Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels - Clomipramin - 1 A Pharma 75 mg Retardtabletten
1. bezeichnung des arzneimittels
Clomipramin – 1 A Pharma® 75 mg Retardtabletten
2. qualitative und quantitative zusammensetzung
Jede Retardtablette enthält 75 mg Clomipraminhydrochlorid.
Sonstiger Bestandteil mit bekannter Wirkung:
Jede Retardtablette enthält 0,24 mg Macrogolglycerolhydroxystearat.
Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.
3. darreichungsform
Retardtablette
Rosafarbene, kapselförmige, bikonvexe überzogene Tablette mit einer Bruchkerbe auf beiden Seiten und dem Aufdruck „GD“ auf einer Seite.
Die Tablette kann an der Bruchkerbe in zwei Hälften geteilt werden, darf aber an keiner anderen Stelle gebrochen werden.
4. klinische angaben
4.1 anwendungsgebiete
Episoden einer Major Depression bei Erwachsenen Panikanfälle mit oder ohne Agoraphobie bei Erwachsenen Behandlung von Symptomen einer Zwangsstörung bei Erwachsenen sowie bei Kindern und Jugendlichen über 5 Jahren
4.2 dosierung und art der anwendung
Vor dem Einleiten einer Behandlung mit Clomipramin – 1 A Pharma ist eine bestehende Hypokaliämie zu behandeln, bei Hochrisikopatienten wird die Durchführung eines EKGs empfohlen (siehe Abschnitt 4.4).
Die Dosierung ist im Einzelfall an den Zustand des Patienten anzupassen. Ziel ist das Erreichen einer optimalen Wirksamkeit bei möglichst niedriger Dosierung.
Spricht der Patient an, sollte zur Verhinderung eines Rezidivs die Erhaltungstherapie mit der optimalen Dosierung fortgeführt werden. Bei Patienten mit wiederkehrender Depression in der Anamnese ist eine Erhaltungstherapie von längerer Dauer erforderlich. Die Dauer der Erhaltungstherapie und die Notwendigkeit einer Weiterbehandlung sind regelmäßig zu überprüfen.
Als Vorsichtsmaßnahme gegen eine mögliche QTc-Verlängerung und gegen serotonerge Toxizität wird die Einhaltung der empfohlenen Clomipramin– 1 A Pharma-Dosierungen
empfohlen. Bei gleichzeitiger Verabreichung von Arzneimitteln, die das QT-Intervall verlängern, oder anderen serotonergen Arzneimitteln muss jede Dosiserhöhung mit Vorsicht erfolgen (siehe Abschnitte 4.4 und 4.5).
Ein plötzliches Absetzen der Clomipramin – 1 A Pharma-Therapie ist wegen möglicher Entzugserscheinungen zu vermeiden. Daher ist die Dosierung nach regelmäßiger Langzeitgabe schrittweise herabzusetzen und der Patient beim Absetzen von Clomipramin – 1 A Pharma sorgfältig zu überwachen.
Episoden einer Major Depression bei Erwachsenen
Die Behandlung wird mit 50 mg bis 75 mg täglich begonnen (eine Retardtablette Clomipramin –1 A Pharma, vorzugsweise abends). Anschließend wird die tägliche Dosierung während der ersten Behandlungswoche schrittweise auf 100 mg bis 150 mg erhöht (zweimal täglich eine Retardtablette Clomipramin – 1 A Pharma). In schweren Fällen kann diese Dosierung bis zu einer Tageshöchstdosis von 250 mg, verteilt auf 2 bis 3 Gaben erhöht werden. Bei Gabe einer ausreichenden Dosis (normalerweise einer Retardtablette Clomipramin – 1 A Pharma) wird innerhalb von 2 bis 4 Wochen ein Ansprechen erreicht.
Wird kein ausreichendes Ansprechen erreicht, kann die Dosierung bis zur Maximaldosis erhöht werden. Spricht der Patient innerhalb weiterer 2 bis 4 Wochen nicht an, ist eine Weiterbehandlung nicht sinnvoll.
Nach Erreichen eines adäquaten Ansprechens ist die Dosis über mindestens vier Wochen aufrecht zu halten. Anschließend kann die Dosis schrittweise reduziert werden, beispielsweise um die Hälfte, außer es treten erneut Symptome auf.
Die Behandlung ist vorzugsweise solange fortzuführen, bis der Patient 4 bis 6 Monate lang vollständig symptomfrei ist. Anschließend sollte die Behandlung langsam ausgeschlichen und beendet werden.
Clomipramin – 1 A Pharma darf in dieser Indikation nicht bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren angewendet werden.
Panikanfälle mit oder ohne Agoraphobie bei Erwachsenen
Die Anfangsdosierung beträgt 25 mg täglich und ist innerhalb von 1 bis 2 Wochen auf 75 mg bis 100 mg zu erhöhen. Die Symptome können sich während der ersten zwei Behandlungswochen verschlechtern. In diesen Fällen kann die Dosierung auf 10 mg reduziert und anschließend schrittweise erhöht werden. Die Erhaltungsdosis ist individuell verschieden und liegt zwischen 25 mg und 200 mg pro Tag. Es wird empfohlen, die Behandlung mindestens 6 Monate lang nicht abzubrechen und die Behandlung anschließend auszuschleichen und zu beenden.
Clomipramin – 1 A Pharma darf in dieser Indikation nicht bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren angewendet werden.
Behandlung von Symptomen einer Zwangsstörung bei Erwachsenen
Die Behandlung wird mit 50 mg bis 75 mg täglich begonnen (eine Retardtablette Clomipramin –1 A Pharma, vorzugsweise abends). Anschließend wird die tägliche Dosierung während der ersten Behandlungswoche schrittweise auf 100 mg bis 150 mg erhöht (zweimal täglich eine Retardtablette Clomipramin – 1 A Pharma). In schweren Fällen kann diese Dosierung bis zu einer Tageshöchstdosis von 250 mg, verteilt auf 2 bis 3 Gaben erhöht werden. Bei Gabe einer ausreichenden Dosierung (normalerweise einer Retardtablette Clomipramin – 1 A Pharma) wird innerhalb von 2 bis 4 Wochen ein Ansprechen erreicht.
Wird kein ausreichendes Ansprechen erreicht, kann die Dosierung bis zur Maximaldosis erhöht werden. Spricht der Patient innerhalb weiterer 2 bis 4 Wochen nicht an, ist eine Weiterbehandlung nicht sinnvoll.
Nach Erreichen eines adäquaten Ansprechens ist die Dosis über mindestens 4 Wochen aufrecht zu halten. Anschließend kann die Dosis schrittweise reduziert werden, beispielsweise um die Hälfte, außer es treten erneut Symptome auf.
Die Behandlung ist vorzugsweise solange fortzuführen, bis der Patient 4 bis 6 Monate lang vollständig symptomfrei ist. Anschließend ist die Behandlung langsam auszuschleichen und zu beenden.
Clomipramin – 1 A Pharma kann in dieser Indikation bei Kindern und Jugendlichen über 5 Jahren angewendet werden (siehe „Spezielle Patientengruppen“ in Abschnitt 4.2).
Ältere Patienten (65 Jahre und älter)
Ältere Patienten reagieren im Vergleich zu Patienten mittlerer Altersgruppen im Allgemeinen empfindlicher auf anticholinerge, neurologische, psychiatrische oder kardiovaskuläre Wirkungen von Clomipramin – 1 A Pharma (siehe Abschnitte 4.8 und 5.2). Clomipramin – 1 A Pharma ist bei älteren Patienten mit Vorsicht anzuwenden und bei der Dosiserhöhung ist Vorsicht angebracht. Die Behandlung ist mit 10 mg pro Tag zu beginnen. Die Dosierung ist schrittweise bis zur optimalen Höhe von 30 mg bis 50 mg pro Tag zu erhöhen. Diese sollte nach etwa 10 Tagen erreicht sein.
Kinder und Jugendliche über 5 Jahre
Clomipramin – 1 A Pharma sollte nur bei Kindern und Jugendlichen ab einem Alter von 5 Jahren zur Behandlung von Zwangsstörungen eingesetzt werden (siehe „Dosierung“ im Abschnitt 4.2).
Clomipramin – 1 A Pharma ist bei Kindern und Jugendlichen (über 5 Jahre) mit Vorsicht anzuwenden und bei der Dosiserhöhung ist Vorsicht angebracht.
Behandlung von Symptomen einer Zwangsstörung bei Kindern und Jugendlichen ab einem Alter von 5 Jahren
Behandlungsbeginn mit 10 mg pro Tag. Erhöhung der täglichen Dosis während der folgenden 10 Tage:
5–7 Jahre: bis zu 20 mg (zweimal täglich 10 mg) 8–14 Jahre: 20 mg bis 50 mg (zweimal täglich 10 mg bis zweimal täglich 25 mg) über 14 Jahren: 50 mg (zweimal täglich 25 mg) oder mehr.Es liegen keine Erfahrungen zur Anwendung von Clomipramin bei Kindern unter 5 Jahren vor.
Nicht alle der oben genannten Dosierungen lassen sich mit Clomipramin – 1 A Pharma realisieren.
Falls Dosen erforderlich sind, die sich mit dieser Stärke nicht erreichen lassen, steht Clomipramin auch in anderen Stärken zur Verfügung.
Episoden einer Major Depression und Panikanfälle mit oder ohne Agoraphobie
Die Behandlung mit Clomipramin – 1 A Pharma in diesen Indikationen wird bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren nicht empfohlen (siehe „Dosierung“ in Abschnitt 4.2).
Eingeschränkte Nierenfunktion
Clomipramin – 1 A Pharma ist bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion mit Vorsicht anzuwenden (siehe Abschnitte 4.4 und 5.2).
Eingeschränkte Leberfunktion
Clomipramin – 1 A Pharma ist bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion mit Vorsicht anzuwenden (siehe Abschnitte 4.4 und 5.2).
Clomipramin – 1 A Pharma kann zu oder zwischen den Mahlzeiten eingenommen werden.
Clomipramin – 1 A Pharma kann an der Bruchkerbe in zwei Hälften geteilt werden. Die ganzen oder halben Tabletten sind unzerkaut mit ausreichend Flüssigkeit einzunehmen.
4.3 gegenanzeigen
Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile oder Kreuzallergie gegenüber trizyklischen Antidepressiva der Dibenzazepin-Gruppe Myokardinfarkt angeborenes langes QT-Syndrom Clomipramin – 1 A Pharma darf nicht gemeinsam mit irreversiblen MAO-Hemmern oder weniger als 14 Tage vor oder nach einer Therapie mit irreversiblen MAO-Hemmern angewendet werden (siehe Abschnitt 4.5). Auch die gleichzeitige Anwendung eines selektiven, reversiblen MAO-A-Hemmers wie Moclobemid ist kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.4).
4.4 besondere warnhinweise und vorsichtsmaßnahmen für die anwendung
Clomipramin – 1 A Pharma sollte Patienten, die an Herzerkrankungen leiden, beispielsweise einer kardiovaskulären Insuffizienz, AV-Block (Grad I bis III), Herzrhythmusstörungen, Angina pectoris (in Verbindung mit der Induktion von Arrythmien), Verlängerung der Weiterleitungszeit etc. mit äußerster Vorsicht verabreicht werden. Bei diesen Patienten ist die Überwachung der Herzfunktion und des EKGs indiziert.
Es besteht ein erhöhtes Risiko einer QT-Verlängerung und von Torsades de pointes, insbesondere bei supratherapeutischen Dosen oder supratherapeutischen
Plasmakonzentrationen:
Überdosierung (siehe Suizidrisiko) angeborenes langes QT-Syndrom klinisch signifikante Bradykardie Elektrolytstörungen, wie Hypokaliämie und Hypomagnesiämie Leber- und Nierenerkrankungen gleichzeitige Anwendung von Arzneimitteln, die– die Plasmakonzentration von Clomipramin erhöhen (SSRI, SNaRIs – serotonerge und noradrenerge Wiederaufnahmehemmer)
– zu Kaliumverlusten führen (Diuretika)
– die das Risiko einer QT- Verlängerung und Torsades de pointes erhöhen können, wie z. B. Klasse I und III- Antiarrythmika, Neuroleptika oder andere trizyklische Antidepressiva (siehe Abschnitt 4.5)
Eine Hypokaliämie sollte vor Beginn der Clomipramin-Threapie behandelt werden (siehe Abschnitte 4.2 und 4.5).
Vor Beginn der Behandlung mit Clomipramin – 1 A Pharma sollte der Blutdruck überprüft werden, da es bei Patienten mit orthostatischer Hypotonie oder einem labilen Kreislauf zu einem Blutdruckabfall unter Einnahme dieses Arzneimitels kommen kann.
Serotoninsyndrom
Aufgrund des Risikos einer serotonergen Toxizität ist es ratsam, die empfohlenen Dosen einzuhalten. Ein Serotoninsyndrom, mit Symptomen wie Hyperpyrexie, Myoklonus, Agitiertheit, Krämpfen, Delirium und Koma, kann möglicherweise auftreten, wenn Clomipramin gleichzeitig mit serotonergen Begleitmedikationen, wie SSRIs, SNaRIs, trizyklischen Antidepressiva oder Lithium, verabreicht wird (siehe Abschnitt 4.5). Vor und nach einer Behandlung mit Fluoxetin wird eine Auswaschphase von zwei bis drei Wochen empfohlen.
Es ist bekannt, dass trizyklische Antidepressiva die Krampfschwelle herabsetzen. Daher sollte Clomipramin – 1 A Pharma bei Patienten mit Epilepsie bzw. bei Vorliegen anderer prädisponierender Faktoren, wie Hirnschädigung unterschiedlicher Genese, gleichzeitiger Gabe von Neuroleptika, Alkoholentzug oder Absetzen von Arzneimitteln mit antikonvulsiver Wirkung (z. B. Benzodiazepine) mit äußerster Vorsicht eingesetzt werden. Krampfanfälle scheinen dosisabhängig aufzutreten. Daher sollte die empfohlene Gesamttagesdosis von Clomipramin –1 A Pharma nicht überschritten werden.
Unter sorgfältiger Überwachung durch einen erfahrenen Arzt können in Ausnahmefällen trizyklische Antidepressiva während einer Elektrokrampftherapie gegeben werden. Der Patient sollte dabei engmaschig überwacht werden.
Bei vielen Patienten mit Panikstörungen kommt es zu Beginn einer Therapie mit Clomipramin –1 A Pharma zu einer Verstärkung ihrer Symptome (siehe Abschnitt 4.2). Dieses paradoxe Phänomen verschwindet bei fortgeführter Behandlung in der Regel innerhalb von 2 Wochen.
Werden Antidepressiva an Patienten mit Schizophrenie oder anderen psychotischen Störungen verabreicht, ist die Möglichkeit einer Verstärkung der psychotischen Symptome in Erwägung zu ziehen.
Die Aktivierung einer Psychose ist gelegentlich bei schizophrenen Patienten beobachtet worden, die mit trizyklischen Antidepressiva therapiert wurden. Paranoide Vorstellungen können sich verstärken. Bei entsprechend prädisponierten Patienten können trizyklische Antidepressiva vor allem nachts pharmakogene deliröse Psychosen auslösen. Diese bilden sich innerhalb weniger Tage nach dem Absetzen des Arzneimittels zurück.
Wird eine depressive Phase einer manisch-depressiven Psychose behandelt, kann eine manische Phase ausgelöst werden. In solchen Fällen kann es nötig sein, die Behandlung mit Clomipramin abzubrechen und Arzneimittel zur Behandlung der manischen Episode zu verabreichen. Nach dem Abklingen einer solchen Episode kann die Therapie mit Clomipramin –1 A Pharma in niedriger Dosis, falls erforderlich, wieder aufgenommen werden.
Clomipramin sollte nicht zur Behandlung von Depressionen bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahre angewendet werden. In Studien zur Behandlung von Depressionen in dieser Altersgruppe zeigten trizyklische Antidepressiva keinen therapeutischen Nutzen. Studien mit anderen Antidepressiva haben ein erhöhtes Risiko für das Auftreten von suizidalem Verhalten, Selbstschädigung und feindseligem Verhalten im Zusammenhang mit der Anwendung dieser Wirkstoffe gezeigt. Diese Risiken können auch für Clomipramin nicht ausgeschlossen werden. Außerdem ist Clomipramin in allen Altersgruppen mit einem Risiko für kardiovaskuläre Nebenwirkungen verbunden. Darüberhinaus liegen keine Daten zur Sicherheit bei Langzeitanwendung bei Kindern und Jugendlichen bezüglich Wachstum, Reifung sowie zur kognitiven Entwicklung und Verhaltensentwicklung vor (siehe auch Abschnitte 4.8 und 4.9).
Suizid/suizidale Gedanken oder klinische Verschlechterung
Depressive Erkrankungen sind mit einem erhöhten Risiko für die Auslösung von Suizidgedanken, selbstschädigendem Verhalten und Suizid (Suizid-bezogene Ereignisse) verbunden. Dieses erhöhte Risiko besteht, bis es zu einer signifikanten Linderung der Symptome kommt. Da diese nicht unbedingt schon während der ersten Behandlungswochen auftritt, sollten die Patienten daher bis zum Eintritt einer Besserung engmaschig überwacht werden. Die bisherige klinische Erfahrung zeigt, dass das Suizidrisiko zu Beginn einer Behandlung ansteigen kann.
Andere psychiatrische Erkrankungen, für die Clomipramin verschrieben wird, können ebenso mit einem erhöhten Risiko für Suizid-bezogene Ereignisse einhergehen. Außerdem können diese Erkrankungen zusammen mit einer depressiven Erkrankung (Episoden einer Major Depression) auftreten. Daher sollten bei Behandlung anderer psychiatrischer Erkrankungen die gleichen Vorsichtsmaßnahmen eingehalten werden wie bei der Behandlung von depressiven Erkrankungen.
Bei Patienten mit suizidalem Verhalten in der Anamnese oder solchen, die vor der Therapie ausgeprägte Suizidabsichten hatten, ist das Risiko für die Auslösung von Suizidgedanken oder –versuchen erhöht. Sie sollten daher während der Behandlung besonders sorgfältig überwacht werden.
Eine Meta-Analyse von placebokontrollierten klinischen Studien zur Anwendung von Antidepressiva bei Erwachsenen mit psychiatrischen Störungen zeigte bei Patienten unter 25 Jahren, die Antidepressiva einnahmen, ein erhöhtes Risiko für suizidales Verhalten im Vergleich zu Placebo.
Bei Patienten, die eine klinische Verschlechterung, Suizidalität oder andere psychiatrische Symptome aufweisen, besonders bei starken, plötzlich auftretenden Veränderungen oder wenn sich die Symptome bisher bei den Patienten nicht gezeigt haben, sollte eine Änderung der therapeutischen Dosierung einschließlich eines möglichen Absetzens der Medikation erwogen werden (siehe „Absetzen der Behandlung“).
Die Arzneimitteltherapie sollte mit einer engmaschigen Überwachung der Patienten, vor allem der Patienten mit hohem Suizidrisiko, insbesondere zu Beginn der Behandlung und nach Dosisanpassungen, einhergehen. Patienten (und deren Betreuer) sind auf die Notwendigkeit einer Überwachung hinsichtlich jeder klinischen Verschlechterung, des Auftretens von suizidalem Verhalten oder Suizidgedanken und ungewöhnlicher Verhaltensänderungen hinzuweisen. Sie sollten unverzüglich medizinischen Rat einholen, wenn derartige Symptome auftreten.
Akathisie/psychomotorische Unruhe
Die Anwendung von Antidepressiva wurde mit der Entwicklung von Akathisie, charakterisiert durch eine subjektiv unangenehme oder belastende Ruhelosigkeit und Bewegungsdrang, oft in Verbindung mit der Unfähigkeit, still zu sitzen oder still zu stehen, assoziiert. Dies tritt am häufigsten innerhalb der ersten Behandlungswochen auf. Bei Patienten, die diese Symptome entwickeln, kann eine Dosiserhöhung schädlich sein.
Clomipramin – 1 A Pharma sollte dem Patienten in der geringsten Tablettenmenge verordnet werden, die für ein gutes Patientenmanagement erforderlich ist, um das Risiko einer Überdosierung zu reduzieren.
Bei Patienten mit einer Leber- oder Nierenerkrankung wird eine regelmäßige Kontrolle der Leber- und der Nierenfunktion empfohlen (siehe Abschnitte 4.2 und 5.2). Besondere Vorsicht ist bei Patienten mit schwerer Lebererkrankung geboten.
Tumoren des Nebennierenmarks (z. B. Phäochromozytom, Neuroblastom) Bei diesen Patienten kann Clomipramin hypertensive Krisen auslösen.
Aufgrund seiner anticholinergen Wirkungen sollte Clomipramin – 1 A Pharma bei Patienten mit folgenden Erkrankungen in der Anamnese mit Vorsicht angewendet werden:
Miktionsstörungen (z. B. in Verbindung mit Prostatahypertrophie) Hyperthyreose. Bei Patienten mit Hyperthyreose oder bei Patienten, die gleichzeitig Schilddrüsen-Präparate erhalten, ist eine allgemeine Zunahme der kardialen Nebenwirkungen zu erwarten. akutes Engwinkelglaukom,erhöhter intraokularer Druck Kontaktlinsen. Verminderte Tränenproduktion und verstärkte Schleimsekretion können bei Kontaktlinsenträgern zur Schädigung des Hornhautepithels führen.Eine Langzeitbehandlung mit trizyklischen Antidepressiva kann vermehrt Karies verursachen. Daher werden bei Langzeitbehandlungen regelmäßige zahnärztliche Kontrollen empfohlen.
Vor einer Allgemein- oder Lokalanästhesie ist dem Anästhesisten mitzuteilen, dass der Patient Clomipramin – 1 A Pharma eingenommen hat (siehe Abschnitt 4.5).
Treten während der ersten Behandlungswochen oder bei Langzeittherapie Symptome wie Fieber, Halsschmerzen oder andere grippeähnliche Symptome auf, sollte das Blutbild im Hinblick auf eine mögliche Agranulozytose kontrolliert werden.
Vorsicht ist bei Patienten mit chronischer Obstipation geboten. Eine Behandlung mit trizyklischen Antidepressiva kann speziell bei älteren oder bettlägerigen Patienten einen paralytischen Ileus verursachen.
Ältere Patienten
Ältere Patienten sind unter der Einnahme von Antidepressiva häufig anfälliger für Nebenwirkungen. Insbesondere orthostatische Hypotonie und anticholinerge Nebenwirkungen wurden beobachtet.
Bei älteren Patienten ist die Überwachung der Herz-Kreislauf-Funktion und des EKGs indiziert. Bei älteren Patienten können trizyklische Antidepressiva vor allem nachts pharmakogene deliröse Psychosen auslösen.
Kinder und Jugendliche über 5 Jahren
Langzeitdaten zur Sicherheit von Clomipramin – 1 A Pharma bei Kindern und Jugendlichen in Bezug auf Wachstum, Reifung sowie kognitive Entwicklung und Verhaltensentwicklung fehlen.
Reversible MAO Hemmer
Eine gleichzeitge Behandlung mit selektiven reversiblen MAO-A-Hemmern, wie z. B.
Moclobemid, ist kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3). Es gibt jedoch Hinweise darauf, dass Clomipramin – 1 A Pharma 24 Stunden (frühestens) nach Absetzen eines reversiblen MAO-A-Hemmers wie Moclobemid eingenommen werden kann. Es muss jedoch eine Auswaschphase von zwei Wochen eingehalten werden, wenn ein reversibler MAO-Hemmer nach einer Therapie mit Clomipramin – 1 A Pharma angewendet wird.
Terbinafin
Die gleichzeitige Anwendung von Terbinafin wird nicht empfohlen. Sollte dennoch eine Entscheidung für diese Kombination getroffen werden, so wird eine erhebliche Dosisreduktion auf Basis der Clomipramin-Plasmaspiegel empfohlen (siehe Abschnitt 4.5).
Ein abruptes Absetzen der Behandlung oder Dosireduktion nach einer Langzeittherapie mit Clomipramin – 1 A Pharma kann bestimmte Symptome hervorrufen (siehe Abschnitt 4.8). Wenn der Beschluss gefasst wurde, die Behandlung mit Clomipramin – 1 A Pharma abzusetzen, sollte die Medikation ausgeschlichen werden, um mögliche Absetzsymptome zu vermeiden.
Clomipramin – 1 A Pharma enthält Macrogolglycerolhydroxystearat.
Macrogolglycerolhydroxystearat kann Magenverstimmung und Durchfall hervorrufen.
4.5 wechselwirkungen mit anderen arzneimitteln und sonstige wechselwirkungen
Verabreichen Sie für mindestens 2 Wochen nach dem Absetzen der Behandlung mit einem irreversiblen MAO-Hemmer keine trizyklischen Antidepressiva wie beispielsweise Clomipramin –1 A Pharma, da das Risiko schwerwiegender Symptome wie hypertensive Krise und Symptome, die einem Serotoninsyndrom entsprechen, z. B. Hyperpyrexie, Myoklonus, Agitiertheit, Krämpfe, Delirium und Koma besteht. Diese Symptome können auch bei Verabreichung eines irreversiblen MAO-Hemmers nach Beendigung einer Behandlung mit Clomipramin – 1 A Pharma auftreten. In beiden Fällen soll eine Behandlung mit Clomipramin bzw. dem irreversiblen MAO-Hemmer mit niedriger Anfangsdosierung begonnen werden, wonach die Dosis schrittweise und unter sorgfältiger Überwachung auf ihre Auswirkungen gesteigert werden kann (siehe Abschnitte 4.3 und 4.4).
Andere MAO-Hemmer, die in vivo auch wirksame CYP2D6-Hemmer sind, wie beispielsweise Moclobemid, sind für die gleichzeitige Verabreichung mit Clomipramin ebenfalls kontraindiziert (siehe Abschnitte 4.3 und 4.4).
Es gibt Gründe zur Annahme, dass Clomipramin – 1 A Pharma bereits 24 Stunden nach einem reversiblen, selektiven MAO-A-Hemmer wie Moclobemid angewendet werden kann, die zweiwöchige Auswaschphase muss jedoch beachtet werden, wenn ein reversibler MAO-Hemmer nach einer Clomipramin-Therapie eingesetzt werden soll.
Antiarrhythmika, Beta-Blocker und Kalziumantagonisten
Antiarrhythmika (wie Chinidin und Propafenon) sind wirksame CYP2D6-Hemmer und sollten nicht zusammen mit trizyklischen Antidepressiva verwendet werden (siehe Abschnitt 4.4). Eine Kombinationsbehandlung mit Antiarrhythmika der Klasse IA (Chinidin, Hydrochinidin, Disopyramid, Procainamid) und Klasse III (Amiodaron, Sotalol), Beta-Rezeptor-blockierenden Sympatholytika oder Kalziumantagonisten (Kalziumkanalblocker, insbesondere Verapamil) sollte aufgrund einer verstärkenden Wirkung auf die AV-Überleitungszeit und einer negativ inotropen Wirkung mit Vorsicht erfolgen. Antiarrhythmika der Klasse IA und III können verlängernd auf die QT-Zeit wirken (siehe Abschnitt 4.4).
Diuretika
Diuretika können zu Hypokaliämie führen, die wiederum das Risiko einer QTc-Verlängerung und von Torsades de pointes erhöht. Vor einer Verabreichung von Clomipramin – 1 A Pharma sollte eine Hypokaliämie daher behandelt werden (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4).
Selektive Serotonin-Wiederaufnahmehemmer (SSRIs)
SSRIs sind CYP2D6-Hemmer, wie beispielsweise Fluoxetin, Paroxetin oder Sertralin, sowie Hemmer von anderen Isoenzymen, einschließlich CYP1A2 und CYP2C19 (z. B. Fluvoxamin), und können die Plasmakonzentrationen von Clomipramin ebenfalls erhöhen und zu den entsprechenden Nebenwirkungen führen. Steady-State-Serumspiegel von Clomipramin stiegen bei gleichzeitiger Verabreichung von Fluvoxamin um das ~4-fache an (N-Desmethylclomipramin sank um das ~2-fache) (siehe Absatz „Serotoninsyndrom“ in Abschnitt 4.4). Darüber hinaus kann eine gleichzeitige Medikation mit SSRIs zu additiven Wirkungen auf das Serotoninsystem führen (siehe Abschnitt 4.4.).
Serotonerge Wirkstoffe
Ein Serotoninsyndrom kann möglicherweise auftreten, wenn Clomipramin gleichzeitig mit serotonergen Wirkstoffen, wie SSRIs, SNaRIs, trizyklischen Antidepressiva oder Lithium, verabreicht wird (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4). Vor und nach einer Behandlung mit Fluoxetin wird eine Auswaschphase von zwei bis drei Wochen empfohlen.
Thyromimetika
Die Verabreichung von Antidepressiva in Kombination mit Thyromimetika kann zu Anzeichen einer Hyperthyreose führen. Ebenso können Thyromimetika die antidepressive Wirkung verstärken.
Terbinafin
Die gleichzeitige Anwendung des oral verabreichten Antimykotikums Terbinafin (ein starker CYP2D6-Inhibitor) kann zu einer erheblich vermehrten Exposition und Akkumulation von Clomipramin und N-Desmethylclomipramin führen. Aufgrund der langen Halbwertszeit von Terbinafin kann diese Wechselwirkung über mehrere Wochen oder Monate anhalten. Daher können Dosisanpassungen von Clomipramin bei gleichzeitiger Anwendung von Terbinafin notwendig sein.
Nach lokaler Anwendung von Terbinafin wurden keine Wechselwirkungsfälle berichtet (siehe Abschnitt 4.4).
Cimetidin
Bei einer gleichzeitigen Verabreichung mit dem Histamin2 (H2)-Rezeptorantagonisten kann Cimetidin (ein Hemmer mehrerer P450-Enzyme, einschließlich CYP2D6 und CYP3A4) die Plasmakonzentrationen von trizyklischen Antidepressiva erhöhen, deren Dosis folglich verringert werden sollte.
Orale Kontrazeptiva
Es ist keine Wechselwirkung zwischen chronischen oralen Kontrazeptiva (täglich 15 bzw. 30 Mikrogramm Ethinylestradiol) und Clomipramin (täglich 25 mg) dokumentiert. Östrogene sind keine bekannten Hemmer von CYP2D6, dem Hauptenzym bei der Freisetzung von Clomipramin. Im Zusammenhang mit hochdosiertem Östrogen (täglich 50 Mikrogramm) und dem trizyklischen Antidepressivum Imipramin wurden vermehrte Nebenwirkungen und eine
therapeutische Reaktion verzeichnet. Die Überwachung der therapeutischen Reaktion auf trizyklische Antidepressiva wird bei Patientinnen, die Kontrazeptiva verwenden, empfohlen und möglicherweise sind Dosisanpassungen erforderlich.
Antipsychotika
Eine gleichzeitige Anwendung von Neuroleptika (beispielsweise Phenothiazinen) kann zu erhöhten Plasmaspiegeln trizyklischer Antidepressiva, einer niedrigeren Krampfschwelle und zu Krampfanfällen führen. Die gleichzeitige Gabe von Thioridazin kann schwere Herzrhythmusstörungen auslösen.
Methylphenidat
Methylphenidat kann ebenfalls die Konzentrationen von trizyklischen Antidepressiva erhöhen. Dies geschieht durch die potenzielle Hemmung ihres Metabolismus, wodurch eine Dosisverringerung des trizyklischen Antidepressivums erforderlich werden kann.
Valproat
Eine gleichzeitige Verabreichung von Valproat und Clomipramin kann zu einer Hemmung von CYP2C- und/oder UGT-Isoenzymen führen, was zu erhöhten Serumspiegeln von Clomipramin und N-Desmethylclomipramin führt.
Grapefruit und Grapefruit-Saft
Der Verzehr von Grapefruit oder Grapefruit-Saft während der Behandlung mit Clomipramin – 1 A Pharma kann die Plasmaspiegel von Clomipramin erhöhen.
Die gleichzeitige Verabreichung von Arzneimitteln, die bekanntermaßen Cytochrom-P450-Enzyme induzieren, insbesondere CYP3A4, CYP2C19 und CYP1A2, kann den Metabolismus von Clomipramin beschleunigen und dadurch die Wirksamkeit von Clomipramin – 1 A Pharma verringern.
CYP3A- und CYP2C-Induktoren
CYP3A- und CYP2C-Induktoren wie Rifampicin und Antikonvulsiva (z. B. Barbiturate, Carbamazepin, Phenobarbital und Phenytoin) können die Clomipramin-Konzentrationen verringern.
CYP1A2-Induktoren
Bekannte CYP1A2-Induktoren (z. B. Nikotin) senken die Plasmakonzentrationen von trizyklischen Arzneimitteln. Bei Zigarettenrauchern sanken die Steady-State-
Plasmakonzentrationen von Clomipramin um das 2-fache im Vergleich zu Nichtrauchern (keine Veränderung beim N-Desmethylclomipramin).
Johanniskraut ( Hypericum perforatum )
Eine gleichzeitige Verabreichung von Clomipramin – 1 A Pharma mit Johanniskraut während der Behandlung kann die Plasmakonzentrationen von Clomipramin senken.
Clomipramin ist zudem ein In-vitro- (Ki = 2,2 microM) und In-vivo -Hemmer der CYP2D6-Aktivität (Sparteinoxidation) und kann daher erhöhte Konzentrationen von gleichzeitig verabreichten Substanzen bewirken, die von CYP2D6 primär in extensiven Metabolizern freigesetzt werden.
Anticholinergika
Trizyklische Antidepressiva können die Wirkung anticholinerger Substanzen (wie Phenothiazin, Antiparkinson-Mittel, Antihistamine, Atropin, Biperiden) auf Auge, Zentralnervensystem, Darm und Blase verstärken.
Zentralwirksame Antihypertensiva
Da trizyklische Antidepressiva den blutdrucksenkenden Effekt von zentralwirksamen Antihypertensiva wie Clonidin, Guanethidin, Reserpin und Methyldopa verringern oder aufheben, sollten bei Bedarf einer Kombinationsbehandlung antihypertensive Substanzen mit einem anderen Wirkmechanismus verabreicht werden, z. B. Diuretika oder Betablocker (siehe Abschnitt 4.4).
Medikamente mit sedierender Wirkung
Die sedierende Wirkung von Antipsychotika, Hypnotika, Sedativa, Anxiolytika, Antihistaminika, Narkotika und Alkohol wird potenziert, genauso wie die Wirkung von Parasympatholytika. Der Genuß von Alkohol sollte vermieden werden. Die Dosierung dieser Arzneimittel sollte gegebenenfalls reduziert werden.
Sympathomimetische Arzneimittel
Clomipramin – 1 A Pharma kann die Wirkungen von Adrenalin, Noradrenalin, Isoprenalin, Ephedrin und Phenylephrin (z. B. lokale Anästhetika) auf das Herz-Kreislauf-System verstärken (siehe Abschnitt 4.4).
Antikoagulanzien
Einige trizyklische Antidepressiva können die antikoagulierende Wirkung von CumarinDerivaten, wie Warfarin, verstärken. Dies geschieht möglicherweise aufgrund der Metabolismus-Hemmung (CYP2C9). Die Fähigkeit von Clomipramin zur Hemmung des Metabolismus von Antikoagulanzien, wie Warfarin, ist nicht erwiesen, eine sorgfältige Überwachung des Plasmaprothrombins wurde jedoch für diese Arzneimittelklasse empfohlen.
Levodopa
Die Stoffwechselrate von Levodopa im Magen-Darm-Trakt ist erhöht, wahrscheinlich aufgrund von verringerter Peristaltik.
4.6 fertilität, schwangerschaft und stillzeit
Schwangerschaft
Weitreichende Erfahrungen mit der Anwendung von Clomipramin während der Schwangerschaft ergaben bis heute keinen Hinweis auf ein allgemein erhöhtes Risiko für Fehlbildungen während der Entwicklung. Eine einzelne epidemiologische Studie zeigte, dass die Anwendung von Clomipramin während des ersten Schwangerschaftstrimesters mit einem erhöhten Risiko für kardiovaskuläre Fehlbildungen, hauptsächlich von relativ geringem Ausmaß (ventrikuläre oder Atrium-Septum-Defekte), assoziiert ist. Der Mechanismus ist unbekannt. Die Daten zeigen an, dass die Anzahl der Kinder mit kardiovaskulären Fehlbildungen infolge einer Clomipramin-Exposition der Mutter ungefähr 2/100 gegenüber einer erwarteten Inzidenz von 1/100 beträgt. Tierexperimentelle Studien ergaben bis heute keinen Nachweis für schädliche Einflüsse.
Der verschreibende Arzt sollte bei schwangeren Frauen oder bei Frauen mit Kinderwunsch alternative Behandlungen erwägen. Clomipramin – 1 A Pharma sollte während der Schwangerschaft nur bei strenger Indikation angewendet werden. Ein plötzliches Absetzen der Behandlung während der Schwangerschaft ist zu vermeiden (siehe „Absetzen der Behandlung“ in Abschnitt 4.4).
Ist die Behandlung der Mutter eindeutig nötig, kann eine schrittweise Reduzierung und das letztendliche Absetzen der Therapie zum Wiederauftreten der Depression bei der Mutter führen, was schädliche Auswirkungen sowohl für die Mutter als auch für das Neugeborene zur Folge haben kann. Die Pharmakokinetik von Clomipramin ändert sich während der Schwangerschaft, besonders während des zweiten und dritten Trimesters. Um eine adäquate Therapie sicherzustellen, wird eine Überwachung der mütterlichen Serumspiegel empfohlen. Nach chronischer Anwendung und nach Verabreichung während der letzten Wochen können beim
Neugeborenen Entzugserscheinungen auftreten (wie Atemstörungen, Lethargie, Koliken, Reizbarkeit, Hypotonus oder Hypertonus und Tremor/Spasmen/Krampfanfälle).
Stillzeit
Trizyklische Antidepressiva gehen in geringem Ausmaß in die Muttermilch über. Die relative Dosis für das Kind ist gering und die Serumkonzentrationen bei gestillten Kindern sind niedrig oder nicht nachweisbar. Obwohl über keine Nebenwirkungen bei gestillten Kindern berichtet wurde, wird empfohlen, nur zu stillen, wenn die zu erwartenden Nutzen für die Mutter die potenziellen Risiken für das Kind überwiegen.
Fertilität
Es wurden keine Nebenwirkungen bezüglich der Reproduktionsfähigkeit, einschließlich der männlichen und weiblichen Fruchtbarkeit, bei Ratten und oralen Dosen vom bis zu 5-fachen der humanen Maximaldosis beobachtet.
4.7 auswirkungen auf die verkehrstüchtigkeit und die fähigkeit zum bedienen von maschinen
Clomipramin – 1 A Pharma kann die folgenden Symptome verursachen:
Sehstörungen und andere Störungen in Bezug auf das Nervensystem oder psychische Störungen, wie Benommenheit, Aufmerksamkeitsstörungen, Verwirrtheit, Desorientierung, verstärkte Depression, Delirium usw. (siehe Abschnitt 4.8). Patienten, die auf eine kontinuierliche Reaktionsfähigkeit und vollständige Körperkontrolle angewiesen sind, sollten gewarnt werden, dass diese Fähigkeiten beeinträchtigt sein können.
Die Patienten sollten auf das potenzielle Risiko aufmerksam gemacht werden, dass ihre Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen oder jegliche Tätigkeit, die Aufmerksamkeit und schnelle Reaktionsfähigkeit erfordert, beeinflusst sein können.
Die Patienten sollten ferner darauf hingewiesen werden, keinen Alkohol und andere Substanzen zu konsumieren, da dadurch diese Wirkungen verstärkt werden können (siehe Abschnitt 4.5).
4.8 nebenwirkungen
Nebenwirkungen korrelieren nicht notwendigerweise mit den jeweiligen Plasmaspiegeln bzw. der Dosierung des Arzneimittels. Es ist oft schwierig, Nebenwirkungen von den Symptomen einer Depression wie Abgeschlagenheit, Schlafstörungen, Erregtheit, Angstgefühlen, Obstipation oder Mundtrockenheit zu unterscheiden.
Bei Auftreten schwerwiegender neurologischer oder psychiatrischer Reaktionen sollte Clomipramin – 1 A Pharma abgesetzt werden.
Nebenwirkungen sind unter Verwendung folgender Konventionen nach ihrer Häufigkeit, beginnend mit den häufigsten Nebenwirkungen, aufgelistet:
| Sehr häufig Häufig Gelegentlich Selten Sehr selten Nicht bekannt | (≥ 1/10) (≥ 1/100 bis < 1/10) (≥ 1/1.000 bis < 1/100) (≥ 1/10.000 bis < 1/1.000) (< 1/10.000) (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar) |
Die nachfolgend aufgeführten Nebenwirkungen basieren auf klinischen Studienergebnissen sowie auf Berichten nach der Markteinführung.
Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems
Sehr selten : Leukopenie, Agranulozytose, Thrombozytopenie, Eosinophilie
Erkrankungen des Immunsystems
Sehr selten : anaphylaktische/anaphylaktoide Reaktionen, einschließlich Hypotonie
Endokrine Erkrankungen
Sehr selten : Syndrom der inadäquaten Sekretion des antidiuretischen Hormons (SIADH)
Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
Sehr häufig : verstärkter Appetit, Gewichtszunahme
Häufig : verminderter Appetit
Psychiatrische Erkrankungen
Sehr häufig : Unruhe, gestörte Libido
Häufig : Verwirrtheit verbunden mit Desorientierung und Halluzinationen (insbesondere
bei älteren Patienten und bei Patienten mit Parkinson-Krankheit), Angst, Agitiertheit, Schlafstörungen, Manie, Hypomanie, Aggression, Gedächtnisstörungen, Depersonalisation, verschlimmerte Depression, Albträume, Konzentrationsstörungen, Delirium
Gelegentlich : Aktivierung psychotischer Symptome
Nicht bekannt : suizidale Gedanken und suizidales Verhalten1
Erkrankungen des Nervensystems
Sehr häufig : Benommenheit, Schwindel, Tremor, Kopfschmerzen, Myoklonus
Häufig : Sprachstörungen, Parästhesien, Hypertonus, Geschmacksstörung
Gelegentlich : Konvulsionen, Ataxie
Sehr selten : malignes neuroleptisches Syndrom, Abweichungen im
Elektroenzephalogramm
Nicht bekannt : Serotoninsyndrom2 , extrapyramidale Symptome (einschließlich Akathisie und
tardiver Dyskinesie)
Augenerkrankungen
Sehr häufig : Akkommodationsstörungen, verschwommenes Sehen
Häufig : Mydriasis
Sehr selten : Glaukom
Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths
Häufig : Tinnitus
Herzerkrankungen
Häufig : Sinustachykardie, Palpitationen, klinisch irrelevante EKG-Veränderungen
beim herzgesunden Patienten (wie ST- und T-Veränderungen)
Gelegentlich : Arrhythmien
Sehr selten : Reizleitungsstörungen (z. B. Erweiterung des QRS-Komplexes, verlängertes
QT-Intervall, PQ-Veränderungen, Schenkelblock, Torsade de pointes, insbesondere bei Patienten mit Hypokaliämie), verringerte Kontraktilität
Gefäßerkrankungen
Häufig : Orthostasesyndrom, Hitzewallungen
Gelegentlich: erhöhter Blutdruck
Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums
Häufig : Gähnen
Sehr selten : allergische Alveolitis (Pneumonitis) mit und ohne Eosinophilie
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
Sehr häufig : Übelkeit, Mundtrockenheit, Obstipation
Häufig : Erbrechen, gastrointestinale Beschwerden, Diarrhö
Leber- und Gallenerkrankungen
Häufig: erhöhte Transaminasespiegel
Sehr selten : Hepatitis mit oder ohne Ikterus
Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
Sehr häufig : Hyperhidrosis
Häufig : allergische Hautreaktion (Exanthem, Urtikaria), Lichtempfindlichkeit, Pruritus
Sehr selten : Purpura, Alopezie
Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
Häufig : Muskelschwäche
Nicht bekannt : Rhabdomyolyse (als Komplikation eines malignen neuroleptischen Syndroms)
Erkrankungen der Nieren und Harnwege
Sehr häufig : Miktionsstörungen
Sehr selten : Harnverhalt
Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse
Sehr häufig : Potenzstörungen
Häufig : Galaktorrhö, Vergrößerung der Brustdrüsen
Nicht bekannt : Ausbleiben oder Verzögerung der Ejakulation
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
Sehr häufig : vorübergehende Ermüdung
Sehr selten : Ödeme (lokal oder generalisiert), Hyperpyrexie
Untersuchungen
Nicht bekannt : erhöhte Prolaktinspiegel im Blut
1 Fälle von suizidalen Gedanken oder suizidalem Verhalten während der Therapie mit Clomipramin oder kurze Zeit nach Beendigung der Behandlung sind berichtet worden (siehe Abschnitt 4.4).
2 Ein Serotoninsyndrom, mit Symptomen wie Hyperpyrexie, Myoklonus, Agitiertheit, Krämpfen, Delirium und Koma, kann möglicherweise auftreten, wenn Clomipramin gleichzeitig mit serotonergen Medikationen, wie SSRIs, SNaRIs, trizyklischen Antidepressiva oder Lithium, verabreicht wird (siehe Abschnitte 4.4 und 4.5).
Folgende Symptome treten häufig nach dem plötzlichen Absetzen oder einer plötzlichen Dosisreduktion auf: Übelkeit, Erbrechen, Bauchschmerzen, Diarrhö, Schlaflosigkeit, Kopfschmerzen, Nervosität und Angst (siehe Abschnitt 4.4).
In epidemiologischen Studien, die hauptsächlich mit Patienten durchgeführt wurden, die 50 Jahre oder älter waren, wurde bei denen, die mit selektiven Serotonin-WiederaufnahmeInhibitoren (SSRI) oder trizyklischen Antidepressiva (TCA) behandelt wurden, ein erhöhtes Risiko für das Auftreten von Knochenbrüchen beobachtet. Der Mechanismus, der zu diesem Risiko führt, ist nicht bekannt.
Ältere Patienten
Ältere Patienten reagieren besonders empfindlich auf anticholinerge, neurologische, psychiatrische oder kardiovaskuläre Wirkungen. Ihre Fähigkeit, Arzneimittel zu metabolisieren und zu eliminieren, kann reduziert sein, was zu einem Risiko erhöhter Plasmakonzentrationen bei therapeutischen Dosierungen führt (siehe Abschnitte 4.2, 4.4 und 5.2).
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung dem
Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte
Abt. Pharmakovigilanz
Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3
D-53175 Bonn
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anzuzeigen.
4.9 überdosierung
Die Symptome einer Überdosierung von Clomipramin – 1 A Pharma ähneln denen, die bei anderen trizyklischen Antidepressiva beobachtet werden. Kardiale und neurologische Störungen sind die Hauptkomplikationen.
Bei Kindern sollte jede versehentliche Einnahme unabhängig von der Menge als schwerwiegend und potenziell lebensbedrohlich betrachtet werden.
Es ist sicherzustellen, dass Clomipramin – 1 A Pharma in allen Produktformen außerhalb der Reichweite von Kindern aufbewahrt wird.
Seltene Fälle eines Pharmako-Bezoars, mit variierendem Schweregrad, bis hin zum tödlichen Ausgang, wurde im Zusammenhang mit einer Überdosis von Clomipramin mit verlängerter Freisetzung berichtet.
Das Pharmako-Bezoar kann für Röntgenstrahlen (Röntgenstrahlen oder CT) undurchlässig sein, was die Diagnose mittels Röntgenbild erleichtert. Aber ein negatives radiologisches Ergebnis schließt das Auftreten eines Pharmako-Bezoars nicht aus. Die Bildung eines Pharmako-Bezoars kann zu langsamer aber konstanter Freisetzung und Absorption von Clomipramin führen. Dies kann mehrere Stunden nach der Einnahme des Arzneimittels trotz Magenspülung und Erstbehandlung mit Aktivkohle zu Symptomen einer Überdosis, gegebenenfalls mit tödlichem Ausgang führen. Da eine Magenspülung gegebenenfalls unwirksam ist und zu einem weiteren Anstieg der systemischen Verfügbarkeit des Arzneimittels führen könnte, sollte bei bestimmten Patienten die endoskopische oder operative Entfernung des Pharmako-Bezoars in Betracht gezogen werden.
Da dies selten vorkommt, liegen nur unzureichende klinische Daten hinsichtlich einer optimalen therapeutischen Behandlung vor. Bei der Behandlung sollten Größe und Lokalisation des Pharmako-Bezoars, die Symptome und der Zustand des Patienten sowie die Konzentration des Arzneimittels im Körper in Betracht gezogen werden.
Symptome
Symptome treten im Allgemeinen innerhalb von 4 Stunden nach Einnahme auf und erreichen den maximalen Schweregrad nach 24 Stunden. Aufgrund der verzögerten Resorption (anticholinerger Effekt), der langen Halbwertszeit und der enterohepatischen Rückresorption des Wirkstoffs kann eine Gefährdung des Patienten über einen Zeitraum von 4 bis 6 Tagen bestehen bleiben.
Folgende Symptome werden möglicherweise beobachtet:
Zentrales Nervensystem:
Erregtheit, Unruhe, Halluzinationen, Ataxie, Dysarthrie, tonisch-klonische Krämpfe (Konvulsionen) gefolgt von schnell einsetzendem Koma, Reflexminderung oder -steigerung, Benommenheit, Stupor, Muskelstarre und Choreoathetosis. Darüber hinaus werden möglicherweise Symptome im Einklang mit einem Serotoninsyndrom beobachtet (z. B. Hyperpyrexie, Myoklonus, Delirium und Koma).
Herz-Kreislauf-System :
Hypotonie, Tachykardie, Herzinsuffizienz; in sehr seltenen Fällen Herzstillstand. Schwere kardiale Symptome wie supraventrikuläre oder ventrikuläre Arrhythmien, QTc-Verlängerung, Arrhythmien, darunter Torsade de pointes, Reizleitungsstörungen und verringerte Kontraktilität, die zum kardiogenen Schock führen kann, können ebenso auftreten.
Anticholinerge Wirkungen (Mydriasis, trockene, warme Haut, trockene Schleimhäute, verminderte Magen-Darmperistaltik, Oligurie oder Anurie), Atemdepression, Hypoxie, Hypooder Hyperthermie, Erbrechen, Fieber und Schweißausbrüche können ebenfalls auftreten.
Die Symptome verschwinden im Allgemeinen innerhalb von 24 Stunden, können jedoch auch über 4 bis 6 Tage andauern, insbesondere bei verzögerter Resorption aufgrund von verminderter Magen-Darmperistaltik.
Behandlung
Ein spezifisches Antidot ist nicht bekannt. Die Behandlung ist im wesentlichen symptomatisch und unterstützend. Jeder, der mutmaßlich eine mittlere bis schwere Überdosis Clomipramin erhalten hat, insbesondere Kinder, sollte in ein Krankenhaus eingewiesen werden und über 72 Stunden engmaschig überwacht werden. Während dieser Zeit können plötzliche schwerewiegende kardiale Störungen auftreten.
Im Falle einer schweren Überdosierung kann bei einem wachen Patienten innerhalb einer Stunde nach Einweisung eine Magenspülung in Betracht gezogen werden. Die sofortige Gabe von Aktivkohle ist indiziert, wenn die Einnahme innerhalb einer Stunde nach Vorstellung des Patienten erfolgt. Aufgrund der anticholinergen Wirkungen des Arzneimittels kann Aktivkohle auch noch (mehrere Stunden) nach diesem Zeitraum eingenommen werden, auch wenn die Wirksamkeit dieser Maßnahme mit fortschreitender Zeit schnell abnimmt.
Zur Behandlung einer verzögerten kardialen Reizweiterleitung und von Dysrhythmien ist eine Verabreichung von Natriumhydrogencarbonat wirksam. Haemodialyse oder Peritonealdialyse sind aufgrund der niedrigen Plasmakonzentration von Clomipramin nicht wirksam.
5. pharmakologische eigenschaften
5.1 pharmakodynamische eigenschaften
Pharmakotherapeutische Gruppe: Antidepressiva, nichtselektive Monoamin
Wiederaufnahmehemmer
ATC-Code: N06AA04
Clomipramin inhibiert die Wiederaufnahme von Noradrenalin und insbesondere die von Serotonin (5-HT) in verschiedene Neurone.
Darüber hinaus zeigt Clomipramin alpha1-, adrenolytische, anticholinerge, antihistaminische und antiserotonerge (5-HT-Rezeptor-hemmende) Aktivität.
Clomipramin hat eine allgemeine Wirkung auf das depressive Syndrom, insbesondere auf typische Anzeichen wie psychomotorische Verlangsamung, depressive Stimmung und Angst. Ein klinisches Ansprechen setzt gewöhnlich nach 2 bis 3-wöchiger Behandlung ein.
Clomipramin zeigt zudem eine spezifische Wirkung auf Zwangsstörungen, die sich von seinen antidepressiven Effekten unterscheidet.
Bei chronischen Schmerzen mit oder ohne somatischen Ursachen wirkt Clomipramin vermutlich durch Unterstützung der serotonergen und noradrenergen Neurotransmission.
5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften
Clomipramin wird vollständig im Magen-Darmtrakt resorbiert. Die systemische Bioverfügbarkeit an unverändertem Clomipramin wird zu 50 % durch den hepatischen First-Pass-Metabolismus zu dem aktiven Metaboliten, N-Desmethylclomipramin reduziert.
Nach Verabreichung einer Einzeldosis einer 25 mg Filmtablette und einer 75 mg Retardtablette betrugen die durchschnittlichen maximalen Plasmakonzentrationen (Cmax) von Clomipramin 63,4 ± 12,7 ng/ml (Tmax 4,8 ± 0,4 Std.) bzw. 32,6 ± 8,1 ng/ml (Tmax 9,0 ± 1,8 Std.).
Bei der üblichen Tagesdosis zur Behandlung einer Depression von 75 mg, verabreicht als 25 mg Filmtabletten t.i.d. oder als 75 mg Retardtablette einmal täglich, variieren die Steady-State -Plasmakonzentrationen im Bereich von etwa 20 bis 175 ng/ml.
Die Steady-State -Plasmakonzentrationen des aktiven Metaboliten Desmethylclomipramin (DMC) zeigen ein ähnliches Profil, sind aber bei einer täglichen Dosis von 75 mg durchschnittlich um 40–85 % höher als die von Clomipramin.
In der Phase zwischen 24 und 168 Stunden nach der Verabreichung der Clomipramin 75 mg Retardtablette sind die Blutkonzentrationen von Clomipramin dreimal höher und die Blutkonzentrationen von Desmethylclomipramin zwei- bis dreimal höher als nach der Verabreichung von Clomipramin 25 mg.
Durch die länger andauernde Freisetzung von Clomipramin verfügt die Clomipramin-Retard-Formulierung über ein sanfteres pharmakokinetisches Profil, da die therapeutischen Plasmakonzentrationen über 24 Stunden aufrechterhalten werden. Die maximalen durchschnittlichen Plasmakonzentrationen werden nach der Dosisgabe innerhalb von etwa 9 Stunden erreicht.
Nach Gabe von 75 mg Clomipramin als Retard-Formulierung betrug die beobachtete Cmax die Hälfte der maximalen Konzentrationsspiegel, die nach der dreimal täglichen Gabe von 25-mg-Tabletten erreicht wurden. Dennoch bleibt die Gesamtexposition unverändert. Nach multipler Gabe der Retard-Formulierung erreichten die Cmin- und Cmax-Spiegel einen Steady-State innerhalb des therapeutischen Bereichs. Retardtabletten sind bioäquivalent mit Filmtabletten und Kapseln in der gleichen Dosierung.
Verteilung
Clomipramin wird zu 97,6 % an Plasmaproteine gebunden. Clomipramin ist weitläufig im Körper verteilt und hat ein scheinbares Distributionsvolumen von etwa 12 bis 17 l/kg. Die Liquorkonzentration erreicht ca. 2 % der Plasmakonzentration.
Clomipramin geht in ähnlichen Konzentrationen in die Muttermilch über wie in das Plasma und passiert die Plazenta.
Demethylierung stellt den hauptsächlichen Weg der Biotransformation von Clomipramin dar und führt zur Bildung des aktiven Metaboliten N-Desmethylclomipramin. N-Desmethylclomipramin kann durch verschiedene P450-Enzyme gebildet werden, vornehmlich CYP3A4, CYP2C19 und CYP1A2. Clomipramin und N-Desmethylclomipramin werden zu 8-Hydroxyclomipramin und 8-Hydroxy-N-Desmethylclomipramin hydroxyliert. Clomipramin wird ebenso an der 2-Position hydroxyliert und N-Desmethylclomipramin kann weiter zu Didesmethylclomipramin demethyliert werden. Die 2– und 8-Hydroxy-Metabolite werden primär als Glukuronide mit dem Urin ausgeschieden. Die Elimination der aktiven Bestandteile, Clomipramin und N-Desmethylclomipramin wird von CYP2D6 durch die Bildung von 2– und 8-Hydroxyclomipramin katalysiert.
Clomipramin wird aus dem Blut mit einer mittleren Halbwertszeit von 21 Stunden eliminiert (Spanne: 12 bis 36 Stunden). Die durchschnittliche Halbwertszeit von Desmethylclomipramin beträgt 36 Stunden.
Etwa zwei Drittel einer Einzeldosis Clomipramin werden in Form wasserlöslicher Konjugate mit dem Urin und etwa ein Drittel über die Fäzes ausgeschieden. Der Anteil an unverändertem Clomipramin und Desmethylclomipramin, der im Urin ausgeschieden wird, beträgt ca. 2 % bzw. 0,5 % der gegebenen Dosis.
Nahrungsmittel haben keine signifikante Auswirkung auf die Pharmakokinetik von Clomipramin. Bei der Verabreichung von Clomipramin mit Nahrungsmitteln kann eine leichte Verzögerung des Resorptionsbeginns beobachtet werden.
Das Arzneimittel verfügt im Bereich von 25 mg bis 150 mg über eine dosisproportionale Pharmakokinetik.
Ältere Patienten
Bei älteren Patienten weist Clomipramin im Vergleich zu jüngeren erwachsenen Patienten eine verhältnismäßig geringe Clearance auf. Es wurde festgestellt, dass ein therapeutischer SteadyState bei niedrigeren Dosen erreicht wird, als dies für Patienten mittleren Alters berichtet wurde. Clomipramin ist bei älteren Patienten mit Vorsicht anzuwenden (siehe Abschnitte 4.2 und 4.8).
Eingeschränkte Nierenfunktion
Es gibt keine spezifischen Berichte, in denen die Pharmakokinetik des Arzneimittels bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion beschrieben wird. Auch wenn das Arzneimittel als inaktiver Metabolit mit dem Urin und den Fäzes ausgeschieden wird, kann die Akkumulierung von inaktiven Metaboliten die Akkumulierung der ursprünglichen Substanz und seines aktiven Metaboliten zur Folge haben. Bei mittelschwerer bis schwerer Nierenfunktionsstörung wird empfohlen, den Patienten während der Behandlung zu überwachen (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4).
Eingeschränkte Leberfunktion
Clomipramin wird durch CYP2D6, CYP3A4, CYP2C19 und CYP1A2 größtenteils in der Leber metabolisiert. Daher kann eine eingeschränkte Leberfunktion Auswirkungen auf die Pharmakokinetik haben. Clomipramin ist bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion mit Vorsicht anzuwenden (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4).
Empfindlichkeit aufgrund der ethnischen Zugehörigkeit
Die Auswirkung der Empfindlichkeit aufgrund der ethnischen Zugehörigkeit und der Rasse auf die Pharmakokinetik von Clomipramin wurde zwar nicht weitergehend untersucht, der Metabolismus von Clomipramin und seines aktiven Metaboliten wird jedoch von genetischen Faktoren gesteuert, was zu einer geringeren bzw. stärkeren Metabolisierung des Arzneimittels und seines Metaboliten führen kann. Der Metabolismus von Clomipramin in der kaukasischen Bevölkerungsgruppe kann nicht auf Asiaten, insbesondere nicht auf Japaner und Chinesen extrapoliert werden, da sich der Clomipramin-Metabolismus zwischen diesen zwei ethnischen Gruppen stark unterscheidet.
5.3 präklinische daten zur sicherheit
Basierend auf den konventionellen Studien zur Sicherheitspharmakologie, Toxizität bei wiederholter Gabe, Reproduktions- und Entwicklungstoxizität, Genotoxizität und zum kanzerogenen Potenzial lassen die präklinischen Daten keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen.
6. pharmazeutische angaben
6.1 liste der sonstigen bestandteile
Tablettenkern:
hochdisperses Siliciumdioxid
Calciumhydrogenphosphat-Dihydrat
Calciumstearat (Ph.Eur.)
Poly(ethylacrylat-co-methylmethacrylat) (2:1)
Filmüberzug:
Hypromellose
Macrogolglycerolhydroxystearat (Ph.Eur.)
Eisen(III)-oxid (E 172)
Talkum
Titandioxid (E 171)
6.2 inkompatibilitäten
Nicht zutreffend
6.3 dauer der haltbarkeit
5 Jahre
6.4 besondere vorsichtsmaßnahmen für die aufbewahrung
Nicht über 25 °C lagern
6.5 art und inhalt des behältnisses
Clomipramin – 1 A Pharma 75 mg Retardtabletten sind in PVC/Aluminium-Blisterpackungen verpackt und erhältlich in Packungsgrößen mit 20, 50 und 100 Tabletten.
Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.
6.6 besondere vorsichtsmaßnahmen für die beseitigung
Keine speziellen Hinweise
7. inhaber der zulassung
1 A Pharma GmbH
Industriestraße 18
83607 Holzkirchen
Telefon: (08024) 908–3030
E-Mail:
8. zulassungsnummer
51894.00.01
9. datum der erteilung der zulassung/verlängerung der zulassung
Datum der Erteilung der Zulassung
25.06.2002
Datum der letzten Verlängerung der Zulassung
06.06.2007
10. stand der information
Februar 2022