Certoparin Viatris 8.000 IE Injektionslösung in Fertigspritze - Zusammengefasste Informationen

Dieses Arzneimittel unterliegt einer zusätzlichen Überwachung. Dies ermöglicht eine schnelle Identifizierung neuer Erkenntnisse über die Sicherheit. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung zu melden. Hinweise zur Meldung von Nebenwirkungen, siehe Abschnitt 4.8.

1.

Certoparin Viatris 8.000 IE Injektionslösung in Fertigspritze

2.    qualitative und quantitative zusammensetzung

1 Fertigspritze mit 0,8 ml Injektionslösung enthält:

Certoparin-Natrium 8.000 IE anti-Xa

(bezogen auf niedermolekulares Heparin zur Wertbestimmung BRS) Certoparin-Natrium wird aus Darmschleimhaut vom Schwein hergestellt.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.

3.    darreichungsform

Injektionslösung in Fertigspritze

Eine klare, bräunlich-gelbe Lösung

4.    klinische angaben

4.1    anwendungsgebiete

Behandlung tiefer Venenthrombose

4.2    dosierung und art der anwendung

Certoparin Viatris wird zweimal täglich (alle 12 Stunden) subkutan injiziert, und zwar jeweils der gesamte Inhalt einer Fertigspritze (8.000 IE anti-Xa).

Die Dauer der Behandlung mit Certoparin Viatris sollte etwa 10 bis 14 Tage betragen. Überlappend wird zwischen dem siebten und zehnten Behandlungstag mit der Gabe von oralen Antikoagulanzien (Vitamin-K-Antagonisten) begonnen. Die Behandlung mit Certoparin Viatris soll so lange fortgesetzt werden, bis ein INR-Wert von 2 – 3 an mindestens zwei aufeinanderfol­genden Tagen erreicht ist.

Eingeschränkte Nierenfunktion

Für Patienten mit Nierenfunktion­sstörungen, siehe Abschnitt 4.4 und 5.2.

Eingeschränkte Leberfunktion

Für Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion liegen nur beschränkte klinische Angaben vor, und die Behandlung mit Certoparin Viatris 8.000 IE sollte mit besonderer Vorsicht durchgeführt werden.

Die Behandlung mit Certoparin Viatris 8.000 IE ist bei Patienten mit stark eingeschränkter Leberfunktion kontraindiziert, siehe Abschnitt 4.3.

Anwendung bei Kindern

Über die Anwendung von Certoparin Viatris 8.000 IE bei Kindern liegen keine klinischen Erfahrungen vor.

Ältere Patienten

Eine Dosisanpassung bei älteren Patienten ist nicht notwendig.

Certoparin Viatris wird subkutan injiziert, in der Regel in die Bauchfalte. Bei Bedarf kann die subkutane Injektion auch an anderen Stellen erfolgen, z. B. an der Außenseite des Oberschenkels. Eventuell vorhandene kleine Luftblasen brauchen nach dem Abnehmen der Nadelschutzkappe nicht entfernt zu werden. Ein an der Injektionsnadel haftender Tropfen ist vor der Injektion durch Abschütteln zu entfernen, da es sonst zu einem oberflächlichen Bluterguss bzw. in seltenen Fällen zu einer lokalen allergischen Reizung kommen kann.

Zur Injektion wird eine Hautfalte zwischen Nabel und Beckenkamm (Crista iliaca) angehoben (nicht pressen!) und die Nadel senkrecht und vollständig eingestochen, ohne zu aspirieren. Die Hautfalte darf während der subkutanen Injektion nicht gelockert werden.

Certoparin Viatris darf nicht intramuskulär verabreicht werden.

Das automatische Sicherheitssystem der Certoparin Viatris-Sicherheitsspritzen soll verhindern, dass es nach der Injektion unbeabsichtigt zu Verletzungen kommt. Das Sicherheitssystem wird am Ende der Injektion automatisch ausgelöst, sobald der Inhalt der Spritze vollständig injiziert wurde. Spritze und Nadel werden dann selbsttätig in das Innere des Sicherheitssystems zurückgezogen.

Verschiedene niedermolekulare Heparine sind nicht notwendigerweise gleichwertig. Deshalb sollten in jedem einzelnen Fall die spezifische Dosierungsanleitung und die Hinweise für die Anwendung beachtet werden.

4.3    gegenanzeigen

Certoparin Viatris darf nicht angewendet werden bei:

– Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile.

– aktueller oder aus der Anamnese bekannter immunologischer heparininduzierter Thrombozytopenie (Typ II),

– bekannter Blutungsneigung (angeborene hämostatische Defekte, Verbrauchskoa­gulopathie, Mangel an Gerinnungsfaktoren, schwere Thrombozytopenie),

– Anwesenheit maligner Neubildungen mit hohem Blutungsrisiko,

– kürzlich zurückliegenden oder aktiven Blutungsprozessen (z. B. gastrointestinale Blutung, makroskopisch sichtbare Urogenitalblutung oder sonstige anormale Blutung),

– akutem oder kürzlich erlittenem hämorrhagischem Schlaganfall oder Verdacht darauf oder anderen intrakranialen Blutungen,

– Schlaganfallpa­tienten, bei denen eine Thrombolysebe­handlung vorgesehen ist,

– akuter oder aus der Anamnese bekannter intrakranialer Erkrankung, z. B. arteriovenöse Missbildungen oder zerebrales Aneurysma,

– Magen- oder Darmgeschwüren,

– Verletzungen oder operativen Eingriffen am Zentralnervensystem sowie am Auge oder Ohrunkontrolli­erbarer schwerer Hypertonie,

– schwerer Beeinträchtigung der Leberfunktion (siehe Abschnitt 4.4),

– Endokarditis,

– vaskulären Retinopathien, Glaskörperblutungen oder anderen intraokularen Blutungen,

– gleichzeitiger Durchführung einer Spinal-, Peridural-, Epiduralanästhesie oder einer Lumbalpunktion,

– Frauen während der Wehen, die eine Epiduralanästhesie erhalten haben,

– Abortus imminens oder Abort.

Bei Patienten mit einem Schlaganfall muss mit einer geeigneten Methode (z. B. Computertomograp­hie) vor der Behandlung mit Certoparin Viatris ein hämorrhagischer Schlaganfall ausgeschlossen werden.

4.4    besondere warnhinweise und vorsichtsmaßnahmen für die anwendung

Certoparin Viatris kann nicht austauschbar (Einheit für Einheit) mit anderen NMH verwendet werden. Diese Arzneimittel unterscheiden sich bezüglich des Herstellungspro­zesses, des Molekulargewichts, der spezifischen Anti-Xa- und Anti-IIa-Aktivität, der Einheiten, der Dosierung und der klinischen Wirksamkeit und Sicherheit. Dies führt zu Unterschieden in ihrer Pharmakokinetik und damit verbundenen biologischen Aktivität (z. B. Anti-Thrombin-Aktivität, Interaktionen der Blutplättchen). Besondere Aufmerksamkeit und die Einhaltung der für jedes Arzneimittel spezifischen Gebrauchsanwe­isungen sind daher erforderlich.

Rückverfolgbar­keit

Zur Verbesserung der Rückverfolgbarkeit medizinischer Produkte müssen Handelsname und Chargenbezeichnung des verabreichten Präparates deutlich vermerkt werden.

Certoparin Viatris darf nicht intramuskulär injiziert werden.

Da für Patienten unter 60 kg Körpergewicht nur wenige Daten vorliegen und zudem ein erhöhtes Blutungsrisiko beobachtet wurde, sollten diese Patienten besonders sorgfältig überwacht werden.

Certoparin Viatris sollte nur mit erhöhter Vorsicht angewendet werden bei Patienten mit:

– Störungen der Thrombozytenfun­ktion, Thrombozytopenie,

– Bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion liegen nur begrenzte klinische Erfahrungen vor, und Certoparin Viatris sollte mit besonderer Vorsicht angewendet werden. Bei Patienten mit schwerer Leberinsuffizienz ist Certoparin Viatris kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).

– Störungen der Pankreasfunktion,

– Nieren- und Harnleitersteinen,

– schwerer Beeinträchtigung der Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance < 30 ml/min/1,73 m2).

– leichzeitiger Behandlung mit oralen Antikoagulanzien, Acetylsalicylsäure, anderen nichtsteroidalen Antirheumatika, Ticlopidin, Clopidogrel und anderen Thrombozytenag­gregations-Hemmern, da bei der gleichzeitigen Behandlung mit NSAR oder Thrombozytenag­gregations-Hemmern eine erhöhte Blutungsneigung beobachtet wurde,

– gleichzeitiger Anwendung von Arzneimitteln, die den Serum-Kaliumspiegel erhöhen. Die Serum-Kaliumspiegel sollten bei Risikopatienten (z. B. aufgrund von Diabetes mellitus, Einschränkung der Nierenfunktion oder Anwendung von Arzneimitteln, die den SerumKaliumspiegel erhöhen) während der Gabe von Certoparin Viatris kontrolliert werden.

Hautnekrose und kutane Vaskulitis wurden im Zusammenhang mit NMH berichtet und sollten zum unverzüglichen Absetzen der Behandlung führen.

Bei Patienten mit leicht bis mäßig eingeschränkter Nierenfunktion sollte Certoparin Viatris nur mit Vorsicht angewendet werden, da bei diesen Patienten eine erhöhte Blutungsneigung beobachtet wurde.

– Certoparin Viatris 8.000 IE sollte bei Patienten mit schwerer Beeinträchtigung der Nierenfunktion unter besonderer Vorsicht angewendet werden (siehe Abschnitt 4.2 und Abschnitt 5.2). Die Patienten sollten engmaschig auf klinische Anzeichen und/oder Laborwerte, die auf Blutungen hindeuten (z. B. Abnahme der Hämoglobinwerte), überwacht werden. Es wird empfohlen, die Dosis individuell auf der Basis von Anti-Xa-Bestimmungen (ab dem zweiten Tag der Behandlung) anzupassen. Während der Therapie mit Certoparin sollten die Anti-Xa-Spitzenspiegel im Bereich von 0,4 bis 1,1 IE anti-Xa/ml liegen.

Bei Patienten mit einem erhöhten Risiko auf rezidivierende thromboembolische Ereignisse (mit Risikofaktoren wie z. B. vorherige Thrombose oder Lungenembolie, neoplastische Erkrankung) liegen nur begrenzte klinische Erfahrungen vor. Diese Patienten sind sorgfältig auf RezidivEreignisse und Blutungen zu überwachen.

Vor der Behandlung mit Certoparin Viatris sollten mögliche vorbestehende Blutgerinnungsa­nomalien abgeklärt werden. Eine sorgfältige Überwachung der Anzeichen einer Blutung während der Therapie mit Certoparin Viatris ist erforderlich, um ggf. Gegenmaßnahmen einleiten zu können (siehe auch Abschnitt 4.9).

Blutungen

Wie bei anderen Antikoagulanzien kann eine Blutung überall auftreten. Wenn es zu einer Blutung kommt, sollte deren Ursprung untersucht und eine geeignete Therapie eingeleitet werden.

Certoparin Viatris ist, wie auch alle anderen Antikoagulanzien, mit Vorsicht anzuwenden bei Zuständen mit erhöhtem Blutungsrisiko wie:

– Störungen der Hämostase,

– peptische Ulzera in der Vorgeschichte,

– kürzlich aufgetretener ischämischer Schlaganfall,

– schwere arterielle Hypertonie,

– kürzlich aufgetretene diabetische Retinopathie,

– neurochirurgische oder ophthalmologische Eingriffe,

– Verdacht auf intrakranialen Tumor mit Blutungsneigung,

– gleichzeitige Anwendung von Arzneimitteln mit Wirkung auf die Hämostase (siehe Abschnitt 4.5).

Wegen der Gefahr einer heparininduzierten Thrombozytopenie soll die Thrombozytenzahl während der Behandlung mit Certoparin Viatris regelmäßig kontrolliert werden (siehe Abschnitt 4.8). Kontrollen der Thrombozytenzahlen werden empfohlen:

– vor Beginn der Certoparin-Gabe

– am 1. Tag nach Beginn der Certoparin-Gabe

– anschließend während der Therapie regelmäßig alle 3 bis 4 Tage und

– am Ende der Certoparin-Gabe.

Darüber hinaus sollten Patienten auf klinische Anzeichen einer HIT überwacht werden. Werden solche festgestellt, müssen HIT-spezifische Tests durchgeführt werden. Die Behandlung mit Certoparin muss sofort abgesetzt und die Patienten auf eine alternative Therapie ohne Heparin als Antikoagulans umgestellt werden.

Certoparin Viatris enthält weniger als 1 mmol (23 mg) Natrium pro Fertigspritze, d.h., es ist nahezu „natriumfrei“.

4.5    wechselwirkungen mit anderen arzneimitteln und sonstige wechselwirkungen

Folgende Wechselwirkungen sind wie bei der Verwendung von Heparin auch für Certoparin nicht auszuschließen:

– Wirkungsverstärkung durch Substanzen, die die Blutgerinnung direkt oder indirekt beeinflussen, z. B. orale Antikoagulanzien (Vitamin-K-Antagonisten wie Phenprocoumon oder Warfarin, und DOAK, d. h. Apixaban, Edoxaban, Rivaroxaban und Dabigatran), Acetylsalicylsäure, Dipyridamol, Ticlopidin, Clopidogrel, GPIIb/IIIa-Rezeptor-Antagonisten, direkte Thrombininhibitoren wie Hirudin und Ximelagatran/Me­lagatran, Fondaparinux, Fibrinolytika (Alteplase, Streptokinase, Urokinase).

– Wirkungsverstärkung durch verschiedene nichtsteroidale Antirheumatika (z. B.

Phenylbutazon, Indometacin, Ketorolac, Diclofenac).

– Wirkungsverstärkung durch Dextrane, Probenecid, Ethacrynsäure i.v. und Zytostatika.

– Wirkungsabschwächung durch Antihistaminika, Digitalispräparate, Tetrazykline, Ascorbinsäure (Vitamin C) und Nikotin (Missbrauch).

– Verdrängung von Phenytoin, Chinidin, Propranolol, Benzodiazepinen und körpereigenem Bilirubin aus der Plasma-Eiweiß-Bindung.

– Bindung basischer Arzneimittel, z. B. Chinin, und Abschwächung ihrer Wirkung.

– Arzneimittel, die den Serum-Kaliumspiegel erhöhen, dürfen nur unter besonders sorgfältiger

medizinischer Überwachung gleichzeitig mit Certoparin angewendet werden (siehe auch Abschnitt 4.4).

– Intravenös verabreichtes Glyceroltrinitrat kann eine signifikante Wirkungsabschwächung von Heparin verursachen (Senkung der aPTT). Nach Absetzen von Glyceroltrinitrat kannein plötzlicher Anstieg der aPTT beobachtet werden. Bei Patienten, die gleichzeitig eine Infusion von Glyceroltrinitrat erhalten, muss die aPTT engmaschig überwacht werden und die Heparindosierung sollte angepasst werden.

4.6    fertilität, schwangerschaft und stillzeit

Für Certoparin liegen keine klinischen Daten über exponierte Schwangere vor. Untersuchungen im zweiten und dritten Schwangerschaf­tstrimenon geben keinen Anhalt für eine Plazentapassage von niedermolekularem Heparin.

Tierexperimentelle Studien mit anderen niedermolekularen Heparinen lassen nicht auf direkte oder indirekte schädliche Auswirkungen auf Schwangerschaft, embryonale/fetale Entwicklung, Geburt oder postnatale Entwicklung schließen (siehe Abschnitt 5.3).

In der Schwangerschaft sollte Certoparin daher nur angewendet werden, wenn der erwartete Nutzen für die Mutter durch die Behandlung das mögliche Risiko für den Fötus aufwiegt.

Unter der Geburt ist die epidurale Anästhesie bei Schwangeren, die mit gerinnungshemmenden Medikamenten behandelt werden, kontraindiziert. Kontraindiziert ist ebenfalls die Anwendung bei Abortus imminens oder Abort (siehe Abschnitt 4.3).

Es liegen keine ausreichenden Untersuchungen zur Frage eines eventuellen Überganges von niedermolekularen Heparinen in die Muttermilch vor, jedoch erscheint ein gerinnungshemmender Effekt auf den Säugling unwahrscheinlich.

Das mögliche Risiko für den Säugling muss individuell abgeschätzt und ins Verhältnis gesetzt werden zum Nutzen für die stillende Mutter, die Certoparin Viatris erhält.

Fertilität

Zu den Auswirkungen von Certoparin auf die Fertilität beim Menschen liegen keine Angaben vor. Tierexperimentelle Studien mit anderen niedermolekularen Heparinen lassen nicht auf direkte oder indirekte schädliche Auswirkungen auf die Fertilität schließen.

4.7    auswirkungen auf die verkehrstüchtigkeit und die fähigkeit zum bedienen von maschinen

Certoparin Viatris hat keinen oder einen vernachlässigbaren Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen.

4.8    nebenwirkungen

Bei der Bewertung von Nebenwirkungen werden folgende Häufigkeitsangaben zugrunde gelegt:

Sehr häufig (≥1/10)

Häufig (≥1/100 bis <1/10)

Gelegentlich (≥1/1.000 bis <1/100)

Selten (≥1/10.000 bis <1/1.000)

Sehr selten (<1/10.000), einschließlich Einzelfälle

Nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar)

Nebenwirkungen wie bei einer Behandlung mit unfraktioniertem Heparin, wie Azidose, Osteoporose, Priapismus, Hypotonie und Bradykardie, sind in Einzelfällen möglich.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer

Nebenwirkung dem Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte, Abt. Pharmakovigilanz, Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3, D-53175 Bonn, Website: , anzuzeigen.

4.9    überdosierung

Symptome einer Überdosierung sind im Allgemeinen Blutungen, zumeist aus Haut und Schleimhäuten, aus Wunden, dem Gastrointestinal- und Urogenitaltrakt (Nasenbluten, Hämaturie, Meläna, Hämatome, Petechien). Blutdruckabfall, Abfall des Hämatokrits oder andere Symptome können Zeichen einer okkulten Blutung sein.

Sollten Blutungen auftreten, ist die Anwendung von Certoparin in Abhängigkeit von der Schwere der Blutungen und dem Thromboserisiko zu unterbrechen.

Pro 200 anti-Xa IE Certoparin sollte die Verabreichung von 100 anti-Heparin IE Protaminchlorid in Betracht gezogen werden.

1.500 IE intravenös verabreichtes Protaminchlorid können die gerinnungshemmenden Wirkungen von 3.000 IE Certoparin-Natrium auf die aPTT, Thrombin sowie die Blutungszeit sofort und vollständig aufheben; die inhibierende Wirkung von Certoparin-Natrium auf Faktor Xa wird zu ca. 50 % neutralisiert (Harenberg et al., Herz/Kreislauf 18 (1986), 578–581).

Die Gabe von Protamin sollte nur in schweren Fällen erwogen werden, da ein Überschuss von Protamin selbst einen gerinnungshemmenden Effekt ausübt sowie anaphylaktische Reaktionen auslösen kann.

5.    pharmakologische eigenschaften

5.1    pharmakodynamische eigenschaften

Pharmakothera­peutische Gruppe: Antithrombotikum, ATC-Code: B01A B13

Certoparin Viatris ist ein Biosimilar-Arzneimittel. Detaillierte Informationen sind auf der Website der Europäischen Arzneimittel-Agentuu verfügbar.

Pharmakodynamische Eigenschaften

Certoparin-Natrium ist ein niedermolekulares Heparin mit einem mittleren Molekulargewicht von 4.200 – 6.200 Dalton, das durch Depolymerisation aus unfraktioniertem Heparin gewonnen wird. Es unterscheidet sich von unfraktioniertem Heparin durch ein deutlich höheres Verhältnis von Anti-Xa- zu Anti-IIa-Aktivität (im Mittel etwa 2,2). Es übt, vor allem über die Komplexbildung mit Antithrombin, eine starke Hemmwirkung auf den Faktor Xa aus (ca. 100 IE anti-Xa/mg), während die aktivierte partielle Thromboplastinzeit (aPTT) nur geringfügig beeinflusst wird.

In den zur Prophylaxe verwendeten Dosen (3.000 Anti-Xa-Einheiten täglich) werden die Standardgerin­nungstests nur unwesentlich beeinflusst. In therapeutischen Dosen (8.000 Anti-Xa-Einheiten Certoparin-Natrium alle 12 Stunden) führt es zu einer Verlängerung der Gerinnungszeit beim Heptest bzw. zu einer Erhöhung der Anti-Xa-Aktivität im Plasma (bestimmt mittels chromogenem Substrat). Eine Gerinnungsüber­wachung ist in der Regel jedoch nicht erforderlich.

Klinische Studien

In einer multizentrischen, randomisierten, offenen klinischen Studie (NMH-TH-4) wurden 1.220 Patienten mit akuter proximaler tiefer Venenthrombose mit Certoparin-Natrium oder unfraktioniertem Heparin behandelt. Certoparin-Natrium wurde in einer fixen, körpergewichtsu­nabhängigen Dosierung von 8.000 IE anti-Xa zweimal täglich für 10 – 14 Tage subkutan injiziert; ab dem 7. Behandlungstag erhielten alle Patienten zusätzlich ein Coumarinderivat. In der Kontrollgruppe wurden die Patienten für 5 – 8 Tage mit unfraktioniertem Heparin behandelt (Bolus + aPTT-gesteuerte Infusion); Coumarinderivate wurden ab dem 1. Tag verabreicht. In beiden Behandlungsgruppen wurde die orale Antikoagulation auf eine INR zwischen 2,0 und 3,0 eingestellt und über 6 Monate fortgesetzt. Der primäre Endpunkt war die Inzidenz thromboembolischer Rezidivereignisse (Thrombosen, Lungenembolien oder Tod durch VTE). Ca. 65 % der Patienten in beiden Gruppen erhielten 24 Stunden vor der Randomisierung eine Vorbehandlung mit unfraktioniertem Heparin. Am Ende der Nachbeobachtun­gszeit von 6 Monaten erwies sich Certoparin-Natrium als nicht unterlegen gegenüber unfraktioniertem Heparin in der Vermeidung von rezidivierenden thromboembolischen Ereignissen. Unter CertoparinNatrium traten 3,8 % thromboembolische Komplikationen auf, verglichen mit 4,3 % unter unfraktioniertem Heparin (untere Grenze des 97,5-%-Konfidenzinter­valls –1,89 %). Während der Behandlungszeit traten Blutungskompli­kationen in 3,0 % der Certoparin-Patienten auf (darunter 1,0 % größere Blutungen) gegenüber 4,0 % in der Kontrollgruppe mit unfraktioniertem Heparin (darunter 1,2 % größere Blutungen).

In einer vorausgegangenen Studie (NMH-TH-3) war die Ereignisrate nach 6 Monaten 5,7 % unter Certoparin und 10,6 % unter unfraktioniertem Heparin. Die Raten der Blutungskompli­kationen während der Behandlung lagen bei 2,6 % in der Certoparin-Gruppe und 5,9 % in der Gruppe mit unfraktioniertem Heparin.

Certoparin kann zur Therapie tiefer Venenthrombosen mit und ohne Lungenembolien verabreicht werden. Eine Post-hoc -Subgruppenanalyse aus den Studien NMH-TH-4 und NMH-TH-3 zeigte sowohl nach der initialen Behandlung als auch in der Nachbeobachtun­gszeit über 6 Monate in der Patientengruppe mit einer zusätzlichen Lungenembolie bei Studieneinschluss numerisch keine relevanten Unterschiede zwischen Certoparin und unfraktioniertem Heparin in der Vermeidung von thromboembolischen Ereignissen. Es gab auch keinen statistisch signifikanten Hinweis darauf, dass die relative Wirksamkeit und Verträglichkeit von Certoparin im Vergleich zu unfraktioniertem Heparin zur Behandlung der tiefen Beinvenenthrombose bei Patienten mit Lungenembolie anders ausfällt als bei Patienten ohne Lungenembolie.

Eine direkte Korrelation der Anti-Xa-Aktivität mit der antithrombotischen Wirksamkeit ist nicht gegeben. Ebenso wenig ist ein einfacher Dosisvergleich zwischen unterschiedlichen Präparaten möglich, da die biologische Aktivität verschiedener niedermolekularer Heparine durch die gängigen Tests nicht erfasst wird.

5.2    Pharmakokinetische Eigenschaften

Die pharmakokinetischen Parameter von Certoparin-Natrium wurden aus der Messung der Anti-Xa-Aktivität mittels chromogenem Substrat (S-2238) im Plasma bestimmt.

Nach subkutaner Gabe von zweimal täglich 8.000 IE anti-Xa Certoparin-Natrium wird im Steady State nach etwa 3 – 4 Stunden die maximale Anti-Xa-Wirkung von im Mittel 1 IE/ml erreicht. Die Halbwertszeit der Hemmung des Faktor Xa beträgt bei Patienten im Steady State 4,2 + 1,1 Stunden. Das Verteilungsvolumen bei Patienten im Steady State liegt bei etwa 6,5 Liter.

Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion kann die AUC erhöht sein, daher sollte Certoparin-Natrium bei diesen Patienten nur mit besonderer Vorsicht angewendet werden (siehe Abschnitt 4.4).

Die Metabolisierung niedermolekularer Heparine findet hauptsächlich in der Leber statt (Desulfatierung und Depolymerisation). Geringe Mengen von aktivem Certoparin (ca. 5 % bei Patienten) werden über die Niere ausgeschieden.

Nach wiederholter Anwendung bei Patienten kam es zu einer geringfügigen Kumulation (ca. 22 %).

Eine Studie zur Untersuchung der Anti-Xa-Exposition nach Gabe von Certoparin wurde an je 12 gesunden Probanden (CrCl > 90 ml/min) und 12 Patienten mit stark eingeschränkter Nierenfunktion (CrCl 15–29 ml/min) über fünf Tage Dauertherapie durchgeführt.

In der Studie traten unter 2 × 8.000 IE anti-Xa keine schweren Blutungen auf. Einige der Patienten mit stark eingeschränkter Nierenfunktion zeigten jedoch eine erhöhte Anti-Xa-Aktivität unter zweimal täglicher Gabe von 8.000 IE Certoparin. Daher sollte Certoparin bei Patienten mit stark eingeschränkter Nierenfunktion (CrCl < 30 ml/min) mit Vorsicht eingesetzt und ggf. eine Dosisreduktion vorgenommen werden (siehe Abschnitt 4.4). Unter einer einmal täglichen Gabe wurde keine Akkumulation beobachtet.

Auf der Basis dieser Daten wurde ein pharmakokinetisches Populationsmodell erstellt, mit welchem gemäß der empfohlenen Behandlungsdauer der tiefen Venenthrombose mit Certoparin die Plasmaspiegel­verläufe über einen Zeitraum von 14 Tagen simuliert wurden. Es zeigte sich, dass gegenüber einer durchgehenden einmal täglichen Gabe durch die Gabe der ersten beiden Dosen von Certoparin 8.000 IE in 12-stündigem Abstand und einer einmal täglichen morgendlichen Gabe ab dem zweiten Behandlungstag im Mittel an den ersten beiden Tagen etwas höhere und im Steady State etwas niedrigere Plasmaspiegel im Vergleich zu nierengesunden Patienten erzielt werden. Im weiteren Verlauf einer einmal täglichen Gabe lagen die Spitzenkonzen­trationen (Cmax) für die modellierte Population im therapeutischen Zielbereich von 0,4 – 1,1 IE anti-Xa/ml und waren in ihrer Höhe in beiden Gruppen vergleichbar. Die Wirkspiegel am Ende des Dosierungsinter­valls lagen unter diesem Dosierungsschema bei nierenkranken Patienten niedriger als in der Vergleichsgruppe unter zweimal täglicher Gabe.

Es liegen keine speziellen Untersuchungen zur Pharmakokinetik von Certoparin bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion vor.

5.3    präklinische daten zur sicherheit

Die Untersuchungen zur akuten und subchronischen Toxizität in verschiedenen Tierspezies zeigen, dass die Verträglichkeit hoher Dosen von Certoparin-Natrium ausschließlich durch die gerinnungshemmende Wirkung begrenzt wird.

Akute Toxizität

Die angenäherten LD50-Werte bei Maus und Ratte entsprechen dem 250-Fachen bzw. 90-Fachen der zur Therapie der tiefen Venenthrombose beim Menschen angewendeten Einzeldosis.

Chronische Toxizität

In Untersuchungen zur subakuten Toxizität an Ratten und Hunden über 4 Wochen mit einer Dosierung, die dem 6,6-Fachen der Humandosierung entsprach, traten Blutungen auf; es wurden keine relevanten systemtoxischen Wirkungen beobachtet, histopathologische Untersuchungen zeigten keine substanzbedingten Veränderungen.

Weiterführende Untersuchungen zur chronischen Toxizität wurden im Hinblick auf die vorgesehene Anwendungsdauer von 10 – 14 Tagen und wegen der umfassenden klinischen Erfahrungen mit Certoparin-Natrium nicht durchgeführt.

In einer 6-Monatsuntersuchung wurde mit einem Heparinfragment-Natrium eine geringgradige Osteopenie gefunden.

Mutagenes und tumorerzeugendes Potenzial

Aus In-vitro -Untersuchungen auf genotoxische Wirkungen haben sich keine Hinweise auf ein mutagenes Potenzial ergeben.

Untersuchungen zum tumorerzeugenden Potenzial wurden nicht durchgeführt.

Reproduktionsto­xizität

Es wurden keine Studien zur Reproduktionsto­xizität mit Certoparin-Natrium durchgeführt. Tierexperimentelle Untersuchungen mit anderen niedermolekularen Heparinen an Ratten und Kaninchen ergaben keine Hinweise auf ein teratogenes Potenzial.

6.    pharmazeutische angaben

6.1    liste der sonstigen bestandteile

Wasser für Injektionszwecke

6.2    inkompatibilitäten

Certoparin Viatris ist zur alleinigen subkutanen Injektion vorgesehen; es darf nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden.

6.3    dauer der haltbarkeit

15 Monate

6.4    besondere vorsichtsmaßnahmen für die aufbewahrung

Nicht über 25 °C lagern

6.5    art und inhalt des behältnisses

Art

Fertigspritzen mit je 0,8 ml Injektionslösung aus klarem Glas Typ I (Ph.Eur.) mit Kolbenstopfen aus Chlorbutylgummi und eingeklebter Nadel, Nadelschutzkappe aus Styrol-Butadien-Kautschuk und automatischem Sicherheitssystem.

Inhalt

Packung mit 2 Fertigspritzen mit automatischem Sicherheitssystem

Packung mit 10 Fertigspritzen mit automatischem Sicherheitssystem

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

6.6    besondere vorsichtsmaßnahmen für die beseitigung

Keine besonderen Anforderungen

7.    inhaber der zulassung

Viatris Healthcare GmbH

Lütticher Straße 5

53842 Troisdorf

8.    zulassungsnummer

7000328.00.00

9.    datum der erteilung der zulassung

27. September 2022

10.    stand der information

Juli 2023