Celecox-HEXAL 100 mg Hartkapseln - Zusammengefasste Informationen

1.   BEZEICHNUNG DER ARZNEIMITTEL

Celecox-HEXAL 100 mg Hartkapseln

Celecox-HEXAL 200 mg Hartkapseln

2.   qualitative und quantitative zusammensetzung

Celecox-HEXAL 100 mg

Jede Hartkapsel enthält 100 mg Celecoxib.

Sonstige Bestandteile mit bekannter Wirkung: Jede Hartkapsel enthält 23,56 mg Lactose (als Monohydrat).

Jede Hartkapsel enthält weniger als 1 mmol (23 mg) Natrium pro Hartkapsel.

Celecox-HEXAL 200 mg

Jede Hartkapsel enthält 200 mg Celecoxib.

Sonstige Bestandteile mit bekannter Wirkung: Jede Hartkapsel enthält 47,12 mg Lactose (als Monohydrat).

Jede Hartkapsel enthält weniger als 1 mmol (23 mg) Natrium pro Hartkapsel.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.

3.   darreichungsform

Hartkapsel

Celecox-HEXAL 100 mg

Opak-weiße Hartgelatinekapsel. Das Unterteil trägt einen blauen Ring und den weißen Aufdruck „C9OX-100“.

Celecox-HEXAL 200 mg

Opak-weiße Hartgelatinekapsel. Das Unterteil trägt einen gelben Ring und den weißen Aufdruck „C9OX-200“.

4.   klinische angaben

4.1   anwendungsgebiete

Celecox-HEXAL wird angewendet bei Erwachsenen für die Behandlung von Symptomen bei Reizzuständen degenerativer Gelenkerkrankungen (aktivierte Arthrosen), chronischer Polyarthritis (rheumatoide Arthritis) und Spondylitis ankylosans (Morbus Bechterew).

Bei der Entscheidung, einen selektiven Cyclooxygenase-2-Hemmer (COX-2-Hemmer) zu verordnen, muss das individuelle Gesamtrisiko des Patienten (siehe Abschnitte 4.3 und 4.4) berücksichtigt werden.

4.2    dosierung und art der anwendung

Da das kardiovaskuläre Risiko von Celecoxib mit Dosis und Dauer der Exposition ansteigen kann, sollte die kürzest mögliche Behandlungsdauer und die niedrigste wirksame Tagesdosis angewendet werden. Die

Therapienotwen­digkeit sowie das Ansprechen auf die Therapie sollten regelmäßig überprüft werden, insbesondere bei Patienten mit aktivierter Arthrose (siehe Abschnitte 4.3, 4.4, 4.8 und 5.1).

Reizzustände degenerativer Gelenkerkrankungen (aktivierte Arthrosen)

Die empfohlene Tagesdosis beträgt 1-mal täglich 200 mg oder aufgeteilt auf 2 Einzeldosen. Bei einigen Patienten mit unzureichender Wirksamkeit kann eine Dosis von 200 mg 2-mal täglich die Wirkung steigern. Falls sich nach Dosiserhöhung innerhalb von 2 Wochen keine Verbesserung der Wirksamkeit zeigt, sollten andere therapeutische Möglichkeiten in Erwägung gezogen werden.

Rheumatoide Arthritis

Die empfohlene Anfangsdosis beträgt 200 mg täglich, aufgeteilt auf 2 Einzeldosen. Die Dosis kann bei Bedarf auf 200 mg 2-mal täglich erhöht werden. Falls sich nach Dosiserhöhung innerhalb von 2 Wochen keine Verbesserung der Wirksamkeit zeigt, sollten andere therapeutische Möglichkeiten in Erwägung gezogen werden.

Spondylitis ankylosans

Die empfohlene Tagesdosis beträgt 200 mg 1-mal täglich oder aufgeteilt auf 2 Einzeldosen. Bei wenigen Patienten mit unzureichender Wirksamkeit kann eine höhere Dosis von 400 mg 1-mal täglich oder aufgeteilt in 2 Einzeldosen die Wirksamkeit steigern. Falls sich nach Dosiserhöhung innerhalb von 2 Wochen keine Verbesserung der Wirksamkeit zeigt, sollten andere therapeutische Möglichkeiten in Erwägung gezogen werden.

Für alle Anwendungsgebiete beträgt die empfohlene Tageshöchstdosis 400 mg.

Besondere Patientengruppen

Ältere Patienten

Wie bei jüngeren Patienten sollte die Anfangsdosis 200 mg betragen. Die Dosis kann bei Bedarf auf 200 mg 2-mal täglich erhöht werden. Bei älteren Patienten mit einem Körpergewicht unter 50 kg ist besondere Vorsicht geboten (siehe Abschnitte 4.4 und 5.2).

Kinder und Jugendliche

Celecoxib ist für die Anwendung bei Kindern nicht angezeigt.

Schlechte CYP2C9-Metabolisierer

Patienten, die aufgrund des Genotyps oder vorausgegangener Anamnese/Erfahrung mit anderen CYP2C9-Substraten bekanntermaßen oder vermutlich schlechte CYP2C9-Metabolisierer sind, sollte Celecoxib mit Vorsicht verabreicht werden, da das Risiko dosisabhängiger Nebenwirkungen erhöht ist. Eine Reduzierung der Dosis auf die Hälfte der niedrigsten empfohlenen Dosis ist zu erwägen (siehe Abschnitt 5.2).

Patienten mit Leberfunktion­sstörungen

Die Behandlung von Patienten mit klinisch manifesten, mäßigen Leberfunktion­sstörungen (Serumalbumin 25 bis 35 g/l) soll mit der Hälfte der empfohlenen Dosis begonnen werden. Die Erfahrungen bei solchen Patienten sind auf Patienten mit Leberzirrhose beschränkt (siehe Abschnitte 4.3, 4.4 und 5.2).

Patienten mit Nierenfunktion­sstörungen

Die Erfahrung bei der Anwendung von Celecoxib bei Patienten mit leichten oder mäßigen Nierenfunktion­sstörungen ist begrenzt. Daher sollen solche Patienten mit Vorsicht behandelt werden (siehe Abschnitte 4.3, 4.4 und 5.2).

Art der Anwendung Zum Einnehmen.

Celecox-HEXAL kann mit oder unabhängig von den Mahlzeiten eingenommen werden. Für Patienten, die Schwierigkeiten beim Schlucken der Kapseln haben, kann der Inhalt einer Kapsel zu Apfelmus, Reisschleim, Joghurt oder zerdrückter Banane gegeben werden. Hierzu muss der gesamte Inhalt der Kapsel vorsichtig auf einen gestrichenen Teelöffel mit gekühltem oder zimmerwarmem Apfelmus, Reisschleim, Joghurt oder zerdrückter Banane gegeben werden und sofort zusammen mit 240 ml Wasser eingenommen werden. Der auf Apfelmus, Reisschleim oder Joghurt gestreute Kapselinhalt ist gekühlt (2 bis 8 °C) 6 Stunden lang haltbar. Auf zerdrückte Banane gestreuter Kapselinhalt sollte nicht gekühlt gelagert, sondern unverzüglich eingenommen werden.

4.3    gegenanzeigen

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile bekannte Überempfindlichkeit gegen Sulfonamide aktive peptische Ulzera oder gastrointestinale (GI-)Blutungen Patienten, die nach Einnahme von Acetylsalicylsäure oder anderen nichtsteroidalen Antirheumatika (NSAR) einschließlich COX-2-Hemmern mit Asthma, akuter Rhinitis, Nasenschleimhau­tpolypen, angioneurotischen Ödemen, Urtikaria oder sonstigen allergischen Erkrankungen reagiert haben. In der Schwangerschaft und bei Frauen im gebärfähigen Alter, es sei denn, dass sie eine sichere Methode zur Schwangerschaf­tsverhütung anwenden (siehe Abschnitt 4.6). In tierexperimentellen Untersuchungen an zwei Tierspezies wurden Missbildungen beobachtet (siehe Abschnitte 4.6 und 5.3). Ein mögliches Risiko beim Menschen während der Schwangerschaft ist nicht bekannt, kann aber nicht ausgeschlossen werden. in der Stillzeit (siehe Abschnitte 4.6 und 5.3) schwere Leberfunktion­sstörung (Serumalbumin < 25 g/l oder Child-Pugh-Score ( 10) geschätzte Kreatinin-Clearance < 30 ml/min entzündliche Darmerkrankungen Herzinsuffizienz (NYHA II – IV) klinisch gesicherte koronare Herzkrankheit, periphere arterielle Verschlusskrankheit und/oder zerebrovaskuläre Erkrankungen

4.4    besondere warnhinweise und vorsichtsmaßnahmen für die anwendung

Gastrointestinale Wirkungen

Unter Celecoxib wurden gastrointestinale Komplikationen (Perforationen, Ulzera und Blutungen [PUBs]) beobachtet, einige von ihnen verliefen tödlich. Daher ist bei der Behandlung von Patienten mit besonders hohem Risiko für gastrointestinale Komplikationen unter NSAR Vorsicht geboten, z. B. bei älteren Patienten, bei Patienten, die gleichzeitig andere NSAR, Acetylsalicylsäure oder Glukokortikoide anwenden, bei Alkohol konsumierenden Patienten oder bei Patienten mit gastrointestinalen Erkrankungen wie Ulzera oder gastrointestinalen Blutungen in der Vorgeschichte.

Das Risiko für gastrointestinale Nebenwirkungen von Celecoxib (gastrointestinale Ulzera und andere gastrointestinale Komplikationen) erhöht sich weiterhin bei gleichzeitiger Anwendung von Celecoxib und Acetylsalicylsäure (auch niedrigdosiert).

In klinischen Langzeitstudien konnte kein signifikanter Unterschied in der gastrointestinalen Verträglichkeit zwischen selektiven COX-2-Hemmern + Acetylsalicylsäure und konventionellen nichtsteroidalen Antirheumatika (NSAR) + Acetylsalicylsäure beobachtet werden (siehe Abschnitt 5.1).

Gleichzeitige Anwendung anderer NSAR

Die gleichzeitige Anwendung von Celecoxib mit anderen NSAR, abgesehen von Acetylsalicylsäure, sollte vermieden werden.

Kardiovaskuläre Wirkungen

In einer placebokontro­llierten Langzeitstudie mit einer Dosis von 200 mg bzw. 400 mg Celecoxib 2-mal täglich, die Patienten mit sporadischen adenomatösen Polypen untersuchte, wurde im Vergleich zu Placebo eine erhöhte Zahl schwerer kardiovaskulärer Ereignisse, insbesondere Herzinfarkt, beobachtet (siehe Abschnitt 5.1).

Da das kardiovaskuläre Risiko von Celecoxib mit Dosis und Dauer der Exposition ansteigen kann, sollten die kürzest mögliche Behandlungsdauer und die niedrigste wirksame Tagesdosis verabreicht werden. Bei Langzeitanwendung wurden NSAR, einschließlich selektive COX-2-Hemmer mit einem erhöhten Risiko kardiovaskulärer und thrombotischer Ereignisse in Verbindung gebracht. Es konnte bisher weder das genaue Risiko einer Einzeldosis noch die Therapiedauer, die mit einem Risiko verbunden ist, bestimmt werden. Die Therapienotwen­digkeit sowie das Ansprechen auf die Therapie sollten regelmäßig überprüft werden, insbesondere bei Patienten mit aktivierter Arthrose (siehe Abschnitte 4.2, 4.3, 4.8 und 5.1).

Patienten mit erheblichen Risikofaktoren für das Auftreten kardiovaskulärer Ereignisse (z. B. Bluthochdruck, Hyperlipidämie, Diabetes mellitus, Rauchen) sollten nur nach sorgfältiger Nutzen-Risiko-Abwägung mit Celecoxib behandelt werden (siehe Abschnitt 5.1).

Selektive COX-2-Hemmer sind aufgrund der fehlenden Wirkung auf die Blutplättchen kein Ersatz für Acetylsalicylsäure zur Prophylaxe von kardiovaskulären thromboembolischen Erkrankungen. Daher sollte eine gerinnungshemmende Therapie nicht abgesetzt werden (siehe Abschnitt 5.1).

Flüssigkeitsre­tention und Ödeme

Wie bei anderen Prostaglandin­synthese-Hemmern wurden unter Celecoxib Flüssigkeitsre­tention und Ödembildung beobachtet. Bei Patienten mit Herzinsuffizienz, linksventrikulärer Dysfunktion oder Hypertonie und Ödemen jeglicher Ursache in der Vorgeschichte soll Celecoxib mit Vorsicht angewendet werden, da die Prostaglandin­synthese-Hemmung zu einer Verschlechterung der Nierenfunktion und zu einer vermehrten Flüssigkeitsre­tention führen kann. Ebenfalls ist Vorsicht angebracht bei Patienten, die mit Diuretika behandelt werden oder bei denen anderweitig das Risiko einer Hypovolämie besteht.

Hypertonie

Wie bei allen NSAR kann auch durch Celecoxib das Auftreten von Hypertonie oder die Verschlechterung einer bestehenden Hypertonie ausgelöst werden, was jeweils zu einer erhöhten Häufigkeit kardiovaskulärer Ereignisse beitragen kann. Daher sollte zu Beginn und während der Therapie mit Celecoxib der Blutdruck engmaschig überwacht werden.

Hepatische und renale Wirkungen

Bei älteren Patienten besteht häufiger eine eingeschränkte Nieren- oder Leberfunktion sowie insbesondere eine kardiale Dysfunktion. Daher sollen ältere Patienten unter angemessener ärztlicher Beobachtung stehen.

NSAR, einschließlich Celecoxib, können eine Nierentoxizität auslösen. In klinischen Studien wurden unter Celecoxib ähnliche renale Effekte wie unter den NSAR-Vergleichspräpa­raten beobachtet. Das höchste Risiko für das Auftreten einer Nierentoxizität besteht bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion, Herzinsuffizienz, Leberinsuffizienz, bei Patienten unter einer Therapie mit Diuretika, mit ACE-Hemmern oder Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten sowie bei älteren Menschen (siehe Abschnitt 4.5). Diese Patienten müssen unter der Behandlung mit Celecoxib sorgfältig überwacht werden.

Unter der Therapie mit Celecoxib wurden einige Fälle von schwerwiegenden Leberreaktionen beschrieben. Hierbei handelte es sich u. a. um fulminante Hepatitis (in einigen Fällen mit tödlichem Ausgang), Lebernekrose und Leberversagen (in einigen Fällen mit tödlichem Ausgang oder mit einer Lebertransplan­tation als Folge). Bei den Fällen, bei denen das Auftreten der Reaktionen dokumentiert werden konnte, entwickelten sich die meisten schwerwiegenden hepatischen Nebenwirkungen innerhalb eines Monats nach Beginn der Behandlung mit Celecoxib (siehe Abschnitt 4.8).

Falls es während der Behandlung zu einer Verschlechterung der oben beschriebenen Organfunktionen kommt, sollten geeignete Maßnahmen ergriffen und ein Abbruch der Celecoxib-Therapie erwogen werden.

CYP2D6-Hemmung

Celecoxib hemmt CYP2D6. Obwohl es kein stark wirkender Inhibitor dieses Enzyms ist, kann eine Dosisreduktion bei Arzneimitteln notwendig werden, die über CYP2D6 metabolisiert werden und bei denen eine individuelle Dosiseinstellung erforderlich ist (siehe Abschnitt 4.5).

Schlechte CYP2C9-Metabolisierer

Patienten, die bekanntermaßen ein CYP2C9-Enzymsystem mit verminderter Aktivität haben, sollen mit Vorsicht behandelt werden (siehe Abschnitt 5.2).

Dermale und systemische Überempfindlichke­itsreaktionen

In Verbindung mit der Anwendung von Celecoxib wurde sehr selten über schwerwiegende, in einigen Fällen tödlich verlaufende Hautreaktionen einschließlich exfoliativer Dermatitis, Stevens-Johnson-Syndrom und toxisch-epidermaler Nekrolyse berichtet (siehe Abschnitt 4.8). Das höchste Risiko für derartige Reaktionen scheint zu Beginn der Therapie zu bestehen, da diese Reaktionen in der Mehrzahl der Fälle im 1. Behandlungsmonat auftraten. Schwerwiegende Überempfindlichke­itsreaktionen (einschließlich Anaphylaxie, Angioödem und arzneimittelbe­dingtem Hautausschlag mit Eosinophilie und systemischen Symptomen [DRESS] oder Hypersensitivitätssyn­drom), wurden bei Patienten berichtet, die Celecoxib erhielten (siehe Abschnitt 4.8). Bei Patienten mit bekannter Allergie gegen Sulfonamide oder andere Arzneimittel könnte ein höheres Risiko für schwerwiegende Hautreaktionen oder Überempfindlichke­itsreaktionen bestehen (siehe Abschnitt 4.3). Beim ersten Anzeichen von Hautausschlägen, Schleimhautläsionen oder sonstigen Anzeichen einer Überempfindlichke­itsreaktion sollte Celecoxib abgesetzt werden.

Allgemein

Celecoxib kann Fieber und andere Zeichen einer Entzündung maskieren.

Anwendung zusammen mit oralen Antikoagulanzien

Während der Begleittherapie mit Warfarin wurde über schwerwiegende Blutungen, einige davon mit tödlichem Ausgang, berichtet. Es wurde (auch) über eine verlängerte Prothrombinzeit (INR) unter der Begleittherapie berichtet. Daher sollte diese bei Patienten, die Warfarin oder andere orale Antikoagulanzien vom Cumarintyp erhalten, streng überwacht werden. Insbesondere bei Beginn der Behandlung mit Celecoxib und wenn die Celecoxib-Dosis geändert wird (siehe Abschnitt 4.5). Die gleichzeitige Anwendung von NSAR kann unter Umständen das Blutungsrisiko erhöhen. Daher soll Celecoxib in Kombination mit Warfarin oder anderen oralen Antikoagulanzien einschließlich neuartiger Antikoagulanzien (z. B. Apixaban, Dabigatran und Rivaroxaban) mit Vorsicht angewendet werden.

Sonstige Bestandteile

Celecox-HEXAL enthält Lactose. Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, völligem LactaseMangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten dieses Arzneimittel nicht einnehmen.

4.5    wechselwirkungen mit anderen arzneimitteln und sonstige wechselwirkungen

Antikoagulanzien

Bei Patienten, die gleichzeitig Warfarin oder andere orale Antikoagulanzien einnehmen, soll die Blutgerinnung überwacht werden – insbesondere in den ersten Tagen nach Behandlungsbeginn oder nach einer Dosisänderung von Celecoxib, da bei diesen Patienten ein erhöhtes Risiko für Blutungskompli­kationen besteht. Bei Patienten, die orale Antikoagulanzien erhalten, sollte daher engmaschig die Thromboplastinzeit (INR) kontrolliert werden, vor allem in den ersten Tagen nach Behandlungsbeginn oder nach einer Änderung der Celecoxib-Dosis (siehe Abschnitt 4.4). Es wurden, vor allem bei älteren Patienten, die Celecoxib gleichzeitig mit Warfarin erhielten, Fälle von Blutungen, einige mit tödlichem Verlauf, in Verbindung mit einer verlängerten Prothrombinzeit beschrieben.

Antihypertensiva

NSAR können die Wirkung von antihypertensiven Arzneimitteln einschließlich ACE-Hemmern, Angiotensin-II-Antagonisten, Diuretika und Betablockern verringern. Wie bei NSAR kann auch bei Celecoxib in Kombination mit ACE-Hemmern, Angiotensin-II-Antagonisten und/oder Diuretika das Risiko einer, normalerweise reversiblen, akuten Niereninsuffizienz bei einigen Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion (z. B. dehydrierte Patienten, Patienten unter Diuretikatherapie oder ältere Patienten) erhöht sein (siehe Abschnitt 4.4). Deshalb sollte eine solche Kombination besonders bei älteren Patienten nur mit Vorsicht verabreicht werden. Die Patienten sollten angemessen hydratisiert sein, und eine Überwachung der Nierenfunktion nach Beginn der Begleittherapie und anschließend in periodischen Abständen sollte erwogen werden.

In einer 28-tägigen klinischen Studie bei mit Lisinopril behandelten Patienten mit Stadium-I- und -II-Hypertonie führte die Gabe von 2-mal täglich 200 mg Celecoxib im Vergleich zu Placebo zu keiner klinisch signifikanten Erhöhung des mittleren täglichen systolischen oder diastolischen Blutdrucks. Die Bestimmung erfolgte hierbei mittels einer ambulanten 24-Stunden-Blutdruckmessung. Von den mit 2-mal täglich 200 mg Celecoxib behandelten Patienten zeigten beim letzten Klinikbesuch im Rahmen der Studie 48 % kein Ansprechen auf Lisinopril (definiert als diastolischer Blutdruck von > 90 mmHg bei einmaliger Blutdruckmessung mit Armmanschette oder Erhöhung des mittels einmaliger Messung mit Armmanschette gemessenen diastolischen Blutdrucks um > 10 % gegenüber dem Ausgangswert) im Vergleich zu 27 % der mit Placebo behandelten Patienten. Dieser Unterschied war statistisch signifikant.

Ciclosporin und Tacrolimus

Die gleichzeitige Verabreichung von NSAR und Ciclosporin oder Tacrolimus kann die nephrotoxische Wirkung von Ciclosporin bzw. Tacrolimus verstärken. Die Nierenfunktion soll überwacht werden, wenn Celecoxib mit einem dieser Arzneimittel kombiniert wird.

Acetylsalicyl­säure

Celecoxib kann zusammen mit niedrigdosierter Acetylsalicylsäure verabreicht werden, aber Celecoxib ist kein Ersatz für Acetylsalicylsäure zur kardiovaskulären Prophylaxe. In den eingereichten Studien zeigte sich – wie auch bei anderen NSAR – bei gemeinsamer Anwendung mit niedrigdosierter Acetylsalicylsäure ein gegenüber der alleinigen Anwendung von Celecoxib erhöhtes Risiko für gastrointestinale Ulzera und andere gastrointestinale Komplikationen (siehe Abschnitt 5.1).

Wirkungen von Celecoxib auf andere Arzneimittel

CYP2D6-Hemmung

Celecoxib ist ein CYP2D6-Inhibitor. Die Plasmaspiegel von Arzneimitteln, die Substrate dieses Enzyms sind, können bei gleichzeitiger Gabe von Celecoxib erhöht sein. Arzneimittel, die über CYP2D6 metabolisiert werden, sind u. a. Antidepressiva (trizyklische und selektive Serotonin-Wiederaufnahme-Hemmer [SSRIs]), Neuroleptika, Antiarrhythmika usw. Es ist möglich, dass die Dosis von individuell eingestellten CYP2D6-Substraten bei Beginn der Behandlung mit Celecoxib reduziert bzw. nach Ende der Behandlung mit Celecoxib erhöht werden muss.

Die gleichzeitige Gabe von 2-mal täglich 200 mg Celecoxib führte zu einem 2,6-fachen bzw. 1,5-fachen Anstieg der Plasmakonzentra­tionen von Dextromethorphan und Metoprolol (CYP2D6-Substrate). Diese Erhöhungen gehen auf die Hemmung von CYP2D6 durch Celecoxib zurück, da es die Metabolisierung von CYP2D6-Substraten hemmt.

CYP2C19-Hemmung

In-vitro-Studien haben gezeigt, dass Celecoxib den über CYP2C19 katalysierten Stoffwechsel geringfügig hemmen kann. Die klinische Bedeutung dieses In-vitro-Befunds ist nicht bekannt. Über CYP2C19 werden u. a. Diazepam, Citalopram und Imipramin metabolisiert.

Methotrexat

Celecoxib zeigte bei Patienten mit rheumatoider Arthritis keine statistisch signifikante Wirkung auf die Pharmakokinetik (Plasma- oder Nierenclearance) von Methotrexat (in bei rheumatischen Erkrankungen üblicher Dosierung). Dennoch sollte bei gleichzeitiger Verabreichung dieser beiden Arzneimittel eine angemessene Überwachung hinsichtlich der Toxizität von Methotrexat erwogen werden.

Lithium

Bei gesunden Freiwilligen führte die gleichzeitige Verabreichung von 2-mal täglich 200 mg Celecoxib mit 2-mal täglich 450 mg Lithium zu einem mittleren Anstieg der Cmax von Lithium um 16 % und der AUC um 18 %. Deshalb sollen Patienten, die mit Lithium behandelt werden, engmaschig überwacht werden, wenn die Behandlung mit Celecoxib begonnen oder beendet wird.

Orale Kontrazeptiva

In einer Wechselwirkun­gsstudie hatte Celecoxib keine klinisch relevanten Wirkungen auf die Pharmakokinetik oraler Kontrazeptiva (1 mg Norethisteron/35 Mikrogramm Ethinylestradiol).

Glibenclamid/Tol­butamid

Celecoxib zeigt keine klinisch relevanten Wirkungen auf die Pharmakokinetik von Tolbutamid (CYP2C9-Substrat) oder Glibenclamid.

Schlechte CYP2C9-Metabolisierer

Bei Patienten, die schlechte CYP2C9-Metabolisierer sind und eine erhöhte systemische Aufnahme von Celecoxib zeigen, kann die gleichzeitige Behandlung mit CYP2C9-Inhibitoren wie beispielsweise Fluconazol zu einem weiteren Anstieg der Celecoxib-Exposition führen. Solche Kombinationen sollten bei Patienten vermieden werden, die bekanntermaßen schlechte CYP2C9-Metabolisierer sind (siehe Abschnitte 4.2 und 5.2).

CYP2C9-Inhibitoren und -Induktoren

Da Celecoxib überwiegend über CYP2C9 metabolisiert wird, soll bei Patienten, die Fluconazol erhalten, die Hälfte der empfohlenen Celecoxib-Dosis angewendet werden. Die gleichzeitige Anwendung einer Einzeldosis von 200 mg Celecoxib und 1-mal täglich 200 mg Fluconazol, einem wirksamen CYP2C9-Inhibitor, führte zu einem Anstieg der

Cmax von Celecoxib um 60 % und der AUC um 130 %. Eine gleichzeitige Anwendung mit CYP2C9-Induktoren wie beispielsweise Rifampicin, Carbamazepin und Barbituraten kann die Plasmaspiegel von Celecoxib reduzieren.

Ketoconazol und Antazida

Für Ketoconazol oder Antazida wurde kein Einfluss auf die Pharmakokinetik von Celecoxib beobachtet.

Kinder und Jugendliche

Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen wurden nur bei Erwachsenen durchgeführt.

4.6    fertilität, schwangerschaft und stillzeit

In Studien an Tieren (Ratten und Kaninchen) wurde Reproduktionsto­xizität – einschließlich Missbildungen -beobachtet (siehe Abschnitte 4.3 und 5.3). Die Hemmung der Prostaglandin­synthese kann sich nachteilig auf eine Schwangerschaft auswirken. Daten aus epidemiologischen Studien deuten auf ein erhöhtes Risiko von Spontanaborten nach Anwendung von Prostaglandin­synthesehemmern in der Frühphase der Schwangerschaft hin. Ein mögliches Risiko beim Menschen während der Schwangerschaft ist nicht bekannt, kann aber nicht ausgeschlossen werden. Celecoxib kann wie andere Prostaglandin­synthese-Hemmer eine Hemmung der Wehentätigkeit und einen vorzeitigen Verschluss des Ductus arteriosus während des letzten Trimenons verursachen.

Im zweiten oder dritten Trimenon der Schwangerschaft können NSAR, einschließlich Celecoxib, eine Nierenfunktion­sstörung beim Fetus auslösen, die zu einer Verringerung des Fruchtwasservo­lumens oder in schweren Fällen zu einem Oligohydramnion führen kann. Solche Auswirkungen können kurz nach Behandlungsbeginn auftreten und sind in der Regel reversibel.

Celecoxib ist bei Schwangeren und Frauen, die schwanger werden können, (siehe Abschnitte 4.3 und 4.4) kontraindiziert. Wenn eine Frau während der Behandlung schwanger wird, sollte die Einnahme von Celecoxib unterbrochen werden.

Untersuchungen an Ratten zeigten, dass Celecoxib in Konzentrationen, die dem Plasmaspiegel entsprechen, in die Muttermilch übergeht. Bei der Gabe von Celecoxib an eine begrenzte Anzahl stillender Frauen ging Celecoxib in sehr geringer Menge in die Muttermilch über. Frauen, die Celecoxib einnehmen, dürfen nicht stillen.

Aufgrund des Wirkmechanismus kann die Anwendung von NSAR, einschließlich Celecoxib, zur Verzögerung oder zum Ausbleiben des Eisprungs führen, was bei manchen Frauen mit reversibler Infertilität verbunden war.

4.7    auswirkungen auf die verkehrstüchtigkeit und die fähigkeit zum bedienen von maschinen

Patienten, die sich unter Behandlung mit Celecoxib benommen, schwindlig oder schläfrig fühlen, sollen weder aktiv am Straßenverkehr teilnehmen noch Maschinen bedienen.

4.8    nebenwirkungen

1 Nebenwirkungen, die in Studien zur Prävention von Polypen auftraten. In 2 klinischen Studien erhielten die Teilnehmer 400 mg Celecoxib täglich über eine Dauer von bis zu 3 Jahren (APC- und PreSAP-Studie). Aus den Studien zur Prävention von Polypen sind in dieser Tabelle nur diejenigen Nebenwirkungen aufgeführt, die zuvor bereits im Rahmen der Beobachtung nach Markteinführung erfasst wurden oder die häufiger auftraten als in den Arthritis-Studien.

2    die folgenden zuvor unbekannten nebenwirkungen traten darüber hinaus in den studien zur prävention von polypen auf, dabei erhielten die teilnehmer in 2 klinischen studien über eine dauer von bis zu 3 jahren 400 mg celecoxib täglich (apc-und presap-studie):

Häufig : Angina pectoris, Reizkolon-Syndrom, Nephrolithiasis, Kreatinin im Blut erhöht, gutartige Prostatahyper­plasie, Gewichtszunahme.

Gelegentlich : Helicobacter-Infektion, Herpes zoster, Erysipel, Bronchopneumonie, Labyrinthitis, Zahnfleischin­fektion, Lipom, Mouches volantes, Bindehautblutung, tiefe Venenthrombose, Dysphonie, Hämorrhoidalblu­tung, häufiger Stuhlgang, Mundulzeration, allergische Dermatitis, Ganglion, Nykturie, vaginale Blutung, schmerzempfindliche Brust, Fraktur einer unteren Extremität, Natrium im Blut erhöht.

3 Frauen, die eine Schwangerschaft planen, sind von allen Studien ausgeschlossen. Aus diesem Grund war es nicht zweckmäßig, die Häufigkeit dieses Ereignisses in der Studiendatenbank zu recherchieren.

4 Die Häufigkeiten basieren auf einer kumulativen Meta-Analyse gepoolter Studien, die 38.102 Patienten repräsentieren.

Nach den bereits bewerteten endgültigen Daten aus der APC- und der PreSAP-Studie an Patienten, die bis zu 3 Jahre mit 400 mg Celecoxib täglich behandelt wurden (gepoolte Daten aus beiden Studien, siehe Abschnitt 5.1 zu den Ergebnissen aus den einzelnen Studien), war die Rate der Herzinfarkte im Vergleich zu Placebo um 7,6 pro 1.000 Patienten (gelegentlich) höher. Für alle Schlaganfälle insgesamt zeigte sich unter Celecoxib keine Erhöhung im Vergleich zu Placebo.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung dem

Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte

Abt. Pharmakovigilanz

Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3

D-53175 Bonn

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4.9    überdosierung

Es liegen keine klinischen Erfahrungen zur Überdosierung vor. Gesunden Freiwilligen wurden Einzeldosen bis zu 1.200 mg Celecoxib und Mehrfachdosen von bis zu 2-mal täglich 1.200 mg Celecoxib über 9 Tage verabreicht. Dabei wurden keine klinisch signifikanten Nebenwirkungen beobachtet. Im Falle einer möglichen Überdosierung sollen geeignete unterstützende Therapiemaßnahmen eingeleitet werden, z. B. Entfernen des Mageninhalts, ärztliche Überwachung in einem Krankenhaus und, falls erforderlich, Durchführung einer symptomatischen Behandlung. Aufgrund der hohen Proteinbindung von Celecoxib ist die Dialyse vermutlich keine geeignete Methode zur Entfernung des Arzneimittels.

5.   pharmakologische eigenschaften

5.1   pharmakodynamische eigenschaften

Pharmakothera­peutische Gruppe: Nichtsteroidale Antiphlogistika und Antirheumatika, NSAR, Coxibe ATC-Code: M01AH01

Celecoxib ist ein oraler und innerhalb des klinischen Dosisbereichs (200 mg-400 mg pro Tag) selektiver Cyclooxygenase-2 (COX-2)-Hemmer. In diesem Dosisbereich wurde bei gesunden Freiwilligen keine statistisch signifikante COX-1-Hemmung beobachtet (gemessen als Ex-vivo -Hemmung der Thromboxan-B2 [TxB2]-Bildung).

Die Cyclooxygenase ist verantwortlich für die Prostaglandin­bildung. Es wurden zwei Isoformen, COX-1 und COX-2, identifiziert. Die COX-2 ist diejenige Isoform des Enzyms, für die eine Induktion durch proinflammatorische Stimuli gezeigt wurde. Es wurde postuliert, dass sie in erster Linie für die Synthese prostanoider Mediatoren im Rahmen von Schmerzen, Entzündungen und Fieber verantwortlich ist. Offenbar spielt die COX-2 auch bei der Ovulation, der Implantation, beim Verschluss des Ductus arteriosus, der Regulierung der Nierenfunktion und Funktionen des zentralen Nervensystems (Fieberinduktion, Schmerzempfindung und kognitive Funktion) eine Rolle. COX-2 könnte auch an der Abheilung von Ulzera beteiligt sein. Beim Menschen wurde COX-2 in Geweben um Magenulzera gefunden. Ihre Bedeutung im Rahmen des Heilungsprozesses von Ulzera beim Menschen ist jedoch noch nicht nachgewiesen.

Der Unterschied in der thrombozytenhem­menden Aktivität zwischen einigen COX-1-hemmenden NSAR und selektiven COX-2-Hemmern könnte bei Patienten mit einem Risiko für thromboembolische Ereignisse von klinischer Signifikanz sein. COX-2-Hemmer reduzieren die Bildung von systemischen (und damit möglicherweise auch endothelialen) Prostacyclin, ohne das Thromboxan der Plättchen zu beeinflussen.

Celecoxib ist ein Diaryl-substituiertes Pyrazol, das chemisch Ähnlichkeiten mit anderen Nicht-ArylaminSulfo­namiden (z. B. Thiaziden, Furosemid) aufweist, sich aber von Arylamin-Sulfonamiden (z. B. Sulfamethoxazol und anderen Sulfonamidanti­biotika) unterscheidet.

Eine dosisabhängige Wirkung auf die Bildung von TxB2 wurde nach hohen Dosen von Celecoxib beobachtet. Allerdings hatte Celecoxib in kleinen Studien mit Mehrfachgabe bei gesunden Freiwilligen mit 600 mg 2-mal täglich (das 3-fache der empfohlenen Höchstdosis) im Vergleich zu Placebo keinen Einfluss auf die Thrombozytenag­gregation und Blutungszeit.

Klinische Wirksamkeit und Sicherheit

Es wurden mehrere klinische Studien durchgeführt, die die Wirksamkeit und Sicherheit von Celecoxib bei Arthrose, rheumatoider Arthritis und Spondylitis ankylosans belegen. Celecoxib wurde bei ungefähr 4.200 Patienten im Rahmen von kontrollierten (mit einer Placebo- und/oder Kontrollgruppe), bis zu 12 Wochen dauernden Studien zur Behandlung von Entzündungen und Schmerzen bei Arthrose des Knies und der Hüfte untersucht.

Darüber hinaus wurde es bei der Behandlung von Entzündungen und Schmerzen bei rheumatoider Arthritis bei ungefähr 2.100 Patienten im Rahmen von kontrollierten, bis zu 24 Wochen dauernden Studien (Studien mit einer Placebo- und/oder Kontrollgruppe) untersucht. Celecoxib bewirkte bei einer täglichen Dosis von 200 mg-400 mg innerhalb von 24 Stunden nach Verabreichung eine Schmerzlinderung.

Für die symptomatische Behandlung einer Spondylitis ankylosans wurde Celecoxib bei 896 Patienten im Rahmen von kontrollierten, bis zu 12 Wochen dauernden Studien (Studien mit einer Placebo- und/oder Kontrollgruppe) untersucht. In diesen klinischen Studien zeigte Celecoxib in Dosierungen von 100 mg 2-mal täglich, 200 mg 1-mal täglich, 200 mg 2-mal täglich und 400 mg 1-mal täglich eine signifikante Besserung von Schmerzen, allgemeiner Krankheitsaktivität und Funktionsfähigkeit bei Spondylitis ankylosans.

Fünf randomisierte, kontrollierte Doppelblindstudien mit einer geplanten Endoskopie des oberen Gastrointesti­naltrakts wurden durchgeführt, an denen ca. 4.500 Patienten, die keine Ulzera hatten, teilgenommen haben (Celecoxib-Dosen von 2-mal täglich 50 mg-400 mg). In 12-wöchigen Endoskopiestudien ergab sich mit Celecoxib (100–800 mg pro Tag) ein signifikant geringeres Risiko für gastroduodenale Ulzera als mit Naproxen (1.000 mg pro Tag) und Ibuprofen (2.400 mg pro Tag). Für den Vergleich mit Diclofenac (150 mg pro Tag) ergaben sich keine einheitlichen Daten. Bei 2 dieser 12-wöchigen Studien zeigten sich in der Häufigkeit von Patienten mit endoskopischen gastroduodenalen Ulzera keine signifikanten Unterschiede zwischen Placebo und Celecoxib 200 mg 2-mal täglich und 400 mg 2-mal täglich.

In einer prospektiven Langzeit-Sicherheitsstudie (Dauer: 6–15 Monate; CLASS-Studie) erhielten 5.800 Patienten mit aktivierten Arthrosen und 2.200 Patienten mit rheumatoider Arthritis 400 mg Celecoxib 2-mal täglich (das 4– bzw. 2-fache der empfohlenen Dosis bei aktivierter Arthrose bzw. rheumatoider Arthritis), 800 mg Ibuprofen 3-mal täglich oder 75 mg Diclofenac 2-mal täglich (jeweils die therapeutische Dosis). Von den teilnehmenden Patienten nahmen 22 % gleichzeitig Acetylsalicylsäure in niedriger Dosis (< 325 mg/Tag) ein – vorwiegend zur kardiovaskulären Prophylaxe. Für den primären Endpunkt, komplizierte Ulzera (definiert als gastrointestinale Blutung, Perforation oder Obstruktion), ergaben sich für Celecoxib keine statistisch signifikanten Unterschiede zu Ibuprofen bzw. Diclofenac alleine. Ebenso zeigte sich für die kombinierte NSAR-Gruppe kein statistisch signifikanter Unterschied für komplizierte Ulzera (relatives Risiko: 0,77; 95 %-Konfidenzintervall: 0,41–1,46, bezogen auf die gesamte Studiendauer). Für den kombinierten Endpunkt, komplizierte und symptomatische Ulzera, war die Inzidenz in der Celecoxib-Gruppe signifikant geringer als in der NSAR-Gruppe (relatives Risiko: 0,66; 95 %-Konfidenzintervall: 0,45–0,97), jedoch nicht zwischen Celecoxib und Diclofenac. Bei Patienten, die gleichzeitig Celecoxib und Acetylsalicylsäure in niedriger Dosis einnahmen, zeigten sich um das 4-fache höhere Raten von komplizierten Ulzera als unter Celecoxib alleine. Die Inzidenz eines klinisch signifikanten Hämoglobinabfalls (> 2 g/dl), der auch durch Kontrolltests bestätigt wurde, war bei den Patienten mit Celecoxib signifikant geringer als in der NSAR-Gruppe (relatives Risiko: 0,29; 95 %-Konfidenzintervall: 0,17–0,48). Die signifikant geringere Inzidenz solcher Ereignisse unter Celecoxib ließ sich mit oder ohne Anwendung von Acetylsalicylsäure feststellen.

In einer prospektiven, randomisierten, 24-wöchigen Sicherheitsstudie bei Patienten im Alter von ≥ 60 Jahren oder mit einer Anamnese mit gastroduodenalen Ulzera (Patienten mit Anwendung von Acetylsalicylsäure waren ausgeschlossen) waren die Prozentsätze der Patienten mit einer Abnahme des Hämoglobins (≥ 2 g/dl) und/oder des Hämatokrits (≥ 10 %) mit definiertem oder vermutetem gastrointestinalen Ursprung unter den mit Celecoxib 200 mg 2-mal täglich behandelten Patienten (n = 2.238) niedriger als bei Patienten (n = 2.246), die mit Diclofenac SR 75 mg 2-mal täglich plus Omeprazol 20 mg 1-mal täglich behandelt wurden (0,2 % vs. 1,1 % für definierten gastrointestinalen Ursprung, p = 0,004; 0,4 % vs. 2,4 % für vermuteten gastrointestinalen Ursprung, p = 0,0001). Der Anteil klinisch manifester gastrointestinaler Komplikationen wie Perforation, Obstruktion oder Hämorrhagie war sehr niedrig ohne Unterschied zwischen beiden Behandlungsgruppen (4–5 pro Gruppe).

Es wurden 2 Studien mit Celecoxib bei Patienten mit sporadischen adenomatösen Polypen durchgeführt, die APC (Adenoma Prevention with Celecoxib)-Studie und die PreSAP (Prevention of Spontaneous Adenomatous Polyps)-

Studie. Bei einem Behandlungszeitraum von 3 Jahren kam es unter Celecoxib in der APC-Studie zu einer dosisabhängig erhöhten Häufigkeit des anerkannten zusammengesetzten Endpunkts aus kardiovaskulären Todesfällen, Herzinfarkt oder Schlaganfall im Vergleich zu Placebo. In der PreSAP-Studie zeigte sich kein statistisch signifikant erhöhtes Risiko für den gleichen zusammengesetzten Endpunkt.

In der APC-Studie betrug das relative Risiko im Vergleich zu Placebo für den anerkannten zusammengesetzten Endpunkt aus kardiovaskulären Todesfällen, Herzinfarkt oder Schlaganfall unter 2-mal täglich 400 mg Celecoxib 3,4 (95 %-Konfidenzintervall: 1,4–8,5) und unter 2-mal täglich 200 mg Celecoxib 2,8 (95 %-Konfidenzintervall: 1,1–7,2). Die Kumulativraten über 3 Jahre für diesen zusammengesetzten Endpunkt betrugen 3 % (20 von 671 Personen) bzw. 2,5 % (17 von 685 Personen), verglichen mit 0,9 % (6 von 679 Personen) unter Placebo. Die im Vergleich zu Placebo erhöhten Werte bei den beiden Celecoxib-Dosen waren hauptsächlich auf eine erhöhte Inzidenz von Herzinfarkten zurückzuführen.

In der PreSAP-Studie betrug das relative Risiko im Vergleich zu Placebo für den gleichen anerkannten zusammengesetzten Endpunkt unter 1-mal täglich 400 mg Celecoxib 1,2 (95 %-Konfidenzintervall 0,6–2,4). Die Kumulativraten über 3 Jahre für diesen zusammengesetzten Endpunkt betrugen 2,3 % (21 von 933 Personen) und 1,9 % (12 von 628 Personen). Die Inzidenz für Herzinfarkt betrug 1 % (9 von 933 Personen) unter 1-mal täglich 400 mg Celecoxib und 0,6 % (4 von 628 Personen) unter Placebo.

Die Daten aus einer 3. Langzeitstudie, ADAPT (The Alzheimer’s Disease Anti-inflammatory Prevention Trial), zeigten im Vergleich mit Placebo kein signifikant erhöhtes kardiovaskuläres Risiko für 2-mal täglich 200 mg Celecoxib. Im Vergleich zu Placebo betrug das relative Risiko für einen ähnlich zusammengesetzten Endpunkt (kardiovaskulären Todesfällen, Herzinfarkt, Schlaganfall) unter 2-mal täglich 200 mg Celecoxib 1,14 (95 %-Konfidenzintervall: 0,61–2,15). Die Inzidenz für Herzinfarkt betrug unter 2-mal täglich 200 mg Celecoxib 1,1 % (8 von 717 Patienten) und unter Placebo 1,2 % (13 von 1.070 Patienten).

Studie zur prospektiven, randomisierten Bewertung der Sicherheit von Celecoxib gegenüber Ibuprofen oder Naproxen (Prospective Randomized Evaluation of Celecoxib Integrated Safety vs. Ibuprofen Or Naproxen, PRECISION)

Die PRECISION-Studie war eine Doppelblind-Studie zur kardiovaskulären Sicherheit von Patienten mit Osteoarthritis (OA) oder rheumatoider Arthritis (RA) mit einem hohen Risiko für kardiovaskuläre Erkrankungen bei Behandlung mit Celecoxib (200–400 mg täglich) verglichen mit Naproxen (750–1.000 mg täglich) und Ibuprofen (1.800–2.400 mg täglich). Der primäre Endpunkt, Antiplatelet Trialists Collaboration (APTC), war ein unabhängig beurteilter kombinierter Endpunkt aus kardiovaskulärem Todesfall (inklusive hämorrhagischer Tod), nicht tödlichem Myokardinfarkt oder nicht tödlichem Schlaganfall. Die Studie war mit einer Power von 80 % zur Beurteilung der Nichtunterlegenheit geplant. Alle Patienten erhielten zusätzlich eine Open-label-Behandlung mit Esomeprazol (20–40 mg) zum Schutz des Magens. Patienten, die niedrig dosiertes Aspirin einnahmen, durften die Einnahme fortsetzen. Zu Beginn der Studie nahmen knapp die Hälfte der Teilnehmer Aspirin ein. Im Durchschnitt wurden folgende Dosen verabreicht: 209±37 mg/Tag Celecoxib, 2.045±246 mg/Tag Ibuprofen bzw. 852±103 mg/Tag Naproxen. In Bezug auf den primären Endpunkt erfüllte Celecoxib im Vergleich zu entweder Naproxen oder Ibuprofen alle vier vordefinierten Anforderungen für eine Nichtunterlegen­heit, siehe Tabelle 2.

Weitere unabhängig beurteilte sekundäre und tertiäre Endpunkte waren kardiovaskuläre, gastrointestinale und renale Outcomes. Darüber hinaus wurde eine 4-monatige Teilstudie durchgeführt, welche die Wirkungen der drei Präparate auf den Langzeitblutdruck (Ambulant Blood Pressure Monitoring, ABPM) untersuchte.

Tabelle 2. Primäre Analyse des anerkannten kombinierten APTC-Endpunkts

Insgesamt wurden für die Celecoxib- bzw. Vergleichsgruppen in Bezug auf die sekundären und tertiären Endpunkte vergleichbare Ergebnisse festgestellt. Unerwartete Nebenwirkungen wurden nicht gemeldet.

Als Gesamtergebnis lässt die Studie PRECISION darauf schließen, dass Celecoxib in der niedrigsten zugelassenen Dosis von 100 mg zweimal täglich Ibuprofen in einem Dosisbereich von 600–800 mg dreimal täglich bzw. Naproxen in einem Dosisbereich von 375–500 mg zweimal täglich in Bezug auf das Auftreten kardiovaskulärer Nebenwirkungen nicht unterlegen ist. Das kardiovaskuläre Risiko der Wirkstoffklasse der NSAR, einschließlich der Coxibe, ist dosisabhängig. Somit können die Ergebnisse für Celecoxib 200 mg/Tag in Bezug auf den kombinierten kardiovaskulären Endpunkt nicht auf höhere Dosierungen von Celecoxib übertragen werden.

5.2    Pharmakokinetische Eigenschaften

Resorption

Celecoxib wird gut resorbiert und erreicht die maximalen Plasmakonzentra­tionen nach ca. 2–3 Stunden. Die Einnahme zu den Mahlzeiten (fettreiches Essen) verzögert die Resorption von Celecoxib um ungefähr 1 Stunde, was zu einer Tmax von ungefähr 4 Stunden führt und die Bioverfügbarkeit um ungefähr 20 % erhöht.

Bei gesunden erwachsenen Probanden entsprach die systemische Gesamtexposition (AUC) von Celecoxib bei Verabreichung als intakte Kapsel derjenigen bei Verteilen des Kapselinhalts auf Apfelmus. Bei Verabreichung des Kapselinhalts auf Apfelmus kam es zu keinen signifikanten Änderungen von Cmax, Tmax oder T1/2.

Verteilung

Die Plasmaprotein­bindung beträgt bei therapeutischen Plasmakonzentra­tionen ca. 97 %. Celecoxib wird nicht bevorzugt an Erythrozyten gebunden.

Biotransformation

Der Celecoxib-Metabolismus wird hauptsächlich durch das Cytochrom P450 2C9 katalysiert. 3 Metaboliten, die inaktiv als COX-1– oder COX-2-Inhibitoren sind, wurden beim Menschen festgestellt: ein primärer Alkohol, die entsprechende Carbonsäure und ihr Glucuronidkonjugat.

Die Aktivität des Cytochrom P450 2C9 ist bei Personen mit einem genetischen Polymorphismus, der zu einer verminderten Enzymaktivität führt wie bei solchen, die homozygot für den CYP2C9*3-Polymorphismus sind, verringert.

In einer Pharmakokinetik­studie mit 1-mal täglich 200 mg Celecoxib bei gesunden Probanden, die entweder als CYP2C91/1, CYP2C91/3 oder CYP2C93/3 typisiert wurden, betrugen bei den als CYP2C93/3 typisierten Personen am 7. Tag die mediane Cmax und die AUC0–24 von Celecoxib jeweils etwa das 4-fache und das 7-fache der anderen Genotypen. In 3 unterschiedlichen Einzeldosisstudien bei insgesamt 5 als CYP2C93/3 typisierten Personen erhöhte sich die AUC0–24 der Einzeldosis im Vergleich zu den Normalmetaboli­sierern um etwa das 3fache. Die Häufigkeit des homozygoten Genotyps 3/3 liegt bei unterschiedlichen ethnischen Gruppen vermutlich zwischen 0,3 und 1,0 %.

Patienten, die aus der Vorgeschichte/au­fgrund früherer Erfahrungen mit anderen CYP2C9-Substraten bekanntermaßen oder vermutlich schlechte CYP2C9-Metabolisierer sind, sollte Celecoxib nur mit Vorsicht gegeben werden (siehe Abschnitt 4.2).

Zwischen älteren Afroamerikanern und Personen weißer Hautfarbe wurden bezüglich der pharmakokinetischen Parameter von Celecoxib keine klinisch signifikanten Unterschiede gefunden.

Die Celecoxib-Plasmakonzentration ist bei älteren Frauen (über 65 Jahre) um ungefähr 100 % erhöht.

Im Vergleich zu Personen mit normaler Leberfunktion zeigten Patienten mit leichter Leberfunktion­sstörung einen durchschnittlichen Anstieg der Cmax von Celecoxib um 53 % und der AUC um 26 %. Die entsprechenden Werte bei Patienten mit mäßiger Leberfunktion­sstörung waren 41 % bzw. 146 %. Die Metabolisierun­gsrate bei Patienten mit leichten bis mäßigen Funktionseinschränkun­gen korrelierte am ehesten mit deren Albuminwerten. Die Behandlung von Patienten mit mäßigen Leberfunktion­sstörungen (Serumalbumin: 25–35 g/l) soll mit der Hälfte der empfohlenen Dosis begonnen werden. Patienten mit stark eingeschränkter Leberfunktion (Serumalbumin < 25 g/l) wurden nicht untersucht. Celecoxib ist bei dieser Patientengruppe kontraindiziert.

Es liegen wenige Erfahrungen über die Anwendung von Celecoxib bei Nierenfunktion­sstörungen vor. Die Pharmakokinetik von Celecoxib wurde bei Patienten mit Nierenfunktion­sstörungen nicht untersucht, es ist jedoch unwahrscheinlich, dass diese deutlich verändert ist. Dennoch soll man bei der Behandlung von Patienten mit Nierenfunktion­sstörungen vorsichtig sein. Schwere Niereninsuffizienz ist eine Kontraindikation.

Elimination

Celecoxib wird vorwiegend durch Metabolisierung eliminiert. Weniger als 1 % der verabreichten Dosis wird unverändert über den Urin ausgeschieden. Die interindividuelle Variabilität bezüglich der Wirkstoffexposition variiert um das ca. 10-fache. Celecoxib zeigt innerhalb des therapeutischen Dosisbereichs dosis- und zeitunabhängige pharmakokinetische Eigenschaften. Die Eliminationshal­bwertszeit liegt bei 8 bis 12 Stunden. Steady-State-Plasmakonzentra­tionen werden innerhalb von 5 Behandlungstagen erreicht.

5.3    präklinische daten zur sicherheit

Präklinische Daten basierend auf konventionellen Studien zur Toxizität bei wiederholter Gabe, Mutagenität oder Karzinogenität lassen keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen, die über die Beschreibungen in den Abschnitten 4.4, 4.6 und 5.1 hinausgehen.

Celecoxib verursachte bei Einnahme oraler Dosen von > 150 mg/kg/Tag (ungefähr das Doppelte der Humanexposition bei 200 mg 2-mal täglich, gemessen als AUC0–24) bei der Behandlung von Kaninchen während der Organogenese eine gesteigerte Inzidenz von Ventrikelseptum­defekten, einem seltenen Ereignis, sowie von fetalen Alterationen wie Synostose der Rippen und Synostose und Verformungen der Sternumsegmente. Eine dosisabhängige Zunahme von Diaphragmahernien wurde beobachtet, wenn Ratten Celecoxib in oralen Dosen von > 30 mg/kg/Tag (ungefähr das 6-fache der Humanexposition bei 200 mg 2-mal täglich, basierend auf der AUC0–24) während der Organogenese verabreicht wurde. Diese Effekte sind als Folge der Prostaglandin­synthesehemmung zu erwarten. Bei Ratten führte die Verabreichung von Celecoxib während der frühen Embryonalentwic­klung zu prä-und postimplantären Verlusten und zu einer reduzierten embryo/fetalen Überlebensrate.

Celecoxib geht in die Milch von Ratten über. Bei einer Peri- und Postnatalstudie an Ratten wurden toxische Wirkungen bei Jungtieren beobachtet.

In einer 2-jährigen Toxizitätsstudie wurde bei männlichen Ratten mit hohen Dosen eine dosisabhängige Zunahme von nicht adrenalen Thrombosen beobachtet.

6.   pharmazeutische angaben

6.1   liste der sonstigen bestandteile

Kapselinhalt:

Kapselhülle:

Drucktinte:

6.2    inkompatibilitäten

Nicht zutreffend

6.3   dauer der haltbarkeit

30 Monate

6.4   besondere vorsichtsmaßnahmen für die aufbewahrung

Für diese Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedin­gungen erforderlich.

6.5   art und inhalt des behältnisses

Blisterpackungen aus PVC/Aluminium

Packungen zu 1, 10, 20, 30, 40, 50, 60 und 100 Hartkapseln.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

6.6    besondere vorsichtsmaßnahmen für die beseitigung und sonstige hinweise zur handhabung

Keine besonderen Anforderungen.

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.

7.   inhaber der zulassungen

Hexal AG

Industriestraße 25

83607 Holzkirchen

Telefon: (08024) 908–0

Telefax: (08024) 908–1290

E-Mail:

8.   zulassungsnummern

Celecox-HEXAL 100 mg Hartkapseln

88832.00.00

Celecox-HEXAL 200 mg Hartkapseln

88833.00.00

9.   datum der erteilung der zulassungen/verlängerung der zulassungen

Datum der Erteilung der Zulassungen: 10. Februar 2014

Datum der letzten Verlängerung der Zulassungen: 20. September 2018

10.    stand der information

Juli 2019