Clarithromycin HEXAL 125mg/5ml Granulat zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen - Zusammengefasste Informationen

1.   BEZEICHNUNG DER ARZNEIMITTEL

Clarithromycin HEXAL® 125 mg/5 ml Granulat zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen

Clarithromycin HEXAL® 250 mg/5 ml Granulat zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen

2.   qualitative und quantitative zusammensetzung

Clarithromycin HEXAL 125 mg/5 ml

Nach Zubereitung enthält 1 ml der Suspension zum Einnehmen 25 mg Clarithromycin.

5 ml der Suspension zum Einnehmen enthalten 125 mg Clarithromycin.

Clarithromycin HEXAL 250 mg/5 ml

Nach Zubereitung enthält 1 ml der Suspension zum Einnehmen 50 mg Clarithromycin.

5 ml der Suspension zum Einnehmen enthalten 250 mg Clarithromycin.

Sonstiger Bestandteil mit bekannter Wirkung: Saccharose

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

3.   darreichungsform

Granulat zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen

Weißes bis beigefarbenes Granulat

4.   klinische angaben

4.1   anwendungsgebiete

Clarithromycin HEXAL ist angezeigt zur Behandlung der folgenden, durch Clarithromycin-empfindliche Bakterien verursachten, Infektionen bei Patienten mit bekannter Penicillin-Überempfindlichkeit bzw. wenn Penicillin aus anderen Gründen nicht geeignet ist (siehe Abschnitt 4.4 und 5.1):

In adäquater Kombination entsprechend antibakterieller Therapieschemata und mit einem einschlägigen Ulkus-Therapeutikum zur Eradikation von Helicobacter pylori bei erwachsenen Patienten mit Ulzera, die durch H. pylori verursacht wurden (siehe Abschnitt 4.2).

Die allgemein anerkannten Richtlinien für den angemessenen Gebrauch von antimikrobiellen Wirkstoffen sind bei der Anwendung von Clarithromycin HEXAL zu berücksichtigen.

4.2    dosierung und art der anwendung

Die Dosierung von Clarithromycin HEXAL 125 mg/5 ml bzw. Clarithromycin HEXAL 250 mg/5 ml hängt vom klinischen Zustand des Patienten ab und ist in jedem Fall vom Arzt festzulegen.

Erwachsene und Jugendliche

Standarddosie­rung:

Die übliche Dosis beträgt 2-mal täglich 250 mg.

Behandlung mit hohen Dosen (schwere Infektionen):

Bei schweren Infektionen kann die übliche Dosis auf 2-mal täglich 500 mg erhöht werden.

Elimination von Helicobacter pylori bei Erwachsenen

Bei Patienten mit Gastroduodena­lulzera, die durch Infektion mit H. pylori verursacht wurden, wird Clarithromycin als Teil der First-Line-Triple-Therapie in einer Dosierung von 2-mal täglich 500 mg angewendet.

Die nationalen Empfehlungen zur Eradikation von Helicobacter pylori müssen berücksichtigt werden.

Dosierung bei eingeschränkter Nierenfunktion

Die empfohlenen maximalen Dosen sollten proportional zum Schweregrad der Nierenfunktion­seinschränkung reduziert werden. Bei einer Kreatinin-Clearance-Rate unter 30 ml/min sollte die Dosis auf 250 mg täglich oder bei Schwerstinfektionen auf 250 mg 2-mal täglich halbiert werden. Die Behandlungsdauer sollte bei diesen Patienten 14 Tage nicht überschreiten.

Kinder bis zu 12 Jahren

Die empfohlene Dosierung beträgt 7,5 mg/kg Körpergewicht (KG) 2-mal täglich.

Clarithromycin HEXAL 125 mg/5 ml

Clarithromycin HEXAL 250 mg/5 ml

Kinder mit einem Körpergewicht von weniger als 8 kg sollten entsprechend ihrem Körpergewicht behandelt werden. Für Clarithromycin, orale Suspension für die Anwendung bei Kindern, wurden klinische Studien für Kinder ab 6 Monate bis zu 12 Jahren durchgeführt. Daher sollte bei Kindern unter 12 Jahren die orale Suspension für die Anwendung bei Kindern (Granulat zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen) angewendet werden.

Für die Behandlung von Kindern unter 6 Monaten liegen nur begrenzte Erfahrungen vor.

Für die Indikation der ambulant erworbenen Pneumonie bei Kindern unter 3 Jahren ist die Wirksamkeit nicht belegt. Bei Niereninsuffizienz, insbesondere bei einer Kreatinin-Clearance < 30 ml/min, muss die Dosis halbiert werden, d. h. 7,5 mg/kg KG 1-mal täglich, und die Behandlungsdauer sollte 14 Tage nicht überschreiten.

Die Dauer der Therapie mit Clarithromycin HEXAL hängt vom klinischen Zustand des Patienten ab. Die Dauer der Therapie ist in jedem Fall vom Arzt festzulegen.

Vor der Anwendung muss das Granulat mit Wasser zubereitet werden, siehe Abschnitt 6.6. Die Anwendung nach der Zubereitung erfolgt mit einer PP/LDPE-Applikationsspritze für Zubereitungen zum Einnehmen (bzw. einem PP-Messlöffel).

Die Körnchen der Suspension können einen bitteren Nachgeschmack hervorrufen, wenn sie im Mund verbleiben. Dies kann vermieden werden, wenn unmittelbar nach Einnahme der Suspension etwas gegessen oder getrunken wird.

Clarithromycin kann unabhängig von den Mahlzeiten angewendet werden. Die Nahrung hat keinen Einfluss auf das Ausmaß der Bioverfügbarkeit. Durch die Aufnahme von Nahrung wird die Resorption von Clarithromycin leicht verzögert.

4.3    gegenanzeigen

Clarithromycin HEXAL darf nicht angewendet werden bei Patienten mit Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff, andere Makrolid-Antibiotika oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile. Die gleichzeitige Anwendung von Clarithromycin mit einem der folgenden Wirkstoffe ist kontraindiziert: Astemizol, Cisaprid, Domperidon, Pimozid und Terfenadin, da eine QT-Intervallverlänge­rung und kardiale Arrhythmien, einschließlich ventrikulärer Tachykardie, Kammerflimmern und Torsade de pointes (siehe Abschnitte 4.4 und 4.5) ausgelöst werden können. Die gleichzeitige Anwendung von Clarithromycin mit Ticagrelor, Ivabradin oder Ranolazin ist kontraindiziert. Die gleichzeitige Einnahme von Clarithromycin mit oralem Midazolam ist kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.5). Clarithromycin darf nicht gleichzeitig mit Ergotamin oder Dihydroergotamin eingenommen werden, da eine Ergotoxizität ausgelöst werden kann (siehe Abschnitt 4.5). Clarithromycin darf nicht angewendet werden bei Patienten mit kongenitaler oder nachgewiesener erworbener QT-Intervallverlänge­rung oder ventrikulärer Arrhythmie, einschließlich Torsade de pointes, in der Anamnese (siehe Abschnitte 4.4 und 4.5). Aufgrund des Risikos einer Myopathie einschließlich Rhabdomyolyse darf Clarithromycin nicht gleichzeitig mit den HMG-CoA-Reduktase-Inhibitoren (Statinen) Lovastatin oder Simvastatin eingenommen werden, da diese im Wesentlichen durch CYP3A4 metabolisiert werden. (siehe Abschnitt 4.5). Clarithromycin darf aufgrund des Risikos eines verlängerten QT-Intervalls nicht bei Patienten mit Elektrolytstörungen (Hypokaliämie oder Hypomagnesieämie) angewendet werden. Clarithromycin darf bei Patienten, die an schwerem Leberversagen in Verbindung mit einer eingeschränkten Nierenfunktion leiden, nicht angewendet werden. Wie bei anderen starken CYP3A4-Inhibitoren darf Clarithromycin nicht zusammen mit Colchicin angewendet werden. Die gleichzeitige Anwendung von Clarithromycin und Lomitapid ist kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.5).

4.4    besondere warnhinweise und vorsichtsmaßnahmen für die anwendung

Clarithromycin wird hauptsächlich über die Leber metabolisiert. Deshalb ist bei der Anwendung des Antibiotikums bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion Vorsicht geboten. Bei Patienten mit Verdacht auf Leberfunktion­sstörungen ist die Serumkonzentration der Transaminasen (AST, ALT), der γ-GT, der alkalischen Phosphatase sowie des Bilirubins sorgfältig zu kontrollieren (siehe Abschnitt 4.3).

Es wurde im Zusammenhang mit Clarithromycin von Leberfunktion­sstörungen, einschließlich erhöhter Leberenzymwerte, und hepatozellulären Schädigungen und/oder cholestatischer Hepatitis mit oder ohne Ikterus berichtet. Diese Leberfunktion­sstörung kann schwer sein, ist jedoch in der Regel reversibel. In einigen Fällen wurde von einer Leberinsuffizienz mit tödlichem Ausgang berichtet, die in der Regel mit schweren zugrundeliegenden Erkrankungen und/oder anderen hepatotoxischen Medikationen in Zusammenhang stand. Die Patienten sollten informiert werden, die Behandlung abzubrechen und sich an ihren Arzt zu wenden, wenn sich Anzeichen oder Symptome einer Lebererkrankung wie z. B. Appetitlosigkeit, Gelbsucht, dunkler Urin, Juckreiz oder ein empfindliches Abdomen entwickeln.

Bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz ist Vorsicht geboten (siehe Abschnitt 4.2). Bei Patienten mit mittelschwerer bis schwerer Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance < 30 ml/min) sollte eine geeignete Reduktion der Dosis von Clarithromycin in Abhängigkeit vom Schweregrad der Einschränkung vorgenommen werden (siehe Abschnitt 4.2). Bei älteren Patienten sollte die Möglichkeit einer eingeschränkten Nierenfunktion stets in Betracht gezogen werden.

Wie bei fast allen antibakteriellen Arzneimitteln, einschließlich Makroliden, wurde über pseudomembranöse Kolitis berichtet, die mild bis lebensbedrohlich verlaufen kann. Über Clostridium-difficile -assoziierte Diarrhö (CDAD) wurde bei Anwendung von fast allen Antibiotika, einschließlich Clarithromycin, berichtet, die in der Form eines leichten Durchfalls bis zur tödlich verlaufenden Kolitis auftreten kann. Eine Antibiotikabe­handlung verändert die normale Darmflora, was zu einem übermäßigen Wachstum von C. difficile führen kann. Deshalb sollte bei Patienten mit Durchfall, der während oder nach der Therapie mit antibakteriellen Substanzen auftritt, eine CDAD erwogen werden. CDAD kann auch noch 2 Monate nach Therapieende auftreten. Deshalb ist eine sorgfältige Anamnese nötig. Eine Unterbrechung der Clarithromycin-Therapie sollte ungeachtet der Indikation in Betracht gezogen werden. Es sollten mikrobiologische Tests durchgeführt und mit einer geeigneten Behandlung begonnen werden. Arzneimittel, die die Peristaltik hemmen, dürfen nicht eingenommen werden.

Es liegen Post-Marketing-Berichte von Colchicin-Vergiftungen bei gleichzeitiger Einnahme von Clarithromycin und Colchicin vor, insbesondere bei älteren Patienten. Einige der Colchicin-Vergiftungen traten bei Patienten mit Nierenfunktion­sstörungen auf. Es wurde über Todesfälle bei einigen solcher Patienten berichtet (siehe Abschnitt 4.5). Die gleichzeitige Anwendung von Clarithromycin zusammen mit Colchicin ist kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).

Bei der gleichzeitigen Anwendung von Clarithromycin und Triazolobenzo­diazepinen wie Triazolam und intravenösem oder oromukosalem Midazolam ist Vorsicht geboten (siehe Abschnitt 4.5).

Bei Patienten, die mit Makroliden behandelt wurden, einschließlich Clarithromycin, wurde eine Verlängerung der QT-Zeit beobachtet, welche die kardiale Repolarisation widerspiegelt. Dies ist mit einem Risiko zur Entwicklung von Herzrhythmusstörun­gen und „Torsade de pointes“ verbunden (siehe Abschnitt 4.8).

Aufgrund des erhöhten Risikos von QT-Zeit-Verlängerungen und ventrikulärer Arrhythmien (einschließlich „Torsade de pointes“) ist die Einnahme von Clarithromycin kontraindiziert bei Patienten die Astemizol, Cisaprid, Domperidon, Pimozid und Terfenadin einnehmen, bei Patienten mit Hypokaliämie und bei Patienten mit einer anamnetisch bekannten QT-Zeit-Verlängerung oder ventrikulären Arrhythmie (siehe Abschnitt 4.3).

Darüber hinaus sollte Clarithromycin mit Vorsicht angewendet werden bei:

Epidemiologische Studien zur Untersuchung des Risikos von unerwünschten kardiovaskulären Ereignissen bei der Verabreichung von Makroliden haben unterschiedliche Ergebnisse gezeigt. Einige Beobachtungsstudien haben ein seltenes, kurzzeitiges Risiko für Arrhythmien, Myokardinfarkte und kardiovaskuläre Mortalität bei der Verabreichung von Makroliden, einschließlich Clarithromycin, nachgewiesen. Diese Zusammenhänge sollten bei der Verschreibung von Clarithromycin im Rahmen der Nutzen-Risiko-Bewertung berücksichtigt werden.

Aufgrund der wachsenden Resistenz von Streptococcus pneumoniae gegenüber Makroliden sollten Empfindlichke­itstests durchgeführt werden, wenn Clarithromycin bei ambulant erworbener Pneumonie verordnet wird. Bei stationär erworbener Pneumonie sollte Clarithromycin in Kombination mit zusätzlichen geeigneten Antibiotika verabreicht werden.

Diese Infektionen werden in den meisten Fällen durch Staphylococcus aureus und Streptococcus pyogenes ausgelöst, die gegen Makrolide resistent sein können. Daher sollten Empfindlichke­itstests durchgeführt werden. Wenn Betalaktam-Antibiotika nicht angewendet werden können (z. B. aufgrund von Allergien), können andere Antibiotika wie beispielsweise Clindamycin Medikamente erster Wahl sein. Derzeit werden Makrolide nur bei manchen Infektionen der Haut und Weichteile in Betracht gezogen, wie jenen, die durch Corynebacterium minutissimum ausgelöst werden, bei Acne vulgaris und Erysipel und in Fällen, in denen kein Penicillin angewendet werden kann.

Im Falle schwerer akuter Überempfindlichke­itsreaktionen, wie Anaphylaxie, schweren arzneimittelin­duzierten Hautreaktionen (SCAR) (z. B. akute generalisierte exanthematische Pustulose [AGEP], Stevens-Johnson-Syndrom, toxisch epidermaler Nekrolyse und Arzneimittele­xanthem mit Eosinophilie und systemischen Symptomen [DRESSSyndrom]) sollte die Behandlung mit Clarithromycin unverzüglich abgesetzt und dringlich eine geeignete Behandlung eingeleitet werden.

Clarithromycin sollte mit Vorsicht angewendet werden, wann immer eine Anwendung bei Patienten indiziert ist, die mit einem Induktor von CYP3A4 behandelt werden (siehe Abschnitt 4.5).

Clarithromycin inhibiert CYP3A4. Eine gleichzeitige Anwendung von anderen Arzneimitteln, die zu einem großen Teil durch dieses Enzym metabolisiert werden, sollte auf Situationen beschränkt werden, in denen diese Anwendung unbedingt erforderlich ist.

Die gleichzeitige Anwendung von Clarithromycin und Lovastatin oder Simvastatin ist kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3). Bei gleichzeitiger Verordnung von Clarithromycin mit anderen Statinen ist Vorsicht geboten. Bei Patienten, welche gleichzeitig Clarithromycin und Statine einnahmen, wurde über das Auftreten einer Rhabdomyolyse berichtet. Die Patienten sind bezüglich Anzeichen und Symptomen einer Myopathie zu beobachten. In Situationen, in denen eine gleichzeitige Anwendung von Clarithromycin mit Statinen nicht vermieden werden kann, wird empfohlen, die niedrigste zugelassene Dosierung der Statine zu verschreiben. Die Verwendung eines anderen Statins, das CYP3A-unabhängig metabolisiert wird (z. B. Fluvastatin), ist in Betracht zu ziehen (siehe Abschnitt 4.5).

Die gleichzeitige Einnahme von Clarithromycin und oralen Antidiabetika (z. B. Sulfonylharnstoffe) und/oder Insulin kann zu signifikanten Hypoglykämien führen. Es wird eine sorgfältige Überwachung des Blutzuckerspiegels empfohlen (siehe Abschnitt 4.5).

Es besteht das Risiko einer schwerwiegenden Blutung sowie signifikanter Erhöhungen des INR-Werts und der Prothrombinzeit, wenn Clarithromycin zusammen mit Phenprocoumon oder Warfarin verabreicht wird (siehe Abschnitt 4.5). Vorsicht ist geboten bei der gleichzeitigen Anwendung von Clarithromycin und direkten oralen Antikoagulantien wie z. B. Dabigatran, Rivaroxaban, Apixaban und Edoxaban insbesondere bei Patienten mit hohem Blutungsrisiko (siehe Abschnitt 4.5). Wenn Patienten gleichzeitig Clarithromycin und orale Antikoagulantien einnehmen, sollten der INR-Wert und die Prothrombinzeit häufig kontrolliert werden.

Die Anwendung von antimikrobiellen Therapien (wie z. B. Clarithromycin) zur Behandlung von H.-pylori- Infektionen können zur Selektion von Antibiotika-resistenten Organismen führen.

Langzeitanwendung oder wiederholte Anwendung von Clarithromycin kann wie bei anderen Antibiotika zur Kolonisierung mit einer größeren Zahl unempfindlicher Bakterien und Pilzen führen. Tritt eine Superinfektion auf, sollte eine geeignete Therapie eingeleitet werden.

Auf eine mögliche Kreuzresistenz von Erregern gegenüber Clarithromycin und anderen Makrolid-Antibiotika (wie z. B. Erythromycin) sowie Lincomycin und Clindamycin ist zu achten. Eine gleichzeitige Gabe mehrerer Präparate aus dieser Substanzgruppe ist deshalb nicht empfehlenswert.

Clarithromycin sollte in der Schwangerschaft, insbesondere in den ersten drei Monaten der Schwangerschaft, nur nach sorgfältiger Abwägung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses vom Arzt verschrieben werden (siehe Abschnitt 4.6).

Patienten mit der seltenen hereditären Fructose-Intoleranz, Glucose-Galactose-Malabsorption oder Saccharase-Isomaltase-Mangel sollten Clarithromycin HEXAL nicht einnehmen.

5 ml der gebrauchsfertigen Suspension enthalten 2,4 g Saccharose (Zucker). Dies ist bei Patienten mit Diabetes mellitus zu berücksichtigen.

4.5    wechselwirkungen mit anderen arzneimitteln und sonstige wechselwirkungen

Astemizol, Cisaprid, Domperidon, Pimozid und Terfenadin

Bei Patienten, die gleichzeitig Clarithromycin und Cisaprid erhielten, wurden erhöhte Cisaprid-Spiegel berichtet. Dies kann zu QT-Zeit-Verlängerungen und Herzrhythmusstörun­gen, einschließlich ventrikulärer Rhythmusstörungen, Kammerflimmern und „Torsade de pointes“ führen. Ähnliche Wirkungen wurden bei Patienten beobachtet, die gleichzeitig Clarithromycin und Pimozid einnahmen (siehe Abschnitt 4.3).

Es wurde berichtet, dass Makrolide den Terfenadin-Metabolismus verändern, was zu höheren Terfenadin-Spiegeln führt. Dies stand gelegentlich mit Herzrhythmusstörun­gen wie Verlängerung des QT-Intervalls, ventrikulärer Tachykardie, Kammerflimmern und Torsade de pointes in Zusammenhang (siehe Abschnitt 4.3). Bei einer Studie mit 14 gesunden Probanden führte die gleichzeitige Verabreichung von Clarithromycin und Terfenadin zu einem zwei- bis dreifachen Anstieg des Serumspiegels des sauren Terfenadin-Metaboliten und zu einer Verlängerung des QT-Intervalls, was keine klinisch feststellbare Wirkung zur Folge hatte. Ähnliche Wirkungen wurden bei der gleichzeitigen Einnahme von Astemizol und anderen Makroliden beobachtet.

Ergotamin/Dihy­droergotamin

Post-Marketing-Berichte weisen darauf hin, dass die gleichzeitige Anwendung von Clarithromycin und Ergotamin oder Dihydroergotamin mit akuter Vergiftung, charakterisiert durch Vasospasmus und Ischämien in den Extremitäten und anderen Geweben, einschließlich des Zentralnerven­systems, assoziiert ist. Die gleichzeitige Einnahme von Clarithromycin und einem dieser Wirkstoffe ist kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).

HMG-CoA-Reduktase-Inhibitoren (Statine)

Die gleichzeitige Anwendung von Clarithromycin mit Lovastatin oder Simvastatin ist kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3), da diese Statine im Wesentlichen durch CYP3A4 metabolisiert werden und die gleichzeitige Anwendung von Clarithromycin deren Plasmakonzentration erhöht, was zu einem erhöhten Risiko einer Myopathie einschließlich Rhabdomyolyse führt. Bei Patienten, welche Clarithromycin gemeinsam mit diesen beiden Statinen einnahmen, wurden Fälle von Rhabdomyolyse gemeldet. Falls die Behandlung mit Clarithromycin nicht vermieden werden kann, muss die Therapie mit Lovastatin oder Simvastatin während des Behandlungsver­laufes unterbrochen werden.

Bei der Verschreibung von Clarithromycin mit Statinen ist Vorsicht angezeigt. In Fällen, in denen eine gleichzeitige Anwendung von Clarithromycin mit Statinen nicht vermieden werden kann, wird empfohlen, die niedrigste zugelassene Dosierung der Statine zu verschreiben. Die Verwendung eines anderen Statins, das CYP3A-unabhängig metabolisiert wird (z. B. Fluvastatin), ist in Betracht zu ziehen (siehe Abschnitt 4.4). Die Patienten sollten hinsichtlich der Zeichen und Symptome einer Myopathie sorgfältig überwacht werden.

Colchicin

Colchicin ist ein Substrat für CYP3A und für den Efflux-Transporter P-Glycoprotein (Pgp). Von Clarithromycin und anderen Makroliden ist bekannt, dass sie CYP3A und Pgp hemmen. Bei gleichzeitiger Gabe von Clarithromycin und Colchicin kann die Hemmung von Pgp und/oder CYP3A durch Clarithromycin zu einer Erhöhung der systemischen Verfügbarkeit von Colchicin führen. Es wurde über Todesfälle bei einigen Patienten berichtet, die gleichzeitig Colchicin und Clarithromycin einnahmen. Die gleichzeitige Anwendung ist kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3 und 4.4).

Lomitapid

Die gleichzeitige Anwendung von Clarithromycin und Lomitapid ist aufgrund eines möglicherweise deutlichen Anstiegs der Transaminasen kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).

CYP3A-induzierende Arzneimittel (z. B. Rifampicin, Phenytoin, Carbamazepin, Phenobarbital, Johanniskraut) können die Metabolisierung von Clarithromycin induzieren. Dies kann zu subtherapeutischen Clarithromycin-Spiegeln und somit zu einer verminderten Wirksamkeit führen. Darüber hinaus kann es erforderlich sein, die Plasmaspiegel des CYP3A-Induktors zu überwachen, da dieser aufgrund der Hemmung von CYP3A durch Clarithromycin erhöht sein kann (siehe auch die entsprechende Produktinformation des verabreichten CYP3A4-Induktors). Die gleichzeitige Anwendung von Clarithromycin und Rifabutin führte zu einer Erhöhung der Rifabutin- bzw. einer Senkung der Clarithromycin-Serumwerte, was wiederum zu einem erhöhten Uveitis-Risiko führt.

Von den folgenden Arzneimitteln ist bekannt bzw. wird vermutet, dass sie die Plasmakonzentra­tionen von Clarithromycin beeinflussen. Eine Clarithromycin-Dosisanpassung oder eine alternative Behandlung sind zu erwägen.

Efavirenz, Nevirapin, Rifampicin, Rifabutin und Rifapentin

Starke Induktoren des Cytochrom-P450-Stoffwechselsys­tems, wie z. B. Efavirenz, Nevirapin, Rifampicin, Rifabutin und Rifapentin können die Verstoffwechselung von Clarithromycin beschleunigen und so die Plasmaspiegel von Clarithromycin senken, während sie die Plasmaspiegel von 14-OH-Clarithromycin, einem ebenfalls mikrobiologisch aktiven Metaboliten, erhöhen. Da die mikrobiologische Aktivität von Clarithromycin und 14-OH-Clarithromycin bei unterschiedlichen Bakterien unterschiedlich ist, könnte bei gleichzeitiger Anwendung von Clarithromycin und Enzyminduktoren die beabsichtigte therapeutische Wirkung beeinträchtigt werden.

Etravirin

Die Clarithromycin­spiegel wurden durch Etravirin verringert; die Konzentrationen des aktiven Metaboliten 14-OH-Clarithromycin waren jedoch erhöht. Da 14-OH-Clarithromycin eine verringerte Aktivität gegenüber Mycobacterium avium complex (MAC) aufweist, ist die Aktivität gegen dieses Pathogen insgesamt verändert; daher sollten zur Behandlung des MAC Alternativen zu Clarithromycin in Betracht gezogen werden.

Fluconazol

Die gleichzeitige Gabe von täglich 200 mg Fluconazol und 2-mal täglich 500 mg Clarithromycin an 21 gesunde Probanden führte zu einem Anstieg der mittleren minimalen Steady-State-Konzentrationen (Cmin) von Clarithromycin und zu einem Anstieg der AUC (Area Under the Curve) um 33 % bzw. 18 %. Die Steady-State-Konzentrationen des aktiven Metaboliten, 14-OH-Clarithromycin wurden nicht signifikant durch die gleichzeitige Gabe von Fluconazol beeinflusst. Eine Clarithromycin-Dosisanpassung ist nicht notwendig.

Ritonavir

Eine pharmakokinetische Studie zeigte, dass die gleichzeitige Anwendung von 200 mg Ritonavir (alle acht Stunden) und 500 mg Clarithromycin (alle 12 Stunden) zu einer ausgeprägten Hemmung der Clarithromycin-Verstoffwechselung führte. Bei gleichzeitiger Anwendung von Ritonavir nahm die maximale Konzentration (Cmax) von Clarithromycin um 31 %, die minimale Konzentration (Cmin) von Clarithromycin um 182 % und die AUC um 77 % zu. Es wurde eine im Wesentlichen komplette Hemmung der Bildung von 14-OH-Clarithromycin festgestellt. Aufgrund der großen therapeutischen Breite von Clarithromycin sollte bei Patienten mit normaler Nierenfunktion keine Dosisreduzierung erforderlich sein. Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion sollten jedoch die folgenden Dosisanpassungen in Betracht gezogen werden: Bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance (CLCR) von 30 bis 60 ml/min sollte die Clarithromycin-Dosis um 50 % reduziert werden. Bei Patienten mit CLCR < 30 ml/min sollte die Clarithromycin-Dosis um 75 % verringert werden. Bei gleichzeitiger Verabreichung von Ritonavir sollte eine Clarithromycin-Dosis von 1 g/Tag nicht überschritten werden.

Ähnliche Dosisanpassungen sollten bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion in Betracht gezogen werden, wenn Ritonavir als pharmakokinetischer Verstärker mit anderen HIV-Proteaseinhibitoren einschließlich Atazanavir und Saquinavir angewendet wird (siehe Abschnitt „Bidirektionale Arzneimittelwechsel­wirkungen“).

CYP3A-basierte Interaktionen

Die gleichzeitige Anwendung von Clarithromycin, von dem bekannt ist, dass es CYP3A hemmt, und einem Wirkstoff, der hauptsächlich durch CYP3A metabolisiert wird, kann mit einer Erhöhung der Wirkstoffkonzen­tration einhergehen, die sowohl die therapeutischen als auch die unerwünschten Wirkungen des Begleitmedikaments erhöhen oder verstärken kann.

Die Anwendung von Clarithromycin ist aufgrund des Risikos einer QT-Verlängerung und Herzrhythmusstörun­gen, einschließlich ventrikulärer Tachykardie, ventrikulärer Fibrillation und Torsade de pointes bei Patienten, die die CYP3A-Substrate Astemizol, Cisaprid, Domperidon, Pimozid und Terfenadin erhalten, kontraindiziert (siehe Abschnitte 4.3 und 4.4).

Die Anwendung von Clarithromycin ist auch kontraindiziert mit Ergotaminalka­loiden, oralem Midazolam, HMG-CoA-Reduktase-Inhibitoren, die hauptsächlich durch CYP3A4 metabolisiert werden (z. B. Lovastatin und Simvastatin), Colchicin, Ticagrelor, Ivabradin und Ranolazin (siehe Abschnitt 4.3).

Vorsicht ist geboten, wenn Clarithromycin zusammen mit anderen Arzneimitteln verabreicht wird, die als CYP3A-Enzymsubstrate bekannt sind, insbesondere wenn das CYP3A-Substrat eine enge therapeutische Breite aufweist (z. B. Carbamazepin) und/oder das Substrat durch dieses Enzym weitgehend metabolisiert wird. Dosisanpassungen können in Betracht gezogen werden und wenn möglich sollten die Serumkonzentra­tionen von Arzneimitteln, die im Wesentlichen durch CYP3A metabolisiert werden, bei Patienten die gleichzeitig Clarithromycin einnehmen, eng überwacht werden.

Arzneimittel oder Arzneimittelklas­sen, von denen man weiß oder von denen vermutet wird durch dasselbe CYP3A-Isozym metabolisiert zu werden umfasst (jedoch ist diese Liste nicht umfassend) Alprazolam, Carbamazepin, Cilostazol, Ciclosporin, Disopyramid, Ibrutinib, Methylprednisolon, Midazolam (intravenös), Omeprazol, orale Antikoagulanzien (z. B. Warfarin, Rivaroxaban, Apixaban), atypische Antipsychotika (z. B. Quetiapin), Chinidin, Rifabutin, Sildenafil, Sirolimus, Tacrolimus, Triazolam und Vinblastin.

Arzneimittel, die durch ähnliche Mechanismen durch andere Isozyme innerhalb des Cytochrom P450-Systems interagieren, umfassen Phenytoin, Theophyllin und Valproat.

Antiarrhythmika

Nach Markteinführung wurde über Torsade de pointes bei gleichzeitiger Anwendung von Clarithromycin und Chinidin oder Disopyramid berichtet. Bei gleichzeitiger Einnahme von Clarithromycin und diesen Arzneimitteln sollten Elektrokardiogramme bezüglich einer Verlängerung des QT-Intervalls kontrolliert werden. Während der Clarithromycin-Therapie sollten die Serumspiegel von Chinidin und Disopyramid überwacht werden.

Nach Markteinführung wurde über Hypoglykämie bei gleichzeitiger Anwendung von Clarithromycin und Disopyramid berichtet. Daher sollte bei gleichzeitiger Gabe von Clarithromycin und Disopyramid der Blutzuckerspiegel überwacht werden.

Orale Antidiabetika/In­sulin

Die gleichzeitige Einnahme von Clarithromycin und oralen Antidiabetika und/oder Insulin kann zu signifikanten Hypoglykämien führen. Bei gleichzeitiger Einnahme tritt bei bestimmten Antidiabetika wie Nateglinid und Repaglinid ggf. eine Hemmung des CYP3A-Enzyms durch Clarithromycin auf, was zu Hypoglykämie führen kann. Es wird eine sorgfältige Überwachung des Blutzuckerspiegels empfohlen.

Omeprazol

Gesunden erwachsenen Probanden wurde alle 8 Stunden 500 mg Clarithromycin in Kombination mit 40 mg Omeprazol pro Tag verabreicht. Die Steady-State-Plasmakonzentra­tionen von Omeprazol waren bei der gleichzeitigen Anwendung von Clarithromycin erhöht (Cmax, AUC0–24 und t1/2 erhöhten sich jeweils um 30 %, 89 % bzw. 34 %). Der über 24 Stunden gemittelte gastrale pH-Wert betrug bei alleiniger Gabe von Omeprazol 5,2 und bei gleichzeitiger Anwendung von Clarithromycin 5,7.

Sildenafil, Tadalafil, Vardenafil

Alle diese Phosphodiesterase-Inhibitoren werden, zumindest teilweise, über CYP3A verstoffwechselt und CYP3A kann bei gleichzeitiger Gabe von Clarithromycin gehemmt werden. Die gleichzeitige Anwendung von Clarithromycin mit Sildenafil, Tadalafil oder Vardenafil könnte möglicherweise zu einer Erhöhung des Phosphodiesterase-Inhibitors führen. Gegebenenfalls ist eine Dosisreduzierung von Sildenafil, Tadalafil und Vardenafil bei gleichzeitiger Anwendung von Clarithromycin vorzunehmen.

Theophyllin, Carbamazepin

Ergebnisse von klinischen Studien weisen darauf hin, dass bei gleichzeitiger Anwendung eines dieser Arzneimittel mit Clarithromycin ein geringer, aber statistisch signifikanter (p ≤ 0,05) Anstieg der Plasmakonzentra­tionen von Theophyllin bzw. Carbamazepin auftrat. Gegebenenfalls sollte eine Dosisreduzierung erwogen werden.

Tolterodin

Der primäre Weg der Metabolisierung von Tolterodin erfolgt über die 2D6-Isoform des Cytochroms P450 (CYP2D6). In einer Untergruppe der Population ohne CYP2D6 verläuft der identifizierte Weg der Metabolisierung jedoch über CYP3A. In dieser Untergruppe der Population führt eine Hemmung von CYP3A zu einer signifikant höheren Tolterodin-Serumkonzentration. Bei der Population der Langsam-Metabolisierer kann, wenn CYP3A-Inhibitoren wie z. B. Clarithromycin vorhanden sind, eine Reduzierung der Tolterodin-Dosierung erforderlich sein.

Triazolobenzo­diazepine (z. B. Alprazolam, Midazolam, Triazolam)

Bei gleichzeitiger Gabe von Midazolam mit Clarithromycin-Tabletten (500 mg 2-mal täglich) stieg die AUC von Midazolam um das 2,7-Fache nach intravenöser Gabe und um das 7-Fache nach oraler Gabe. Die gleichzeitige Gabe von oralem Midazolam und Clarithromycin ist kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3). Bei gleichzeitiger Anwendung von intravenösem Midazolam und Clarithromycin muss der Patient engmaschig überwacht werden, damit gegebenenfalls die Dosierung angepasst werden kann.

Die Verabreichung von Midazolam über die Mundschleimhaut könnte die präsystemische Elimination des Arzneimittels umgehen und wird wahrscheinlich eher zu ähnlichen Interaktionen führen, wie sie nach intravenöser Gabe beobachtet werden als zu den Interaktionen nach oraler Gabe.

Dieselben Vorsichtsmaßnahmen gelten auch bei der Verabreichung von anderen Benzodiazepinen, die über CYP3A verstoffwechselt werden, einschließlich Triazolam und Alprazolam. Für Benzodiazepine, die nicht über CYP3A verstoffwechselt werden (Temazepam, Nitrazepam, Lorazepam), ist eine Interaktion mit Clarithromycin unwahrscheinlich.

Es gibt Berichte nach Markteinführung über Arzneimittelwechsel­wirkungen und Wirkungen auf das ZNS (z. B. Schläfrigkeit und Verwirrung) bei gleichzeitiger Einnahme von Clarithromycin und Triazolam. Daher wird empfohlen, die Patienten bezüglich verstärkter pharmakologischer Effekte auf das ZNS zu überwachen.

Ciclosporin, Tacrolimus, Sirolimus

Die gleichzeitige Anwendung von oralem Clarithromycin und Ciclosporin oder Tacrolimus führt zu einem mehr als zweifachen Anstieg der Cmin-Spiegel sowohl von Ciclosporin als auch von Tacrolimus. Vergleichbare Effekte werden auch für Sirolimus erwartet. Zu Beginn einer Behandlung mit Clarithromycin bei Patienten, die bereits eines dieser Immunsuppressiva einnehmen, müssen die Plasmaspiegel von Ciclosporin, Tacrolimus oder Sirolimus engmaschig überwacht werden und deren Dosis, falls erforderlich, reduziert werden. Wenn die Behandlung mit Clarithromycin bei diesen Patienten unterbrochen wird, ist wiederum eine engmaschige Überwachung der Plasmaspiegel von Ciclosporin, Tacrolimus oder Sirolimus erforderlich, um die Dosis anzupassen.

Direkte orale Antikoagulantien (DOAKs)

Die DOAKs Dabigatran und Edoxaban sind Substrate für den Effluxtransporter Pgp. Rivaroxaban und Apixaban werden über CYP3A4 metabolisiert und sind ebenfalls Substrate für Pgp. Vorsicht ist bei der Anwendung von Clarithromycin zusammen mit diesen Wirkstoffen geboten, insbesondere bei Patienten mit hohem Blutungsrisiko (siehe Abschnitt 4.4).

Kortikosteroide

Bei gleichzeitiger Anwendung von Clarithromycin mit systemischen und inhalativen Kortikosteroiden, die primär durch CYP3A metabolisiert werden, ist aufgrund der Möglichkeit einer erhöhten systemischen Exposition mit Kortikosteroiden Vorsicht geboten. Bei gleichzeitiger Anwendung sollten Patienten engmaschig auf unerwünschte systemische Nebenwirkungen des Kortikosteroids überwacht werden.

Digoxin

Digoxin ist ein Substrat für den Effluxtransporter P-Glycoprotein (Pgp). Clarithromycin inhibiert bekanntermaßen Pgp. Werden Clarithromycin und Digoxin gleichzeitig gegeben, führt die Hemmung von Pgp durch Clarithromycin zu einem erhöhten Digoxinserumspi­egel. Erhöhte Digoxinserumspiegel wurden nach Markteinführung bei Patienten berichtet, die Clarithromycin und Digoxin gleichzeitig erhielten. Einige Patienten zeigten klinische Symptome einer DigoxinVergiftung, einschließlich potenziell tödlicher Arrhythmien. Die Digoxin-Serumkonzentration sollte bei Patienten, die gleichzeitig Clarithromycin und Digoxin einnehmen, sorgfältig kontrolliert werden.

Zidovudin

Die gleichzeitige orale Verabreichung von Clarithromycin-Tabletten und Zidovudin bei erwachsenen HIV-Patienten kann zu niedrigeren Steady-State-Konzentrationen von Zidovudin führen. Da Clarithromycin die Aufnahme von gleichzeitig verabreichtem oralen Zidovudin zu stören scheint, kann diese Wechselwirkung durch eine um vier Stunden versetzte Einnahme der Clarithromycin- und Zidovudin-Dosen weitgehend vermieden werden. Diese Wechselwirkung tritt nicht bei pädiatrischen HIV-Patienten auf, die eine Clarithromycin-Suspension mit Zidovudin oder Dideoxyinosin einnehmen. Diese Wechselwirkung ist unwahrscheinlich, wenn Clarithromycin über eine intravenöse Infusion verabreicht wird.

Phenytoin und Valproat

Es gibt Spontanmeldungen oder veröffentlichte Berichte zu Wechselwirkungen von CYP3A-Inhibitoren, einschließlich Clarithromycin, mit Arzneimitteln, deren Metabolisierung durch CYP3A nicht bekannt war (z. B. Phenytoin, Valproat und Hexobarbital). Eine Bestimmung der Serumspiegel dieser Arzneimittel wird bei gleichzeitiger Gabe mit Clarithromycin empfohlen. Es wurde von erhöhten Serumwerten berichtet.

Hydroxychloroquin und Chloroquin

Aufgrund der Möglichkeit der Entstehung von Herzrhythmusstörun­gen und schweren kardiovaskulären Nebenwirkungen, sollte Clarithromycin mit Vorsicht bei Patienten angewendet werden, die diese Arzneimittel erhalten, von denen bekannt ist, dass sie das QT-Intervall verlängern.

Arzneimittel, die mit einer Verlängerung des QT-Intervalls in Zusammenhang ste­hen

Aufgrund des Risikos einer Verlängerung des QT-Intervalls sollte Clarithromycin bei gleichzeitiger Gabe von anderen Arzneimitteln, die mit einer Verlängerung des QT-Intervalls in Zusammenhang stehen, mit Vorsicht angewendet werden (siehe Abschnitt 4.4).

Atazanavir

Sowohl Clarithromycin als auch Atazanavir sind Substrate und Inhibitoren von CYP3A, und es gibt Hinweise auf bidirektionale Arzneimittelwechsel­wirkungen. Die gleichzeitige Gabe von Clarithromycin (500 mg 2-mal täglich) mit Atazanavir (400 mg 1-mal täglich) führte zu einem 2-fachen Anstieg der Clarithromyci­nexposition und zu einer 70%igen Reduktion der 14-OH-Clarithromycin-Exposition, mit einer Steigerung der AUC von Atazanavir um 28 %. Aufgrund der großen therapeutischen Breite für Clarithromycin sollte bei Patienten mit normaler Nierenfunktion keine Dosisreduktion nötig sein. Bei Vorliegen einer mäßigen Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance 30 bis 60 ml/min) sollte die Clarithromycindosis um 50 % reduziert werden. Bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance < 30 ml/min soll die Clarithromycindosis um 75 % reduziert werden unter Verabreichung geeigneter Darreichungsformen.

Es soll die Tagesmaximaldosis von 1000 mg Clarithromycin bei gleichzeitiger Einnahme von Proteaseinhibitoren nicht überschritten werden (siehe Abschnitt 4.2).

Für Indikationen, die nicht auf Infektionen durch den M.-avium -Komplex beruhen, sollte eine alternative Therapie in Erwägung gezogen werden.

Patienten, die gleichzeitig Atazanavir und Clarithromycin einnehmen, sollten bezüglich auftretender Auffälligkeiten oder Symptome einer verstärkten oder verlängerten pharmakologischen Wirkung beobachtet werden.

Calcium-Kanal-Blocker

Wegen der Gefahr einer Hypotonie ist Vorsicht geboten bei der gleichzeitigen Anwendung von Clarithromycin und Calciumantago­nisten, welche über CYP3A4 metabolisiert werden (z. B. Verapamil, Amlodipin, Diltiazem). Die Plasma-Konzentrationen von Clarithromycin sowie die des Calcium-Kanal-Blockers können aufgrund der Wechselwirkung erhöht sein. Bei Patienten, die gleichzeitig Clarithromycin und Verapamil einnahmen, wurden Hypotonie, Bradyarrhythmien und Laktatazidose beobachtet.

Itraconazol

Sowohl Clarithromycin als auch Itraconazol sind Substrate und Inhibitoren von CYP3A, und es gibt Hinweise auf bidirektionale Arzneimittelwechsel­wirkungen. Clarithromycin könnte die Plasmaspiegel von Itraconazol erhöhen, während Itraconazol die Plasmaspiegel von Clarithromycin erhöhen könnte. Patienten, die gleichzeitig Itraconazol und Clarithromycin einnehmen, sollten eng bezüglich auftretender Auffälligkeiten oder Symptome einer verstärkten oder verlängerten pharmakologischen Wirkung beobachtet werden.

Saquinavir

Sowohl Clarithromycin als auch Saquinavir sind Substrate und Inhibitoren von CYP3A und es gibt Hinweise auf bidirektionale Arzneimittelwechsel­wirkungen. Die gleichzeitige Gabe von Clarithromycin (500 mg 2-mal täglich) und Saquinavir (Gelatine-Weichkapsel, 1200 mg 3-mal täglich) an 12 gesunde Probanden resultierte in einer systemischen Verfügbarkeit im Steady State (AUC) und einer maximalen Konzentration (Cmax) von Saquinavir, die 177 % bzw.

187 % höher lagen als bei der alleinigen Gabe von Saquinavir. Die Werte für AUC und Cmax von Clarithromycin waren um ca. 40 % höher als bei der alleinigen Gabe von Clarithromycin. Keine Dosisanpassung ist notwendig, wenn die beiden Arzneimittel für eine begrenzte Zeit mit den untersuchten Stärken und Darreichungsformen gleichzeitig eingenommen werden. Beobachtungen aus Arzneimittelwechsel­wirkungsstudi­en mit Gelatine-Weichkapseln sind nicht unbedingt übertragbar auf die Anwendung von Saquinavir-Gelatine-Hartkapseln.

Beobachtungen aus Arzneimittelwechsel­wirkungsstudi­en mit Saquinavir allein sind nicht unbedingt übertragbar auf die Wirkungen, die mit Saquinavir/Ri­tonavir zu sehen sind. Wenn Saquinavir gleichzeitig mit Ritonavir verabreicht wird, ist die mögliche Wirkung von Ritonavir auf Clarithromycin zu berücksichtigen.

4.6    fertilität, schwangerschaft und stillzeit

Die Sicherheit von Clarithromycin bei der Anwendung während der Schwangerschaft ist nicht nachgewiesen. Basierend auf unterschiedlichen Daten aus Tierstudien sowie aufgrund von Erfahrungen beim Menschen kann die Möglichkeit von negativen Auswirkungen auf die embryofetale Entwicklung nicht ausgeschlossen werden. In einigen Beobachtungsstudien zur Beurteilung der Exposition gegenüber Clarithromycin im ersten und zweiten Trimenon der Schwangerschaft wurde über ein erhöhtes Risiko einer Fehlgeburt im Vergleich zu keiner Anwendung von Antibiotika oder der Anwendung anderer Antibiotika im gleichen Zeitraum berichtet. Die verfügbaren epidemiologischen Studien über das Risiko schwerer angeborener Fehlbildungen im Zusammenhang mit der Anwendung von Makroliden einschließlich Clarithromycin während der Schwangerschaft liefern widersprüchliche Ergebnisse.

Daher wird die Anwendung während der Schwangerschaft ohne eine vorhergehende sorgfältige Abwägung des Nutzens gegen die Risiken nicht empfohlen.

Clarithromycin geht in geringen Mengen in die Muttermilch über. Schätzungen zufolge würde ein Säugling, der ausschließlich gestillt wird, etwa 1,7 % der nach Körpergewicht berechneten Clarithromycin-Dosis der Mutter erhalten. Beim mit Muttermilch ernährten Säugling kann es zu Veränderungen der Darmflora mit Durchfällen und zu einer Sprosspilzbesi­edlung kommen, so dass das Stillen eventuell unterbrochen werden muss. Die Möglichkeit einer Sensibilisierung ist ebenfalls zu berücksichtigen. Bei Stillenden sollte der Nutzen der Behandlung für die Mutter sorgfältig gegen das potentielle Risiko für das Kind abgewogen werden.

Fertilitätsstudien mit Ratten zeigten keine Hinweise auf schädliche Wirkungen.

4.7    auswirkungen auf die verkehrstüchtigkeit und die fähigkeit zum bedienen von maschinen

Es liegen keine Daten über Auswirkungen von Clarithromycin auf die Verkehrstüchtigkeit oder die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen vor. Das Risiko von Benommenheit, Schwindel, Verwirrtheit und Desorientierung, die im Zusammenhang mit der Einnahme dieses Arzneimittels auftreten können, sollte berücksichtigt werden, bevor der Patient ein Fahrzeug führt oder Maschinen bedient.

4.8   nebenwirkungen

Die am häufigsten berichteten Nebenwirkungen bei Erwachsenen und pädiatrischen Populationen, die Clarithromycin eingenommen haben, waren: Bauchschmerzen, Durchfall, Übelkeit, Erbrechen und Beeinträchtigung des Geschmackssinns. Die Nebenwirkungen sind normalerweise mild in der Intensität und stimmen mit dem bekannten Sicherheitsprofil der Makrolide überein.

Es wurden keine signifikanten Unterschiede im Auftreten der gastrointestinalen Nebenwirkungen in klinischen Studien zwischen den Patienten mit oder ohne vorausgegangenen Infektionen mit Mykobakterien beobachtet.

In der folgenden Tabelle wurden Nebenwirkungen aus klinischen Studien und aus Post-Marketing-Erfahrungen berücksichtigt.

Bei den Häufigkeitsangaben zu Nebenwirkungen, die zumindest möglicherweise mit Clarithromycin in Zusammenhang gebracht werden, werden folgende Kategorien zugrunde gelegt:

Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad angegeben.

1 siehe Absatz a)

2 siehe Absatz c)

In einigen der Berichte über eine Rhabdomyolyse wurde Clarithromycin gleichzeitig mit Statinen, Fibraten, Colchicin oder Allopurinol angewendet (siehe Abschnitte 4.3, 4.4 und 4.5).

Es liegen Post-Marketing-Berichte von Arzneimittelwechsel­wirkungen und Wirkungen auf das Zentralnervensystem (ZNS, z. B. Schläfrigkeit und Verwirrung) bei gleichzeitiger Einnahme von Clarithromycin und Triazolam vor. Es wird empfohlen, den Patienten bezüglich verstärkter pharmakologischer Wirkungen auf das ZNS zu überwachen (siehe Abschnitt 4.5).

Spezielle Population: Nebenwirkungen bei immungeschwächten Patienten (siehe Absatz e).

Es wurden klinische Prüfungen an Kindern im Alter von 6 Monaten bis 12 Jahren mit einer pädiatrischen Clarithromycin-Suspension durchgeführt. Deshalb sollte bei Kindern unter 12 Jahren die pädiatrische Clarithromycin­Suspension angewendet werden. Um ein Dosierungsregime für die Anwendung der i.v.-Darreichungsform von Clarithromycin bei Patienten unter 18 Jahren empfehlen zu können, stehen nicht genügend Daten zur Verfügung.

Es wird erwartet, dass die Häufigkeit, die Art und der Schweregrad der Nebenwirkungen bei Kindern gleich sind wie bei Erwachsenen.

Immungeschwächte Patienten

Bei AIDS-Patienten und Patienten mit anderweitig geschwächtem Immunsystem, die über längere Zeiträume wegen mykobakterieller Infektionen mit Clarithromycin in höheren Dosierungen behandelt wurden, war es oft schwierig, Nebenwirkungen, die möglicherweise mit der Clarithromycin-Therapie zusammenhingen, von zugrunde liegenden

Anzeichen der HIV-Erkrankung (HIV: Humanes Immundefizienz-Virus) oder einer interkurrenten Krankheit zu unterscheiden.

Bei erwachsenen Patienten, die mit einer Tagesdosis von 1000 mg bzw. 2000 mg Clarithromycin behandelt wurden, wurden am häufigsten folgende Nebenwirkungen berichtet: Übelkeit, Erbrechen, abnorme Geschmacksempfin­dungen, Bauchschmerzen, Diarrhö, Ausschlag, Blähungen, Kopfschmerzen, Verstopfung, Hörstörungen, Anstieg von Serum-Glutamat-Oxalacetat-Transferase (SGOT) und Serum-Glutamat-Pyruvat-Transferase (SGPT). Zusätzlich traten mit geringer Häufigkeit u. a. Dyspnoe, Schlaflosigkeit und trockener Mund auf. Die Inzidenzen waren bei mit 1000 mg und 2000 mg behandelten Patienten vergleichbar, aber gewöhnlich 3– bis 4-mal so häufig bei Patienten, die eine Tagesdosis von 4000 mg Clarithromycin erhielten.

Bei diesen immungeschwächten Patienten wurden bei der Auswertung der Laborwerte jeweils die Werte analysiert, die sich außerhalb der schwerwiegend anormalen Werte (d. h. der extremen Ober- bzw. Untergrenze) für den betreffenden Test befanden. Ausgehend von diesen Kriterien wiesen etwa 2 % bis 3 % der Patienten, die täglich 1000 mg oder 2000 mg Clarithromycin erhielten, einen schwerwiegend anormalen SGOT- und SGPT-Anstieg sowie anormal niedrige Leukozyten- und Thrombozytenzahlen auf. Bei einem geringeren Prozentsatz der Patienten in diesen beiden Dosisgruppen waren auch erhöhte Blutharnstoff-Stickstoff-Werte zu verzeichnen. Bei Patienten, die täglich 4000 mg erhielten, wurde für alle Parameter außer den Leukozyten eine geringfügig höhere Inzidenz anormaler Werte festgestellt.

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung dem

Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte

Abt. Pharmakovigilanz

Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3

D-53175 Bonn

Website:

anzuzeigen.

4.9    überdosierung

Aus Berichten geht hervor, dass bei Einnahme großer Mengen von Clarithromycin mit dem Auftreten gastrointestinaler Symptome gerechnet werden muss.

Ein Patient mit einer bipolaren Störung in der Anamnese nahm 8 Gramm Clarithromycin ein und zeigte danach einen verwirrten Geisteszustand, paranoides Verhalten, Hypokaliämie und Hypoxämie.

Nebenwirkungen, die im Zusammenhang mit Überdosierung auftreten, sollten durch umgehende Beseitigung des noch nicht resorbierten Arzneimittels und unterstützende Maßnahmen behandelt werden. Wie andere Makrolide ist Clarithromycin nicht ausreichend hämo- oder peritonealdia­lysierbar.

5.   pharmakologische eigenschaften

5.1   pharmakodynamische eigenschaften

Pharmakothera­peutische Gruppe

Clarithromycin ist ein halbsynthetisches Makrolid mit einem 14-gliedrigen Laktonring.

ATC-Code: J01FA09

Der Wirkungsmechanismus von Clarithromycin beruht auf der Hemmung der Proteinbiosynthese durch Bindung an die 50S-Untereinheit des bakteriellen Ribosoms. Hieraus resultiert zumeist eine bakteriostatische Wirkung.

Die Wirksamkeit hängt im Wesentlichen von der Zeitdauer ab, während der der Wirkstoffspiegel oberhalb der minimalen Hemmkonzentration (MHK) des Erregers liegt.

Eine Resistenz gegenüber Clarithromycin kann auf folgenden Mechanismen beruhen:

Beim M-Phänotyp liegt eine vollständige Kreuzresistenz von Clarithromycin mit Azithromycin, Erythromycin bzw. Roxithromycin vor. Beim MLSB-Phänotyp besteht zusätzlich Kreuzresistenz mit Clindamycin und Streptogramin B. Mit dem 16-gliedrigen Makrolid Spiramycin besteht eine partielle Kreuzresistenz.

Definitionen – S : sensibel bei Standardexposition; I : sensibel bei erhöhter Exposition; R : resistent

Die Testung von Clarithromycin erfolgt unter Benutzung der üblichen Verdünnungsreihe. Folgende minimale Hemmkonzentrationen für sensible und resistente Keime wurden festgelegt:

EUCAST (European Committee on Antimicrobial S usceptibility Testing) Grenzwerte (v. 10.0)

1) Erythromycin kann als Testsubstanz zum Nachweis der Empfindlichkeit gegenüber Clarithromycin verwendet

werden.

Die Prävalenz der erworbenen Resistenz einzelner Spezies kann örtlich und im Verlauf der Zeit variieren. Deshalb sind – insbesondere für die adäquate Behandlung schwerer Infektionen – lokale Informationen über die Resistenzsituation erforderlich. Falls aufgrund der lokalen Resistenzsituation die Wirksamkeit von Clarithromycin infrage gestellt ist, sollte eine Therapieberatung durch Experten angestrebt werden. Insbesondere bei schwerwiegenden Infektionen oder bei Therapieversagen ist eine mikrobiologische Diagnose mit dem Nachweis des Erregers und dessen Empfindlichkeit gegenüber Clarithromycin anzustreben.

Prävalenz der erworbenen Resistenz in Deutschland auf der Basis von Daten der letzten 5 Jahre aus nationalen Resistenzüber­wachungsprojek­ten und -studien (Stand: April 2020):

Üblicherweise empfindliche Spezies

Aerobe Gram-positive Mikroorganismen

Streptococcus pyogenes

Aerobe Gram-negative Mikroorganismen

Legionella pneumophila °

Moraxella catarrhalis

Andere Mikroorganismen

Chlamydophila pneumoniae °

Mycobacterium avium °

Üblicherweise empfindliche Spezies

Mycobacterium chelonae °

Mycobacterium intrazellulare °

Mycobacterium kansasii °

Mycoplasma pneumoniae °

Spezies, bei denen erworbene Resistenzen ein Problem bei der Anwendung darstellen können

Aerobe Gram-positive Mikroorganismen

Staphylococcus aureus (Methicillin-sensibel)

Staphylococcus aureus (Methicillin-resistent) +

Streptococcus pneumoniae Ω

Aerobe Gram-negative Mikroorganismen

Helicobacter pylori 1

Andere Mikroorganismen

Mycobacterium fortuitum

Von Natur aus resistente Spezies

Aerobe Gram-negative Mikroorganismen

Escherichia coli

Klebsiella spp.

Pseudomonas aeruginosa

° Bei Veröffentlichung der Tabellen lagen keine aktuellen Daten vor. In der Primärliteratur, Standardwerken und Therapieempfeh­lungen wird von einer Empfindlichkeit ausgegangen.

+ In mindestens einer Region liegt die Resistenzrate bei über 50 %.

Clarithromycin penetriert gut in die verschiedenen Gewebe mit einem geschätzten Verteilungsvolumen von 200–400 l. Clarithromycin erreicht in einigen Geweben Konzentrationen, die um ein Mehrfaches gegenüber dem Wirkstoffspiegel im Blutkreislauf erhöht sind. Erhöhte Spiegel wurden sowohl in den Tonsillen als auch im Lungengewebe festgestellt. Clarithromycin penetriert auch in den Magenschleim.

Die Plasmaprotein­bindung von Clarithromycin beträgt bei therapeutischen Konzentrationen ungefähr 80 %.

Clarithromycin wird schnell und umfassend in der Leber metabolisiert. Der Stoffwechsel erfolgt hauptsächlich über N-Dealkylierung, Oxidation und stereospezifische Hydroxylierung in Position C14.

Die Pharmakokinetik von Clarithromycin ist nicht-linear aufgrund der Sättigung des Lebermetabolismus bei hohen Dosen. Die Eliminationshal­bwertszeit erhöht sich von 2–4 Stunden nach Gabe von 250 mg Clarithromycin zweimal täglich auf 5 Stunden nach Gabe von 500 mg Clarithromycin zweimal täglich. Bei Gabe von 250 mg alle 12 Stunden liegt die Halbwertszeit des aktiven 14-Hydroxy-Metaboliten zwischen 5 und 6 Stunden.

Nach oraler Gabe von radioaktivem Clarithromycin wurden 70–80 % der Radioaktivität in den Faeces wiedergefunden. Circa 20–30 % des Clarithromycins werden als unveränderter Wirkstoff im Urin nachgewiesen. Dieser Anteil ist erhöht, wenn die Dosis gesteigert wird. Niereninsuffizienz erhöht die Clarithromycin­spiegel im Plasma, wenn die Dosis nicht reduziert wird.

Die totale Plasma-Clearance wurde auf ungefähr 700 ml/min geschätzt, bei einer renalen Clearance von ungefähr 170 ml/min.

Bei älteren Patienten (65 bis 81 Jahre) wurden nach Gabe von 2-mal täglich 500 mg Clarithromycin im Vergleich zu jüngeren Patienten (21 bis 29 Jahre) höhere Clarithromycin-Spiegel beobachtet. Nach Gabe der 5. Dosis wurde in der Gruppe der jüngeren Patienten für Cmax 2,4 μg/ml und bei den älteren Patienten 3,28 μg/ml ermittelt. Die EliminationsHal­bwertszeit lag bei 4,9 bzw. 7,7 Stunden. Ähnliches gilt auch für den 14-Hydroxy-Metaboliten. Diese Unterschiede könnten mit der physiologischen Abnahme der Nierenfunktion bei älteren Patienten in Zusammenhang stehen.

In einer pharmakokinetischen Untersuchung an 13 Frühgeborenen mit sehr niedrigem Geburtsgewicht (zwischen 618 g und 1325 g) wurde festgestellt, dass eine sehr große Schwankungsbreite bezüglich der Serumkonzentra­tionen von Clarithromycin besteht. Bei einer Tagesdosis von 15 mg Clarithromycin/kg KG wurden im Steady State maximale Serumkonzentra­tionen (Cmax) zwischen 0,15 μg/ml und 1,58 μg/ml (im Mittel 0,61 μg/ml) gemessen. Bei einer Tagesdosis von 30 mg Clarithromycin/kg KG betrugen die maximalen Serumkonzentra­tionen im Steady State hingegen zwischen 0,77 μg/ml und 2,4 μg/ml (im Mittel 1,62 μg/ml). Aufgrund dieser Ergebnisse kann bei Frühgeborenen mit geringem Geburtsgewicht eine Dosiserhöhung notwendig sein.

Bei Gabe von 2-mal täglich 500 mg Clarithromycin wurde bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance 10,2 bis 122 ml/min) ein Anstieg von Cmax, Cmin, t½ und AUC beobachtet. Nach 5-tägiger Therapiedauer wurde bei Patienten mit schwerer renaler Insuffizienz (Clearance 10 bis 29 ml/min) ein Cmax-Wert von 8,3 μg/ml beobachtet. Ähnliche Veränderungen zeigten sich für die Kinetik des 14-Hydroxy-Metaboliten. Die meisten pharmakokinetischen Parameter weisen eine deutliche Korrelation mit der Kreatinin-Clearance auf (siehe Abschnitt 4.2).

Bei Patienten mit alkoholbedingter, leichter Leberschädigung wurden keine Veränderungen der pharmakokinetischen Daten von Clarithromycin und dem 14-Hydroxy-Metaboliten beobachtet. Untersuchungen bei stark eingeschränkter Leberfunktion liegen nicht vor.

5.3    präklinische daten zur sicherheit

In Tierstudien zeigte sich, dass die Toxizität von Clarithromycin von der Dosis und der Dauer der Behandlung anhängig ist. Bei allen Spezies war die Leber Zielorgan toxischer Wirkungen; bei Hunden und Affen waren Läsionen in der Leber nach einer Behandlung von 14 Tagen nachweisbar. Jedoch waren die toxischen Dosen beim Tier eindeutig höher als die

beim Menschen empfohlenen therapeutischen Dosen. Bei Ratten, die mit 150 mg/kg/d Clarithromycin behandelt wurden, zeigten sich kardiovaskuläre Missbildungen.

In-vitro – und In-vivo -Studien zum mutagenen Potenzial verliefen negativ.

Studien zur Reproduktionsto­xizität zeigten, dass Clarithromycin in maternaltoxischen Dosen beim Kaninchen und beim Affen zu erhöhten Raten von Fehlgeburten führt. In Studien an Ratten wurde keine Embryotoxizität oder Teratogenität festgestellt. Bei Mäusen traten bei der 70-fachen klinischen Dosierung Gaumenspalten auf (Häufigkeit 3–30 %).

6.   pharmazeutische angaben

6.1   liste der sonstigen bestandteile

Poloxamer 188 Povidon K 30 Hypromellose Macrogol 6000 Titandioxid (E 171) Methacrylsäure-Ethylacrylat-Copolymer (1:1) (Ph.Eur.) Triethylcitrat Glycerolmonostearat Polysorbat 80 Saccharose Maltodextrin Kaliumsorbat (Ph.Eur.) hochdisperses Siliciumdioxid Xanthangummi

6.2   inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

6.3   dauer der haltbarkeit

3 Jahre

Nach Zubereitung 14 Tage.

6.4    besondere vorsichtsmaßnahmen für die aufbewahrung

Nicht über 25 °C lagern.

Nach Zubereitung nicht über 25 °C lagern. Nicht im Kühlschrank lagern oder einfrieren.

6.5    art und inhalt der behältnisse

HDPE-Flaschen mit kindersicherem PP-Schraubverschluss

Packungsgrößen:

Clarithromycin HEXAL 125 mg/5 ml

1 Packung enthält eine Flasche mit

oder

Clarithromycin HEXAL 250 mg/5 ml

1 Packung enthält eine Flasche mit

oder

Jede Packung enthält eine 5-ml-Applikationsspritze für Zubereitungen zum Einnehmen (Dosierspritze) aus PP/LDPE und einen Adapter.

6.6 Sonstige Hinweise zur Handhabung

Vor dem Öffnen der Flasche Granulat aufschütteln.

Die Flasche sollte mit kaltem Trinkwasser bis zur 2/3-Markierung (untere Pfeilmarkierung) auf dem Etikett gefüllt werden, kräftig geschüttelt und nach Absetzen des Schaumes erneut bis zur oberen Pfeilmarkierung mit Wasser aufgefüllt und erneut geschüttelt werden. Die Flasche ist vor jeder Entnahme kräftig zu schütteln.

Nach der Zubereitung mit Wasser wird eine weiße bis beige Suspension erhalten.

Vor der ersten Einnahme der Suspension mit der Dosierspritze muss der Adapter für die Dosierspritze in den Flaschenhals eingesetzt werden und dort verbleiben.

Clarithromycin HEXAL 125 mg/5 ml

Clarithromycin HEXAL 250 mg/5 ml

7.   inhaber der zulassungen

Hexal AG

Industriestraße 25

83607 Holzkirchen

Telefon: (08024) 908–0

Telefax: (08024) 908–1290

E-Mail:

8.   zulassungsnummern

Clarithromycin HEXAL 125 mg/5 ml Granulat zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen

69028.00.00

Clarithromycin HEXAL 250 mg/5 ml Granulat zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen 69029.00.00

9.   datum der erteilung der zulassungen/verlängerung der zulassungen

Datum der Erteilung der Zulassungen

17. Dezember 2007

Datum der letzten Verlängerung der Zulassungen

13. April 2016

10.  STAND DER INFORMATION

März 2024