorerkrankungen werden häufig Antikoagulantien eingesetzt. Die bei Erkrankungen hohe intraindividuelle Variabilität der Koagulabilität und das mögliche Auftreten von Wechselwirkung zwischen oralen Antikoagulanzien und der Chemotherapie, erfordern häufigere INR-Kontrollen, sofern entschieden wird, den Patienten mit Vitamin-K-Antagonisten (VKA) zu behandeln. Bei gleichzeitiger Anwendung von Warfarin mit Carboplatin ist Vorsicht geboten und es sind häufigere INR-Kontrollen empfohlen, da über erhöhte INR-Spiegel berichtet wurde.

Carboplatin kann mit Aluminium interagieren und schwarze Präzipitate bilden. Nadeln, Spritzen, Katheter oder Infusionssets, die Aluminiumteile enthalten, die mit Carboplatin in Kontakt kommen können, sollten nicht für die Zubereitung oder Verabreichung des Arzneimittels verwendet werden.

4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

Schwangerschaft

Die Anwendung von Carboplatin bei einer schwangeren Frau kann zu Schäden am Fötus führen. Carboplatin hat sich bei Ratten, die das Arzneimittel während der Organogenese erhalten haben, als embryotoxisch und teratogen erwiesen. Es wurden keine Kontrollstudien bei schwangeren Frauen durchgeführt.

Wenn dieses Arzneimittel während der Schwangerschaft angewendet wird oder die Patientin während der Behandlung mit diesem Arzneimittel schwanger wird, sollte die Patientin über die potenzielle Gefahr für den Fötus aufgeklärt werden. Frauen im gebärfähigen Alter sollte geraten werden, eine Schwangerschaft zu vermeiden.

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob Carboplatin in die Muttermilch übergeht. Wenn eine Behandlung während der Stillzeit notwendig ist, muss das Stillen abgebrochen werden.

Fertilität

Eine gonadale Suppression, die zu Amenorrhoe oder Azoospermie führt, kann bei Patienten, die eine antineoplastische Behandlung bekommen, auftreten. Diese Effekte treten in Abhängigkeit von der Dosis und der Länge der Behandlung auf und können irreversibel sein. Eine Vorhersage über den Grad der Beeinträchtigung der Hoden- oder Eierstock-Funktion ist aufgrund der gemeinsamen Anwendung einer Kombination von mehreren Antineoplastika schwierig. Daher ist eine Bewertung der Auswirkung der einzelnen Substanzen kompliziert.

Männlichen Patienten im geschlechtsreifen Alter, die mit Carboplatin behandelt werden, wird empfohlen, während und bis zu 6 Monate nach Abschluss der Behandlung kein Kind zu zeugen und sich vor Therapiebeginn über eine Spermakonservierung beraten zu lassen, da aufgrund der Carboplatin-Therapie eine irreversible Unfruchtbarkeit auftreten kann.

Frauen im gebärfähigen Alter

Frauen im gebärfähigen Alter sollte geraten werden, eine Schwangerschaft zu vermeiden. Carboplatin darf bei schwangeren Frauen oder Frauen im gebärfähigen Alter, die schwanger werden könnten, nicht angewendet werden, es sei denn, der potenzielle Nutzen für die Mutter überwiegt die möglichen Risiken für den Fötus. Wenn dieses

Arzneimittel während der Schwangerschaft angewendet wird oder die Patientin während der Behandlung mit diesem Arzneimittel schwanger wird, sollte die Patientin über die potenzielle Gefahr für den Fötus aufgeklärt werden.

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Es wurden keine Studien zu den Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen durchgeführt. Carboplatin kann jedoch Übelkeit, Erbrechen, Sehstörungen und Ototoxizität hervorrufen, daher sollten Patienten vor den möglichen Auswirkungen dieser Ereignisse auf die Verkehrstüchtigkeit oder die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen gewarnt werden.

4.8 Nebenwirkungen

Die Häufigkeit der gemeldeten Nebenwirkungen basiert auf einer kumulativen Datenbank von 1.893 Patienten, die eine Carboplatin-Monotherapie erhielten und auf Erfahrungen nach der Markteinfühung.

Die Liste wird nach Systemorganklasse, bevorzugter MedDRA-Terminologie und Häufigkeit anhand der folgenden Häufigkeitskategorien aufgeführt:

Sehr häufig (≥ 1/10)

Häufig (≥ 1/100, < 1/10)

Gelegentlich (≥ 1/1 000, < 1/100)

Selten (≥ 1/10 000, < 1/1 000)

Sehr selten (< 1/10 000)

nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar)

* In < 1 % tödlich, tödliche kardiovaskuläre Ereignisse in < 1 % umfassten Herzinsuffizienz, Embolien und Schlaganfall.

Gutartige, bösartige und unspezifische Neubildungen (einschließlich Zysten und Polypen)

Sekundärmalignome (einschließlich promyelozytäre Leukämie, die 6 Jahre nach der Monotherapie mit Carboplatin und der vorausgegangenen Bestrahlung auftrat) wurden nach der Verabreichung von Carboplatin als Monotherapie oder in Kombinationstherapie berichtet (kausaler Zusammenhang ist nicht nachgewiesen).

Hämatologische Erkrankung

Knochenmarkdepression ist die dosislimitierende Toxizität von Carboplatin. Bei Patienten mit normalen Ausgangswerten tritt eine Thrombozytopenie mit einer Thrombozytenzahl unter 50.000/mm³ bei 25 % der Patienten auf, einer Neutropenie mit einer Granulozytenzahl unter 1.000/mm³ bei 18 % der Patienten auf und einer Leukopenie mit Leukozyten unter 2.000/mm³ bei 14 % der Patienten. Der Nadir tritt normalerweise am Tag 21 auf.

Knochenmarkdepression kann durch die Kombination von Carboplatin mit anderen myelosuppressiven Verbindungen oder Formen der Behandlung verstärkt werden.

Die Myelotoxizität ist bei vorbehandelten Patienten schwerer, insbesondere bei Patienten, die zuvor mit Cisplatin behandelt wurden und bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion. Bei Patienten mit schlechtem Performance-Status wurde auch eine erhöhte Leukopenie und Thrombozytopenie beobachtet. Diese Wirkungen sind zwar in der Regel reversibel, haben aber bei 4 % bzw. 5 % der Patienten, die Carboplatin erhielten, zu infektiösen und hämorrhagischen Komplikationen geführt. Diese Komplikationen haben bei weniger als 1 % der Patienten zum Tod geführt.

Anämie mit einem Hämoglobinabfall auf unter 8 g/dl wurde bei 15 % der Patienten mit normalen Ausgangswerten beobachtet. Die Häufigkeit von Anämie ist mit zunehmender Exposition gegenüber Carboplatin erhöht.

Erkrankungen des Immunsystems

Allergische Reaktionen:

Anaphylaktische Reaktionen, manchmal tödlich, können am häufigsten in den Minuten nach der Injektion des Produkts auftreten: Gesichtsödem, Dyspnoe, Tachykardie, niedriger Blutdruck, Urtikaria, anaphylaktischer Schock, Bronchospasmus (siehe Abschnitt 4.4).

Diese Reaktionen ähneln denen, die nach der Verabreichung anderer platinhaltiger Verbindungen beobachtet werden und sollten mit einer geeigneten unterstützenden Therapie behandelt werden.

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen

Elektrolyte:

Eine Verminderung des Serumgehaltes an Natrium, Kalium, Calcium und Magnesium tritt bei 29 %, 20 %, 22 % bzw. 29 % der Patienten auf. Insbesondere wurden Fälle von früh auftretender Hyponatriämie berichtet. Die Elektrolytverluste sind gering und verlaufen meist ohne klinische Symptome.

Neurologisch:

Periphere Neuropathie (hauptsächlich Parästhesien und verminderte tiefe Sehnenreflexe) traten bei 4 % der Patienten, denen Carboplatin verabreicht wurde, auf. Patienten, die älter als 65 Jahre sind, und Patienten, die zuvor mit Cisplatin behandelt wurden, ebenso solche, die eine Langzeitbehandlung mit Carboplatin erhielten, scheinen ein erhöhtes Risiko aufzuweisen.

Klinisch signifikante sensorische Störungen (d. h. Störungen des Sehvermögens und Geschmacksänderungen) traten bei 1 % der Patienten auf.

Die allgemeine Häufigkeit von neurologischen Nebenwirkungen scheint bei Patienten, die eine Kombination mit Carboplatin erhielten, erhöht zu sein. Dies kann auch mit einer längeren kumulativen Exposition zusammenhängen.

Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths

Ototoxizität: Hörstörungen außerhalb des Sprachbereichs mit Beeinträchtigungen im Hochfrequenzbereich (4.000 - 8.000 Hz) wurden in seriellen audiometrischen Untersuchungen mit einer Häufigkeit von 15 % festgestellt. Sehr seltene Fälle von Hypoakusie wurden berichtet.

Bei Patienten mit durch Cisplatin vorgeschädigtem Hörorgan kommt es unter der Behandlung mit Carboplatin mitunter zu einer weiteren Verschlechterung der Hörfunktion.

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Erbrechen trat bei 65 % der Patienten auf, bei einem Drittel davon schwer. Übelkeit trat zusätzlich bei 15 % auf. Vorbehandelte Patienten (insbesondere Patienten, die zuvor mit Cisplatin behandelt wurden) scheinen anfälliger für das Auftreten von Erbrechen zu sein.

Übelkeit und Erbrechen treten generell 6 bis 12 Stunden nach Verabreichung von Carboplatin auf.

Diese Effekte klingen in der Regel innerhalb von 24 Stunden nach der Behandlung ab und sprechen im Allgemeinen auf antiemetische Medikamente an oder werden durch diese verhindert. Erbrechen ist wahrscheinlicher, wenn Carboplatin in Kombination mit anderen emetogenen Substanzen verabreicht wird. Die anderen gastrointestinalen Beschwerden sind bei 8 % der Patienten Schmerzen, bei 6 % der Patienten Durchfall und Verstopfungen.

Erkrankungen der Leber und der Galle

Änderungen der Leberfunktion bei Patienten mit normalen Ausgangswerten wurden beobachtet, einschließlich Erhöhung des Gesamt-Bilirubins bei 5 %, der SGOT bei 15 % und der alkalischen Phosphatase bei 24 % der Patienten. Diese Änderungen waren im Allgemeinen leicht ausgeprägt und bei der Hälfte der Patienten reversibel. In Einzelfällen traten bei Patienten, die mit sehr hohen Dosen von Carboplatin behandelt wurden und eine autologe Knochenmarktransplantation erhalten haben, deutliche Erhöhungen der Leberwerte auf.

Selten: Fälle von akuten, fulminanten Lebernekrosen sind nach der Gabe von hochdosiertem Carboplatin aufgetreten.

Erkrankungen der Nieren und Harnwege

Bei üblicher Dosierung sind Nierenfunktionsstörungen selten, auch wenn Carboplatin ohne Hydratation mit großen Flüssigkeitsvolumen und/oder forcierte Diurese verabreicht wurde. Eine Erhöhung des Serum-Kreatinins erfolgt bei 6 % der Patienten, eine Erhöhung des Harnstoffs im Blut bei 14 % und der Harnsäure bei 5 % der Patienten. Diese Anstiege sind in der Regel leicht und bei etwa der Hälfte der Patienten reversibel. Die Kreatinin-Clearance hat sich bei Patienten, die Carboplatin erhalten, als der Nierenfunktionsparameter mit der höchsten Sensitivität erwiesen. Bei 27 % der Patienten mit einem Ausgangswert von 60 ml/min oder mehr kommt es zu einer Reduktion der Kreatinin-Clearance während einer Carboplatin-Behandlung. Die Inzidenz und der Schweregrad der Nephrotoxizität können bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion, die bereits vor der Carboplatin-Behandlung bestand, zunehmen. Es ist nicht bekannt, ob die Wirkungen auf die Nierenfunktion durch eine entsprechende Hydratation beseitigt werden können. Jedoch ist eine Reduktion der Dosis oder der Behandlungsabbruch bei bestehender moderater Veränderung der Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance 41 - 59 ml/min) oder schwerer Einschränkung der Nierenfunktion

(Kreatinin-Clearance 21 - 40 ml/min) erforderlich. Carboplatin ist bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance von 20 ml/min oder darunter kontraindiziert.

Andere Nebenwirkungen:

Es wurde über akute sekundäre Malignome nach zytostatischen Kombinationstherapien mit Carboplatin berichtet.

Alopezie, Fieber und Schüttelfrost, Mukositis, Asthenie, Unwohlsein ebenso wie Dysgeusie wurden gelegentlich beobachtet.

Vereinzelte Fälle von hämolytisch-urämischen Syndrom wurden berichtet.

Vereinzelte Fälle von kardiovaskulären Ereignissen (Herzinsuffizienz, Lungenembolie) sowie vereinzelte Fälle von zerebrovaskulären Ereignissen wurden berichtet.

Fälle von Hypertonie wurden berichtet.

Lokale Reaktionen:

Reaktionen an der Verabreichungsstelle (Brennen, Schmerzen, Rötungen, Schwellungen, Nesselsucht, Nekrose in Zusammenhang mit Paravasation) wurden berichtet.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.

Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung dem Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte, Abt. Pharmakovigilanz, Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3, D-53175 Bonn, Website: www.bfarm.de anzuzeigen.

4.9 Überdosierung

Symptome einer Überdosierung

Carboplatin wurde in Phase-I-Studien in einer Dosierung von bis zu 1600 mg/m² i. v. pro Zyklus verabreicht. Bei dieser Dosierung wurden lebensbedrohliche hämatologische Ne-benwirkungen mit Granulozytopenie, Thrombozytopenie und Anämie beobachtet. Der Granulozyten-, Thrombozyten- und Hämoglobin-Nadir wurde zwischen den Tagen 9 - 25 beobachtet (Median: Tage 12 - 17). Die Granulozyten erreichten Werte von ≥ 500/µl nach 8 - 14 Tagen (Median: 11) und die Thrombozytenwerte von ≥ 25.000/µl nach 3 - 8 Tagen (Median: 7).

Außerdem traten folgende nicht-hämatologische Nebenwirkungen auf: Nierenfunktions-störungen mit Abfall der glomerulären Filtrationsrate um 50 %, Neuropathien, Ototoxizität, Sehverlust, Hyperbilirubinämie, Mukositis, Diarrhö, Übelkeit und Erbrechen mit Kopf-schmerzen, Hautrötungen und schwere Infektionen. Die Hörstörungen waren in den meis-ten Fällen vorübergehend und reversibel.

Behandlung einer Überdosierung

Es gibt kein bekanntes Antidot für eine Carboplatin-Überdosierung. Die zu erwartenden Komplikationen einer Überdosierung wären mit einer Myelosuppression sowie einer Be-einträchtigung der Leber-, Nieren- und Hörfunktion verbunden. Knochenmarktransplantati-onen und Transfusionen (Thrombozyten, Blut) können wirksame Maßnahmen zur Be-handlung hämatologischer Nebenwirkungen sein. Die Verwendung von Carboplatin in hö-heren als den empfohlenen Dosen wurde mit einem Verlust des Sehvermögens in Verbin-dung gebracht (siehe Abschnitt 4.4).

5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Antineoplastische Mittel, Platin-haltige Verbindungen, ATC-Code: L01XA02

Carboplatin ist ein antineoplastisches Mittel. Seine Wirkung wurde an mehreren murinen und humanen Zelllinien nachgewiesen. Carboplatin zeigte unabhängig von der Implantati-onsstelle eine mit Cisplatin vergleichbare Wirksamkeit gegen eine Vielzahl von Tumoren.

Wirkmechanismus

Alkalische Elutionstechniken und DNA-Bindungsstudien haben gezeigt, dass die Wir-kungsweise von Carboplatin und Cisplatin ähnlich ist. Carboplatin induziert wie Cisplatin Veränderungen der superhelikalen Konformation der DNA, was mit einem „DNA-Verkür-zungseffekt“ vereinbar ist.

Kinder und Jugendliche

Sicherheit und Wirksamkeit bei Kindern wurden nicht nachgewiesen (siehe Abschnitte 4.2, 4.4 und 5.2).

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Verteilung

Die wiederholte Gabe an vier aufeinanderfolgenden Tagen führte nicht zu einer Anreiche-rung von Platin im Plasma.

Biotransformation

Nach der Verabreichung von Carboplatin liegen die berichteten Werte für die terminale Eliminationshalbwertszeiten von freiem ultrafiltrierbarem Platin und Carboplatin beim Men-schen bei etwa 6 Stunden bzw. 1,5 Stunden. Während der Anfangsphase liegt der größte Teil des freien, ultrafiltrierbaren Platins als Carboplatin vor. Die terminale Halbwertszeit des Gesamtplatins im Plasma beträgt 24 Stunden. Etwa 87 % des Plasmaplatins werden innerhalb von 24 Stunden nach der Verabreichung durch Protein gebunden. Carboplatin wird hauptsächlich über den Urin ausgeschieden, wobei etwa 70 % des verabreichten Platins innerhalb von 24 Stunden zurückgewonnen werden. Der Großteil des Arzneimit-tels wird in den ersten 6 Stunden ausgeschieden. Die Gesamtkörper- und renale Clearance von freiem, ultrafiltrierbarem Platin korreliert mit der glomerulären Filtrations-rate, jedoch nicht mit der tubulären Sekretionsrate.

Elimination

Es wurde berichtet, dass die Carboplatin-Clearance bei pädiatrischen Patienten um das 3- bis 4-Fache schwankt (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4). Bei erwachsenen Patienten deuten Literaturdaten darauf hin, dass die Nierenfunktion zu den Schwankungen der Carboplatin-Clearance beitragen kann.

Linearität/Nicht-Linearität

Nach der Verabreichung von Carboplatin beim Menschen bestehen lineare Beziehungen zwischen der Dosis und den Plasmakonzentrationen von Gesamtplatin und freiem, ultra-filtrierbarem Platin. Die Fläche unter der Plasmakonzentrations-Zeit-Kurve für Gesamtpla-tin zeigt ebenfalls eine lineare Beziehung zur Dosis, wenn die Kreatinin-Clearance ≥ 60 ml/min beträgt.

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Carboplatin hat sich bei Ratten als embryotoxisch und teratogen erwiesen. Es ist in vivo und in vitro mutagen, und obwohl das krebserzeugende Potenzial von Carboplatin nicht untersucht wurde, wurde berichtet, dass Verbindungen mit ähnlichen Wirkmechanismen und Mutagenität krebserregend sind.

6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

Mannitol (Ph.Eur.)

Wasser für Injektionszwecke

6.2 Inkompatibilitäten

Dieses Arzneimittel darf nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden, außer mit den in Abschnitt 6.6 genannten.

Carboplatin kann mit Aluminium interagieren und einen schwarzen Niederschlag bilden. Nadeln, Spritzen, Katheter oder Infusionsbestecke, die Aluminiumteile enthalten, die mit Carboplatin in Kontakt kommen könnten, sollten nicht für die Zubereitung oder Verabrei-chung von Carboplatin verwendet werden.

6.3 Dauer der Haltbarkeit

3 Jahre

Nach Verdünnung

Carboplatin PUREN kann in Glucose 5 % weiter verdünnt und als intravenöse Infusion verabreicht werden. Die chemische und physikalische Gebrauchsstabilität wurde für 56 Tage bis zu Endkonzentrationen von 0,2 mg/ml und 3,5 mg/ml bei lichtgeschützter Lage-rung bei 2 - 8 °C in Infusionsbeuteln ohne PVC (Polyolefin) nachgewiesen.

Carboplatin PUREN kann auch in Natriumchlorid 0,9 % weiter verdünnt und als intrave-nöse Infusion verabreicht werden. Die chemische und physikalische Stabilität bei der An-wendung wurde in Endkonzentrationen von 0,2 mg/ml und 3,5 mg/ml bei einer Lagerung von 24 Stunden bei 2 - 8 °C und bis zu 8 Stunden bei 22 °C in einer Infusion ohne PVC (Polyolefin) Beutel nachgewiesen, wenn sie vor Licht geschützt sind.

Aus mikrobiologischer Sicht sollte das Produkt jedoch sofort verwendet werden. Wenn es nicht sofort verwendet wird, liegen die Aufbewahrungszeiten und -bedingungen vor der

Verwendung in der Verantwortung des Benutzers und betragen normalerweise nicht län-ger als 24 Stunden bei 2 °C - 8 °C, es sei denn, die Verdünnung erfolgte unter kontrollier-ten und validierten aseptischen Bedingungen.

6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Unter 30 °C lagern.

Bewahren Sie die Durchstechflasche im Umkarton auf, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

Zu den Lagerungsbedingungen des verdünnten Arzneimittels siehe Abschnitt 6.3.

6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

Carboplatin PUREN wird in 5 ml-, 15 ml-, 45 ml- und 60 ml-Konzentratlösungen in 5 ml-, 20 ml- oder 100 ml-Durchstechflaschen aus moduliertem Klarglas vom Typ I mit grauem Bromobutyl-Gummistopfen geliefert und mit einer Aluminiumdichtung mit Polypropylenscheibe versiegelt.

Eine Durchstechflasche mit 5 ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung enthält 50 mg Carboplatin.

Eine Durchstechflasche mit 15 ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung enthält 150 mg Carboplatin.

Eine Durchstechflasche mit 45 ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung enthält 450 mg Carboplatin.

Eine Durchstechflasche mit 60 ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung enthält 600 mg Carboplatin.

Packungsgrößen: 1 und 10 Durchstechflaschen.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung und sonstige Hinweise zur Handhabung

Dieses Arzneimittel ist nur für den einmaligen Gebrauch bestimmt. Jede nicht verwendete Infusionslösung sollte verworfen werden.

Anleitung zur Verdünnung

Das Produkt muss vor der Infusion mit 5 % Glucose zur Injektion oder 0,9 % Natriumchlo-rid zur Injektion auf Konzentrationen von nur 0,5 mg/ml (500 µg/ml) verdünnt werden.

Die Lösung ist vor der Verabreichung visuell auf Partikel und Verfärbungen zu prüfen.

Die Lösung sollte nur verwendet werden, wenn die Lösung klar und frei von Partikeln ist.

Richtlinien für den sicheren Umgang mit antineoplastischen Wirkstoffen:

1. 1. Carboplatin sollte nur von Fachkräften zur Verabreichung vorbereitet werden, die in der sicheren Anwendung von Chemotherapeutika geschult wurden.
2. 2. Dies sollte in einem dafür vorgesehenen Bereich durchgeführt werden.
3. 3. Es sollten geeignete Schutzhandschuhe, medizinische Gesichtsmaske und Schutz-kleidung getragen werden.
4. 4. Es sollten Vorsichtsmaßnahmen getroffen werden, um einen versehentlichen Kontakt des Arzneimittels mit den Augen zu vermeiden. Bei Augenkontakt mit Wasser und/oder Kochsalzlösung spülen.
5. 5. Das zytotoxische Präparat sollte nicht von schwangerem Personal gehandhabt wer-den.
6. 6. Bei der Entsorgung von Gegenständen (Spritzen, Nadeln usw.), die zur Rekonstitu-tion zytotoxischer Arzneimittel verwendet werden, sollten angemessene Sorgfalt und Vorsichtsmaßnahmen getroffen werden. Überschüssiges Material und Körperaus-scheidungen können entsorgt werden, indem sie in doppelt versiegelte Polyethylen-beutel gegeben und bei einer Temperatur von 1.000 °C verbrannt werden.
7. 7. Die Arbeitsfläche sollte mit saugfähigem Einwegpapier mit Kunststoffrückseite abge-deckt sein.
8. 8. Verwenden Sie Luer-Lock-Anschlüsse an allen Spritzen und Sets. Um den Druck und die mögliche Bildung von Aerosolen zu minimieren, werden Nadeln mit großem Durchmesser empfohlen. Letzteres kann auch durch den Einsatz einer Entlüftungsna-del reduziert werden.

Die Kompatibilität der Carboplatin-Lösung wurde mit repräsentativen, nicht auf PVC (Po-lyolefin) basierenden Verabreichungssets getestet.

Entsorgung

Reste des Arzneimittels sowie alle Materialien, die zur Rekonstitution, Verdünnung und Verabreichung verwendet wurden, müssen gemäß den für antineoplastische Mittel gelten-den Krankenhausstandardverfahren vernichtet werden, die die geltenden Gesetze zur Entsorgung gefährlicher Abfälle gebührend berücksichtigen.

7. INHABER DER ZULASSUNG

Eugia Pharma (Malta) Limited

Vault 14, Level 2

FRN 1914 Valletta Waterfront, Floriana

Malta

Mitvertreiber

PUREN Pharma GmbH & Co. KG

Willy-Brandt-Allee 2

81829 München

Telefon: 089/558909 – 0

Telefax: 089/558909 – 240

8. ZULASSUNGSNUMMER

7009690.00.00

9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung: 20. Juli 2024

10. STAND DER INFORMATION

05.2025

11. VERKAUFSABGRENZUNG

Verschreibungspflichtig