Clobazam Micro Labs 10 mg Tabletten - Zusammengefasste Informationen

1    bezeichnung des arzneimittels

Clobazam Micro Labs 10 mg Tabletten

Clobazam Micro Labs 20 mg Tabletten

2    QUALITATIVE       UND       QUANTITATIVE

Clobazam Micro Labs 10 mg Tabletten

Eine Tablette enthält 10 mg Clobazam.

Sonstige Bestandteile mit bekannter Wirkung

Eine Tablette enthält 65,36 mg Lactose (als Monohydrat) und 18,04 mg Lactose.

Clobazam Micro Labs 20 mg Tabletten

Eine Tablette enthält 20 mg Clobazam.

Sonstige Bestandteile mit bekannter Wirkung

Eine Tablette enthält 130,72 mg Lactose (als Monohydrat) und 36,08 mg Lactose.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.

3    darreichungsform

Clobazam Micro Labs 10 mg Tabletten

Weiße bis cremefarbene, ovale Tabletten mit einer Bruchkerbe auf der einen Seite und den Prägungen „1“ und „0” auf der anderen Seite,

ungefähre Abmessungen: Länge 8,70 mm und Breite 5,05 mm.

Die Tablette kann in gleiche Dosen aufgeteilt werden.

Clobazam Micro Labs 20 mg Tabletten

Weiße bis cremefarbene ovale Tabletten mit einer Bruchkerbe auf der einen Seite und den Prägungen „2“ und „0“ auf der anderen Seite,

ungefähre Abmessungen: Länge 11,00 mm und Breite 6,40 mm.

Die Tablette kann in gleiche Dosen aufgeteilt werden.

4    klinische angaben

4.1    anwendungsgebiete

Angstzuständen bei Erwachsenen nur bei schwerer Angst, die den Patienten behindert oder einer inakzeptablen Belastung aussetzt.

4.2    Dosierung, Art und Dauer der Anwendung

Clobazam darf nur nach ärztlicher Verschreibung und unter ständiger Kontrolle des Arztes eingenommen werden.

Wenn niedrigere Dosen erforderlich sind, ist die 10 mg Tablette eine geeignetere Option. Die 10 mg Tabletten können in gleiche Hälften von jeweils 5 mg aufgeteilt werden.

Die Dosis sollte dem individuellen Ansprechen des Patienten und der Schwere der Erkrankung angepasst werden. Hierbei ist auf eine mögliche Beeinträchtigun­g des

Reaktionsvermögens zu achten. Es gilt der Grundsatz, die Dosis so niedrig wie möglich zu halten.

Zu Beginn der Behandlung im Allgemeinen 20 mg Clobazam pro Tag. Bei Bedarf kann die Tagesdosis auf 30 mg Clobazam erhöht werden.

Kombinationsbe­handlung der Epilepsie mit einem Antiepileptikum oder mehreren anderen Antiepileptika:

Es muss mit einem möglichen Nachlassen der antiepileptischen Wirksamkeit im Verlauf der Behandlung gerechnet werden.

Erwachsene

Einschleichende Dosierung mit 5–15 mg Clobazam pro Tag als Anfangsdosis mit allmählicher Dosissteigerung bis zu einer maximalen Tagesdosis von ca. 80 mg Clobazam. Weiterhin haben sich auch konstante Dosierungen (z.B. 20 mg/Tag) und Intervalltherapie (zwischenzeitliches Aussetzen mit anschließender Neuverordnung von Clobazam) bewährt.

Wird die Dosis über den Tag verteilt, sollte der höhere Dosisanteil am Abend eingenommen werden. Dosierungen bis zu 30 mg Clobazam können auch als abendliche Einmalgabe verordnet werden.

Wenn spannungsbedingte Schlafstörungen im Vordergrund stehen, empfiehlt sich eine Einmaldosis am Abend.

Bei akuten Spannungs-, Erregungs- und Angstzuständen sollte die Anwendung von Clobazam auf Einzelgaben oder wenige Tage beschränkt werden.

Bei chronischen Spannungs-, Erregungs- und

Angstzuständen richtet sich die Dauer der Anwendung nach dem Verlauf. Der Arzt sollte den Zustand des Patienten spätestens nach zweiwöchiger Anwendung und danach regelmäßig beurteilen, um zu entscheiden, ob die Behandlung weitergeführt werden soll, besonders wenn der Patient symptomfrei ist. Im Allgemeinen sollte die Gesamtdauer der Behandlung 8 bis 12 Wochen (einschließlich Ausschleichphase) nicht überschreiten. In bestimmten Fällen kann eine Verlängerung der maximalen Behandlungsdauer notwendig sein. Dann sollte die Behandlung nicht verlängert werden, ohne den Zustand des Patienten erneut zu beurteilen. Eine ununterbrochene längerfristige Einnahme sollte vermieden werden, da sie zur Abhängigkeit führen kann.

Beendigung der anxiolytischen Therapie: Nachdem sich die Symptome gebessert haben, kann die Dosis reduziert werden. Nach längerer Anwendungsdauer darf Clobazam nicht plötzlich abgesetzt werden. Die Dosis sollte unter ärztlicher Aufsicht schrittweise reduziert werden, da es sonst zu Entzugssymptomen wie Unruhe, Angstzuständen und Schlaflosigkeit kommen kann.

Bei der Kombinationsbe­handlung der Epilepsie sollte der Arzt den Zustand des Patienten spätestens nach vierwöchiger Anwendung und danach regelmäßig beurteilen, um zu entscheiden, ob die Behandlung weitergeführt werden soll. Ein Aussetzen der Therapie und eine anschließende Fortführung mit einer niedrigen Dosis kann sich als günstig erweisen, wenn sich eine Wirkungsvermin­derung entwickelt

(Toleranzentwic­klung siehe Abschnitt 4.4).

Beendigung der Kombinationsbe­handlung bei Epilepsie: Bei Beendigung der Behandlung (auch im Falle mangelnden Therapieerfolges) wird empfohlen, die Dosis schrittweise zu verringern, da bei einem plötzlichen Therapieabbruch die Gefahr von Entzugssympto­men/Rebound-Phänomenen erhöht ist und eine erhöhte Krampfneigung nicht ausgeschlossen werden kann.

Clobazam kann unabhängig von den Mahlzeiten eingenommen werden.

Ältere Patienten

Da ältere Patienten möglicherweise verstärkt auf die Behandlung mit Clobazam ansprechen und eine höhere Anfälligkeit für Nebenwirkungen bestehen kann, sind niedrige Anfangsdosen und eine allmähliche Dosiserhöhung unter sorgfältiger Beobachtung erforderlich (siehe Abschnitt 4.4).

Behandlung von Angstzuständen :

Bei älteren Patienten genügt häufig eine Tagesdosis von 10– 15 mg Clobazam.

Patienten mit eingeschränkter Leber- und Nierenfunktion:

Da Patienten mit eingeschränkter Leber- und Nierenfunktion möglicherweise verstärkt auf die Behandlung mit Clobazam ansprechen und eine höhere Anfälligkeit für Nebenwirkungen bestehen kann, sind niedrige Anfangsdosen und eine allmähliche Dosiserhöhung unter sorgfältiger Beobachtung erforderlich. Im Falle einer Langzeitbehandlung sind Leberund Nierenfunktion vorsorglich zu kontrollieren.

Kinder und Jugendliche

Zusatztherapie bei Kindern ab 6 Jahren und Jugendlichen mit epileptischen Anfällen:

Es wird empfohlen, die Behandlung mit täglich 5 mg Clobazam zu beginnen. Eine Erhaltungs-dosis von 0,3 bis 1,0 mg/kg Körpergewicht täglich ist im Allgemeinen ausreichend.

Für Kinder unter 6 Jahren können keine

Dosierungsempfeh­lungen gegeben werden, da eine für diese Altersgruppe geeignete Formulierung, die eine sichere und genaue Dosierung ermöglicht, nicht zur Verfügung steht.

Clobazam Micro Labs ist zum Einnehmen.

Die Tabletten können als Ganzes eingenommen werden oder zerkleinert und mit Apfelmus gemischt.

4.3    gegenanzeigen

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff, andere Benzodiazepine oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile, Myasthenia gravis, schwerer Ateminsuffizienz, Schlafapnoe-Syndrom, schwerer Leberfunktion­sstörung, akuter Intoxikation durch Alkohol oder andere ZNS-aktive Substanzen, Abhängigkeit von Alkohol, Arzneimitteln oder Drogen in der Anamnese, Stillzeit.

4.4    besondere warnhinweise und vorsichtsmaßnahmen für die anwendung

Patienten mit Schizophrenie oder anderen Psychosen

Bei Patienten mit Schizophrenien oder anderen Psychosen werden Benzodiazepine nur als Zusatzmedikation, d. h. nicht zur Basistherapie empfohlen.

Depression und Persönlichkeit­sstörungen

Bei Patienten mit Depressionen oder Angst in Verbindung mit einer Depression darf Clobazam nur zusammen mit einer entsprechenden Begleitmedikation angewendet werden.

Vor der Behandlung von Angstzuständen, die mit Stimmungslabilität einhergehen, ist zu prüfen, ob eine depressive Erkrankung vorliegt, die einer zusätzlichen oder anderen Behandlung bedarf. Bei depressiven Patienten kann Selbstmord ausgelöst werden, sowie aggressives Verhalten gegenüber sich selbst und anderen. Bei der Verschreibung von Benzodiazepinen bei Patienten mit Persönlichkeit­sstörungen ist daher äußerste Vorsicht geboten. Nicht alle Spannungs-, Erregungs- und Angstzustände bedürfen einer medikamentösen Therapie. Oftmals sind sie Ausdruck körperlicher oder seelischer Erkrankungen und können durch andere Maßnahmen oder eine Therapie der Grundkrankheit beeinflusst werden.

Bei psychovegetativen und psychosomatischen Störungen sollte der Arzt das mögliche Vorliegen einer organischen Ursache abklären.

Alkohol

Patienten sollten während der Behandlung mit Clobazam keinen Alkohol trinken (erhöhtes Risiko von Sedierung und anderen Nebenwirkungen) (siehe Abschnitt 4.5).

Risiken einer gleichzeitigen Anwendung von Opioiden und Benzodiazepinen

Die gleichzeitige Anwendung von Clobazam und Opioiden kann zu Sedierung, Atemdepression, Koma und Tod führen. Aufgrund dieser Risiken sollte die gleichzeitige Verordnung von Benzodiazepinen wie Clobazam mit Opioiden nur bei den Patienten angebracht, für die es keine alternativen Behandlungsmöglichke­iten gibt. Wenn dennoch eine gleichzeitige Verordnung von Clobazam zusammen mit Opioiden für notwendig erachtet wird, sollte die niedrigste wirksame Dosis angewendet werden und die Behandlungsdauer sollte so kurz wie möglich sein (siehe auch allgemeine Dosierungsempfeh­lung in Abschnitt 4.2).

Die Patienten sollten engmaschig auf Anzeichen und Symptome von Atemdepression und Sedierung überwacht werden. In diesem Zusammenhang wird dringend empfohlen, die Patienten und deren Bezugspersonen (falls zutreffend) über diese Symptome zu informieren (siehe Abschnitt 4.5).

Amnesie

Unter der Behandlung mit Benzodiazepinen kann es auch im normalen Dosisbereich zu einer anterograden Amnesie kommen, allerdings tritt sie vor allem bei höherer Dosierung auf.

Abhängigkeit

Eine fortgesetzte Anwendung sollte nur bei zwingender Indikation und nach sorgfältiger Abwägung des therapeutischen Nutzens gegen das Risiko von Gewöhnung und Abhängigkeit erfolgen.

Alle Benzodiazepine können zu physischer und psychischer Abhängigkeit führen, wobei das Risiko hierfür mit der Dosis und Behandlungsdauer steigt. Bereits bei täglicher Einnahme über wenige Wochen ist die Gefahr einer Abhängigkeitsen­twicklung gegeben. Dies gilt nicht nur für den missbräuchlichen Anwendung hoher Dosen, sondern auch für den therapeutischen Dosisbereich. Bei Patienten, von denen ein früherer Alkohol- oder Arzneimittelmis­sbrauch bekannt ist, besteht ein größeres Risiko für die Entwicklung einer Abhängigkeit.

Absetzerschei­nungen

Insbesondere beim plötzlichen Absetzen von Benzodiazepinen kann ein Rebound-Phänomen oder Entzugssyndrom auftreten. Deshalb ist bei Beendigung der Behandlung eine schrittweise Dosisreduktion vorzunehmen.

Kennzeichnend für ein Rebound-Phänomen ist das Wiederauftreten von Symptomen, die ursprünglich zur Behandlung mit Clobazam geführt hatten, in verstärkter Form (z.B. Angstzustände, epileptische Anfälle). Dies kann von Reaktionen wie Stimmungsschwan­kungen, Schlafstörungen und Unruhe begleitet sein.

Wenn sich einmal eine physische Abhängigkeit entwickelt hat, kann eine plötzliche Beendigung der Behandlung mit Clobazam zu Entzugssymptomen führen. Solche Symptome sind vor allem Kopfschmerzen, Muskelschmerzen, Schlafstörungen, lebhafte Träume, Angstzustände, Spannungszustände, Unruhe, Verwirrtheit und Erregbarkeit, Zittern, Schwitzen, symptomatische Psychosen (z. B. Entzugsdelir) sowie epileptische Anfälle.

Ein Entzugssyndrom kann auch auftreten, wenn plötzlich von einem Benzodiazepin mit langer Wirkungsdauer (z. B. Clobazam) auf eines mit einer kurzen Wirkdauer umgestellt wird.

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Bei längerer Anwendungsdauer (länger als 1 Woche) muss beim Absetzen von Clobazam die Dosis schrittweise reduziert werden. Hierbei ist das vorübergehende Auftreten möglicher Absetzphänomene zu berücksichtigen. Insbesondere bei Verwendung als Antikonvulsivum können bei abruptem Absetzen Krampfanfälle provoziert werden.

Toleranzentwic­klung

Bei der Anwendung als Antikonvulsivum ist bei mehrmonatiger Gabe mit der Entwicklung von Toleranz zu rechnen.

Paradoxe Reaktionen

Bei der Anwendung von Benzodiazepinen wurde über das Auftreten von paradoxen Reaktionen berichtet, wie z. B. Unruhe, Reizbarkeit, Aggression, Wahn, Wut, Albträume, Halluzinationen, Psychosen, Agitiertheit, Schlafstörungen, Suizidgedanken, vermehrte Muskelspasmen und Angstzustände. Mit solchen Reaktionen muss insbesondere bei Kindern und älteren Personen gerechnet werden. Beim Auftreten paradoxer Reaktionen muss die Behandlung mit Clobazam beendet werden.

Suizidgedanken und suizidales Verhalten

Über suizidale Gedanken und suizidales Verhalten wurde bei Patienten, die mit Antiepileptika in verschiedenen Indikationen behandelt wurden, berichtet. Eine Metaanalyse randomisierter, placebokontro­llierter Studien mit Antiepileptika zeigte auch ein leicht erhöhtes Risiko für das Auftreten von Suizidgedanken und suizidalem Verhalten. Der Mechanismus für die Auslösung dieser Nebenwirkung ist nicht bekannt und die verfügbaren Daten schließen die Möglichkeit eines erhöhten Risikos bei der Einnahme von Clobazam nicht aus.

Deshalb sollten Patienten hinsichtlich Anzeichen von Suizidgedanken und suizidalen Verhaltensweisen überwacht und eine geeignete Behandlung in Erwägung gezogen werden. Patienten (und deren Betreuern) sollte geraten werden, medizinische Hilfe einzuholen, wenn Anzeichen für Suizidgedanken oder suizidales Verhalten auftreten.

Schwerwiegende Hautreaktionen

Unter Clobazam wurde nach der Markteinführung sowohl bei Kindern als auch bei Erwachsenen über schwerwiegende Hautreaktionen einschließlich Stevens-Johnson-Syndrom (SJS) und toxische epidermale Nekrolyse (TEN) berichtet. In der Mehrzahl der berichteten Fälle wurden gleichzeitig andere Arzneimittel, einschließlich Antiepileptika, angewendet, die mit schwerwiegenden Hautreaktionen in Verbindung gebracht werden.

SJS und TEN könnten mit einem tödlichen Ausgang verbunden sein. Die Patienten sind, insbesondere während der ersten 8 Behandlungswochen, engmaschig hinsichtlich Anzeichen von SJS/TEN zu überwachen. Clobazam muss sofort abgesetzt werden, wenn der Verdacht auf SJS/TEN besteht. Clobazam darf in diesem Fall nicht mehr angewendet werden und alternative Therapiemöglichke­iten sind in Erwägung zu ziehen.

Schwache CYP2C19-Metabolisierer

Bei Patienten, die schwache CYP2C19-Metabolisierer sind, ist zu erwarten, dass die Spiegel des aktiven Metaboliten N-Desmethylclobazam im Vergleich zu extensiven Metabolisierern höher sind. Eine Dosisanpassung von Clobazam kann nötig sein (z. B. niedrige Anfangsdosis mit vorsichtiger Dosissteigerung).

Gleichzeitige Anwendung von Cannabidiol

Die gleichzeitige Anwendung von Clobazam mit Cannabidiolhaltigen Arzneimitteln und Nicht-Arzneimitteln kann zu einer erhöhten Exposition gegenüber N-Desmethylclobazam führen, wodurch es zu einer erhöhten Inzidenz von Somnolenz und Sedierung kommt. Eine Dosisanpassung von Clobazam kann erforderlich sein. Nicht-Arzneimittel, die Cannabidiol enthalten, dürfen nicht in Kombination mit Clobazam angewendet werden, da sie unbekannte Mengen an Cannabidiol enthalten und von unterschiedlicher Qualität sind (siehe Abschnitte 4.5 und 5.2).

Patienten mit hohem Risiko

Zu Beginn der Therapie sollte der behandelnde Arzt die individuelle Reaktion des Patienten auf das Arzneimittel kontrollieren, um eventuelle relative Überdosierungen möglichst schnell erkennen zu können. Dies gilt insbesondere für Kinder, ältere Patienten sowie Patienten in reduziertem Allgemeinzustand und Patienten mit hirnorganischen Veränderungen, Kreislauf- und Ateminsuffizienz. Weiterhin sollten Patienten unter Berücksichtigung der spezifischen Lebenssituation (z. B. Berufstätigkeit) genaue Verhaltensanwe­isungen für den Alltag gegeben werden.

Ältere Patienten

Da bei älteren Patienten möglicherweise eine erhöhte Empfindlichkeit gegenüber Nebenwirkungen, wie Benommenheit, Schwindel und Muskelschwäche, besteht, wird eine Dosisreduktion empfohlen (siehe Abschnitte 4.2 und 4.8).

Wegen der Sturzgefahr ist bei älteren Patienten, insbesondere bei nächtlichem Aufstehen, Vorsicht geboten.

Atemdepression

Clobazam kann besonders bei einer hohen Dosis zu einer Atemdepression führen. Daher ist bei Patienten mit chronischer oder akuter respiratorischer Insuffizienz die Atemfunktion zu überwachen. Eine Dosisreduktion kann erforderlich sein. Clobazam ist bei schwerer Ateminsuffizienz kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).

Muskelschwäche

Clobazam kann eine Myasthenie verursachen. Daher darf Clobazam bei Patienten mit einer bestehenden Myasthenie oder bei Patienten mit spinalen oder zerebellaren Ataxien nur unter besonderer Vorsicht und, wenn notwendig, in reduzierter Dosis angewendet werden. Die Anwendung von Clobazam ist bei Patienten mit Myasthenia gravis kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).

Langzeitbehan­dlung

Während einer Langzeitbehandlung sind Leber- und Nierenfunktion vorsorglich zu kontrollieren.

Lactose

Clobazam Micro Labs enthält Lactose. Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, völligem LactaseMangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten dieses Arzneimittel nicht einnehmen.

Kinder und Jugendliche

Benzodiazepine dürfen bei Kindern nicht angewendet werden ohne die Notwendigkeit einer solchen Therapie sorgfältig abzuwägen (siehe Abschnitt 4.2).

4.5    wechselwirkungen mit anderen arzneimitteln und sonstige wechselwirkungen

Zentral dämpfende Arzneimittel/Al­kohol

Vor allem bei höheren Dosen von Clobazam, ist mit einer gegenseitigen Wirkungsverstärkung zu rechnen, wenn gleichzeitig andere zentral dämpfende Arzneimittel (z. B. Neuroleptika, Tranquillanzien, Antidepressiva,

Hypnotika/Sedativa, Anästhetika, Betablocker, Analgetika vom Opiattyp, sedierende Antihistaminika, Antiepileptika) eingenommen werden.

Dies gilt insbesondere auch für gleichzeitigen Alkoholkonsum, durch den die Wirkungen in nicht voraussehbarer Weise verändert und verstärkt werden können. Alkohol kann die Bioverfügbarkeit von Clobazam um 50 % erhöhen und dadurch die Wirkung von Clobazam verstärken. Daher sollte der Patient darauf verzichten, Alkohol während der Behandlung mit Clobazam zu trinken.

Opioide

Die gleichzeitige Anwendung von Benzodiazepinen wie Clobazam mit Opioiden erhöht das Risiko für Sedierung, Atemdepression, Koma und Tod aufgrund einer additiven ZNS-dämpfenden Wirkung. Sowohl die Dosen als auch die Dauer der gleichzeitigen Anwendung von Benzodiazepinen und Opioiden sind zu beschränken (siehe Abschnitt 4.4).

MAO-Hemmer

Bei gleichzeitiger Einnahme von Arzneimitteln, die das Monooxygenase-System hemmen, wie z.B. Cimetidin und Erythromycin, kann die Wirkung von Clobazam verstärkt und verlängert werden.

Antiepileptika

Bei gleichzeitiger Gabe von Antiepileptika in der Behandlung von Anfallsleiden muss die Einstellphase unter ärztlicher Aufsicht (EEG-Kontrolle) erfolgen, da Wechselwirkungen mit den antiepileptischen Arzneimitteln auftreten können.

Bei gleichzeitiger Gabe von Valproinsäure und Clobazam kann es zu einem leichten bis mäßigen Anstieg der Plasmakonzentration der Valproinsäure kommen. Die Blutspiegel von Phenytoin können ansteigen, wenn die Patienten gleichzeitig mit Clobazam behandelt werden. Nach Möglichkeit sollten in solchen Fällen Bestimmungen der Wirkstoffspiegel von Valproinsäure oder Phenytoin im Blut erfolgen.

Carbamazepin und Phenytoin können zu einer Zunahme der Biotransformation von Clobazam zum aktiven Metaboliten N-Desmethylclobazam führen.

Stiripentol erhöht die Plasmaspiegel von Clobazam und seinem aktiven Metaboliten N-Desmethylclobazam durch Hemmung von CYP3A4 und CYP2C19. Es wird empfohlen, vor Beginn der Therapie mit Stiripentol und nach Erreichen des Steady State (nach ungefähr 2 Wochen) die Plasmaspiegel zu bestimmen.

Narkoanalgetika

Bei gleichzeitiger Anwendung mit Narkoanalgetika kann eine Euphorie verstärkt werden; dies kann zu zunehmender psychischer Abhängigkeit führen.

Muskelrelaxan­zien/Distickstof­fmonoxid

Bei gleichzeitiger Gabe von Muskelrelaxanzien kann die muskelrelaxierende Wirkung verstärkt werden – insbesondere

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bei älteren Patienten und bei höherer Dosierung (Sturzgefahr!). Die Wirkung von Distickstoffmonoxid kann verstärkt werden.

CYP2C19-Inhibitoren

Starke und mäßige CYP2C19-Inhibitoren können zu einem Anstieg des aktiven Metaboliten N-Desmethylclobazam führen. Eine Dosisanpassung von Clobazam kann erforderlich sein, wenn gleichzeitig starke (z. B. Fluconazol, Fluvoxamin, Ticlopidin) oder mäßige (z. B. Omeprazol) CYP2C19-Inhibitoren angewendet werden.

Cannabidiol

Bei gleichzeitiger Anwendung von Cannabidiol und Clobazam treten bidirektionale pharmakokinetische Wechselwirkungen auf. Basierend auf einer Studie an gesunden Freiwilligen, kann es bei gleichzeitiger Anwendung von Cannabidiol zu (3– bis 4fach) erhöhten Spiegeln von N-Desmethylclobazam (ein aktiver Metabolit von Clobazam) kommen, wahrscheinlich bedingt durch eine CYP2C19-Inhibition. Erhöhte systemische Spiegel dieser Wirkstoffe können zu verstärkten pharmakologischen Wirkungen und einer Zunahme von unerwünschten Arzneimittelwir­kungen führen. Die gleichzeitige Anwendung von Cannabidiol und Clobazam erhöht die Inzidenz von Somnolenz und Sedierung. Eine Dosisreduktion von Clobazam sollte in Erwägung gezogen werden, wenn Somnolenz oder Sedierung bei einer gleichzeitigen Anwendung von Clobazam und Cannabidiol auftreten.

Substrate von CYP2D6

Clobazam ist ein schwacher CYP2D6-Inhibitor. Eine Dosisanpassung von Arzneimitteln, die über CYP2D6 metabolisiert werden (z. B. Dextromethorphan, Pimozid, Paroxetin, Nebivolol) kann erforderlich sein.

4.6    fertilität, schwangerschaft und stillzeit

Schwangerschaft

Bisher liegen nur sehr begrenzte Erfahrungen mit der Anwendung von Clobazam bei Schwangeren vor. Dennoch haben weitreichende Erfahrungen, die aus Kohortenstudien stammen, keinen Beleg für das Auftreten von schweren Fehlbildungen bei Anwendung von Benzodiazepinen während des 1. Trimesters der Schwangerschaft erbracht, obwohl in bestimmten Fall-Kontroll-Studien über Fälle von Lippen- und Gaumenspalten berichtet wurde.

Die Anwendung von Clobazam bei Frauen im gebärfähigen Alter, die nicht verhüten, wird nicht empfohlen.

Clobazam passiert die Plazenta. Tierexperimentelle Studien haben eine Reproduktionsto­xizität gezeigt (siehe Abschnitt 5.3).

Frauen im gebärfähigen Alter sollten über den Nutzen und die Risiken der Anwendung von Clobazam während der Schwangerschaft aufgeklärt werden.

Frauen im gebärfähigen Alter sollten aufgefordert werden, ihren Arzt hinsichtlich einer Beendigung der Behandlung mit Clobazam zu kontaktieren, wenn sie schwanger sind oder beabsichtigen, schwanger zu werden. Wird die Behandlung mit Clobazam fortgesetzt, sollte die niedrigste wirksame Dosis verwendet werden.

Fälle von verminderter fetaler Bewegung und fetaler Herzfrequenzva­riabilität wurden bei Anwendung von Benzodiazepinen während des 2. und/oder 3. Trimesters der Schwangerschaft beschrieben.

Wenn Clobazam in der Spätphase der Schwangerschaft oder während der Geburt angewendet wird, sind Auswirkungen auf das Neugeborene zu erwarten, wie Atemdepression (einschließlich Atemnot und Apnoe), Anzeichen von Sedierung, Hypothermie, Muskelhypotonie und Schwierigkeiten bei der Nahrungsaufnahme (sog. „floppy infant syndrome“).

Zudem können Kinder, deren Mütter während späterer Schwangerschaf­tsstadien längerfristig Benzodiazepine anwenden, eine physische Abhängigkeit entwickeln und somit nach der Geburt ein Risiko für das Auftreten von Entzugsersche­inungen haben. Nach der Geburt wird eine geeignete Überwachung des Neugeborenen empfohlen.

Stillzeit

Clobazam darf nicht während der Stillzeit eingenommen werden, da Clobazam in die Muttermilch übertritt. Bei zwingender Indikation sollte abgestillt werden.

Fertilität

Bei Fertilitätsun­tersuchungen am Tier wurde keine Störung der Fertilität beobachtet (siehe Abschnitt 5.3). Die Exposition der Studientiere war jedoch geringer als nach der maximal empfohlenen therapeutischen Do­sis.

4.7    auswirkungen auf die verkehrstüchtigkeit und die fähigkeit zum bedienen von maschinen

Dieses Arzneimittel kann auch bei bestimmungsgemäßem Gebrauch das Reaktionsvermögen so weit verändern, dass die Fähigkeit zur aktiven Teilnahme am Straßenverkehr oder zum Bedienen von Maschinen beeinträchtigt wird. Dies gilt in verstärktem Maße im Zusammenwirken mit Alkohol.

Daher sollte das Führen von Fahrzeugen, die Bedienung von Maschinen oder sonstige gefahrvolle Tätigkeiten ganz, zumindest jedoch während der ersten Tage der Behandlung, unterbleiben. Die Entscheidung in jedem Einzelfall trifft der behandelnde Arzt unter Berücksichtigung der individuellen Reaktion und der jeweiligen Dosierung.

4.8    nebenwirkungen

Bei der Bewertung von Nebenwirkungen werden folgende Häufigkeiten zugrunde gelegt:

Sehr häufig (≥1/10)

Häufig (≥1/100 bis <1/10)

Gelegentlich (≥1/1.000 bis <1/100)

Selten (≥1/10.000 bis <1/1.000)

Sehr selten (<1/10.000)

Nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar)

Häufig : verminderter Appetit.

Häufig : Reizbarkeit, Aggression, Unruhe, Depression (bei Patienten mit vorbestehender depressiver Erkrankung können depressive Verstimmungen verstärkt werden),

Arzneimittelto­leranz (insbesondere bei längerer Anwendung), Agitiertheit.

Gelegentlich : anomales Verhalten, Verwirrtheitszus­tand,

Angst, Wahn, Albträume, Libidoverlust (reversibel; tritt insbesondere bei hohen Dosen oder bei Langzeitbehan­dlung auf).

Nicht bekannt : Abhängigkeit (insbesondere bei längerer Anwendung; siehe Abschnitt 4.4), Einschlafstörung, Wut, Halluzination, Psychose, schlechte Schlafqualität, suizidales Verhalten.

Sehr häufig : Somnolenz (insbesondere zu Beginn der

Behandlung und bei höherer Dosierung).

Häufig : Sedierung, Schwindelgefühl,

Aufmerksamkeit­sstörung, langsame

Sprache/Dysar­thrie/Sprechstör­ung (reversibel; tritt

insbesondere bei hohen Dosen oder bei Langzeitbehandlung auf), Kopfschmerzen, Tremor, Ataxie.

Gelegentlich : Gefühlsarmut, Amnesie (kann mit abnormalem Verhalten einhergehen), eingeschränktes

Erinnerungsver­mögen, anterograde Amnesie (kann im normalen Dosisbereich, vor allem aber bei höheren Dosen auftreten).

Nicht bekannt : kognitive Störung, veränderter

Bewusstseinszustand (insbesondere bei älteren Patienten, können mit Atemstörungen kombiniert sein), Nystagmus (insbesondere bei hohen Dosen oder bei

Langzeitbehan­dlung), Gangstörung (reversibel; tritt insbesondere bei hohen Dosen oder Langzeitbehan­dlung auf).

Gelegentlich : Doppeltsehen (reversibel; tritt insbesondere bei hohen Dosen oder Langzeitbehan­dlung auf).

Nicht bekannt : Atemdepression, respiratorische Insuffizienz (kann insbesondere bei Patienten mit bereits bestehender beeinträchtigter Lungenfunktion, z. B. bei Patienten mit Asthma, oder bei Patienten mit Hirnschädigungen auftreten oder sich verschlimmern) (siehe Abschnitte 4.3 und 4.4).

Häufig : Xerostomie, Obstipation, Übelkeit.

Gelegentlich : Hautausschlag.

Nicht bekannt : Urtikaria; Stevens-Johnson-Syndrom, toxische epidermale Nekrolyse (einschließlich einiger Fälle mit tödlichem Ausgang).

Nicht bekannt : Muskelspasmen, Myasthenie.

Sehr häufig : Ermüdung (insbesondere zu Beginn der Behandlung und bei höherer Dosierung).

Nicht bekannt : verlangsamte Reaktion auf Stimuli,

Hypothermie.

Gelegentlich : erhöhtes Gewicht (insbesondere bei hohen Dosen oder bei Langzeitbehan­dlung).

Gelegentlich : Sturzgefahr (Risiko schwerer Verletzungen) (siehe Abschnitt 4.4).

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko

Verhältnisses des Arzneimittels.

Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung dem Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte, Abt. Pharmakovigilanz, Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3, D-53175 Bonn, Website:

anzuzeigen.

4.9    überdosierung

Überdosierung und Intoxikation mit Clobazam und anderen Benzodiazepinen können eine Depression des zentralen Nervensystems mit folgenden Symptomen verursachen: Benommenheit, Verwirrtheit und Schläfrigkeit. Der Zustand kann fortschreiten bis zu Ataxie, Atemdepression, Blutdruckabfall und selten Koma. Die Symptome einer Überdosierung treten verstärkt auf und sind unter Umständen lebensbedrohlich bei gleichzeitiger Einnahme anderer auf das Gehirn wirkender Mittel, einschließlich Alkohol.

Bisher in der Literatur berichtete Überdosierungsfälle mit Einnahmen bis zum Zehnfachen der empfohlenen therapeutischen Tagesdosis hatten keine klinisch bedeutsamen Schädigungen zur Folge. Symptome waren durch akustische Reize unterbrechbarer Schlaf bzw. Benommenheit und Bewusstseinstrübung sowie einen Tag dauernde Schwäche in den Beinen.

Bei den meisten der gemeldeten schweren akuten Vergiftungen, die Clobazam betrafen, handelte es sich um Kombination mit anderen psychotropen Stoffen oder Schlafmitteln.

Drei Fälle von Überdosierung mit Clobazam wurden berichtet. Bei zweien war die eingenommene Dosis nicht bekannt, die maximalen Serumspiegel von Clobazam lagen bei 2,8 und 1,5 mg/ml. Im dritten Fall wurden 880 mg eingenommen.

In diesen drei Fällen kam es zu schlafähnlichen bzw.

komatösen Zuständen, die 8 bis 24 Tage andauerten. Ein

Patient reagierte während der ersten 5 Tage nicht auf Schmerzreize. Die Spontanatmung blieb in allen Fällen erhalten.

Neben der Kontrolle von Atmung, Pulsfrequenz und Blutdruck sind Magenspülungen, intravenöser Flüssigkeitsersatz sowie allgemeine unterstützende Maßnahmen indiziert.

Die Möglichkeit zur Beherrschung von Komplikationen wie Atemwegsobstruktion oder respiratorischer Insuffizienz muss bestehen.

Hypotonie kann durch Plasmaersatz und gegebenenfalls mit Sympathomimetika behandelt werden.

Sekundäre Wirkstoffelimi­nation (durch forcierte Diurese oder Hämodialyse) ist unwirksam.

Zur Beurteilung der Wirksamkeit einer zusätzlichen Gabe von cholinerg wirksamem Physostigmin oder dem

Benzodiazepinan­tagonisten Flumazenil liegen keine ausreichenden Erfahrungen vor.

5    pharmakologische eigenschaften

5.1    pharmakodynamische eigenschaften

Pharmakothera­peutische Gruppe: Nervensystem;

Psycholeptike; Anxiolytika, Benzodiazepin-Derivate

ATC-Code: N05BA09.

Tranquilisierende Wirkung

In experimentellen Modellen mit verschiedenen Tierspezies zeigt Clobazam eine deutlich ausgeprägte tranquilisierende, anxiolytische und aggressolytische Wirkung. In therapeutisch relevanten Dosen tritt die tranquilisierende Wirkung ohne Beeinträchtigung der Motorik auf.

Wirkung auf die motorische Koordination

Clobazam beeinflusst auch die Muskelkoordination. Es unterscheidet sich jedoch von anderen Substanzen, z. B. Diazepam und Chlordiazepoxid, durch eine wesentlich geringere Beeinträchtigung.

Antikonvulsive Wirkung

In verschiedenen Tiermodellen zeigt Clobazam eine ausgeprägte antikonvulsive Wirkung, die die von Chlordiazepoxid übertrifft.

Narkosepotenzi­erung und analgetische Wirkung

Clobazam führt nach Anwendung verschiedener Barbiturate bei der Maus zu einer Verlängerung der Narkosedauer. Auch die Alkohol-Narkose wird durch Clobazam verstärkt.

In drei verschiedenen Schmerztests zeigt darüber hinaus Clobazam eine analgetische Wirkung.

Wirkung auf Herz/Kreislauf

Die Wirkung von Clobazam auf das Herz-Kreislauf-System wurde an verschiedenen Tierspezies untersucht. Bei der Anwendung des 20– bis 200-fachen deiner humanen Äquivalenzdosis kam es zu einer leichten Beeinflussung vorwiegend in Form von niedrigem Blutdruck und Senkung von Puls und Atemfrequenz.Phar­makokinetische Eigenschaften

5.2    Pharmakokinetische Eigenschaft

Clobazam ist in Wasser praktisch unlöslich (1:12.500), sein scheinbarer Verteilungsko­effizient liegt bei 9 (n-Octanol/Phosphat­puffer pH 7,4).

Resorption

Clobazam wird nach oraler Gabe schnell und extensiv resorbiert. Die relative Bioverfügbarkeit von Clobazam nach Gabe als Kapsel, Tablette oder Lösung (in Propylenglykol) erwies sich als nicht signifikant verschieden.

Die maximale Plasmakonzentration wird nach 0,5 bis 4 Stunden erreicht.

Werden die Clobazam-Tabletten zu den Mahlzeiten oder zerkleinert zusammen mit Apfelmus eingenommen, vermindert sich die Absorptionsges­chwindigkeit um ungefähr eine Stunde, wobei die insgesamt absorbierte Menge nicht beeinflusst wird. Clobazam kann unabhängig von den Mahlzeiten eingenommen werden. Gleichzeitiger Alkoholgenuss kann die Bioverfügbarkeit von Clobazam um 50 % erhöhen.

Verteilung

Nach Einmalgabe von 20 mg Clobazam wurden nach 0,25 bis 4 Stunden interindividuell schwankende maximale Plasmakonzentra­tionen von 222–709 ng/ml gemessen. Clobazam ist lipophil und verteilt sich schnell im Körper. Wie eine pharmakokinetische Untersuchung an verschiedenen Populationen zeigte, betrug das Verteilungsvolumen im Steady State ungefähr 102 l und ist im therapeutischen Bereich konzentration­sunabhängig. Clobazam wird zu ungefähr 80– 90 % an Plasmaproteine gebunden, während die Bindung an zelluläre Blutbestandteile nur gering ist.

Bei zweimal täglicher Gabe akkumuliert Clobazam ungefähr um das 2– bis 3-Fache des Steady State, während der aktive Metabolit N-Desmethylclobazam (N-CLB) ungefähr um das 20-Fache akkumuliert. Die Steady-State-Konzentration wird ungefähr innerhalb von 2 Wochen erreicht.

Biotransformation

Clobazam wird schnell und extensiv in der Leber metabolisiert. Die Metabolisierung erfolgt hauptsächlich durch hepatische Demethylierung zu N-Desmethylclobazam (N-CLB), unter Beteiligung von CYP3A4 und zu einem geringeren Anteil von CYP2C19. N-CLB ist ein aktiver Metabolit und der im menschlichen Plasma hauptsächlich gefundene Metabolit.

N-CLB wird in der Leber primär durch CYP2C19 weiter zu 4-Hydroxy-N-Desmethylclobazam abgebaut. Schwache CYP2C19-Metabolisierer zeigen im Vergleich zu extensiven CYP2C19– Metabolisierern eine 5-fach höhere Plasmakonzentration von N-CLB.

Clobazam ist ein schwacher CYP2D6-Inhibitor. Die gleichzeitige Anwendung von Dextromethorphan führt zu einem Anstieg der AUC von Dextromethorphan um 90 % und der Cmax-Werte um 59 %.

Elimination

Anhand von pharmakokinetischen Untersuchungen an verschiedenen Populationen kann davon ausgegangen werden, dass die Plasmaelimina­tionshalbwertsze­iten von Clobazam und N-CLB bei 36 bzw. 79 Stunden liegen.

Clobazam wird hauptsächlich durch hepatische Clearance eliminiert mit nachfolgender renaler Ausscheidung. In einer Untersuchung zur Wiederfindung der verabreichten Substanz zeigte sich, dass ca. 80 % der applizierten Dosis mit dem Urin und ca. 11 % mit den Fäzes ausgeschieden werden. Weniger als 1 % von unverändertem Clobazam und weniger als 10 % von unverändertem N-CLB werden über die Nieren ausgeschieden.

Clobazam passiert die Plazentaschranke und ist auch in der Muttermilch nachweisbar. Es können im Fetalblut und in der Muttermilch wirksame Clobazamkonzen­trationen erreicht werden.

5.3    präklinische daten zur sicherheit

Chronische Toxizität

Bei Untersuchungen der chronischen Toxizität an Ratten ergab sich im Dosisbereich von 12–1.000 mg/kg Clobazam p. o. täglich eine dosisabhängige Reduzierung der Spontanaktivität so- wie in der Höchstdosis eine Verringerung der Gewichtszunahme, Atemdepression und Hypothermie.

Bei Hunden zeigten sich initial im Dosisbereich von 2,5– 80 mg/kg täglich dosisabhängig Sedierung, Somnolenz, Ataxie und leichter Tremor. Im weiteren Verlauf verschwanden diese Symptome fast vollständig. Ähnliche dosisabhängige Effekte wurden bei Affen im Dosisbereich von täglich 2,5– 20 mg/kg Clobazam p.o. beobachtet.

3

Reproduktionsto­xizität

Clobazam beeinträchtigte die Fertilität nach täglichen Dosen von 200 mg/kg in Mäusen bzw. von 85 mg/kg in Ratten nicht. In einer weiteren Studie war zudem die Fertilität männlicher und weiblicher Ratten bis zur oralen Höchstdosis von 750 mg/kg/Tag nicht vermindert

In Studien zur embryo-fötalen Entwicklung wurde bei Ratten nach Gabe oraler Dosen von 150 bis 750 mg/kg/Tag eine erhöhte fötale Mortalität und Entwicklungsver­zögerungen der Föten in Form von Skelettverände­rungen beobachtet. Bei Kaninchen führten orale Dosen ab 30 mg/kg/Tag zu einer Abnahme des fetalen Körpergewichts und vermehrten viszeralen und skelettalen Fehlbildungen der Föten. Nach oraler Gabe der 75-mg/kg/Tag-Hochdosis war zusätzlich die fötale Mortalität erhöht, vermutlich infolge maternaler Toxizität. In einer Studie zur prä- und postnatalen Entwicklung an Ratten war die Überlebensrate der Jungtiere nach Gabe oraler Dosen ab 350 mg/kg/Tag erniedrigt. Zusätzlich zeigten die Jungtiere aller Dosisgruppen (≥ 50 mg/kg/Tag) eine erhöhte motorische Aktivität.

Die Plasmaexposition der Ratten und Kaninchen gegenüber Clobazam und N-Desmethylclobazam (AUC) war in allen diesen Studien geringer als nach Anwendung der empfohlenen täglichen Maximaldosis von 80 mg/kg beim Menschen.

Tumorerzeugendes und mutagenes Potenzial

Bei Ratten wurde in der höchsten Dosisgruppe (100 mg/kg Körpergewicht) eine signifikante Vermehrung von Follikelzella­denomen gefunden. Es ist bekannt, dass Clobazam bei der Ratte zu einer Aktivierung der Schilddrüse führt.

Bei Untersuchungen anderer Spezies (Maus, Hund und Affe) wurden diese Veränderungen nicht beobachtet. Clobazam wirkt nicht genotoxisch und ist nicht zelltransformi­erend. Im klinisch relevanten Dosisbereich (20–80 mg) wurden beim Menschen keine Auswirkungen auf die Schilddrüsenfun­ktion beobachtet.

6    pharmazeutische angaben

6.1    liste der sonstigen bestandteile

Lactose-Monohydrat

Lactose

Vorverkleisterte Stärke (Mais)

Maisstärke

Hochdisperses Siliciumdioxid

Talkum

Magnesiumstearat (Ph. Eur.) [pflanzlich]

6.2    inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

6.3    dauer der haltbarkeit

4 Jahre

6.4    Besondere    Vorsichtsmaßnahmen    für    die

Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedin­gungen erforderlich.

6.5    art und inhalt des behältnisses

OPA/AL/PVC//Al-Blisterpackungen

Packungen mit 10, 20, 28, 30, 50, 300 Tabletten

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

6.6    besondere vorsichtsmaßnahmen für die beseitigung keine besonderen anforderungen.

7    inhaber der zulassung

Micro Labs GmbH

Lyoner Straβe 20

60528 Frankfur­t/Main

Deutschland

8    zulassungsnummern

Clobazam Micro Labs Tabletten

10 mg: 2204872.00.00

20 mg: 2204873.00.00

9    DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG

21. Juni 2021

10    stand der information

September 2023