Certoparin Viatris 3.000 IE Injektionslösung in Fertigspritze - Zusammengefasste Informationen

Dieses Arzneimittel unterliegt einer zusätzlichen Überwachung. Dies ermöglicht eine schnelle Identifizierung neuer Erkenntnisse über die Sicherheit. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung zu melden. Hinweise zur Meldung von Nebenwirkungen, siehe Abschnitt 4.8.

1.

Certoparin Viatris 3.000 IE Injektionslösung in Fertigspritze

2.

1 Fertigspritze mit 0,3 ml Injektionslösung enthält:

Certoparin-Natrium 3.000 IE anti-Xa

(bezogen auf niedermolekulares Heparin zur Wertbestimmung BRS) Certoparin-Natrium wird aus Darmschleimhaut vom Schwein hergestellt.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.

3.

Injektionslösung in Fertigspritze

Eine klare, bräunlich-gelbe Lösung

4.

4.1

Peri- und postoperative Primärprophylaxe tiefer Venenthrombosen bei Patienten mit mittlerem (z. B. Allgemeinchirurgie) oder hohem (z. B. orthopädische Chirurgie) thromboembolischen Risiko.

Primärprophylaxe venöser thromboembolischer Ereignisse bei Patienten mit akutem ischämischen Schlaganfall.

Prophylaxe venöser thromboembolischer Ereignisse (VTE) bei nicht-chirurgischen Patienten mit einem erhöhten Risiko auf VTE und bei Immobilisation aufgrund einer akuten Erkrankung wie beispielsweise akute Atemwegserkran­kungen, Herz- und Gefäßerkrankungen, akute infektiöse bzw. entzündliche Erkrankungen, gastrointestinale Erkrankungen oder neurologische Erkrankungen.

Antikoagulation bei extrakorporalem Kreislauf während der Hämodialyse.

4.2

Dosierung

Peri- und postoperative Thromboseprop­hylaxe:

1 – 2 Stunden vor Operationsbeginn den gesamten Inhalt einer Fertigspritze subkutan injizieren, anschließend ab dem ersten Tag nach der Operation einmal täglich im 24-Stunden-Rhythmus den gesamten Inhalt einer Fertigspritze.

Patienten mit Schlaganfall und Thromboseprophylaxe bei nicht-chirurgischen Patienten :

Bei Patienten mit Schlaganfall und bei nicht-chirurgischen Patienten sollte einmal täglich eine Fertigspritze injiziert werden.

Antikoagulation bei Hämodialyse:

Certoparin wird zu Dialysebeginn als Einmaldosis intravenös verabreicht.

Die Dosis muss für jeden Patienten individuell eingestellt werden.

Die empfohlene Anfangsdosis beträgt 3.000 IE.

Bei unzureichender Antikoagulation kann die Dosis gemäß folgender Tabelle optimiert werden:

Nach Beendigung der Optimierung sollte die individuell eingestellte Certoparin-Dosis in den folgenden Dialysen beibehalten werden.

Eingeschränkte Nierenfunktion

Für Patienten mit Nierenfunktion­sstörungen, siehe Abschnitt 4.4 und 5.2.

Eingeschränkte Leberfunktion

Für Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion liegen nur beschränkte klinische Angaben vor, und die Behandlung mit Certoparin Viatris 3.000 IE sollte mit besonderer Vorsicht durchgeführt werden.

Die Behandlung mit Certoparin Viatris 3.000 IE ist bei Patienten mit stark eingeschränkter Leberfunktion kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).

Anwendung bei Kindern

Über die Anwendung von Certoparin Viatris 3.000 IE bei Kindern liegen keine klinischen Erfahrungen vor.

Ältere Patienten

Eine Dosisanpassung bei älteren Patienten ist nicht notwendig.

Art der Anwendung

Peri- und postoperative Thromboseprop­hylaxe, Patienten mit Schlaganfall und Thromboseprophylaxe bei nicht-chirurgischen Patienten:

Certoparin Viatris wird subkutan injiziert, in der Regel in die Bauchfalte. Zur Injektion wird eine Hautfalte zwischen Nabel und Beckenkamm (Crista iliaca) angehoben (nicht pressen!) und die Nadel senkrecht und vollständig eingestochen, ohne zu aspirieren. Ausnahmsweise kann die subkutane Injektion auch an anderen Stellen erfolgen.

Ein an der Injektionsnadel haftender Tropfen sollte vor der Injektion durch Abschütteln entfernt werden, da ein Nachlaufen von Injektionslösung in den Stichkanal zu einem oberflächlichen Bluterguss bzw. in seltenen Fällen zu einer lokalen allergischen Reizung führen kann.

Das automatische Sicherheitssystem der Certoparin Viatris-Sicherheitsspritzen soll verhindern, dass es nach der Injektion unbeabsichtigt zu Verletzungen kommt. Das Sicherheitssystem wird am Ende der Injektion automatisch ausgelöst, sobald der Inhalt der Spritze vollständig injiziert wurde. Spritze und Nadel werden dann selbsttätig in das Innere des Sicherheitssystems zurückgezogen.

Antikoagulation bei Hämodialyse:

Certoparin wird zu Dialysebeginn als Einmaldosis intravenös verabreicht. Die Bolusgabe kann mit einer Infusion von 600 IE/Stunde in den arteriellen Schenkel ergänzt werden.

Dauer der Anwendung

Peri- und postoperative Thromboseprop­hylaxe

Bei chirurgischen Patienten soll Certoparin Viatris postoperativ 7 – 10 Tage verabreicht werden.

Hinweis:

Bei Patienten mit perioperativ hohem thromboembolischen Risiko (orthopädische Chirurgie an den unteren Extremitäten) wird eine medikamentöse Prophylaxe für die Dauer von 28 – 35 Tagen empfohlen.

Patienten mit Schlaganfall

Bei Patienten mit Schlaganfall beträgt die Behandlungsdauer 12 – 16 Tage.

Thromboseprop­hylaxe bei nicht-chirurgischen Patienten

Die Behandlung sollte, solange ein erhöhtes Thromboembolie-Risiko besteht, fortgeführt werden (im Mittel 9 bis zu 20 Tage).

Antikoagulation während der Hämodialyse:

Zur Antikoagulation bei der Hämodialyse wird Certoparin Viatris während der Dauer der Dialyse angewendet.

Hinweis

Verschiedene niedermolekulare Heparine sind nicht notwendigerweise gleichwertig. Deshalb sollten in jedem einzelnen Fall die spezifische Dosierungsanleitung und die Hinweise für die Anwendung beachtet werden.

4.3

Certoparin Viatris darf nicht angewendet werden bei:

– Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile.

– aktueller oder aus der Anamnese bekannter immunologischer heparininduzierter Thrombozytopenie (Typ II);

– bekannter Blutungsneigung (angeborene hämostatische Defekte, Verbrauchskoa­gulopathie, Mangel an Gerinnungsfaktoren, schwere Thrombozytopenie);

– Anwesenheit maligner Neubildungen mit hohem Blutungsrisiko

– kürzlich zurückliegenden oder aktiven Blutungsprozessen (z. B. gastrointestinale Blutung, makroskopisch sichtbare Urogenitalblutung oder sonstige anormale Blutung);

– akutem oder kürzlich erlittenem hämorrhagischem Schlaganfall oder Verdacht darauf oder anderen intrakranialen Blutungen;

– Schlaganfallpa­tienten, bei denen eine Thrombolysebe­handlung vorgesehen ist,

– akuter oder aus der Anamnese bekannter intrakranialer Erkrankung, z. B. arteriovenöse Missbildungen oder zerebrales Aneurysma;

– Magen- oder Darmgeschwüren;

– Verletzungen oder operativen Eingriffen am Zentralnervensystem sowie am Auge oder Ohr;

– unkontrollierbarer schwerer Hypertonie;

– schwerer Beeinträchtigung der Leberfunktion (siehe Abschnitt 4.4);

– Endokarditis;

– vaskulären Retinopathien, Glaskörperblutungen oder anderen intraokularen Blutungen;

– Frauen während der Wehen, die eine Epiduralanästhesie erhalten haben;

– Abortus imminens oder Abort.

Bei Patienten mit einem Schlaganfall muss mit einer geeigneten Methode (z. B.

Computertomograp­hie) vor der Behandlung mit Certoparin Viatris ein hämorrhagischer Schlaganfall ausgeschlossen wer­den

4.4

Certoparin Viatris kann nicht austauschbar (Einheit für Einheit) mit anderen NMH verwendet werden. Diese Arzneimittel unterscheiden sich bezüglich des Herstellungspro­zesses, des Molekulargewichts, der spezifischen Anti-Xa- und Anti-IIa-Aktivität, der Einheiten, der Dosierung und der klinischen Wirksamkeit und Sicherheit. Dies führt zu Unterschieden in ihrer Pharmakokinetik und damit verbundenen biologischen Aktivität (z. B. Anti-Thrombin-Aktivität, Interaktionen der Blutplättchen). Besondere Aufmerksamkeit und die Einhaltung der für jedes Arzneimittel spezifischen Gebrauchsanwe­isungen sind daher erforderlich.

Rückverfolgbar­keit

Zur Verbesserung der Rückverfolgbarkeit medizinischer Produkte müssen Handelsname und Chargenbezeichnung des verabreichten Präparates deutlich vermerkt werden.

Certoparin Viatris darf nicht intramuskulär injiziert werden.

Certoparin Viatris sollte in folgenden Fällen nur mit erhöhter Vorsicht angewendet werden:

– Thrombozytopenie oder Störungen der Thrombozytenfun­ktion;

– Beeinträchtigte Leberfunktion: Es liegen nur begrenzte klinische Daten an Patienten vor.

Certoparin Viatris sollte daher mit besonderer Vorsicht angewendet werden. Certoparin Viatris ist für Patienten mit schwerer Leberfunktion­sstörung kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3);

– Störungen der Pankreasfunktion;

– Nieren- und Harnleitersteine;

– gleichzeitige Behandlung mit oralen Antikoagulanzien, Thrombozytenag­gregationsHem­mern (z. B. Ticlopidin, Clopidogrel) oder nichtsteroidalen Antirheumatika (z. B. ASS), da für Patienten unter begleitender Behandlung mit NSAR oder Thrombozytenag­gregationsHem­mern ein erhöhtes Blutungsrisiko beobachtet wurde;

– gleichzeitige Anwendung von Arzneimitteln, die den Serum-Kaliumspiegel erhöhen; der Serum-Kaliumspiegel sollte bei Risikopatienten (z. B. aufgrund von Diabetes mellitus, Einschränkung der Nierenfunktion oder Anwendung von Arzneimitteln, die den SerumKaliumspiegel erhöhen) während der Gabe von Certoparin Viatris kontrolliert werden;

– schwere Beeinträchtigung der Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance < 30 ml/min/1,73 m2).

Certoparin Viatris 3.000 IE sollte bei Patienten mit schwerer Beeinträchtigung der Nierenfunktion unter besonderer Vorsicht angewendet werden. Während der Certoparin-Prophylaxe ist die Anti-Xa-Aktivität zu überwachen. Es ist sorgfältig auf Anzeichen von Blutungen im klinischen Bild und/oder auf Veränderungen der Laborwerte (z. B. Abfall von Hämoglobin) zu achten.

Hautnekrose und kutane Vaskulitis wurden im Zusammenhang mit NMH berichtet und sollten zum unverzüglichen Absetzen der Behandlung führen.

Vor der Behandlung mit Certoparin Viatris muss jegliche vorbestehende Blutgerinnungsa­nomalien abgeklärt werden. Alle Anzeichen einer Blutung während der Behandlung mit Certoparin Viatris müssen engmaschig kontrolliert werden, um die nötigen Maßnahmen ergreifen zu können.

Blutungen

Wie bei anderen Antikoagulanzien kann eine Blutung überall auftreten. Wenn es zu einer Blutung kommt, sollte deren Ursprung untersucht und eine geeignete Therapie eingeleitet werden. Certoparin Viatris ist, wie auch alle anderen Antikoagulanzien, mit Vorsicht anzuwenden bei Zuständen mit erhöhtem Blutungsrisiko wie:

– Störungen der Hämostase,

– peptische Ulzera in der Vorgeschichte,

– kürzlich aufgetretener ischämischer Schlaganfall,

– schwere arterielle Hypertonie,

– kürzlich aufgetretene diabetische Retinopathie,

– neurochirurgische oder ophthalmologische Eingriffe,

– Verdacht auf intrakranialen Tumor mit Blutungsneigung,

– gleichzeitige Anwendung von Arzneimitteln mit Wirkung auf die Hämostase (siehe Abschnitt 4.5).

Wegen der Gefahr von Blutungskompli­kationen, die zu neurologischen Ausfallsersche­inungen und Paraplegie führen können, sollte Certoparin Viatris bei Patienten mit Lumbalpunktion, Spinal- oder Epiduralanästhesie unter Vorsicht und nach sorgfältiger individueller Nutzen-Risiko-Abwägung sowie ausschließlich in der zur peri- und postoperativen Prophylaxe empfohlenen Dosierung angewendet werden. Dabei soll zwischen der Injektion von Certoparin Viatris und der Neuanlage bzw. dem Entfernen eines Spinal- und Epiduralkatheters ein Zeitintervall von 10 bis 12 Stunden nicht unterschritten werden. Das Risiko eines spinalen/epiduralen Hämatoms wird erhöht durch die Verwendung von Verweilkathetern, traumatische oder wiederholte Punktion sowie bei gleichzeitiger Anwendung von Arzneimitteln, die die Blutgerinnung beeinflussen (wie z. B. nichtsteroidale Antirheumatika, Thrombozytenag­gregations-Hemmer oder andere Antikoagulanzien). Patienten sind nach Anwendung einer Epiduralanästhesie sorgfältig neurologisch zu überwachen, wobei insbesondere auf persistierende sensorische oder motorische Ausfälle zu achten ist.

Zur Primärprophylaxe beim Schlaganfall liegen keine Erfahrungen bei Patienten mit einem Körpergewicht unter 55 kg vor.

Es liegen nur geringe Erfahrungen beim Einsatz von Certoparin Viatris bei Hämodiafiltration und bei der Verwendung von Low-Flux-Membranen vor. Es liegen keine Erfahrungen beim Einsatz von Certoparin Viatris bei Hämofiltration vor.

Wegen der Gefahr einer heparininduzierten Thrombozytopenie soll die Thrombozytenzahl während der Behandlung mit Certoparin Viatris regelmäßig kontrolliert werden (siehe Abschnitt 4.8).

Kontrollen der Thrombozytenzahlen werden empfohlen:

– vor Beginn der Certoparin-Gabe,

– am 1. Tag nach Beginn der Certoparin-Gabe,

– anschließend während der Therapie regelmäßig alle 3 bis 4 Tage und

– am Ende der Certoparin-Gabe.

Darüber hinaus sollten Patienten auf klinische Anzeichen einer HIT überwacht werden. Werden solche festgestellt, müssen HIT-spezifische Tests durchgeführt werden. Die Behandlung mit Certoparin muss sofort abgesetzt und die Patienten auf eine alternative Therapie ohne Heparin als Antikoagulans umgestellt werden.

Certoparin Viatris enthält weniger als 1 mmol (23 mg) Natrium pro Fertigspritze, d.h., es ist nahezu „natriumfrei“.

4.5

Wie bei der Verwendung von Heparin sind folgende Wechselwirkungen nicht auszuschließen:

– Wirkungsverstärkun­g, z. B. erhöhte Blutungsneigung, durch Substanzen, welche die Blutgerinnung beeinflussen, z. B. Acetylsalicylsäure, Ticlopidin, Clopidogrel, GPIIb/IIIa-Rezeptor-Antagonisten, Dipyridamol, orale Antikoagulanzien (Vitamin-K-Antagonisten wie Phenprocoumon oder Warfarin, und DOAK, d. h. Apixaban, Edoxaban, Rivaroxaban und Dabigatran), direkte Thrombininhibitoren wie Hirudin und Ximelagatran/Me­lagatran, Fibrinolytika (Alteplase, Streptokinase, Urokinase), Fondaparinux, nichtsteroidale Antirheumatika (z. B. Phenylbutazon, Indometacin, Ketorolac, Diclofenac), Dextran, Probenecid, Ethacrynsäure i.v. und Zytostatika.

– Wirkungsabschwächung durch Antihistaminika, Digitalispräparate, Tetrazykline, Nikotin (Missbrauch) und Ascorbinsäure (Vitamin C).

– Verdrängung von Phenytoin, Chinidin, Propranolol, Benzodiazepinen und körpereigenem Bilirubin aus der Plasma-Eiweiß-Bindung.

– Bindung basischer Arzneimittel, z. B. Chinin, und Abschwächung ihrer Wirkung.

– Arzneimittel, die den Serum-Kaliumspiegel erhöhen, dürfen nur unter besonders sorgfältiger medizinischer Überwachung gleichzeitig mit Certoparin angewendet werden (siehe auch Abschnitt 4.4).

– Intravenös verabreichtes Glyceroltrinitrat kann eine signifikante Wirkungsabschwächung von Heparin verursachen (Senkung der aPTT). Nach Absetzen von Glyceroltrinitrat kann ein plötzlicher Anstieg der aPTT beobachtet werden. Bei Patienten, die gleichzeitig eine Infusion von Glyceroltrinitrat erhalten, muss die aPTT engmaschig überwacht werden und die Heparindosierung sollte angepasst werden.

4.6

Schwangerschaft

Für Certoparin liegen keine klinischen Daten über exponierte Schwangere vor. Untersuchungen im zweiten und dritten Schwangerschaf­tstrimenon geben keinen Anhalt für eine Plazentapassage von niedermolekularem Heparin.

Tierexperimentelle Studien mit anderen niedermolekularen Heparinen lassen nicht auf direkte oder indirekte schädliche Auswirkungen auf Schwangerschaft, embryonale/fetale Entwicklung, Geburt oder postnatale Entwicklung schließen (siehe Abschnitt 5.3).

In der Schwangerschaft sollte Certoparin daher nur angewendet werden, wenn der erwartete Nutzen für die Mutter durch die Behandlung das mögliche Risiko für den Fötus aufwiegt.

Unter der Geburt ist die epidurale Anästhesie bei Schwangeren, die mit gerinnungshemmenden Medikamenten behandelt werden, kontraindiziert. Kontraindiziert ist ebenfalls die Anwendung bei Abortus imminens oder Abort (siehe Abschnitt 4.3).

Stillzeit

Es liegen keine ausreichenden Untersuchungen zur Frage eines eventuellen Überganges von niedermolekularen Heparinen in die Muttermilch vor, jedoch erscheint ein gerinnungshemmender Effekt auf den Säugling unwahrscheinlich.

Das mögliche Risiko für den Säugling muss individuell abgeschätzt und ins Verhältnis gesetzt werden zum Nutzen für die stillende Mutter, die Certoparin Viatris erhält.

Fertilität

Zu den Auswirkungen von Certoparin auf die Fertilität beim Menschen liegen keine Angaben vor. Tierexperimentelle Studien mit anderen niedermolekularen Heparinen lassen nicht auf direkte oder indirekte schädliche Auswirkungen auf die Fertilität schließen.

4.7

Certoparin Viatris hat keinen oder einen vernachlässigbaren Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen.

4.8

Bei der Bewertung von Nebenwirkungen werden folgende Häufigkeitsangaben zugrunde gelegt: Sehr häufig: > 1/10;

Häufig: ≥ 1/100 bis < 1/10;

Gelegentlich: ≥ 1/1.000 bis < 1/100;

Selten: ≥ 1/10.000 bis < 1/1.000;

Sehr selten: <1/10.000;

Nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar)

Nebenwirkungen wie bei einer Behandlung mit unfraktioniertem Heparin, wie Azidose, Osteoporose, Priapismus, Hypotonie und Bradykardie, sind in Einzelfällen möglich.

Bei nicht-chirurgischen Patienten mit eingeschränkter Mobilität traten darüber hinaus häufig Verstopfung, Schlaflosigkeit, Hypokaliämie und Übelkeit auf. Diese Erscheinungen traten gleichermaßen unter unfraktioniertem Heparin auf und entsprechen dem Erscheinungsbild der untersuchten älteren, immobilisierten Patienten.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung dem Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte, Abt. Pharmakovigilanz, Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3, D-53175 Bonn, Website: , anzuzeigen.

4.9

Symptome einer Überdosierung sind im Allgemeinen Blutungen, zumeist aus Haut und Schleimhäuten, aus Wunden, dem Gastrointestinal- und Urogenitaltrakt (Nasenbluten, Hämaturie, Meläna, Hämatome, Petechien). Blutdruckabfall, Abfall des Hämatokrits oder andere Symptome können Zeichen einer okkulten Blutung sein.

Sollten Blutungen auftreten, ist die Anwendung von Certoparin in Abhängigkeit von der Schwere der Blutungen und dem Thromboserisiko zu unterbrechen bzw. nach Bestimmung der Anti-Xa-Aktivität im Plasma oder Durchführung eines Hep-Test® eine Dosisanpassung vorzunehmen.

Geringfügige Blutungen erfordern selten eine spezifische Behandlung. Die Gabe von Protamin sollte nur in schweren Fällen erwogen werden, da ein Überschuss von Protamin selbst einen gerinnungshemmenden Effekt ausübt sowie anaphylaktische Reaktionen auslösen kann.

Pro 200 anti-Xa IE Certoparin sollte die Verabreichung von 100 anti-Heparin IE Protaminchlorid in Betracht gezogen werden.

1.500 IE intravenös verabreichtes Protaminchlorid können die gerinnungshemmenden Wirkungen von 3.000 IE Certoparin-Natrium auf die aPTT, Thrombin sowie die Blutungszeit sofort und vollständig aufheben; die inhibierende Wirkung von Certoparin-Natrium auf Faktor Xa wird jedoch nur zu ca. 50 % neutralisiert.

5.

5.1    pharmakodynamische eigenschaften

Pharmakothera­peutische Gruppe: Antithrombotisches Mittel, niedermolekulares Heparin ATC-Code: B01A B13

Certoparin Viatris ist ein Biosimilar-Arzneimittel. Detaillierte Informationen sind auf der Website der Europäischen Arzneimittel-Agentuu verfügbar.

Certoparin-Natrium ist ein niedermolekulares Heparin mit einem mittleren Molekulargewicht von 4.200 bis 6.200 Dalton, das durch Depolymerisation aus unfraktioniertem Heparin gewonnen wird. Es unterscheidet sich von unfraktioniertem Heparin durch ein deutlich höheres Verhältnis von Anti-Xa- zu Anti-IIa-Aktivität (im Mittel etwa 2,2). Es übt, vor allem über die Komplexbildung mit

Antithrombin, eine starke Hemmwirkung auf den Faktor Xa aus (ca. 100 IE anti-Xa/mg), während die aktivierte partielle Thromboplastinzeit (aPTT) nur geringfügig beeinflusst wird. In den zur Prophylaxe verwendeten Dosen (3.000 Anti-Xa-Einheiten täglich) werden die Standardgerin­nungstests nur unwesentlich beeinflusst. Eine direkte Korrelation der Anti-Xa-Aktivität mit der antithrombotischen Wirksamkeit ist jedoch nicht gegeben.

Klinische Studien

Im Rahmen eines multizentrischen, doppelblinden, randomisierten Parallelgruppen­vergleichs (PROTECT-Studie) wurde im Bereich der Neurologie bei 545 bettlägerigen Patienten mit akutem ischämischem Schlaganfall Certoparin-Natrium (einmal 3.000 IE/Tag) mit konventionellem (unfraktioniertem) Heparin (dreimal 5.000 IE/Tag) verglichen. Die Dosis für Certoparin wurde aufgrund einer vorausgegangenen Dosisfindungsstudie (TOPAS-Studie) gewählt, in der sich einmal 3.000 IE/Tag bei Patienten mit ischämischem Schlaganfall als sicher erwiesen hatte. Der primäre Endpunkt war zusammengesetzt aus der Inzidenz proximaler tiefer Beinvenenthrom­bosen, der Inzidenz von symptomatischen Lungenembolien und der Mortalität durch Venenthrombosen. Bei allen Patienten wurde bei der Eingangsunter­suchung, an Tag 4, an Tag 7 – 8 und nach Beendigung der Behandlung mit Studienmedikation eine Ultrasonographie zur Detektion von tiefen Beinvenenthrombosen durchgeführt. Alle Sonographien wurden zentral evaluiert. Patienten mit hämorrhagischem Schlaganfall waren von einer Studienteilnahme ausgeschlossen (Nachweis mittels Computertomograp­hie, CT). Am Ende der Behandlungsdauer (12 – 16 Tage) erwies sich Certoparin als nicht unterlegen gegenüber unfraktioniertem Heparin. Unter Certoparin trat der kombinierte Endpunkt bei 7,0 % der Patienten ein, verglichen mit 9,7 % unter unfraktioniertem Heparin (untere Grenze des 95-%-Konfidenzinter­valls –7,6 %, p = 0,0011). Während der Behandlungszeit traten bei jeweils 10 Patienten (3,7 %) Blutungskompli­kationen auf. Diese Blutungskompli­kationen wurden bei 5 Patienten, die unfraktioniertes Heparin erhalten hatten, als schwer klassifiziert (1,8 %). Demgegenüber traten schwere Blutungskompli­kationen nur bei 3 Patienten der Certoparin-Gruppe auf (1,1 %).

Zur Prophylaxe venöser thromboembolischer Ereignisse (VTE) bei nicht-chirurgischen Patienten mit eingeschränkter Mobilität aufgrund einer akuten Erkrankung wurde in einer randomisierten, doppelblinden, multizentrischen Studie (CERTIFY) an 3.239 Patienten Certoparin-Natrium (3.000 IE anti-Xa einmal täglich) mit unfraktioniertem Heparin (UFH, 5.000 IE dreimal täglich) über eine Behandlungsdauer von 8 bis 20 Tagen verglichen. Der primäre Endpunkt bestand aus proximalen tiefen Venenthrombosen (TVT), symptomatischen Lungenembolien und Tod in Zusammenhang mit venösen Thromboembolien. Die Studie schloss akut erkrankte, hospitalisierte Patienten mit Diagnosen wie infektiösen Erkrankungen, Herz- und Gefäßerkrankungen, akuten Atemwegserkran­kungen, gastrointestinalen Erkrankungen, neurologischen Erkrankungen, Stoffwechseler­krankungen und malignen Erkrankungen ein. Unter Certoparin-Natrium trat der kombinierte Endpunkt bei 3,94 % der Patienten auf, verglichen mit 4,52 % unter UFH (untere Grenze des 95-%-Konfidenzinter­valls –2,38 %, p = 0,0001). Die Mehrzahl der Ereignisse waren proximale TVT mit einer Inzidenz von 3,6 % unter Certoparin-Natrium und 4,3 % unter UFH. Schwere Blutungen traten unter Certoparin-Natrium weniger häufig auf als unter UFH (0,4 % vs. 0,6 %). Die Blutungshäufigkeit (leichte und schwere Blutungen) lag unter Certoparin-Natrium signifikant niedriger als unter UFH (3,2 % vs. 4,6 %, p < 0,05).

In einer multizentrischen, prospektiven, offenen Studie über 8 Wochen (MEMBRANE) wurden die Wirksamkeit, Sicherheit und Pharmakokinetik von Certoparin als Antikoagulans im extrakorporalen Kreislauf während der Hämodialyse an 109 dialysepflichti­gen ambulanten Patienten (2 bis 3 Dialysen pro Woche) untersucht.

Die Dosis wurde entsprechend dem in Abschnitt 4.2 angegebenen Schema bestimmt.

Als primärer Endpunkt wurde der Anteil der zufriedenstellenden Dialysen in Woche 8 untersucht, wobei die Unterscheidung zufriedenstellen­d/nicht zufriedenstellend anhand einer visuellen Beurteilung von Schläuchen/Bl­asenabscheider und Dialysekammer mithilfe eines Punktsystems erfolgte. In dieser Studie konnte gezeigt werden, dass Certoparin sicher und wirksam als Antikoagulans bei der Hämodialyse eingesetzt werden kann. Bei 98 % der Patienten wurde eine

zufriedenstellende Dialyse erreicht. Bei der Mehrzahl der Patienten konnte dies mit Bolusdosen von 3.000 IE oder 3.600 IE Certoparin erreicht werden. Die Dosierung war nicht vom Körpergewicht abhängig. Es trat keine Akkumulation von Certoparin auf. Es wurden bei einer Gesamtzahl von 2.725 Dialysen keine schweren Blutungskompli­kationen beobachtet. Bei 3 % der Dialysen trat eine verlängerte Kompressionsze­it auf.

5.2

Die pharmakokinetischen Parameter von Certoparin wurden über die Messung der Anti-Xa-Aktivität im Plasma bestimmt. Daran gemessen wird subkutan appliziertes Certoparin rasch resorbiert, die Anti-Xa-Aktivität erreicht nach 2 bis 4 h ihr Maximum. Die Halbwertszeit der Hemmung von Faktor Xa wurde mit 4,3 Stunden (Medianwert von 12 Probanden) bestimmt, während der Medianwert für das unfraktionierte Heparin (12 Probanden) 2,2 Stunden betrug.

Eingeschränkte Nierenfunktion

Es liegen keine speziellen Untersuchungen zur Pharmakokinetik von Certoparin bei Patienten mit eingeschränkter Leber- oder Nierenfunktion vor.

5.3    präklinische daten zur sicherheit

Die Untersuchungen zur akuten und subchronischen Toxizität in verschiedenen Tierspezies zeigen, dass die Verträglichkeit hoher Dosen von Certoparin-Natrium ausschließlich durch die gerinnungshemmende Wirkung begrenzt wird.

Akute Toxizität

Die angenäherten LD50-Werte bei Maus und Ratte entsprechen dem 200– bis 500-Fachen der beim Menschen angewendeten Einzeldosis.

Chronische Toxizität

In Untersuchungen zur subakuten Toxizität an Ratten und Hunden über 4 Wochen mit Dosen, die dem 30-Fachen der Humandosierung entsprachen, wurden keine relevanten systemtoxischen Wirkungen beobachtet; histopathologische Untersuchungen zeigten keine substanzbedingten Veränderungen.

Weiterführende Untersuchungen zur chronischen Toxizität wurden im Hinblick auf die vorgesehene Anwendungsdauer von 7 bis 10 Tagen und wegen der umfangreichen klinischen Erfahrungen mit Embolex, das den Wirkstoff als Komponente in gleicher Dosierung enthielt, nicht durchgeführt.

In einer 6-Monatsuntersuchung am Hund wurde mit einem Heparinfragment-Natrium eine geringgradige Osteopenie gefunden.

Mutagenes und tumorerzeugendes Potenzial

Aus In-vitro -Untersuchungen auf genotoxische Wirkungen haben sich keine Hinweise auf ein mutagenes Potenzial ergeben.

Untersuchungen zum tumorerzeugenden Potenzial wurden nicht durchgeführt.

Reproduktionsto­xizität

Es wurden keine Studien zur Reproduktionsto­xizität mit Certoparin-Natrium durchgeführt. Tierexperimentelle Untersuchungen mit anderen niedermolekularen Heparinen an Ratten und Kaninchen ergaben keine Hinweise auf ein teratogenes Potenzial.

6.

6.1

Wasser für Injektionszwecke

6.2

Da keine Kompatibilitätsstu­dien durchgeführt wurden, darf dieses Arzneimittel nicht mit anderen Arzneimitteln vermischt werden.

6.3

15 Monate

6.4

Nicht über 25 °C lagern

6.5

Fertigspritzen mit je 0,3 ml Injektionslösung aus klarem Glas Typ I (Ph.Eur.) mit Kolbenstopfen aus Chlorbutylgummi und eingeklebter Nadel, Nadelschutzkappe aus Styrol-Butadien-Kautschuk und automatischem Sicherheitssystem.

Packungen mit 2 Fertigspritzen

Packungen mit 10 Fertigspritzen

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

6.6

Keine besonderen Anforderungen

7.

Viatris Healthcare GmbH

Lütticher Straße 5

53842 Troisdorf

8.

7000327.00.00

9.

27. September 2022

10.

Juli 2023