Carmustin Accord 100 mg Pulver und Lösungsmittel für ein Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung - Zusammengefasste Informationen

1.

Carmustin Accord 100 mg Pulver und Lösungsmittel für ein Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung

2.

Jede Durchstechflasche mit Pulver für ein Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung enthält 100 mg Carmustin.

Nach Rekonstitution und Verdünnung (siehe Abschnitt 6.6) enthält 1 ml Lösung 3,3 mg Carmustin

Sonstige® Bestandteil(e) mit bekannter Wirkung

Dieses Arzneimittel enthält 2370 mg Alkohol (Ethanol) pro Durchstechflasche mit Lösungsmittel mit 3 ml Ethanol.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

3.

Pulver und Lösungsmittel für ein Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung.

Pulver: Blassgelbe lyophilisierte Flocken oder erstarrte Masse.

Lösungsmittel: Klare, farblose Lösung.

pH-Wert und Osmolarität der verdünnten gebrauchsfertigen Infusionslösungen betragen:

pH-Wert: 3,2 bis 7,0 [verdünnt in 9 mg/ml (0,9%) Natriumchlorid-Injektionslösung oder 50 mg/ml (5%) Glucose-Injektionslösung].

Osmolarität: 340 bis 400 mOsmol/kg [verdünnt in 9 mg/ml (0,9%) Natriumchlorid

Injektionslösung oder 50 mg/ml (5%) Glucose-Injektionslösung).

4.    klinische angaben

Carmustin ist allein oder in Kombination mit anderen antineoplastischen Mitteln und/oder anderen therapeutischen Maßnahmen (Strahlentherapie, chirurgischer Eingriff) bei folgenden bösartigen Neubildungen wirksam:

– Hirntumoren (Glioblastom, Hirnstammgliom, Medulloblastom, Astrozytom und Ependymom) und Hirnmetastasen

– Zweittherapie bei Non-Hodgkin-Lymphom und Morbus Hodgkin

– Tumoren des Magen-Darm-Trakts

– Malignes Melanom in Kombination mit anderen Antineoplastika

– Konditionierun­gsbehandlung vor einer Transplantation autologer hämatopoetischer Stammzellen (SZT) bei malignen hämatologischen Erkrankungen (Morbus Hodgkin/Non-Hodgkin-Lymphom).

4.2

Carmustin Accord darf nur von auf dem Gebiet der Chemotherapie erfahrenen Fachärzten und unter entsprechender ärztlicher Aufsicht verabreicht werden.

Dosierung:

Anfangsdosen

Die empfohlene Dosis von Carmustin Accord allein bei bisher unbehandelten Patienten beträgt 150 bis 200 mg/m2 Körperfläche intravenös alle 6 Wochen. Diese kann als Einzeldosis verabreicht oder in tägliche Infusionen von z. B. 75 bis 100 mg/m2 an zwei aufeinander folgenden Tagen aufgeteilt werden.

Falls Carmustin Accord in Kombination mit anderen myelosuppressiven Arzneimitteln oder bei Patienten, bei denen die Knochenmarkreserve erschöpft ist, eingesetzt wird, sollten die Dosen entsprechend dem hämatologischen Profil des Patienten (siehe unten) angepasst werden.

Überwachung und Nachdosierung

Eine erneute Gabe von Carmustin Accord sollte erst dann erfolgen, wenn die zirkulierenden Blutelemente wieder ein akzeptables Niveau erreicht haben (Thrombozyten über 100.000/mm3, Leukozyten über 4.000/mm3), in der Regel nach sechs Wochen. Die Blutwerte sollten häufig überwacht werden, und wiederholte Gaben sollten wegen der verzögerten hämatologischen Toxizität nicht vor Ablauf von sechs Wochen erfolgen

Die Dosierung nach der Anfangsdosis sollte entsprechend der hämatologischen Reaktion des Patienten auf die vorhergehende Dosis sowohl in der Monotherapie als auch in der Kombinationsthe­rapie mit anderen myelosuppressiven Arzneimitteln angepasst werden. Die folgende Tabelle wird als Leitfaden für die Anpassung der Dosierung vorgeschlagen:

Tabelle 1

Bei Fällen, in denen der Nadir nach der Anfangsdosis bei Leukozyten und Thrombozyten nicht in die gleiche Reihe fällt (z. B. Leukozyten > 4.000 und Thrombozyten < 25.000), sollte mit dem niedrigsten Prozentsatz der vorherigen Dosis begonnen werden (z. B. Thrombozyten < 25.000, Gabe maximal 50 % der vorherigen Dosis).

Für die Dauer der Anwendung der Carmustin-Therapie sind keine Grenzen festgelegt worden. Ist der Tumor nicht heilbar oder treten schwerwiegende oder unzumutbare Nebenwirkungen auf, muss die Carmustin-Therapie abgebrochen werden.

Konditionierun­gsschema vor einer SZT

Bei Patienten mit malignen hämatologischen Erkrankungen wird Carmustin in Kombination mit anderen Chemotherapeutika vor einer SZT in einer Dosis von 300 – 600 mg/m2 intravenös angewendet.

Besondere Patientengruppen

Kinder und Jugendliche

Carmustin Accord darf bei Kindern und Jugendlichen < 18 Jahren nicht angewendet werden (siehe Abschnitt 4.3).

Ältere Patienten

Im Allgemeinen sollte die Dosis bei einem älteren Patienten vorsichtig gewählt werden, normalerweise am unteren Ende des Dosisbereichs beginnend, wodurch die erhöhte Häufigkeit einer verminderten Leber-, Nieren- oder Herzfunktion sowie Begleitkrankheiten oder Therapien mit anderen Arzneimitteln berücksichtigt werden. Da die Nierenfunktion bei älteren Patienten häufiger abnimmt, sollte die Auswahl der Dosis vorsichtig erfolgen und darauf geachtet werden, dass die glomeruläre Filtrationsrate überwacht und die Dosis entsprechend reduziert wird.

Nierenfunktion­sstörung

Bei Patienten mit einer Nierenfunktion­sstörung sollte die Dosis von Carmustin Accord reduziert werden, falls die glomeruläre Filtrationsrate erniedrigt ist.

Art der Anwendung

Zur intravenösen Anwendung nach Rekonstitution und weiterer Verdünnung.

Bei Rekonstitution des Pulvers mit dem sterilen Lösungsmittel (Durchstechflasche mit 3 ml) wird die Lösung durch Zugabe von zusätzlich 27 ml sterilem Wasser für Injektionszwecke hergestellt was eine gelbliche Stammlösung ergibt. Die Stammlösung muss mit 500 ml Natriumchlorid 9 mg/ml (0,9 %) Injektionslösung oder 500 ml Glucose (5 %) Injektionslösung weiter verdünnt werden.

Die auf diese Weise entstandene gebrauchsfertige Infusionslösung sollte dann umgehend über einen Zeitraum von ein bis zwei Stunden lichtgeschützt per Infusion verabreicht werden. Die Dauer der Infusion sollte nicht weniger als eine Stunde betragen, um Brennen und Schmerzen im Injektionsbereich zu vermeiden. Die Injektionsstelle sollte während der Verabreichung überwacht werden.

Hinweise zur Rekonstitution und Verdünnung des Arzneimittels vor der Anwendung, siehe Abschnitt 6.6.

4.3

– Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff, andere Nitrosoharnstoffe oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile

Schwere Knochenmarksde­pression

Schwere Nierenfunktion­sstörung (Endstadium).

Kinder und Jugendliche

Stillzeit.

4.4

Eine pulmonale Toxizität, die durch Lungeninfiltrate und/oder Fibrose gekennzeichnet ist, tritt mit einer Häufigkeit von bis zu 30 % auf. Dies kann innerhalb der ersten 3 Jahre der Therapie auftreten und scheint dosisabhängig zu sein, wobei kumulative Dosen von 1.200–1.500 mg/m2 mit einer erhöhten Wahrscheinlichkeit einer Lungenfibrose einhergehen. Zu den Risikofaktoren gehören Rauchen, das Vorhandensein einer Atemwegserkrankung, bereits bestehende radiologische Anomalien, sequentielle oder begleitende Thoraxbestrahlung und die Assoziation mit anderen Wirkstoffen, die Lungenschäden verursachen. Zu Behandlungsbeginn sollten die Lungenfunktion erfasst sowie Röntgenaufnahmen der Brust erstellt werden, und während der Behandlung sind häufig Lungenfunktion­stests durchzuführen. Besonders gefährdet sind Patienten mit einem Ausgangswert von < 70 % der erwarteten forcierten Vitalkapazität (FVC) oder Kohlenmonoxid-Diffusionskapazität (DLCO).

Es wurde über ein erhöhtes Risiko für pulmonale Toxizitäten bei Anwendung von Konditionierun­gsbehandlungen und einer SZT bei Frauen berichtet. Bislang ist dieses erhöhte Risiko für die Behandlung an sich beschrieben, d. h. für Konditionierun­gsbehandlungen ohne Carmustin (z. B. Ganzkörperbes­trahlung bzw. TBI oder Busulfan/Cyclop­hosphamid) oder mit Carmustin (BEAM: Carmustin, Etoposid, Cytarabin und Melphalan oder CBV: Cyclophosphamid, Carmustin und Etoposid).

Es wurde gezeigt, dass eine Hochdosistherapie mit Carmustin (insbesondere mit 600 mg/m2) vor einer hämatopoetischen Stammzelltran­splantation das Risiko für Inzidenz und Schweregrad pulmonaler Toxizitäten erhöht. Daher muss die Anwendung von Carmustin bei Patienten mit anderen Risiken für pulmonale Toxizitäten gegen die Risiken abgewogen werden.

Bei einer Hochdosistherapie mit Carmustin steigen das Risiko und der Schweregrad in Bezug auf Infektionen, kardiale, hepatische, gastrointestinale und renale Toxizität, Erkrankungen des Nervensystems und Störungen des Elektrolythaushalts (Hypokaliämie, Hypomagnesiämie und Hypophosphatämie).

Patienten mit Begleiterkrankungen und einem schlechteren Krankheitsstatus haben ein höheres Risiko für unerwünschte Ereignisse. Dies ist insbesondere bei älteren Patienten zu berücksichtigen.

Auch die Leber- und Nierenfunktion sollte vor der Behandlung überprüft und während der Therapie regelmäßig überwacht werden (siehe Abschnitt 4.8).

Bei einer Behandlung mit Chemotherapeutika kann als therapieassozi­iertes unerwünschtes Ereignis eine neutropenische Enterokolitis auftreten.

Carmustin Accord ist bei Ratten und Mäusen bei einer Dosis krebserregend, die unter der empfohlenen humantherapeu­tischen Dosis auf Grundlage der Körperoberfläche liegt (siehe Abschnitt 5.3).

Eine Knochenmarkto­xizität ist eine häufige und schwere toxische Nebenwirkung von Carmustin. Nach Dosisgabe sollte mindestens sechs Wochen lang häufig ein vollständiges Blutbild erstellt werden. Bei einer verminderten Anzahl von zirkulierenden Thrombozyten, Leukozyten oder Erythrozyten aufgrund einer früheren Chemotherapie oder einer anderen Ursache sollte die Dosis angepasst werden, siehe Tabelle 1, Abschnitt 4.2. Die Leber-, Nieren- und Lungenfunktion sollten

während der Therapie regelmäßig überprüft und überwacht werden (siehe Abschnitt 4.8). Wiederholte Dosen von Carmustin Accord sollten nicht häufiger als alle sechs Wochen verabreicht werden. Die Knochenmarkto­xizität von Carmustin ist kumulativ. Aus diesem Grund muss die Dosis auf der Basis der Nadirblutwerte bei früheren Dosen angepasst werden (siehe Abschnitt 4.2).

Die direkte Verabreichung von Carmustin in die Halsschlagader wird als experimentell angesehen. Sie steht in Verbindung mit Augentoxizität.

Alkohol

Dieses Arzneimittel enthält 2,37 g Alkohol (Ethanol) pro Durchstechflasche mit Lösungsmittel. Eine Dosis von 600 mg/m2 dieses Arzneimittels, angewendet bei einem Erwachsenen mit einem Körpergewicht von 70 kg, würde einer Exposition von 365,66 mg Ethanol/kg Körpergewicht entsprechen, was zu einem Anstieg der Blutalkoholkon­zentration (BAK) von ungefähr

60,94 mg/100 ml führen kann. Zum Vergleich: Bei einem Erwachsenen, der ein Glas Wein oder 500 ml Bier trinkt, beträgt die Blutalkoholkon­zentration wahrscheinlich ungefähr 50 mg/100 ml. Die Anwendung zusammen mit Arzneimitteln, die z. B. Propylenglykol oder Ethanol enthalten, kann zur Akkumulation von Ethanol führen und Nebenwirkungen verursachen. Ein gesundheitliches Risiko besteht u.a. bei Leberkranken, Epileptikern, Schwangeren, Stillenden und Alkoholkranken. Da dieses Arzneimittel im Allgemeinen langsam über 1–2 Stunden gegeben wird, können die Wirkungen von Ethanol weniger stark ausgeprägt sein.

4.5        

Phenytoin und Dexamethason

In Kombination mit Chemotherapeutika muss mit einer verminderten Aktivität von Antiepileptika gerechnet werden.

Cimetidin

Die gleichzeitige Anwendung mit Cimetidin führt zu einer verzögerten, größeren, prognostizierten, erhöhten toxischen Wirkung von Carmustin (aufgrund der Hemmung des CarmustinStof­fwechsels).

Digoxin

Die gleichzeitige Anwendung von Digoxin führt zu einer verzögerten, moderaten, prognostizierten, verminderten Wirkung von Digoxin (aufgrund der verminderten Digoxin-Resorption).

Melphalan

Die gleichzeitige Anwendung mit Melphalan erhöht das Risiko für eine Lungentoxizität.

Die Alkoholmenge in diesem Arzneimittel kann die Wirkungen anderer Arzneimittel verändern.

4.6         

Frauen im gebärfähigen Alter/Empfängnis­verhütung bei Männern und Frauen

Frauen müssen während und bis mindestens 6 Monate nach der Behandlung mit Carmustin eine zuverlässige Verhütungsmethode anwenden, um eine Schwangerschaft zu vermeiden.

Männliche Patienten sind anzuweisen, während und bis mindestens 6 Monate nach der Behandlung mit Carmustin geeignete Verhütungsmittel anzuwenden.

Schwangerschaft

Carmustin darf nicht an schwangere Patientinnen verabreicht werden. Eine sichere Anwendung in der Schwangerschaft ist nicht erwiesen. Daher muss der Nutzen sorgfältig gegen das

Toxizitätsrisiko abgewogen werden. Carmustin ist im humantherapeu­tischen Dosisbereich bei Ratten und Kaninchen embryotoxisch und bei Ratten teratogen (siehe Abschnitt 5.3). Wenn Carmustin Accord während der Schwangerschaft angewendet wird, oder wenn die Patientin während der Behandlung mit Carmustin Accord schwanger wird, sollte sie über das potenzielle Risiko für den Fetus aufgeklärt werden.

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob Carmustin/Meta­bolite in die Muttermilch übergehen. Ein Risiko für das Neugeborene bzw. den Säugling kann nicht ausgeschlossen werden. Carmustin Accord ist während der Stillzeit und bis zu sieben Tagen nach der Behandlung kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).

Fertilität

Carmustin kann die männliche Fertilität beeinträchtigen. Männliche Patienten sollten über das potenzielle Risiko einer Unfruchtbarkeit aufgeklärt werden und vor Beginn der Therapie mit Carmustin eine entsprechende Beratung zur Familienplanung aufsuchen.

4.7        

Carmustin Accord hat keinen oder einen zu vernachlässigenden Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen. Es muss jedoch die Möglichkeit in Betracht gezogen werden, dass die Alkoholmenge in diesem Arzneimittel die Fähigkeit zum Fahren und Benutzen von Maschinen beeinträchtigen kan­n.

4.8        

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

Die Tabelle enthält die Nebenwirkungen, die während der Behandlung mit diesem Arzneimittel aufgetreten sind, aber nicht unbedingt in einem kausalen Zusammenhang mit dem Arzneimittel stehen. Da klinische Studien unter sehr spezifischen Bedingungen durchgeführt werden, spiegeln die beobachteten Nebenwirkungsraten möglicherweise nicht die in der klinischen Praxis beobachteten Häufigkeiten wider. Nebenwirkungen werden in der Regel berücksichtigt, wenn sie bei mehr als 1 % der Patienten in der Produktmonographie oder in den Zulassungsstudien beobachtet wurden und/oder sie als klinisch wichtig eingestuft wurden. Falls placebokontro­llierte Studien verfügbar sind, werden diejenigen Nebenwirkungen berücksichtigt, deren Inzidenz in der Behandlungsgruppe um ≥ 5 % höher ist.

Tabellarische Auflistung der Nebenwirkungen

Die Nebenwirkungen von Carmustin werden in der nachstehenden Tabelle nach MedDRA-Systemorganklasse und Häufigkeit in der Reihenfolge abnehmender Schwere aufgeführt: Sehr häufig (≥ 1/10);

Häufig (≥ 1/100, < 1/10);

Gelegentlich (≥ 1/1.000, < 1/100);

Selten (≥ 1/10.000, < 1/1.000);

Sehr selten (< 1/10.000);

Nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

Innerhalb der einzelnen Häufigkeitsgruppen werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad angegeben:

Gutartige, bösartige und unspezifische Neubildungen (einschließlich Zysten und

Häufig

Akute Leukämie, Knochenmarkdys­plasie – nach längerem Gebrauch

Polypen)

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems

Häufig

Anämie

Sehr häufig

Myelosuppression

Erkrankungen des Nervensystems

Sehr häufig

Ataxie, Schwindel, Kopfschmerzen

Häufig

Enzephalopathie (Hochdosis-Therapie und Dosisbegrenzung)

Nicht bekannt

Muskelschmerzen, Status epilepticus, Krampfanfall, Grand-Mal-Anfall

Augenerkrankungen

Sehr häufig

Augentoxizität, vorübergehende Bindehautrötung und verschwommenes Sehen durch Netzhautblutungen

Herzerkrankungen

Sehr häufig

Hypotonie, bedingt durch den Alkoholgehalt des Lösungsmittels (Hochdosis-Therapie)

Nicht bekannt

Tachykardie

Gefäßerkrankungen

Sehr häufig

Venenentzündung

Selten

Venenverschlus­skrankheit (Hochdosis-Therapie)

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums

Sehr häufig

Lungentoxizität, interstitielle Fibrose (bei verlängerter Therapie und kumulativer Dosis)* Pneumonitis

Selten

Interstitielle Fibrose (bei geringeren Dosen)

Erkrankungen des Gastrointesti­naltrakts

Sehr häufig

Emetogenes Potential

Übelkeit und Erbrechen – schwerwiegend

Häufig

Anorexie, Verstopfung, Durchfall, Stomatitis

Leber- und Gallenerkrankungen

Häufig

Hepatotoxizität, reversibel, verzögert bis zu

60 Tage nach Verabreichung (Hochdosis-Therapie und dosislimitierend), manifestiert durch:

– Bilirubin (reversible Erhöhung)

– alkalische Phosphatase (reversible Erhöhung)

– SGOT (reversible Erhöhung)

Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes

Sehr häufig

Dermatitis bei topischer Anwendung, die sich mit verminderter Konzentration des zusammengesetzten Produktes verbessert, Hyperpigmentierung (vorübergehend) bei versehentlichem Hautkontakt

Häufig

Alopezie, Hitzewallungen (aufgrund des Alkoholgehaltes des Lösungsmittels; erhöht bei Verabreichungsze­iten < 1–2 h), Reaktion an der Einstichstelle

Nicht bekannt

Paravasationsri­siko: Vesikant

Erkrankungen der Nieren und Harnwege

Selten

Nierentoxizität

Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse

Selten

Gynäkomastie

Nicht bekannt

Infertilität, Teratogenese

Stoffwechsel- und

Ernährungsstörungen

Nicht bekannt

Störungen des Elektrolythaushalts (Hypokaliämie, Hypomagnesiämie und Hypophosphatämie)

* Es wurde über ein erhöhtes Risiko für pulmonale Toxizitäten bei Anwendung von Konditionierun­gsbehandlungen und einer SZT bei Frauen berichtet. Bislang ist dieses erhöhte Risiko für die Behandlung an sich beschrieben, d. h. für Konditionierun­gsbehandlungen ohne Carmustin (z. B. Ganzkörperbes­trahlung bzw. TBI oder Busulfan/Cyclop­hosphamid) oder mit Carmustin (BEAM: Carmustin, Etoposid, Cytarabin und Melphalan oder CBV: Cyclophosphamid, Carmustin und Etoposid).

Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen

Myelosuppression

Myelosuppression tritt sehr häufig auf und beginnt 7–14 Tage nach Verabreichung, mit einer Erholung von 42–56 Tagen nach Verabreichung. Die Myelosuppression ist dosis- und kumulativdosi­sabhängig und oft biphasisch.

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums

Lungenfibrose (mit tödlichem Ausgang), Lungeninfiltration

Lungentoxizität wurde bei bis zu 30 % der Patienten beobachtet. In Fällen, in denen es zu einer frühen pulmonalen Toxizität (innerhalb der ersten drei Jahre der Behandlung) gekommen ist, traten Lungeninfiltrate und/oder Lungenfibrose auf, von denen einige tödlich waren. Die Patienten waren zwischen 22 Monaten und 72 Jahren alt. Zu den Risikofaktoren gehören Rauchen, Atemwegserkran­kungen, bestehende Röntgenanomalien, sequentielle oder begleitende Thoraxbestrahlung sowie die Kombination mit anderen Wirkstoffen, die Lungenschäden verursachen können. Das Auftreten von Nebenwirkungen ist wahrscheinlich dosisabhängig; kumulative Dosen von 1.200–1.500 mg/m2 wurden mit einer erhöhten Wahrscheinlichkeit einer Lungenfibrose in Verbindung gebracht. Während der Behandlung sollten regelmäßig Lungenfunktion­stests (FVC, DLCO) durchgeführt werden. Patienten mit einem Ausgangswert von < 70 % der erwarteten forcierten Vitalkapazität oder Kohlenmonoxid-Diffusionskapazität in diesen Tests sind besonders gefährdet.

Bei Patienten, die im Kindes- oder Jugendalter Carmustin erhalten haben, wurden Fälle von extrem verzögerter Lungenfibrose (bis zu 17 Jahre nach der Behandlung) beschrieben.

Die Langzeitbeobachtung von 17 Patienten, die im Kindesalter Hirntumore überlebten, zeigte, dass acht von ihnen an Lungenfibrose verstarben. Zwei dieser acht Todesfälle ereigneten sich innerhalb der ersten drei Jahre der Behandlung und sechs davon 8–13 Jahre nach der Behandlung. Das mediane Alter der Patienten, die während der Behandlung verstarben, betrug 2,5 Jahre (1–12 Jahre), das mediane Alter der Langzeitüberle­benden bei der Behandlung 10 Jahre (5–16 Jahre). Sämtliche Patienten, die zum Zeitpunkt der Behandlung jünger als 5 Jahre waren, starben an Lungenfibrose; weder die Carmustindosis noch eine zusätzliche Vincristindosis oder Wirbelsäulenbes­trahlung hatten einen Einfluss auf das tödliche Ergebnis.

Bei allen verbleibenden Überlebenden, die für die Nachsorge zur Verfügung standen, wurde eine Lungenfibrose diagnostiziert. Die Anwendung von Carmustin bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren ist kontraindiziert, siehe Abschnitt 4.3.

Eine Lungentoxizität manifestierte sich auch in der Post-Marketing-Phase als Pneumonitis und interstitielle Lungenerkrankung. Pneumonitis wird bei Dosen > 450 mg/m2 und eine interstitielle Lungenerkrankung bei längerer Therapie und einer kumulativen Dosis > 1.400 mg/m2 beobachtet.

Emetogenes Potential

Das emetogene Potential ist bei Dosen > 250 mg/m2 hoch und bei Dosen ≤ 250 mg/m2 hoch bis mäßig. Übelkeit und Erbrechen sind stark und beginnen innerhalb von 2–4 Stunden nach Verabreichung. Sie dauern 4–6 Stunden.

Nierentoxizität

Nierentoxizität ist selten, tritt aber bei kumulativen Dosen < 1 000 mg/m2 auf.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung dem Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte, Abt. Pharmakovigilanz, Kurt-Georg-Kiesinger Allee 3, D-53175 Bonn, Website: anzuzeigen.

4.9

Das Hauptsymptom einer Vergiftung ist Myelosuppression. Darüber hinaus können die folgenden schwerwiegenden Nebenwirkungen auftreten: Lebernekrose, interstitielle Pneumonie, Enzephalomyelitis. Ein spezielles Gegenmittel steht nicht zur Verfügung.

5.    pharmakologische eigenschaften

5.1

Pharmakothera­peutische Gruppe: Antineoplastische Mittel, alkylierende Mittel, Nitrosoharnstoffe, ATC-Code: L01AD01

Wirkmechanismus

Carmustin ist ein zellzyklusunab­hängiges, unspezifisches antineoplastisches Mittel vom Typ Nitrosoharnstoff, das über mehrere Mechanismen tumorzytotoxisch wirkt. Als Alkylierungsmittel kann es reaktive Stellen von Nukleoproteinen alkylieren und auf diese Weise die DNA- und RNA-Synthese und die DNA-Reparatur stören. Es ist in der Lage, Interstrang-Vernetzungen in der DNA zu bilden, was die Replikation und Transkription der DNA verhindert. Darüber hinaus ist bekannt, dass Carmustin Lysin-Reste von Proteinen carbamoyliert und eine irreversible Inaktivierung von Enzymen einschließlich der Glutathion-Reduktase verursacht. Bei der Wirksamkeit gegen Tumore wird die carbamoylierende Aktivität von Carmustin im Allgemeinen als weniger bedeutend eingeschätzt als seine alkylierende Aktivität, aber die Carbamoylierung kann dazu führen, dass die DNA-Reparatur gehemmt wird.

Pharmakodynamische Wirkungen

Die antineoplastische und toxische Aktivität von Carmustin könnte auf seine Stoffwechselpro­dukte zurückzuführen sein. Carmustin und verwandte Nitrosoharnstoffe sind in wässrigen Lösungen instabil und zerfallen spontan in reaktive Zwischenprodukte, die zur Alkylierung und Carbamoylierung fähig sind. Die alkylierenden Zwischenprodukte sollen für die antitumorale Wirkung von Carmustin verantwortlich sein. Über die Rolle der carbamoylierenden Zwischenprodukte als Vermittler der biologischen Wirkung der Nitrosoharnstoffe sind die Meinungen jedoch geteilt. Einerseits wurde berichtet, dass ihre carbamoylierende Aktivität zu den zytotoxischen Eigenschaften ihres Ausgangswirkstoffs beiträgt, indem sie DNA-Reparatur-Enzyme hemmt. Andererseits wurde spekuliert, dass die carbamoylierenden Spezies für einige der toxischen Wirkungen von Carmustin verantwortlich sein könnten.

Carmustin passiert aufgrund seiner lipophilen Natur problemlos die Blut-Hirn-Schranke.

Kinder und Jugendliche

Carmustin Accord darf nicht bei Kindern und Jugendlichen angewandt werden, da das Risiko einer Lungentoxizität hoch ist.

5.2        

Verteilung

Intravenös verabreichtes Carmustin wird schnell abgebaut, schon nach 15 Minuten ist keine intakte Substanz mehr nachweisbar. Aufgrund der guten Lipidlöslichkeit und der fehlenden Ionisation beim physiologischen pH-Wert passiert Carmustin sehr einfach die Blut-Hirn-Schranke. Die Radioaktivität im Liquor ist um mindestens 50 % höher als bei gleichzeitiger Messung im Plasma. Die Kinetik von Carmustin beim Menschen wird durch ein Zwei-Kammer-Modell charakterisiert. Nach einer einstündigen, intravenösen Infusion sinkt der Carmustin-Plasma-Spiegel biphasisch. Die Halbwertszeit α (t1/2α) beträgt 1–4 Minuten und die Halbwertszeit β (t1/2β) 18–69 Minuten.

Biotransformation

Es wird angenommen, dass die antineoplastische und toxische Wirkung von Carmustin durch dessen Metabolite verursacht werden.

Elimination

Ungefähr 60–70 % der Gesamtdosis werden in Form von Metaboliten über einen Zeitraum von 96 Stunden in den Urin ausgeschieden und ca. 10 % als CO2. Über den Verbleib der Restmenge gibt es keine gesicherten Angaben.

5.3         

Carmustin wirkte im humantherapeu­tischen Dosisbereich embryotoxisch und teratogen bei Ratten und embryotoxisch bei Kaninchen. Bei höheren Dosen im Vergleich zur humantherapeu­tischen Dosis beeinträchtigte Carmustin die Fruchtbarkeit von männlichen Ratten. Carmustin wirkt im klinisch relevanten Dosisbereich bei Ratten und Mäusen karzinogen.

6.    pharmazeutische angaben

6.1         

Pulver

Keine sonstigen Bestandteile

Lösungsmittel:

Ethanol

6.2         

Die intravenöse Lösung ist in Polyvinylchlorid-Behältnissen instabil. Sämtliche Kunststoffe, die mit der Carmustin-Infusionslösung in Kontakt kommen (z. B. Infusionsset etc.), sollten aus PVC-freiem Polyethylen-Kunststoff sein, ansonsten sollten Glasprodukte verwendet werden.

Das Arzneimittel darf, außer mit den unter Abschnitt 6.6 aufgeführten, nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden.

6.3        dauer der haltbarkeit

Ungeöffnete Durchstechflasche 2 Jahre.

Nach Rekonstitution (rekonstituierte Stammlösung)

Die chemische und physikalische Stabilität der rekonstituierten Stammlösung wurde für

24 Stunden bei 2 bis 8 °C nachgewiesen.

Nach Verdünnung (Lösung nach Herstellung der verdünnten Infusionslösung)

Die chemische und physikalische Stabilität der verdünnten Infusionslösung, die in Glas- oder Polypropylenbehältnis­sen mit 500 ml Natriumchlorid Injektionslösung oder mit GlucoseInjekti­onslösung (5 %) aufbewahrt wird, wurde für 4 Stunden vor Licht geschützt bei 20 bis 25 °C nachgewiesen. Diese Lösungen sind auch im Kühlschrank (2 °C–8 °C) 24 Stunden** stabil und weitere 3 Stunden vor Licht geschützt bei 20 bis 25 °C.

Aus mikrobiologischer Sicht sollte das Arzneimittel sofort angewendet werden, es sei denn, die Vorgehensweise bei Öffnung, Rekonstitution und Verdünnung schließt das Risiko einer mikrobiellen Verunreinigung aus. Wenn diese nicht sofort eingesetzt wird, ist der Anwender für die Dauer und die Bedingungen der Aufbewahrung verantwortlich.

Die Lösung muss bis zum Ende der Verabreichung vor Licht geschützt werden.

**Die Stabilität der finalen verdünnten Lösung von 24 Stunden ist die Gesamtdauer, in der sich Carmustin im gelösten Zustand befindet, einschließlich der Zeit, in der es mit 3 ml Ethanol und 27 ml Wasser für Injektionszwecke rekonstituiert ist.

6.4        

Kühl lagern und transportieren (2 °C–8 °C).

Die Durchstechflaschen im Umkarton aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

Aufbewahrungsbe­dingungen nach Rekonstitution und weiterer Verdünnung des Arzneimittels, siehe Abschnitt 6.3.

6.5         

Pulver:

Braune Durchstechflasche aus Glas (30 ml), verschlossen mit einem grauen BrombutylGummis­topfen und einem Aluminiumbördel­verschluss mit einer Schutzkappe aus Polypropylen.

Lösungsmittel:

Klare Durchstechflasche aus Glas (5 ml), verschlossen mit einem mit Fluorotec beschichteten Butyl-Gummistopfen und einem Aluminiumbördel­verschluss mit einer Schutzkappe aus Polypropylen.

Packungsgrößen:

Eine Packung enthält 1 Durchstechflasche mit 100 mg Pulver und 1 Durchstechflasche mit 3 ml Lösungsmittel.

Eine Packung enthält 10 Durchstechflas­chen mit 100 mg Pulver und 10 Durchstechflas­chen mit

3 ml Lösungsmittel.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

6.6

Das Carmustin-Pulver für ein Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung enthält kein Konservierungsmit­tel und ist nicht als Mehrfachdosis-Durchstechflasche gedacht. Die Rekonstitution und die weiteren Verdünnungsschritte sollten unter aseptischen Bedingungen durchgeführt werden.

Die Lagerung von Carmustin bei Temperaturen über 28 °C führt zur Verflüssigung der Substanz, da Carmustin einen niedrigen Schmelzpunkt hat (ca. 28,0 bis 29,0 °C). Bei Inspektion in hellem Licht zeigt sich als Zeichen des Zerfalls ein Ölfilm auf dem Boden der Durchstechflasche.

Verdorbenes Arzneimittel darf nicht mehr verwendet werden. In der ungeöffneten Durchstechflasche können scharfkantige Flocken oder feste Masse sichtbar sein, ohne dass eine Zersetzung von Carmustin vorliegt.

Rekonstitution und Verdünnung des Pulvers für ein Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung

Lösen Sie Carmustin (100 mg Pulver) mit 3 ml des im Lieferumfang enthaltenen sterilen, gekühlten Ethanol-Lösungsmittels in der Primärverpackung (braune Durchstechflasche aus Glas) auf. Carmustin muss vollständig in Ethanol gelöst werden, bevor steriles Wasser für Injektionszwecke zugegeben werden kann. Die Auflösung des Pulvers kann drei Minuten dauern. Geben Sie dann unter aseptischen Bedingungen 27 ml steriles Wasser für Injektionszwecke in die Alkohollösung hinzu. Die 30-ml-Stammlösung muss gut durchmischt werden.

Ein ml der rekonstituierten Stammlösung enthält 3,3 mg Carmustin in 10%Ethanol und hat einen pH-Wert zwischen 4,0 und 6,8.

Die empfehlungsgemäße Rekonstitution führt zu einer gelblichen Lösung, die nahezu frei von sichtbaren Partikeln ist.

Die 30-ml-Stammlösung muss unverzüglich verdünnt werden, indem die 30 ml Stammlösung entweder zu 500 ml Natriumchlorid 9 mg/ml (0,9 %) Injektionslösung oder 500 ml Glucose (5 %) Injektionslösung hinzugegeben werden.

Die Verabreichung der anweisungsgemäß rekonstituierten Lösung sollte über einen Zeitraum von 1–2 Stunden erfolgen.

Bei einer Verabreichungsdauer von weniger als einer Stunde kann die Carmustin-Infusion zu starken Schmerzen und Brennen an der Einstichstelle führen (siehe Abschnitt 4.2).

Die Vorschriften für die sichere Handhabung und Entsorgung von antineoplastischen Mitteln sind zu beachten.

Schwangeres Personal sollte nicht mit diesem Arzneimittel umgehen.

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.

7.

Accord Healthcare B.V. Winthontlaan 200 3526 KV Utrecht Niederlande

8.    zulassungsnummer

2205261.00.00

9.    datum der erteilung der zulassung

Datum der Erteilung der Zulassung: 18. November 2022