Clindamycin hameln 150 mg/ml Injektions- /Infusionslösung - Zusammengefasste Informationen

1.    bezeichnung des arzneimittels

Clindamycin hameln 150 mg/ml Injektions-/Infusionslösung

2.    qualitative und quantitative zusammensetzung

1 ml Lösung enthält Clindamycin-2-dihydrogenphosphat, entsprechend 150 mg Clindamycin.

1 Ampulle mit 2 ml Lösung enthält Clindamycin-2-dihydrogenphosphat, entsprechend 300 mg Clindamycin.

1 Ampulle mit 4 ml Lösung enthält Clindamycin-2-dihydrogenphosphat, entsprechend 600 mg Clindamycin.

Sonstige Bestandteile mit bekannter Wirkung

1 ml Lösung enthält 9 mg Benzylalkohol – siehe Abschnitt 4.4.

1 ml Lösung enthält bis zu 8,6 mg Natrium – siehe Abschnitt 4.4.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

3.    darreichungsform

Injektions-/Infusionslösung

Dieses Arzneimittel ist eine klare, farblose bis leicht gelb gefärbte Lösung, frei von sichtbaren Partikeln.

pH-Wert: 5,5 – 7,0

4.    klinische angaben

4.1            anwendungsgebiete

Clindamycin hameln ist indiziert für die Behandlung der folgenden schweren Infektionen, verursacht durch Clindamycin-empfindliche Mikroorganismen (siehe Abschnitt 5.1), bei Erwachsenen und Kindern älter als 4 Wochen:

– Infektionen der Knochen und Gelenke,

– Chronische Nasennebenhöhle­ninfektionen,

– Infektionen der tiefen Atemwege,

– Komplizierte Infektionen des Bauchraumes,

– Infektionen des Beckens und der weiblichen Geschlechtsorgane,

– Komplizierte Haut- und Weichteilinfek­tionen

Die offiziellen Richtlinien für den angemessenen Gebrauch von Antibiotika sollen berücksichtigt werden.

4.2     dosierung und art der anwendung

Dosierung

Erwachsene und Jugendliche über 12 Jahre:

– Für die Behandlung von schweren Infektionen:

o 1.800 bis 2.700 mg Clindamycin täglich, entsprechend 12 bis 18 ml Clindamycin hameln in zwei bis vier gleichen Dosen, im Allgemeinen in Kombination mit einem Antibiotikum mit guter Wirksamkeit gegen aerobe gramnegative Bakterien, vor allem in Fällen von

■ Intraabdominalen Infektionen (z. B. Peritonitis und abdominale Abszesse).

■ Infektionen des Beckens und der weiblichen Genitalien (wie PID, Endometritis, perivaginale Infektionen, tubo-ovarielle Abszesse, Salpingitis und Beckenzellulitis).

■ Verdacht auf polymikrobielle Lungeninfektionen (z. B. Aspirationspne­umonie, Lungenabszess, nekrotisierende Lungenentzündung und Empyem).

– Für die Behandlung von weniger schweren Infektionen:

o 1.200 bis 1.800 mg Clindamycin täglich, entsprechend 8 bis 12 ml Clindamycin hameln in drei bis vier gleichen Dosen.

Bei lebensbedrohlichen Infektionen wurden Dosen von bis zu 4.800 mg/Tag angewendet.

Intramuskuläre Einzeldosen von mehr als 600 mg Clindamycin oder intravenöse Infusionsdosen von mehr als 1.200 mg Clindamycin in einer Stunde werden nicht empfohlen.

Kinder (jünger als 4 Wochen)

Clindamycin hameln enthält Benzylalkohol und sollte bei Früh- oder Neugeborenen nicht und bei Kindern, die älter als 4 Wochen sind, mit Vorsicht angewendet werden – siehe Abschnitt 4.4.

Kinder (älter als 1 Monat und jünger als 12 Jahre)

Bei schweren Infektionen bei Kindern ist die empfohlene Mindestdosis unabhängig vom Körpergewicht 300 mg/Tag. Je nach Schwere der Infektion werden 20 bis40 mg/kg/Tag, aufgeteilt in drei oder vier gleiche Dosen, empfohlen.

Clindamycin hameln sollte bei Kindern unter 3 Jahren wegen des erhöhten Risikos einer Benzylalkohol-Akkumulation nicht länger als eine Woche angewendet werden (siehe Abschnitt 4.4).

Ältere Patienten

Die Halbwertszeit, das Verteilungsvolumen und die Clearance, sowie das Ausmaß der Resorption nach Verabreichung von Clindamycin-2-dihydrogenphosphat werden durch ein höheres Alter nicht beeinflusst. Daten aus klinischen Studien belegen keine altersbedingte Zunahme der Toxizität. Die Dosierungsanfor­derungen bei älteren Patienten sollten daher nicht allein durch das Alter beeinflusst werden. Siehe Abschnitt 4.4 für andere Faktoren, die berücksichtigt werden sollten.

Dosierung bei Lebererkrankungen

Bei Patienten mit mittelschweren bis schweren Lebererkrankungen verlängert sich die Eliminationshal­bwertzeit von Clindamycin. Eine Dosisreduktion ist in der Regel nicht erforderlich, wenn Clindamycin hameln alle acht Stunden verabreicht wird. Bei Patienten mit schwerer Leberinsuffizienz sollte aber eine Überwachung der Plasmaspiegel von Clindamycin erfolgen. Entsprechend den Ergebnissen dieser Maßnahme kann eine Dosisverminderung oder eine Verlängerung des Dosierungsinter­valls notwendig werden.

Dosierung bei Nierenerkrankungen

Bei Nierenerkrankungen ist die Eliminationshal­bwertszeit verlängert; eine Dosisreduktion ist aber bei leichter bis mäßig schwerer Einschränkung der Nierenfunktion nicht erforderlich. Bei

Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz oder Anurie sollte jedoch eine Überwachung der Plasmaspiegel erfolgen. Entsprechend den Ergebnissen dieser Maßnahme kann eine Dosisverminderung oder alternativ ein verlängertes Dosierungsintervall von 8 oder sogar von 12 Stunden erforderlich sein.

Dosierung bei Hämodialyse

Clindamycin ist nicht hämodialysierbar. Es ist daher vor oder nach einer Dialyse keine zusätzliche Dosis erforderlich.

Dauer der Anwendung

Bei nachgewiesenen oder auch nur vermuteten Infektionen mit ß-hämolysierenden Streptokokken sollte die Behandlung mit Clindamycin zum Schutz vor nachfolgendem rheumatischem Fieber oder Glomerulonephritis für mindestens 10 Tage fortgesetzt werden.

Da dieses Arzneimittel Benzylalkohol enthält, sollte es bei Kleinkindern (unter 3 Jahren) nicht länger als 7 Tage angewendet werden, es sei denn, eine längere Behandlungsdauer ist ausdrücklich erforderlich (siehe Abschnitt 4.4).

Art der Anwendung

Zur intramuskulären Injektion oder intravenösen Infusion nach Verdünnung.

Dieses Arzneimittel darf nicht als intravenöse Bolusinjektion angewendet werden, da eine schnelle intravenöse Injektion von unverdünntem Clindamycin zu einem Herzstillstand führen kann (siehe Abschnitt 4.4).

Intravenöse Infusion

Für die Anwendung als intravenöse Infusion muss dieses Arzneimittel verdünnt werden.

Hinweise zur Verdünnung des Arzneimittels vor der Anwendung, siehe Abschnitt 6.6. Bei einer einzelnen Infusion sollten nicht mehr als 1.200 mg Clindamycin pro Stunde verabreicht werden. Die Konzentration von Clindamycin sollte 18 mg/ml und die Infusionsgeschwin­digkeit 30 mg/min nicht überschreiten.

Dosis: Verdünnung: Mindestinfusi­onszeit:

300 mg 50 ml 10 Minuten

600 mg 50 ml 20 Minuten

900 mg 50 – 100 ml 30 Minuten

1.200 mg 100 ml 40 Minuten

Intramuskuläre Injektion

Für die intramuskuläre Injektion ist dieses Arzneimittel unverdünnt anzuwenden. Intramuskuläre Einzeldosen von mehr als 600 mg Clindamycin werden nicht empfohlen.

4.3     gegenanzeigen

Überempfindlichkeit gegen Clindamycin oder Lincomycin oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile.

4.4     besondere warnhinweise und vorsichtsmaßnahmen für die anwendung

Schwere kutane Nebenwirkungen

Bei Patienten, die mit Clindamycin behandelt werden, wurden schwere Hautreaktionen (SCARs) beobachtet, darunter Arzneimittelre­aktionen mit Eosinophilie und systemischen Symptomen (DRESS), Steven-Johnson-Syndrom (SJS), toxisch-epidermale Nekrolyse (TEN: auch als Lyell-Syndrom bekannt) und akute generalisierte exanthematische Pustulose (AGEP), die lebensbedrohlich oder tödlich sein können.

Zum Zeitpunkt der Verschreibung sollten die Patienten auf die Anzeichen und Symptome schwerer Hautreaktionen hingewiesen und engmaschig überwacht werden. Wenn Anzeichen und Symptome schwerer Hautreaktionen auftreten, sollte die Behandlung mit Clindamycin sofort abgebrochen und eine alternative Behandlung in Betracht gezogen werden. Wenn der Patient unter der Anwendung von Clindamycin eine schwere Reaktion wie DRESS, SJS, TEN oder AGEP entwickelt hat, darf die Behandlung mit Clindamycin bei diesem Patienten zu keinem Zeitpunkt wieder aufgenommen werden (siehe Abschnitte 4.3 und 4.8).

Es ist Vorsicht geboten bei Patienten mit:

– Eingeschränkter Leber- und Nierenfunktion (siehe Abschnitt 4.2);

– Störung der neuromuskulären Übertragung (Myasthenia gravis, Parkinson-Krankheit, etc.) sowie

Magen-Darm-Erkrankungen in der Vorgeschichte (z. B. frühere Entzündungen des Dickdarms); – Atopischen Erkrankungen.

Schwere allergische Reaktionen können bereits nach der ersten Anwendung auftreten. In dem Fall ist die Behandlung mit Clindamycin hameln sofort abzubrechen und die üblichen Notfallmaßnahmen einzuleiten.

Eine schnelle intravenöse Injektion kann schwerwiegende Auswirkungen auf das Herz haben (siehe Abschnitt 4.8) und ist zu vermeiden.

Bei Kindern unter einem Jahr und bei einer Langzeittherapie (Behandlung länger als 10 Tage) sollten das Blutbild sowie die Leber- und Nierenfunktion in regelmäßigen Abständen kontrolliert werden.

Langfristige und wiederholte Anwendung von Clindamycin hameln kann zu einer Superinfektion und/oder Kolonisation mit resistenten Keimen oder Sprosspilzen auf Haut und Schleimhäuten führen.

Bei Patienten mit einer Penicillin-Allergie (Penicillin-Überempfindlichke­it) kann eine Clindamycin-Therapie unter Umständen eine alternative Behandlungsform darstellen. Eine Kreuzallergie zwischen Clindamycin und Penicillin ist nicht bekannt und aufgrund der Strukturunter­schiede der Substanzen auch nicht zu erwarten. Es gibt jedoch in Einzelfällen Informationen über Anaphylaxie (Überempfindlichke­it) auch gegen Clindamycin bei Personen mit bereits bestehender Penicillin-Allergie. Dies sollte bei einer Clindamycin-Behandlung von Patienten mit Penicillin-Allergie beachtet werden.

Akute Nierenschädigung

Fälle von akuter Nierenschädigung, einschließlich akutem Nierenversagen, wurden berichtet. Daher ist eine Überwachung der Nierenfunktion bei Patienten in Erwägung zu ziehen, die an vorbestehenden Nierenfunktion­sstörungen leiden oder gleichzeitig nephrotoxische Arzneimittel anwenden (siehe Abschnitt 4.8).

Magen-Darm-Erkrankungen

Bei Anwendung von nahezu allen Antibiotika, einschließlich Clindamycin, wurde über das Auftreten von Clostridium-difficile -assoziierten Diarrhöen (CDAD) berichtet. Von der Ausprägung her reichten diese von leichtem Durchfall bis hin zu einer Kolitis mit letalem Ausgang. Eine Therapie mit Antibiotika verändert die normale Darmflora, was zu einer Überwucherung mit Clostridium difficile führen kann. Es wurde über Fälle von Kolitis während,

oder sogar zwei oder drei Wochen nach, der Verabreichung von Clindamycin berichtet. Bei älteren oder geschwächten Patienten nimmt die Krankheit wahrscheinlich einen schwereren Verlauf.

Clostridium difficile produziert die Toxine A und B, die zur Entwicklung von CDAD beitragen und eine Hauptursache für die „antibiotikaas­soziierte Kolitis“ darstellen. Hypertoxinpro­duzierende Stämme von Clostridium difficile sind mit einer erhöhten Morbidität und Mortalität assoziiert, da derartige Infektionen therapieresistent gegenüber einer antibiotischen Therapie sein können und eventuell eine Kolektomie notwendig machen. Eine CDAD ist bei allen Patienten mit Durchfall nach antibiotischer Behandlung in Betracht zu ziehen. Hierbei ist eine sorgfältige medikamentöse Anamnese durchzuführen, da eine CDAD bis zu 2 Monate nach Durchführung einer Antibiotikatherapie auftreten kann.

Bei Verdacht oder Bestätigung einer Antibiotika-assoziierten Diarrhö oder einer Antibiotikaas­soziierten Kolitis sollte die laufende Behandlung mit antibakteriellen Wirkstoffen, einschließlich Clindamycin, abgebrochen und unverzüglich geeignete therapeutische Maßnahmen eingeleitet werden.

Arzneimittel, die die Peristaltik hemmen, sind in dieser Situation kontraindiziert.

Clindamycin hameln ist nicht für die Behandlung von Meningitis geeignet, da die im Liquor erzielte Konzentration des Antibiotikums nicht ausreicht.

Benzylalkohol

Dieses Arzneimittel enthält als Konservierungsmit­tel 9 mg/ml Benzylalkohol. Die intravenöse Anwendung des Konservierungsmit­tels Benzylalkohol war mit schwerwiegenden Nebenwirkungen und Todesfällen bei Kindern, einschließlich Neugeborenen, verbunden, die durch eine Depression des zentralen Nervensystems, metabolische Azidose, keuchende Atmung, Herz-Kreislauf-Versagen und hämatologische Anomalien („Gasping-Syndrom“) gekennzeichnet waren. Die minimale Menge Benzylalkohol, bei der Toxizität auftritt, ist nicht bekannt. Bei Frühgeborenen und Säuglingen mit niedrigem Geburtsgewicht ist die Wahrscheinlichkeit einer Toxizität größer. Daher sollte das Arzneimittel nicht an Neugeborene (bis zu 4 Wochen alt) verabreicht werden, es sei denn, dies wird als unbedingt notwendig erachtet.

Benzylalkohol kann allergische Reaktionen hervorrufen.

Wegen des Risikos der Akkumulation und Toxizität (metabolische Azidose) durch Benzoesäure (ein Metabolit von Benzylalkohol) sollte dieses Arzneimitteln bei Kleinkindern (unter 3 Jahren) nicht länger als eine Woche angewendet werden. Große Mengen von Benzylalkohol können sich im Körper anreichern und Nebenwirkungen hervorrufen (sogenannte „metabolische Azidose“). Dies sollte bei schwangeren und stillenden Frauen beachtet werden.

Große Mengen Benzylalkohol sollten wegen des Risikos der Akkumulation und Toxizität (metabolische Azidose) nur mit Vorsicht und wenn absolut nötig angewendet werden, insbesondere bei Personen mit eingeschränkter Leber- oder Nierenfunktion.

Natrium

Dieses Arzneimittel enthält bis zu 8,6 mg Natrium pro ml Lösung.

2 ml: Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro 2 ml Ampulle, d. h. es ist nahezu „natriumfrei“.

4 ml: Dieses Arzneimittel enthält bis zu 34,4 mg Natrium pro 4 ml Ampulle, entsprechend 1,7 % der von der WHO für einen Erwachsenen empfohlenen maximalen täglichen Natriumaufnahme mit der Nahrung von 2 g.

4.5     wechselwirkungen mit anderen arzneimitteln und sonstige wechselwirkungen

Muskelrelaxantien

Clindamycin kann aufgrund seiner neuromuskulär-blockierenden Eigenschaften die Wirkung von Muskelrelaxantien verstärken. Hierdurch können bei Operationen unerwartete, lebensbedrohliche Zwischenfälle auftreten. Clindamycin-hameln ist bei Patienten, bei denen diese Art von Arzneimittel angewendet wird, mit Vorsicht anzuwenden.

Vitamin-K-Antagonisten

Bei Patienten, die Clindamycin zusammen mit Vitamin-K-Antagonisten (z. B. Warfarin, Acenocoumarol, Fluindion) erhielten, wurden erhöhte Blutgerinnungswerte (PT/INR) und/oder Blutungen berichtet. Die Blutgerinnungswerte sollten daher bei Patienten, die mit Vitamin-KAntagonisten behandelt werden, engmaschig kontrolliert werden.

CYP3A4– und CYP3A5-Induktoren und Inhibitoren

Clindamycin wird in erster Linie über Cytochrom CYP3A4 und zu einem geringen Anteil über Cytochrom CYP3A5 zu dem Hauptmetaboliten Clindamycinsulfoxid und dem Nebenmetaboliten N-Desmethylclin­damycin metabolisiert. Deshalb können Inhibitoren von CYP3A4 und CYP3A5 zu einer erhöhten Plasmakonzentration von Clindamycin führen.

Beispiele für starke CYP3A4-Inhibitoren sind Itraconazol, Voriconazol Clarithromycin, Telithromycin, Ritonavir und Cobicistat. Vorsicht ist geboten, wenn Clindamycin zusammen mit starken CYP3A4-Inhibitoren angewendet wird. Induktoren dieser Enzyme können die Clearance von Clindamycin erhöhen und zu einer verringerten Plasmakonzentration führen.

In einer prospektiven Studie mit oral verabreichtem Clindamycin waren die Konzentrationen von Clindamycin bei gleichzeitiger Verabreichung mit Rifampicin, einem starken CYP3A4-Induktor, um 80 % verringert. Bei gleichzeitiger Anwendung von Clindamycin mit starken CYP3A4-Induktoren wie Rifampicin, Johanniskraut (Hypericum perforatum ), Carbamazepin, Phenytoin oder Phenobarbital sollten die Patienten auf eine verminderte Wirksamkeit der Behandlung beobachtet werden.

Weitere Informationen aus In-vitro -Studien über Cytochrom-vermittelte Wechselwirkungen sind in Abschnitt 5.2 zu finden.

4.6      fertilität, schwangerschaft und stillzeit

Schwangerschaft

Orale und subkutane Reproduktionsto­xizitätsstudi­en an Ratten und Kaninchen ergaben keine Hinweise auf eine Beeinträchtigung der Fruchtbarkeit oder eine Schädigung des Fötus durch Clindamycin, außer bei Dosen, die maternale Toxizität verursachten (siehe Abschnitt 5.3). Tierexperimentelle Reproduktionsstu­dien sind nicht immer aussagekräftig für die Auswirkungen auf den Menschen.

Clindamycin passiert beim Menschen die Plazenta. Nach mehrfacher Verabreichung beträgt die Konzentration im Fruchtwasser etwa 30% der mütterlichen Blutkonzentration.

In klinischen Studien wurde die systemische Gabe von Clindamycin bei schwangeren Frauen im zweiten und dritten Trimester nicht mit einer erhöhten Inzidenz von kongenitalen Anomalien in Verbindung gebracht. Es gibt keine ausreichenden und gut kontrollierten Studien an schwangeren Frauen im ersten Trimester.

Clindamycin sollte in der Schwangerschaft nur angewendet werden, wenn dies eindeutig erforderlich ist.

Benzylalkohol passiert die Plazenta (siehe Abschnitt 4.4.)

Stillzeit

Clindamycin geht in die Muttermilch über. Aufgrund des potenziellen Risikos schwerwiegender Nebenwirkungen bei gestillten Säuglingen infolge der Exposition gegenüber Clindamycin über die Muttermilch und des zusätzlichen Risikos der Akkumulation von Benzylalkohol und dessen Toxizität (metabolische Azidose) sollte Clindamycin Stillenden nicht verabreicht werden, es sei denn, dies ist unbedingt erforderlich (siehe Abschnitt 4.4).

Clindamycin kann die Magen-Darm-Flora eines Säuglings beeinträchtigen und Durchfall, eine Sprosspilzbesi­edlung der Schleimhäute (Candidose) oder selten Blut im Stuhl verursachen, was auf eine mögliche Antibiotika-assoziierte Kolitis hinweist oder eine Sensibilisierung auslösen kann. Wenn eine intravenöse Behandlung einer stillenden Mutter mit Clindamycin erforderlich ist, sollte eine alternative Behandlung in Übereinstimmung mit den örtlichen antimikrobiellen Richtlinien in Betracht gezogen werden. Wenn eine Behandlung mit Clindamycin erforderlich ist, sollte der Säugling im Hinblick auf die mögliche Entwicklung von Durchfall engmaschig überwacht werden, insbesondere bei längerer Anwendungsdauer oder hohen Dosen.

Fertilität

Tierexperimentelle Studien zeigten keine Hinweise auf Fertilitätsstörun­gen oder Auswirkungen auf die Paarungsfähigkeit. Humandaten zur Wirkung von Clindamycin auf die Fertilität liegen nicht vor.

4.7     auswirkungen auf die verkehrstüchtigkeit und die fähigkeit zum bedienen von

Maschinen

Nebenwirkungen wie Schwindel, Schläfrigkeit und Kopfschmerzen können die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit, Maschinen zu bedienen, beeinträchtigen.

4.8     nebenwirkungen

In der nachstehenden Tabelle sind die Nebenwirkungen nach Systemorganklasse und Häufigkeit aufgeführt. Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe sind die aufgeführten Nebenwirkungen in der abnehmenden Reihenfolge ihrer Schwere aufgeführt.

# Siehe Abschnitt 4.4

* Über seltene Fälle nach zu schneller intravenöser Applikation wurde berichtet (siehe Abschnitt 4.2).

Nebenwirkungen in Verbindung mit Benzylalkohol

Verschiedene schwerwiegende Nebenwirkungen, wie Atemprobleme („Gasping-Syndrom“) mit tödlichem Ausgang bei Neugeborenen, das Risiko der Akkumulation und Toxizität mit metabolischer Azidose bei Patienten mit Leber- oder Nierenfunktion­sstörungen sowie bei schwangeren und stillenden Frauen, wurden mit der intravenösen Anwendung von Benzylalkohol in Verbindung gebracht (siehe Abschnitt 4.4).

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.

Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung dem Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte, Abt. Pharmakovigilanz, Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3, D-53175 Bonn, Website: anzuzeigen.

4.9     überdosierung

Überdosierungser­scheinungen wurden bisher nicht beobachtet. Hämodialyse und Peritonealdialyse entfernen Clindamycin nicht wirksam aus dem Serum. Ein spezifisches Antidot ist nicht bekannt. Clindamycin wird über einen intravenösen Zugang verabreicht, weshalb eine Magenspülung nicht sinnvoll ist.

5.    pharmakologische eigenschaften

5.1     pharmakodynamische eigenschaften

Pharmakothera­peutische Gruppe: Antibiotika zur systemischen Anwendung, Lincosamide, ATC-Code: J01FF01

Wirkmechanismus

Obwohl Clindamycin-2-dihydrogenphosphat in vitro inaktiv ist, wird die Substanz in vivo durch rasche Hydrolyse in das antibakteriell wirksame Clindamycin umgewandelt.

Clindamycin bindet an die 50S-Untereinheit des bakteriellen Ribosoms, ähnlich wie Makrolide wie Erythromycin, und hemmt die Proteinsynthese. Die Wirkung von Clindamycin ist überwiegend bakteriostatisch, obwohl hohe Konzentrationen bei empfindlichen Stämmen langsam bakterizid wirken können.

Pharmakodynamische Wirkungen

Die Wirksamkeit hängt mit dem Verhältnis der Fläche der Konzentrations-Zeit-Kurve des ungebundenen Antibiotikums zur MHK für den Erreger zusammen (fAUC/MHK).

Resistenzmecha­nismen

Eine Resistenz gegenüber Clindamycin kann auf folgenden Mechanismen beruhen:

Die Resistenz bei Staphylokokken und Streptokokken beruht zumeist auf einem vermehrten Einbau von Methylgruppen in die 23S rRNS (sog. konstitutive MLSB-Resistenz), wodurch die Bindungsaffinität von Clindamycin zum Ribosom stark vermindert wird.

Die Mehrzahl der Methicillin-resistenten S. aureus (MRSA) zeigen den konstitutiven MLSB-Phänotyp und sind daher Clindamycin-resistent. Infektionen durch Makrolid-resistente Staphylokokken sollten auch bei nachgewiesener In-vitro -Empfindlichkeit nicht mit Clindamycin behandelt werden, da die Gefahr besteht, dass unter der Therapie Mutanten mit konstitutiver MLSB-Resistenz selektiert werden.

Bei Stämmen mit konstitutiver MLSB-Resistenz besteht eine vollständige Kreuzresistenz von Clindamycin mit Lincomycin, Makroliden (z. B. Azithromycin, Clarithromycin, Erythromycin, Roxithromycin, Spiramycin) sowie Streptogramin B.

Antimikrobielle Wirksamkeit

Grenzwerte

Die folgenden minimalen Hemmkonzentrationen für sensible und resistente Keime wurden festgelegt:

EUCAST Breakpoint (Version 10.0, gültig ab 2020–01–01)

1 Eine induzierbare Clindamycin-Resistenz kann durch den Antagonismus der ClindamycinAk­tivität mit einem Makrolid-Antibiotikum nachgewiesen werden. Wenn kein Antagonismus nachgewiesen wird, ist der Bericht als gemäß den klinischen Grenzwerten geprüft zu melden. Wenn ein Antagonismus nachgewiesen wird, ist dies als Resistenz zu melden und der Bericht mit folgendem Kommentar zu versehen: „Clindamycin kann weiterhin zur Kurzzeittherapie von weniger schwerwiegenden Haut- und Weichteilinfek­tionen verwendet werden, da es unwahrscheinlich ist, dass sich während einer solchen Therapie eine konstitutive Resistenz entwickelt“.

2 Die klinische Bedeutung der induzierbaren Clindamycin-Resistenz bei der Kombinationsbe­handlung von schweren S. pyogenes -Infektionen ist nicht bekannt.

3 Der Nachweis der induzierbaren Clindamycin-Resistenz erfolgt über den Antagonismus von Clindamycin mit einem Makrolid-Antibiotikum. Wenn kein Antagonismus nachgewiesen wird, ist der Bericht als gemäß den klinischen Grenzwerten geprüft zu melden. Wenn ein Antagonismus nachgewiesen wird, ist dies als Resistenz zu melden.

4 Induzierbare Clindamycin-Resistenz kann bei Corynebakterien auftreten. Dies kann durch den Antagonismus der Clindamycin-Aktivität mit einem Makrolid-Antibiotikum nachgewiesen werden. Die klinische Bedeutung ist unbekannt. Derzeit gibt es keine Empfehlung für einen Test.

Prävalenz der erworbenen Resistenz

Die Prävalenz der erworbenen Resistenz einzelner Spezies kann örtlich und im Verlauf der Zeit variieren. Deshalb sind – insbesondere für die adäquate Behandlung schwerer Infektionen -lokale Informationen über die Resistenzsituation erforderlich. Falls auf Grund der lokalen Resistenzsituation die Wirksamkeit von Clindamycin in Frage gestellt ist, sollte eine Therapieberatung durch Experten angestrebt werden. Insbesondere bei schwerwiegenden Infektionen oder bei Therapieversagen ist eine mikrobiologische Diagnose mit dem Nachweis des Erregers und dessen Empfindlichkeit gegenüber Clindamycin anzustreben.

Prävalenz der erworbenen Resistenz in Europa auf der Basis von Daten der letzten 5 Jahre aus nationalen deutschen Resistenzüber­wachungsprojek­ten und –studien (Z.A.R.S. Stand: Januar 2017):

Üblicherweise empfindliche Spezies Aerobe Gram-positive Mikroorganismen

Actinomyces israelii°

Staphylococcus aureus (Methicillin-sensibel)

Streptococcus pneumoniae

Streptococcus pyogenes

Streptokokken der „Viridans“-Gruppe^ °

Anaerobe Mikroorganismen

Bacteroides spp. (außer. B. fragilis ) Clostridium perfringens ° Fusobacterium spp. ° Peptoniphilus spp. ° Peptostreptococcus spp.° Prevotella spp.° Propionibacterium spp. ° Veillonella spp. °

Andere Mikroorganismen

Chlamydia trachomatis ° Chlamydophila pneumoniae °

Gardnerella vaginalis ° Mycoplasma hominis °

Spezies, bei denen erworbene Resistenzen ein Problem bei der Anwendung darstellen können

Aerobe Gram-positive Mikroorganismen

Staphylococcus aureus

Staphylococcus aureus (Methicillin-resistent) +

Staphylococcus epidermidis +

Staphylococcus haemolyticus

Staphylococcus hominis

Streptococcus agalactiae

Aerobe Gram-negative Mikroorganismen

Moraxella catarrhalis $

Anaerobe Mikroorganismen

Bacteroides fragilis

Von Natur aus resistente Spezies

Aerobe Gram-positive Mikroorganismen

Enterococcus spp.

Listeria monocytogenes

Aerobe Gram-negative Mikroorganismen

Escherichia coli

Haemophilus influenzae

Klebsiella spp.

Pseudomonas aeruginosa

Anaerobe Mikroorganismen

Clostridium difficile

Andere Mikroorganismen

Mycoplasma pneumoniae

Ureaplasma urealyticum

° Bei Veröffentlichung der Tabellen lagen keine aktuellen Daten vor. In der Primärliteratur, Standardwerken und Therapieempfeh­lungen wird von einer Empfindlichkeit ausgegangen.

$ Die natürliche Empfindlichkeit der meisten Isolate liegt im intermediären Bereich.

+ In mindestens einer Region liegt die Resistenzrate bei über 50%.

^ Sammelbezeichnung für eine heterogene Gruppe von Streptokokken-Spezies. Resistenzrate kann

in Abhängigkeit von der vorliegenden Streptokokken-Spezies variieren.

5.2     Pharmakokinetische Eigenschaften

Resorption

Clindamycin-2-dihydrogenphosphat ist ein wasserlöslicher Ester zur parenteralen Gabe. Bei parenteraler Gabe wird der biologisch inaktive Ester von Clindamycin-2-dihydrogenphosphat zu Clindamycin hydrolysiert. Danach ist im Organismus Clindamycin als freie Base (Wirkform) vorhanden. Die Ester sind als Vorläufer anzusehen. Nach intravenöser Anwendung von 300 mg beträgt die mittlere Serumkonzentration nach einer Stunde etwa 4 bis 6 μg/ml. Nach intramuskulärer Injektion von 300 mg liegen die Spitzenserumspiegel nach 3 Stunden bei ca. 6 μg/ml.

Verteilung

Die Bindung des Clindamycins an Plasmaproteine ist konzentration­sabhängig und liegt im therapeutischen Bereich zwischen 40 % und 94 %.

Clindamycin ist gut gewebegängig, passiert die Plazentaschranke und geht in die Muttermilch über. Die Diffusion in den Liquorraum ist auch bei entzündeten Meningen unzureichend. Hohe Konzentrationen werden in Knochengewebe, Synovialflüssig­keit, Pleuraflüssigkeit, Expektoraten und Eiter erreicht.

Die folgenden gleichzeitigen Serumkonzentra­tionen der Wirkform werden berichtet: in Knochengewebe 40 % (20–75 %), in Synovialflüssigkeit 50 %, in Peritonealflüssig­keit 50 %, in Pleuraflüssigkeit 50–90 %, in Expektorat 30–75 % und in Eiter 30 %.

Biotransformation

Clindamycin wird überwiegend in der Leber abgebaut.

In vitro -Studien in der menschlichen Leber und den intestinalen Mikrosomen weisen darauf hin, dass Clindamycin in erster Linie durch Cytochrom CYP3A4 und unter geringer Beteiligung durch CYP3A5 zu Clindamycinsulfoxid und zum Nebenmetaboliten N-Desmethylclin­damycin oxidiert wird.

Die Serumhalbwertszeit von Clindamycin beträgt bei Erwachsenen ca. 3 Stunden und bei Kindern ca. 2 Stunden. Bei Niereninsuffizienz und mäßiger bis schwerer Leberinsuffizienz ist die Halbwertszeit verlängert. Einige Metaboliten sind mikrobiologisch aktiv (N-Demethyl und

Sulfoxid). Arzneimittel, die als Enzyminduktoren in der Leber wirken, verkürzen die mittlere Verweildauer von Clindamycin im Körper.

In vitro -Studien zeigen, dass Clindamycin CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2E1 oder CYP2D6 nicht hemmt. Daher sind klinisch wichtige Wechselwirkungen zwischen Clindamycin und gleichzeitig verabreichten Arzneimitteln, die durch diese CYP-Enzyme metabolisiert werden, unwahrscheinlich. Basierend auf In-vitro -Daten kann oral verabreichtes Clindamycin das intestinale CYP3A4 hemmen, aber klinisch relevante Auswirkungen von parenteral verabreichtem Clindamycin auf gleichzeitig verabreichte Arzneimittel, die durch CYP3A4 metabolisiert werden, sind unwahrscheinlich.

Elimination

Clindamycin wird zu 2/3 über den Stuhl und zu 1/3 über den Urin ausgeschieden. Weniger als 10 % der Dosis werden unverändert mit dem Urin ausgeschieden.

Clindamycin ist nicht dialysierbar.

5.3      präklinische daten zur sicherheit

Karzinogenität

Tierexperimentelle Langzeitunter­suchungen zur Beurteilung des tumorerzeugenden Potentials von Clindamycin wurden nicht durchgeführt.

Mutagenes Potenzial

Zu den durchgeführten genotoxischen Tests gehören ein Mikronukleustest an Ratten und ein Ames-Salmonella-Rückmutationstest. Die Ergebnisse aus beiden Tests waren negativ.

Reproduktionsto­xizität

In Studien zur Embryonalentwic­klung bei Ratten nach oraler Applikation und Studien zur Embryonalentwic­klung bei Ratten und Kaninchen nach subkutaner Applikation von Clindamycin wurde eine Entwicklungsto­xizität nur bei Dosen beobachtet, die zu einer maternalen Toxizität führten.

Studien zur Reproduktionsto­xizität an Ratten und Kaninchen nach oraler (nur Ratten) und subkutaner Verabreichung von Clindamycin ergaben keine Hinweise auf eine Schädigung der Fruchtbarkeit oder des Fötus, außer bei Dosen, die zu einer maternalen Toxizität führten.

6.    pharmazeutische angaben

6.1      liste der sonstigen bestandteile

Benzylalkohol (E 1519)

Natriumedetat (Ph.Eur.)

Natriumhydroxid-Lösung (10 N) (zur pH-Wert-Einstellung)

Wasser für Injektionszwecke

6.2      Incompatibilitäten

Clindamycin darf nicht zusammen mit Ampicillin, Phenytoin-Natrium, Barbituraten, Aminophyllin, Calciumgluconat, Ceftriaxon-Natrium, Ciprofloxacin, Diphenylhydantoin,

Idarubicinhydrochlo­rid, Magnesiumsulfat und Ranitidinhydrochlo­rid in einer Mischinjektion verabreicht werden. Die Anwendung dieses Arzneimittels muss getrennt erfolgen.

Lösungen von Clindamycin-Salzen haben einen niedrigen pH-Wert, so dass mit Unverträglichkeiten mit alkalischen Zubereitungen oder mit Arzneimitteln, die bei niedrigem pH-Wert instabil sind, gerechnet werden muss.

Das Arzneimittel darf, außer mit den unter Abschnitt 6.6 aufgeführten, nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden.

6.3     dauer der haltbarkeit

Ungeöffnete Ampullen:

2 Jahre

Angebrochene Ampullen:

Das Arzneimittel sollte sofort nach dem Öffnen verwendet werden.

Verdünnte Lösung:

Die chemische und physikalische Stabilität nach Verdünnung mit 9 mg/ml (0.9%)

Natriumchlori­dlösung, 50 mg/ml (5%) Glukoselösung oder Ringer-Laktat-Lösung wurde für 48 Stunden bei 25°C nachgewiesen.

Aus mikrobiologischer Sicht ist die verdünnte Lösung sofort anzuwenden. Wenn die gebrauchsfertige Lösung nicht sofort angewendet wird, ist der Anwender für die Dauer der Lagerung und die Bedingungen vor der Anwendung verantwortlich. Sofern die Verdünnung der gebrauchsfertigen Lösung nicht unter kontrollierten und validierten aseptischen Bedingungen erfolgt, ist diese nicht länger als 24 Stunden bei 2–8 °C aufzubewahren.

6.4     besondere vorsichtsmaßnahmen für die aufbewahrung

Nicht über 25°C lagern.

Aufbewahrungsbe­dingungen nach Anbruch oder Verdünnung des Arzneimittels, siehe Abschnitt 6.3.

6.5     art und inhalt des behältnisses

2 ml- und 5 ml-Ampullen aus farblosem neutralem Glas Typ I, gefüllt mit 2 ml oder 4 ml Lösung.

Packungsgrößen:

2 ml: 5, 10 oder 100 Ampullen

4 ml: 5, 10 oder 100 Ampullen

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

6.6

Zur Anwendung als intravenöse Infusion muss dieses Arzneimittel mit Natriumchlorid 9 mg/ml (0,9 %) Lösung, Glukose 50 mg/ml (5 %) Lösung oder Ringer-Laktat-Lösung verdünnt werden. Die Konzentration von Clindamycin sollte 18 mg/ml nicht übersteigen.

Die Lösung sollte vor der Verwendung und auch nach der Verdünnung einer Sichtprüfung unterzogen werden. Es sollten nur klare, praktisch partikelfreie Lösungen verwendet werden. Nur zum einmaligen Gebrauch.

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.

7.    inhaber der zulassung

hameln pharma gmbh

Inselstraße 1

31787 Hameln

Deutschland

8.    zulassungsnummer

7013604.00.00

9.    datum der erteilung der zulassung/verlängerung der

21.2.2024

10.