Clindamycin hameln 150 mg/ml Injektions-/Infusionslösung – Fachinformation (SmPC) für Ärzte und Apotheker

1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Clindamycin hameln 150 mg/ml Injektions-/Infusionslösung

2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

Jeder ml Lösung enthält Clindamycinphosphat, entsprechend 150 mg Clindamycin.

Jede Ampulle mit 2 ml Lösung enthält Clindamycinphosphat, entsprechend 300 mg Clindamycin.

Jede Ampulle mit 4 ml Lösung enthält Clindamycinphosphat, entsprechend 600 mg Clindamycin.

Sonstige Bestandteile mit bekannter Wirkung:

Jeder ml Lösung enthält 9 mg Benzylalkohol – siehe Abschnitt 4.4.

Jeder ml Lösung enthält bis zu 8,6 mg Natrium – siehe Abschnitt 4.4.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

3. DARREICHUNGSFORM

Injektions-/Infusionslösung

Dieses Arzneimittel ist eine klare, farblose bis leicht gelb gefärbte Lösung, frei von sichtbaren Partikeln.

pH-Wert: 5,5-7,0

4. KLINISCHE ANGABEN

4.1 Anwendungsgebiete

Clindamycin hameln ist angezeigt zur Behandlung folgender schwerer Infektionen, die durch Clindamycin-empfindliche Mikroorganismen verursacht werden (siehe Abschnitt 5.1), bei Erwachsenen und Kindern älter als 4 Wochen:

• Infektionen der Knochen und Gelenke,
• Chronische Sinusitis,
• Infektionen der unteren Atemwege,
• Komplizierte intra-abdominale Infektionen,
• Infektionen des Beckens und der weiblichen Genitalien,
• Komplizierte Haut- und Weichteilinfektionen.

Die offiziellen Richtlinien für den angemessenen Gebrauch von Antibiotika sollten beachtet werden.

4.2 Dosierung und Art der Anwendung

Dosierung

Erwachsene und Jugendliche über 12 Jahren:

• Für die Behandlung von schweren Infektionen: täglich 1 800 bis 2 700 mg Clindamycin, entsprechend 12 bis 18 ml Clindamycin hameln in 2 bis 4 gleichen Einzeldosen, üblicherweise in Kombination mit einem Antibiotikum mit guter Wirksamkeit gegen aerobe gramnegative Bakterien, vor allem in Fällen von

  • Intra-abdominalen Infektionen (z. B. Peritonitis und abdominale Abszesse).
  • Infektionen des Beckens und der weiblichen Genitalien (wie PID, Endometritis, perivaginale Infektionen, tubo-ovarielle Abszesse, Salpingitis und Beckenzellulitis).
  • Verdacht auf polymikrobielle Lungeninfektionen (z. B. Aspirationspneumonie, Lungenabszess, nekrotisierende Lungenentzündung und Empyem).

• Für die Behandlung von weniger schweren Infektionen:

  • 1 200 bis 1 800 mg Clindamycin täglich, entsprechend 8 bis 12 ml Clindamycin hameln in 3 bis 4 gleichen Einzeldosen.

Bei lebensbedrohlichen Infektionen wurden Dosen von bis zu 4 800 mg/Tag verabreicht.

Intramuskuläre Einzeldosen von mehr als 600 mg Clindamycin oder von mehr als 1 200 mg Clindamycin in einer einzigen einstündigen intravenösen Infusion werden nicht empfohlen.

Alternativ kann das Arzneimittel in Form einer einzelnen Schnellinfusion der ersten Dosis verabreicht werden, gefolgt von einer intravenösen Dauerinfusion,.

Pädiatrische Patientengruppe

Clindamycin hameln enthält Benzylalkohol und soll daher bei Früh- oder Neugeborenen nicht und bei Kindern, die älter als 4 Wochen sind, mit Vorsicht verabreicht werden – siehe Abschnitt 4.4.

Kinder (älter als 1 Monat und jünger als 12 Jahre)

Je nach Schwere der Infektion werden 20 bis 40 mg/kg/Tag, aufgeteilt in drei oder vier gleiche Einzeldosen, empfohlen.

Clindamycin hameln muss unabhängig von einer Adipositas auf Grundlage des Gesamtkörpergewichts dosiert werden (siehe Abschnitt 5.2).

Ältere Patienten

Die Halbwertszeit, das Verteilungsvolumen und die Clearance sowie das Ausmaß der Resorption nach Verabreichung von Clindamycinphosphat werden durch ein zunehmendes Alter nicht beeinflusst. Daten aus klinischen Studien belegen keine altersbedingte Zunahme der Toxizität. Die Dosierungsanforderungen bei älteren Patienten sollten daher nicht allein durch das Alter beeinflusst werden. Weitere Faktoren, die zu berücksichtigen sind, siehe Abschnitt 4.4.

Lebererkrankungen

Bei Patienten mit mittelschweren bis schweren Lebererkrankungen ist die Eliminationshalbwertzeit von Clindamycin verlängert. Eine Dosisreduktion ist im Allgemeinen nicht erforderlich, wenn Clindamycin hameln alle acht Stunden verabreicht wird. Bei Patienten mit schwerer Leberinsuffizienz ist jedoch eine Überwachung der Plasmaspiegel von Clindamycin erforderlich. Entsprechend den Resultaten kann eine Dosisreduktion oder eine Verlängerung des Dosierungsintervalls notwendig werden.

Nierenerkrankungen

Bei Nierenerkrankungen ist die Eliminationshalbwertszeit verlängert; eine Dosisreduktion ist aber bei leichter bis moderater Einschränkung der Nierenfunktion nicht erforderlich. Bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz oder Anurie ist jedoch eine Überwachung der Plasmaspiegel erforderlich. Entsprechend den Resultaten kann eine Dosisreduktion oder eine Verlängerung des Dosierungsintervalls von 8 oder sogar von 12 Stunden notwendig werden.

Dosierung bei Hämodialyse

Clindamycin ist nicht hämodialysierbar. Es ist daher vor oder nach einer Dialyse keine zusätzliche Dosis erforderlich.

Dauer der Anwendung

Bei nachgewiesenen oder auch nur vermuteten Infektionen mit ß-hämolysierenden Streptokokken ist die Behandlung mit Clindamycin zum Schutz vor nachfolgendem rheumatischem Fieber oder Glomerulonephritis für mindestens 10 Tage fortzusetzen.

Clindamycin hameln soll bei Kindern unter 3 Jahren wegen des erhöhten Risikos einer Benzylalkohol-Akkumulation nicht länger als eine Woche angewendet werden (siehe Abschnitt 4.4).

Art der Anwendung

Zur intramuskulären Injektion oder zur intravenösen Infusion nach Verdünnung.

Dieses Arzneimittel DARF NICHT als intravenöse Bolusinjektion angewendet werden, da eine schnelle intravenöse Injektion von unverdünntem Clindamycin zu einem Herzstillstand führen kann (siehe Abschnitt 4.4).

Das Arzneimittel sollte vor der Verwendung und auch nach der Verdünnung visuell überprüft werden. Das Produkt darf nicht verwendet werden, wenn es Partikel enthält oder die Lösung stark verfärbt ist.

Es dürfen nur klare Lösungen ohne sichtbare Partikel verwendet werden.

Intravenöse Infusion

Für die Anwendung als intravenöse Infusion muss dieses Arzneimittel verdünnt werden.

Für Hinweise zur Verdünnung des Arzneimittels vor der Verabreichung, siehe Abschnitt 6.6. Bei einer einzelnen Infusion sollten nicht mehr als 1 200 mg Clindamycin pro Stunde verabreicht werden. Die Konzentration von Clindamycin sollte 18 mg/ml und die Infusionsgeschwindigkeit 30 mg/min nicht überschreiten.

Dosis: Verdünnung: Mindestinfusionszeit:

300 mg 50 ml 10 Minuten

600 mg 50 ml 20 Minuten

900 mg 50-100 ml 30 Minuten

1 200 mg 100 ml 40 Minuten

Intramuskuläre Injektion

Für die intramuskuläre Injektion ist dieses Arzneimittel unverdünnt anzuwenden. Intramuskuläre Einzeldosen von mehr als 600 mg Clindamycin werden nicht empfohlen.

4.3 Gegenanzeigen

Überempfindlichkeit gegen Clindamycin, Lincomycin oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile.

4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Schwere kutane Nebenwirkungen

Bei Patienten, die mit Clindamycin behandelt wurden, wurden schwere Hautreaktionen (SCARs) beobachtet, darunter Arzneimittelreaktionen mit Eosinophilie und systemischen Symptomen (DRESS), Stevens-Johnson-Syndrom (SJS), toxisch-epidermale Nekrolyse (TEN: auch als Lyell-Syndrom bekannt) und akute generalisierte exanthematische Pustulose (AGEP), die lebensbedrohlich oder tödlich sein können.

Zum Zeitpunkt der Verschreibung sollten die Patienten auf die Anzeichen und Symptome schwerer Hautreaktionen informiert und engmaschig überwacht werden. Wenn Anzeichen und Symptome schwerer Hautreaktionen auftreten, sollte die Behandlung mit Clindamycin sofort abgebrochen und eine alternative Behandlung in Betracht gezogen werden. Wenn der Patient unter der Anwendung von Clindamycin eine schwere Reaktion wie DRESS, SJS, TEN oder AGEP entwickelt hat, darf die Behandlung mit Clindamycin bei diesem Patienten zu keinem Zeitpunkt wieder aufgenommen werden (siehe Abschnitte 4.3 und 4.8).

Es ist Vorsicht geboten bei Patienten mit:

• eingeschränkter Leber- und Nierenfunktion (siehe Abschnitt 4.2);
• Störungen der neuromuskulären Übertragung (Myasthenia gravis, Parkinson-Krankheit etc.) sowie Magen-Darm-Erkrankungen in der Vorgeschichte (z. B. frühere Entzündungen des Dickdarms);
• atopischen Erkrankungen.

Überempfindlichkeit

Schwere allergische Reaktionen können bereits nach der ersten Verabreichung auftreten. In dem Fall ist die Behandlung mit Clindamycin hameln sofort abzubrechen und die üblichen Notfallmaßnahmen sind einzuleiten.

Akute Nierenschädigung

Fälle von akuter Nierenschädigung, einschließlich akutem Nierenversagen, wurden selten berichtet. Daher ist eine Überwachung der Nierenfunktion bei Patienten in Erwägung zu ziehen, die an vorbestehenden Nierenfunktionsstörungen leiden oder gleichzeitig nephrotoxische Arzneimittel anwenden (siehe Abschnitt 4.8).

Magen-Darm-Erkrankungen

Bei Anwendung von nahezu allen Antibiotika, einschließlich Clindamycin, wurde über das Auftreten von Clostridioides-difficile-assoziierten Diarrhöen (CDAD) berichtet. Von der Ausprägung her reichten diese von leichtem Durchfall bis hin zu einer Kolitis mit letalem Ausgang. Eine Behandlung mit Antibiotika verändert die normale Darmflora, was zu einer Überwucherung mit Clostridioides difficile führen kann. Es wurde über Fälle von Kolitis während, oder sogar zwei oder drei Wochen nach der Verabreichung von Clindamycin berichtet. Bei älteren oder geschwächten Patienten nimmt die Krankheit wahrscheinlich einen schwereren Verlauf.

Clostridioides difficile produziert die Toxine A und B, die zur Entwicklung von CDAD beitragen und eine Hauptursache für die „antibiotikaassoziierte Kolitis“ sind. Hypervirulente Stämme von Clostridioides difficile sind mit einer erhöhten Morbidität und Mortalität assoziiert, da derartige Infektionen therapieresistent gegenüber einer antibiotischen Therapie sein können und eventuell eine Kolektomie erforderlich machen.

Es ist wichtig, eine CDAD bei allen Patienten mit Durchfall nach antibiotischer Behandlung in Betracht zu ziehen. Dies kann zu einer Kolitis fortschreiten, einschließlich pseudomembranöser Kolitis (siehe Abschnitt 4.8), deren Ausprägung von leicht bis tödlich reichen kann. In diesem Fall muss eine sorgfältige Anamnese durchzuführet werden, da eine CDAD bis zu 2 Monate nach einer Antibiotikatherapie auftreten kann.

Bei Verdacht oder Bestätigung einer Antibiotika-assoziierten Diarrhö oder einer Antibiotika-assoziierten Kolitis muss die laufende Behandlung mit antibakteriellen Wirkstoffen, einschließlich Clindamycin, abgebrochen und unverzüglich geeignete therapeutische Maßnahmen eingeleitet werden. Vorsicht ist geboten, wenn Clindamycin hameln Personen mit einer anamnestisch bekannten gastrointestinalen Vorerkrankung verordnet wird, insbesondere Kolitis.

Arzneimittel, die die Peristaltik hemmen, sind in dieser Situation kontraindiziert.

Meningitis

Clindamycin hameln ist nicht für die Behandlung von Meningitis geeignet, da die im Liquor erzielte Konzentration des Antibiotikums nicht ausreicht.

Überwachung

Bei einer Langzeittherapie (Behandlung länger als 10 Tage) sollten das Blutbild sowie die Leber- und Nierenfunktion in regelmäßigen Abständen kontrolliert werden.

Superinfektion und Überwucherung

Eine langfristige und wiederholte Anwendung von Clindamycin hameln kann zu einer Superinfektion und/oder Besiedlung der Haut und Schleimhäute mit resistenten Erregern oder Hefen führen.

Kreuzallergie

Bei Patienten mit einer Penicillin-Allergie (Penicillin-Überempfindlichkeit) kann eine Clindamycin-Therapie unter bestimmten Umständen eine alternative Behandlungsform darstellen. Über eine Kreuzallergie zwischen Clindamycin und Penicillin wurde bisher nicht berichtet und ist aufgrund der Strukturunterschiede der Substanzen auch nicht zu erwarten. Es gibt jedoch in Einzelfällen Informationen über Anaphylaxie (Überempfindlichkeit) auch gegen Clindamycin bei Personen mit bereits bestehender Penicillin-Allergie. Dies sollte bei einer Clindamycin-Behandlung von Patienten mit Penicillin-Allergie beachtet werden.

Eine schnelle intravenöse Injektion kann schwerwiegende Auswirkungen auf das Herz haben (siehe Abschnitt 4.8) und muss vermieden werden.

Benzylalkohol

Dieses Arzneimittel enthält als Konservierungsmittel 9 mg/ml Benzylalkohol. Die intravenöse Anwendung des Konservierungsmittels Benzylalkohol wurde mit schwerwiegenden Nebenwirkungen und Todesfällen bei Kindern, einschließlich Neugeborenen, in Verbindung gebracht. Diese Nebenwirkungen waren durch eine Depression des zentralen Nervensystems, metabolische Azidose, keuchende Atmung, Herz-Kreislauf-Versagen und hämatologische Anomalien („Gasping-Syndrom“) gekennzeichnet. Die Mindestmenge Benzylalkohol, bei der Toxizität auftreten kann, ist nicht bekannt. Bei Frühgeborenen und Säuglingen mit niedrigem Geburtsgewicht ist die Wahrscheinlichkeit einer Toxizität größer. Daher soll das Arzneimittel nicht an Neugeborene (bis zu 4 Wochen alt) verabreicht werden, es sei denn, dies wird als unbedingt notwendig erachtet.

Benzylalkohol kann allergische Reaktionen hervorrufen.

Wegen des Risikos der Akkumulation und Toxizität (metabolische Azidose) durch Benzoesäure (ein Metabolit von Benzylalkohol) soll dieses Arzneimittel bei Kleinkindern (unter 3 Jahren) nicht länger als eine Woche angewendet werden, außer wenn es erforderlich ist. Große Mengen von Benzylalkohol können sich im Körper anreichern und Nebenwirkungen hervorrufen (sogenannte „metabolische Azidose“). Dies sollte bei schwangeren und stillenden Frauen beachtet werden.

Große Mengen Benzylalkohol sollen wegen des Risikos der Akkumulation und Toxizität (metabolische Azidose) nur mit Vorsicht und wenn absolut nötig angewendet werden, insbesondere bei Personen mit eingeschränkter Leber- oder Nierenfunktion.

Natrium

Dieses Arzneimittel enthält bis zu 8,6 mg Natrium pro 1 ml Lösung.

2 ml: Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro 2-ml-Ampulle, d. h. es ist nahezu „natriumfrei“.

4 ml: Dieses Arzneimittel enthält bis zu 34,4 mg Natrium pro 4-ml-Ampulle, entsprechend 1,7 % der von der WHO für einen Erwachsenen empfohlenen maximalen täglichen Natriumaufnahme mit der Nahrung von 2 g.

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Muskelrelaxantien

Clindamycin kann aufgrund seiner neuromuskulär-blockierenden Eigenschaften die Wirkung von Muskelrelaxantien verstärken. Infolgedessen können während der Operation unerwartete, lebensbedrohliche Zwischenfälle auftreten. Clindamycin hameln ist bei Patienten, bei denen diese Art von Arzneimittel angewendet wird, daher mit Vorsicht anzuwenden.

Vitamin-K-Antagonisten

Bei Patienten, die mit Clindamycin in Kombination mit Vitamin-K-Antagonisten (z. B. Warfarin, Acenocoumarol, Fluindion) behandelt wurden, wurden erhöhte Blutgerinnungswerte (PT/INR) und/oder Blutungen berichtet. Die Blutgerinnungswerte sollten daher bei Patienten, die mit Vitamin-K-Antagonisten behandelt werden, engmaschig kontrolliert werden.

Erythromycin-Antagonismus

Zwischen Clindamycin und Erythromycin wurde in vitro ein Antagonismus nachgewiesen. Angesichts der potentiellen klinischen Auswirkungen dieses antagonistischen Effekts sollte eine gleichzeitige Anwendung beider Antibiotika möglichst vermieden werden.

Kreuzresistenz (siehe Abschnitt 5.1)

Zwischen Clindamycin und Erythromycin besteht eine Kreuzresistenz.

Es existiert eine Kreuzresistenz von Erregern gegenüber Clindamycin und Lincomycin.

CYP3A4- und CYP3A5-Induktoren und -Inhibitoren

Clindamycin wird in erster Linie über Cytochrom CYP3A4 und zu einem geringen Anteil über Cytochrom CYP3A5 zu dem Hauptmetaboliten Clindamycinsulfoxid und dem Nebenmetaboliten N-Desmethylclindamycin metabolisiert. Daher können Inhibitoren von CYP3A4 und CYP3A5 zu einer erhöhten Plasmakonzentration von Clindamycin führen. Beispiele für starke CYP3A4-Inhibitoren sind Itraconazol, Voriconazol, Clarithromycin, Ritonavir und Cobicistat. Vorsicht ist geboten, wenn Clindamycin zusammen mit starken CYP3A4-Inhibitoren angewendet wird. Induktoren dieser Enzyme können die Clearance von Clindamycin erhöhen und zu einer verringerten Plasmakonzentration führen. In einer prospektiven Studie mit Clindamycin, oral verabreicht, waren die Talkonzentrationen von Clindamycin bei gleichzeitiger Verabreichung mit Rifampicin, einem starken CYP3A4-Induktor, um 80 % verringert. Bei gleichzeitiger Anwendung von Clindamycin mit starken CYP3A4-Induktoren wie Rifampicin, Johanniskraut (Hypericum perforatum), Carbamazepin, Phenytoin oder Phenobarbital sollten die Patienten auf eine verminderte Wirksamkeit der Behandlung beobachtet werden.

In-vitro-Studien zeigen, dass Clindamycin CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2E1 oder CYP2D6 nicht hemmt. Daher sind klinisch bedeutsame Wechselwirkungen zwischen Clindamycin und gleichzeitig verabreichten Arzneimitteln, die durch diese CYP-Enzyme metabolisiert werden, unwahrscheinlich. Basierend auf in vitro-Daten kann oral verabreichtes Clindamycin das intestinale CYP3A4 hemmen, aber klinisch relevante Auswirkungen von parenteral verabreichtem Clindamycin auf gleichzeitig verabreichte Arzneimittel, die durch CYP3A4 metabolisiert werden, sind unwahrscheinlich.

4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

Schwangerschaft

Orale und subkutane Reproduktionstoxizitätsstudien an Ratten und Kaninchen ergaben keine Hinweise auf eine Beeinträchtigung der Fruchtbarkeit oder eine Schädigung des Fötus durch Clindamycin, außer bei Dosen, die maternale Toxizität verursachten (siehe Abschnitt 5.3). Tierexperimentelle Reproduktionsstudien sind nicht immer aussagekräftig für die Auswirkungen auf den Menschen.

Clindamycin passiert beim Menschen die Plazenta. Nach mehreren Dosen beträgt die Konzentration im Fruchtwasser etwa 30 % der mütterlichen Blutkonzentration.

In klinischen Studien wurde die systemische Gabe von Clindamycin bei schwangeren Frauen im zweiten und dritten Trimester nicht mit einer erhöhten Inzidenz von kongenitalen Anomalien in Verbindung gebracht. Es gibt keine ausreichenden und gut kontrollierten Studien an schwangeren Frauen im ersten Trimester.

Clindamycin soll in der Schwangerschaft nur angewendet werden, wenn dies eindeutig erforderlich ist.

Clindamycin hameln enthält Benzylalkohol als Konservierungsmittel. Benzylalkohol kann die Plazenta passieren (siehe Abschnitt 4.4).

Stillzeit

Clindamycin geht in die Muttermilch über. Aufgrund des potenziellen Risikos schwerwiegender Nebenwirkungen bei gestillten Säuglingen infolge der Exposition gegenüber Clindamycin über die Muttermilch und des zusätzlichen Risikos der Akkumulation von Benzylalkohol und dessen Toxizität (metabolische Azidose) sollte Clindamycin hameln Stillenden nicht verabreicht werden, es sei denn, dies ist unbedingt erforderlich (siehe Abschnitt 4.4).

Clindamycin kann die Magen-Darm-Flora eines Säuglings beeinträchtigen und Durchfall, eine Hefebesiedlung der Schleimhäute (Candidose) oder selten Blut im Stuhl verursachen, was auf eine mögliche Antibiotika-assoziierte Kolitis hinweist oder eine Sensibilisierung auslösen kann. Wenn eine intravenöse Behandlung einer stillenden Mutter mit Clindamycin erforderlich ist, sollte eine alternative Behandlung in Übereinstimmung mit den örtlichen antimikrobiellen Richtlinien in Betracht gezogen werden. Wenn eine Behandlung mit Clindamycin erforderlich ist, sollte der Säugling im Hinblick auf die mögliche Entwicklung von Durchfall engmaschig überwacht werden.

Clindamycin hameln enthält Benzylalkohol als Konservierungsmittel (siehe Abschnitt 4.4).

Fertilität

Tierexperimentelle Fertilitätsstudien an Ratten, die orales Clindamycin erhielten, zeigten keine Hinweise auf Fertilitätsstörungen oder Auswirkungen auf die Paarungsfähigkeit. Es gibt keine Daten über den Einfluss von Clindamycin auf die menschliche Fruchtbarkeit.

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Clindamycin hat keinen oder einen zu vernachlässigenden Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen. Es wurde jedoch über Nebenwirkungen wie Schwindel, Schläfrigkeit und Kopfschmerzen berichtet, welche die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit Maschinen zu bedienen, beeinträchtigen können.

4.8 Nebenwirkungen

In der nachstehenden Tabelle sind die Nebenwirkungen aus der Erfahrung in klinischen Studien und der Beobachtung seit Marktzulassung nach Systemorganklasse und Häufigkeit aufgeführt. Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe sind die Nebenwirkungen in der abnehmenden Reihenfolge ihrer Schwere aufgeführt.

^* Nach der Zulassung identifizierte Nebenwirkung

^# Siehe Abschnitt 4.4

^§ Über seltene Fälle nach zu schneller intravenöser Applikation wurde berichtet (siehe Abschnitt 4.2).

Nebenwirkungen in Verbindung mit Benzylalkohol

Verschiedene schwerwiegende Nebenwirkungen, wie Atemprobleme („Gasping-Syndrom“) mit tödlichem Ausgang bei Neugeborenen, das Risiko der Akkumulation und Toxizität mit metabolischer Azidose bei Patienten mit Leber- oder Nierenfunktionsstörungen sowie bei schwangeren und stillenden Frauen, wurden mit der intravenösen Anwendung von Benzylalkohol in Verbindung gebracht (siehe Abschnitt 4.4).

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.

Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung dem

Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte, Abt. Pharmakovigilanz, Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3, D-53175 Bonn, Website: http://www.bfarm.de anzuzeigen.

4.9 Überdosierung

Bisher wurden keine Symptome einer Überdosierung beobachtet. Hämodialyse und Peritonealdialyse entfernen Clindamycin nicht wirksam aus dem Serum. Ein spezifisches Antidot ist nicht bekannt. Clindamycin wird über einen intravenösen Zugang verabreicht, weshalb eine Magenspülung nicht sinnvoll ist.

5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Antibiotika zur systemischen Anwendung, Lincosamide,

ATC-Code: J01FF01

Wirkmechanismus

Obwohl Clindamycinphosphat in vitro inaktiv ist, wird die Substanz in vivo durch rasche Hydrolyse in das antibakteriell wirksame Clindamycin umgewandelt.

Clindamycin bindet an die 50S-Untereinheit des bakteriellen Ribosoms, ähnlich wie Makrolide wie Erythromycin, und hemmt die Proteinsynthese. Die Wirkung von Clindamycin ist überwiegend bakteriostatisch, obwohl hohe Konzentrationen bei empfindlichen Stämmen langsam bakterizid wirken können.

Pharmakodynamische Wirkungen

Die Wirksamkeit hängt mit dem Verhältnis der Fläche der Konzentrations-Zeit-Kurve des ungebundenen Antibiotikums zur MHK für den Erreger zusammen (f_AUC/MHK).

Resistenzmechanismen

Eine Resistenz gegenüber Clindamycin kann auf folgenden Mechanismen beruhen:

Die Resistenz bei Staphylokokken und Streptokokken beruht zumeist auf einem vermehrten Einbau von Methylgruppen in die 23S rRNS (sog. konstitutive MLS_B-Resistenz), wodurch die Bindungsaffinität von Clindamycin zum Ribosom stark vermindert wird.

Die Mehrzahl der Methicillin-resistenten S. aureus (MRSA) zeigt den konstitutiven MLS_B-Phänotyp und ist daher Clindamycin-resistent. Infektionen durch Makrolid-resistente Staphylokokken sollten auch bei nachgewiesener In-vitro-Empfindlichkeit nicht mit Clindamycin behandelt werden, da die Gefahr besteht, dass unter der Therapie Mutanten mit konstitutiver MLS_B-Resistenz selektiert werden.

Bei Stämmen mit konstitutiver MLS_B-Resistenz besteht eine vollständige Kreuzresistenz von Clindamycin mit Lincomycin, Makroliden (z. B. Azithromycin, Clarithromycin, Erythromycin, Roxithromycin, Spiramycin) sowie Streptogramin B.

Grenzwerte der Empfindlichkeitstestung

Die Interpretationskriterien für die Empfindlichkeitstestung in der MHK (minimalen Hemmkonzentration) wurden vom Europäischen Ausschuss für die Untersuchung auf Antibiotikaempfindlichkeit (EUCAST) für Clindamycin festgelegt und sind hier aufgeführt: https://www.ema.europa.eu/documents/other/minimum-inhibitory-concentration-mic-breakpoints_en.xlsx

Prävalenz der erworbenen Resistenz

Die Prävalenz der erworbenen Resistenz einzelner Spezies kann örtlich und im Verlauf der Zeit variieren. Deshalb sind – insbesondere für die adäquate Behandlung schwerer Infektionen – lokale Informationen über die Resistenzsituation erforderlich. Falls auf Grund der lokalen Resistenzsituation die Wirksamkeit von Clindamycin zumindest bei bestimmten Infektionstypen in Frage gestellt ist, sollte eine Therapieberatung durch Experten angestrebt werden. Insbesondere bei schwerwiegenden Infektionen oder bei Therapieversagen ist eine mikrobiologische Diagnose mit dem Nachweis des Erregers und dessen Empfindlichkeit gegenüber Clindamycin anzustreben.

Prävalenz der erworbenen Resistenz in Europa auf der Basis von Daten der letzten 5 Jahre aus nationalen deutschen Resistenzüberwachungsprojekten und –studien (Z.A.R.S. Stand: April 2023):

Von Natur aus resistente Spezies

^° Bei Veröffentlichung der Tabellen lagen keine aktuellen Daten vor. In der Primärliteratur, wissenschaftlichen Standardwerken und Therapieempfehlungen wird von einer Empfindlichkeit ausgegangen.

^{^} Sammelbezeichnung für eine heterogene Gruppe von Streptokokken-Spezies. Resistenzrate kann in Abhängigkeit von der vorliegenden Streptokokken-Spezies variieren.

^# Auf Intensivstationen beträgt die Resistenzrate ≥ 50 %.

^≈ In mindestens einer Region liegt die Resistenzrate bei über 10 %.

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Resorption

Clindamycinphosphat ist ein wasserlöslicher Ester zur parenteralen Gabe. Bei parenteraler Gabe wird der biologisch inaktive Ester von Clindamycinphosphat zu Clindamycin hydrolysiert. Danach ist im Organismus Clindamycin als freie Base (Wirkform) vorhanden. Die Ester sind als Vorläufer anzusehen. Nach intravenöser Anwendung von 300 mg beträgt die mittlere Serumkonzentration nach einer Stunde etwa 4 bis 6 μg/ml. Nach intramuskulärer Injektion von 300 mg liegen die Spitzenserumspiegel nach 3 Stunden bei ca. 6 μg/ml.

Verteilung

Die Bindung des Clindamycins an Plasmaproteine ist konzentrationsabhängig und liegt im therapeutischen Bereich zwischen 40 % und 94 %.

Clindamycin ist gut gewebegängig, passiert die Plazentaschranke und geht in die Muttermilch über. Die Diffusion in den Subarachnoidalraum ist auch bei entzündeten Meningen unzureichend.

Hohe Konzentrationen werden in Knochengewebe, Synovialflüssigkeit, Pleuraflüssigkeit, Expektoraten und Eiter erreicht.

Die folgenden gleichzeitigen Serumkonzentrationen der Wirkform werden berichtet: in Knochengewebe 40 % (20-75 %), in Synovialflüssigkeit 50 %, in Peritonealflüssigkeit 50 %, in Pleuraflüssigkeit 50-90 %, in Sputum 30-75 % und in Eiter 30 %.

Biotransformation

Clindamycin wird überwiegend in der Leber abgebaut.

In vitro-Studien in der menschlichen Leber und den intestinalen Mikrosomen weisen darauf hin, dass Clindamycin in erster Linie durch Cytochrom CYP3A4 und unter geringer Beteiligung durch CYP3A5 zu Clindamycinsulfoxid und zum Nebenmetaboliten N-Desmethylclindamycin oxidiert wird.

Die Serumhalbwertszeit von Clindamycin beträgt bei Erwachsenen ca. 3 Stunden und bei Kindern ca. 2 Stunden. Bei Niereninsuffizienz und mäßiger bis schwerer Leberinsuffizienz ist die Halbwertszeit verlängert. Einige Metaboliten sind mikrobiologisch aktiv (N-Demethyl und Sulfoxid). Arzneimittel, die als Enzyminduktoren in der Leber wirken, verkürzen die mittlere Verweildauer von Clindamycin im Körper.

Elimination

Clindamycin wird zu 2/3 über den Stuhl und zu 1/3 über den Urin ausgeschieden. Weniger als 10 % der Dosis werden unverändert mit dem Urin ausgeschieden.

Clindamycin ist nicht dialysierbar.

Adipöse pädiatrische Patienten im Alter von 2 bis 18 Jahren und adipöse Erwachsene im Alter von 18 bis 20 Jahren

Eine Analyse der pharmakokinetischen Daten von pädiatrischen Patienten (2 bis 18 Jahre) und jungen Erwachsenen (18 bis 20 Jahre) hat gezeigt, dass die Clearance und das Verteilungsvolumen von Clindamycin, normalisiert auf das Gesamtkörpergewicht, bei adipösen und nicht-adipösen Patienten vergleichbar sind.

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Die präklinischen Daten lassen keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen. Diese Daten basieren auf den konventionellen Studien zur Toxizität bei wiederholter Gabe, Genotoxizität sowie zur Reproduktions- und Entwicklungstoxizität. Tierexperimentelle Langzeitstudien zum kanzerogenen Potential wurden nicht durchgeführt.

6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

Benzylalkohol (E 1519)

Dinatriumedetat

Natriumhydroxid (zur pH-Wert-Einstellung)

Wasser für Injektionszwecke

6.2 Inkompatibilitäten

Clindamycin darf nicht zusammen mit Ampicillin, Phenytoin-Natrium, Barbituraten, Aminophyllin, Calciumgluconat, Ceftriaxon-Natrium, Ciprofloxacin, Diphenylhydantoin, Idarubicinhydrochlorid, Magnesiumsulfat und Ranitidinhydrochlorid in einer Mischinjektion verabreicht werden. Die Verabreichung dieses Arzneimittels muss separat erfolgen.

Lösungen von Clindamycin-Salzen haben einen niedrigen pH-Wert, so dass mit Unverträglichkeiten mit alkalischen Zubereitungen oder mit Arzneimitteln, die bei niedrigem pH-Wert instabil sind, gerechnet werden muss.

Das Arzneimittel darf, außer mit den unter Abschnitt 6.6 aufgeführten, nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden.

6.3 Dauer der Haltbarkeit

Ungeöffnete Ampullen: 2 Jahre

Geöffnete Ampullen: Das Arzneimittel sollte sofort nach dem Öffnen verwendet werden.

Verdünnte Lösung:

Die chemische und physikalische Stabilität nach Verdünnung mit 9 mg/ml (0,9 %) Natriumchloridlösung, 50 mg/ml (5 %) Glukoselösung oder Ringer-Laktat-Lösung wurde für 48 Stunden bei 25 °C nachgewiesen.

Aus mikrobiologischer Sicht ist die verdünnte Lösung sofort anzuwenden. Wenn die gebrauchsfertige Lösung nicht sofort angewendet wird, ist der Anwender für die Dauer der Lagerung und die Bedingungen vor der Anwendung verantwortlich. Sofern die Verdünnung der gebrauchsfertigen Lösung nicht unter kontrollierten und validierten aseptischen Bedingungen erfolgt, ist diese nicht länger als 24 Stunden bei 2-8 °C aufzubewahren.

6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Nicht über 25 °C lagern.

Aufbewahrungsbedingungen nach erstmaligem Öffnen oder der Verdünnung des Arzneimittels, siehe Abschnitt 6.3.

6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

Farblose neutrale Glas Typ I Ampullen 2-ml- und 5-ml a, gefüllt mit 2 ml oder 4 ml Lösung.

Packungsgrößen:

2 ml: 5, 10 oder 100 Ampullen

4 ml: 5, 10 oder 100 Ampullen

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung und sonstige Hinweise zur Handhabung

Zur Anwendung als intravenöse Infusion muss dieses Arzneimittel mit 9 mg/ml (0,9 %) Natriumchloridlösung, 50 mg/ml (5 %) Glukoselösung oder Ringer-Laktat-Lösung verdünnt werden. Die Konzentration von Clindamycin sollte 18 mg/ml nicht übersteigen.

Die Lösung sollte vor der Verwendung und auch nach der Verdünnung einer visuellen Sichtprüfung unterzogen werden. Es sollten nur klare, partikelfreie Lösungen verwendet werden.

Nur zum einmaligen Anwendung.

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.

7. INHABER DER ZULASSUNG

hameln pharma gmbh

Inselstraße 1

31787 Hameln

Deutschland

8. ZULASSUNGSNUMMER

7013604.00.00

9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG

21.2.2024

10. STAND DER INFORMATION

06.2025

11. VERKAUFSABGRENZUNG

Verschreibungspflichtig