Clonazepam Aristo 0,5 mg Tabletten - Zusammengefasste Informationen

1.    bezeichnung des arzneimittels

Clonazepam Aristo 0,5 mg Tabletten

Clonazepam Aristo 2 mg Tabletten

2.    qualitative und quantitative zusammensetzung

Clonazepam Aristo 0,5 mg Tabletten

Jede Tablette enthält 0,5 mg Clonazepam.

Clonazepam Aristo 2 mg Tabletten

Jede Tablette enthält 2 mg Clonazepam.

Sonstige Bestandteile mit bekannter Wirkung:

Clonazepam Aristo 0,5 mg Tabletten

Jede Tablette enthält 115 mg Lactose (als Monohydrat).

Clonazepam Aristo 2 mg Tabletten

Jede Tablette enthält 117 mg Lactose (als Monohydrat).

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

3.    darreichungsform

Tablette

Clonazepam Aristo 0,5 mg Tabletten

Weiße bis grauweiße, runde Tabletten, circa 8 mm Durchmesser, mit der Prägung „CL0.5“ auf der einen Seite und Bruchkerbe auf der anderen Seite.

Die Tablette kann in gleiche Dosen geteilt werden.

Clonazepam Aristo 2 mg Tabletten

Weiße bis grauweiße, runde Tabletten, circa 8 mm Durchmesser, mit der Prägung „CL2“ auf der einen Seite und Bruchkerbe auf der anderen Seite.

Die Tablette kann in vier gleiche Dosen geteilt werden.

4.    klinische angaben

4.1    anwendungsgebiete

Clonazepam ist vor allem als Zusatztherapie oder in Fällen von Nichtansprechen auf andere Arzneimittel zur Behandlung der meisten Formen der Epilepsie, insbesondere von Absencen, einschließlich atypischen Absencen, Lennox-Gastaut-Syndrom sowie myoklonischen und atonischen Anfällen indiziert. Bei infantilen Krampfanfällen (einschließlich des West-Syndroms) und tonisch-klonischen Anfällen ist Clonazepam ausschließlich als Zusatztherapie oder bei Nichtansprechen auf andere Arzneimittel indiziert.

4.2    dosierung und art der anwendung

Die gleichzeitige Anwendung von mehr als einem Antiepileptikum ist gängige Praxis in der Behandlung von Epilepsie und kann mit Clonazepam durchgeführt werden. Um eine optimale Wirkung zu erzielen, muss die Dosis jedes Arzneimittels gegebenenfalls individuell eingestellt werden. Kommt es bei einem Patienten unter oraler Clonazepam-Therapie zu einem Status epilepticus, besteht die Möglichkeit, den Status durch intravenöse Gabe von Clonazepam zu durchbrechen.

Dosierung

Zur Vermeidung von Nebenwirkungen wird die Behandlung mit niedrigen Dosen begonnen. Anschließend kann die Dosis im Laufe von 2 bis 4 Behandlungswochen schrittweise bis zum Erreichen der für den Patienten notwendigen Erhaltungsdosis erhöht werden. Die Erhaltungsdosis muss entsprechend dem klinischen Ansprechen und der Verträglichkeit festgelegt werden.

Die Anfangsdosis für Erwachsene beträgt 0,5 mg täglich.

Die Erhaltungsdosis für Erwachsene beträgt im Allgemeinen 4 bis 8 mg.

Dies entspricht der Tagesdosis und muss auf 3 oder 4 Einzelgaben über den Tag verteilt werden.

Die Behandlung darf nicht plötzlich unterbrochen werden. Die Behandlung mit Clonazepam muss schrittweise reduziert werden, auch dann, wenn sie von kurzer Dauer ist (siehe Abschnitt 4.4).

Besondere Patientengruppen

Ältere Patienten

Bei älteren Patienten sollte die niedrigst mögliche Dosis angewendet werden. Hier ist besondere Vorsicht geboten, insbesondere während der Zeit der schrittweisen Erhöhung der Dosis.

Nierenfunktion­sstörung

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Clonazepam bei Patienten mit Nierenfunktion­sstörung wurde nicht untersucht, aber auf der Basis pharmakokinetischer Überlegungen ist bei diesen Patienten keine Dosisanpassung notwendig (siehe Abschnitt 5.2).

Leberfunktion­sstörung

Patienten mit schwerer Leberfunktion­sstörung dürfen nicht mit Clonazepam behandelt werden (siehe Abschnitt 4.3).

Patienten mit leichter bis mittelschwerer Beeinträchtigung der Leberfunktion sollten die niedrigst mögliche Dosis erhalten.

Kinder und Jugendliche

Die Anfangsdosis für Kinder und Jugendliche (6 bis 18 Jahre) beträgt 0,25 mg zweimal täglich.

Die Erhaltungsdosis für Kinder und Jugendliche (6 bis 18 Jahre) beträgt im Allgemeinen 3 bis 6 mg.

Die Erhaltungsdosis für jüngere Kinder (1 bis 5 Jahre) beträgt im Allgemeinen 1,5 bis 3 mg.

Andere Darreichungsfor­men/Wirkstärken können zur Gabe der Anfangsdosis bei jüngeren Kindern besser geeignet sein.

Art der Anwendung

Zum Einnehmen.

Die Tabletten sollten mit Wasser eingenommen werden.

4.3    gegenanzeigen

– Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile

– Arzneimittel-, Drogen- und Alkoholabhängigkeit

– Koma

– Schwere Ateminsuffizienz

– Schwere Leberinsuffizienz, da Benzodiazepine eine hepatische Enzephalopathie auslösen können

4.4    besondere warnhinweise und vorsichtsmaßnahmen für die anwendung

Im Laufe der Behandlung mit Clonazepam kann es zu einem gewissen Wirkungsverlust kommen.

Suizidales Verhalten

Über suizidale Gedanken und suizidales Verhalten wurde bei Patienten, die mit Antiepileptika in verschiedenen Indikationen behandelt wurden, berichtet. Eine Metaanalyse randomisierter, Placebokontro­llierter Studien mit Antiepileptika zeigte auch ein leicht erhöhtes Risiko für das Auftreten von Suizidgedanken und suizidalem Verhalten. Der Mechanismus dieses Risikos ist nicht bekannt und die verfügbaren Daten schließen die Möglichkeit eines erhöhten Risikos bei der Einnahme von Clonazepam nicht aus.

Deshalb sollten Patienten hinsichtlich Anzeichen von Suizidgedanken und/oder suizidalen Verhaltensweisen überwacht und eine geeignete Behandlung in Erwägung gezogen werden. Patienten (und deren Betreuern) sollte geraten werden medizinische Hilfe einzuholen, wenn Anzeichen für Suizidgedanken oder suizidales Verhalten auftreten.

Patienten mit Suizidversuchen in der Vorgeschichte sollten engmaschig überwacht werden.

ZNS, Psychose und Depression

Clonazepam darf bei Patienten mit spinalen oder zerebellaren Ataxien nur unter besonderer Vorsicht angewendet werden.

Benzodiazepine werden nicht als Primärbehandlung bei psychotischen Erkrankungen empfohlen. Patienten mit einer Depression in der Anamnese müssen sehr engmaschig überwacht werden. Unter Umständen kann die depressive Symptomatik verstärkt werden, wenn keine geeignete Behandlung der Grunderkrankung mit Antidepressiva erfolgt (Suizidgefahr).

Myasthenia gravis

Bei der Anwendung von Clonazepam bei Patienten mit Myasthenia gravis muss mit besonderer Vorsicht vorgegangen werden.

Arzneimittel-, Drogen- und Alkoholabhängigkeit in der Vorgeschichte

Über Missbrauch von Clonazepam bei Abhängigkeit von verschiedenen Suchtmitteln wurde berichtet. Clonazepam sollte bei Patienten mit Arzneimittel-, Drogen- und Alkoholabhängigkeit in der Vorgeschichte nur mit äußerster Vorsicht angewendet werden.

Im Fall einer akuten Intoxikation mit Alkohol oder Drogen sollte Clonazepam nur unter besonderer Vorsicht angewendet werden.

Psychische und „paradoxe“ Reaktionen

Es ist bekannt, dass es bei der Anwendung von Benzodiazepinen zu sogenannten „paradoxen“ Reaktionen, wie Agitiertheit, Erregbarkeit, Reizbarkeit, Aggression, Angst, Wahnvorstellungen, Wut, Albträumen, Halluzinationen, Psychosen, unangemessenem Verhalten und anderen Verhaltensstörun­gen, kommen kann (siehe Abschnitt 4.8). In solchen Fällen sollte die Behandlung mit diesem Arzneimittel beendet werden. Paradoxe Reaktionen treten bei Kindern und Jugendlichen und bei älteren Menschen häufiger auf als bei Erwachsenen.

Amnesie

Benzodiazepine können anterograde Amnesien verursachen. Amnestische Wirkungen können mit unangemessenem Verhalten verbunden sein.

Das Risiko einer anterograden Amnesie steigt mit der Höhe der Dosis (siehe Abschnitt 4.8).

Schlafapnoe

Die Anwendung von Benzodiazepinen wird aufgrund der möglichen additiven Wirkung auf die Atemdepression bei Schlafapnoe nicht empfohlen. Schlafapnoe scheint bei Patienten mit Epilepsie häufiger

aufzutreten und der Zusammenhang zwischen Schlafapnoe, dem Auftreten von Absencen und postiktaler Hypoxie muss bei Fällen von benzodiazepinin­duzierter Sedierung und Atemdepression berücksichtigt werden. Daher sollte Clonazepam bei Patienten mit Epilepsie und Schlafapnoe nur angewendet werden, wenn der erwartete Nutzen das potenzielle Risiko überwiegt.

Erkrankungen der Atemwege

Bei vorbestehenden Erkrankungen der Atmungsorgane (z. B. chronisch obstruktive Lungenerkrankung) ist eine besonders sorgfältige individuelle Dosierung erforderlich (siehe auch Abschnitt 4.5). Die atemdepressive Wirkung kann bei vorbestehender Atemwegsobstruktion oder Hirnschädigung oder bei gleichzeitiger Anwendung anderer atemdepressiv wirkender Arzneimittel verstärkt in Erscheinung treten. Eine Atemdepression lässt sich in der Regel durch sorgfältige und individuelle Einstellung der Dosis vermeiden.

Epilepsie

Die Dosis von Clonazepam muss sorgfältig an die individuellen Bedürfnisse der Patienten, die eine Behandlung mit zentral wirksamen Arzneimitteln oder Antikonvulsiva erhalten, angepasst werden (siehe Abschnitt 4.5).

Clonazepam darf bei Patienten mit Epilepsie nicht plötzlich abgesetzt werden, da hierdurch ein Status epilepticus ausgelöst werden kann. Falls aus klinischer Sicht eine Dosisreduktion oder ein Absetzen von Clonazepam erforderlich wird, muss die Dosis schrittweise reduziert werden. Dabei ist eine Kombinationsthe­rapie mit anderen Antiepileptika angezeigt.

Erkrankungen des Nervensystems

Unerwünschte Wirkungen auf das Nervensystem und die Skelettmuskulatur sowie Fatigue, die relativ häufig auftreten und im Allgemeinen vorübergehend sind, verschwinden meist spontan oder nach Dosisreduktion während der Behandlung. Sie können durch eine langsame Steigerung der Dosis zu Behandlungsbeginn zum Teil verhindert werden (siehe Abschnitt 4.8).

Insbesondere bei Langzeitbehandlung und bei hohen Dosen können reversible Störungen wie Dysarthrie, Bewegungs- und Gangunsicherheit (Ataxie) sowie Nystagmus und Sehstörungen (Diplopie) auftreten.

Eine Zunahme der Anfallshäufigkeit bei bestimmten Formen der Epilepsie im Rahmen einer Langzeitbehandlung ist möglich (siehe Abschnitt 4.8).

Arzneimittelmis­sbrauch und Abhängigkeit

Die Anwendung von Benzodiazepinen kann zur Entwicklung von psychischer und physischer Abhängigkeit führen (siehe Abschnitt 4.8). Dies gilt nicht nur für die missbräuchliche Anwendung besonders hoher Dosen, sondern auch bereits für den therapeutischen Dosierungsbereich. Das Risiko einer Abhängigkeit steigt mit der Dosis und der Dauer der Behandlung. Von Missbrauch wurde bei Abhängigen, die gleichzeitig mehrere Drogen nahmen, berichtet.

Wenn sich eine körperliche Abhängigkeit entwickelt hat, treten bei plötzlichem Abbruch der Behandlung Entzugssymptome auf (siehe unten).

Entzugssymptome

Insbesondere beim Beenden einer längeren Behandlung kann es zu Entzugssymptomen kommen, vor allem, wenn diese mit hohen Dosen erfolgte oder wenn die Tagesdosis rasch reduziert oder plötzlich abgesetzt wurde. Entzugssymptome können sich in Zittern, Schwitzen, Agitiertheit, Schlafstörungen und Angst, Kopfschmerzen, Muskelschmerzen, extremen Angstzuständen, Anspannung, Unruhe, Verwirrtheit, Reizbarkeit und epileptischen Anfällen (die mit der zugrundeliegenden Erkrankung in Zusammenhang stehen können) äußern. In schweren Fällen können außerdem folgende Symptome auftreten: Derealisation, Depersonalisation, Hyperakusis, Taubheit und Parästhesien in den Extremitäten, Überempfindlichkeit gegenüber Licht, Geräuschen und körperlichem Kontakt oder Halluzinationen.

Auch bei plötzlicher Reduzierung der Tagesdosis oder beim plötzlichen Beenden einer kürzeren Behandlung kann es vorübergehend zu Entzugssymptomen (Rebound-Phänomenen) kommen.

Da das Risiko von Entzugssymptomen nach plötzlichem Beenden der Therapie höher ist, sollte ein plötzliches Absetzen von Clonazepam vermieden und die Behandlung, auch wenn diese nur kurzzeitig erfolgt, durch schrittweise Reduktion der Dosis beendet werden. Das Risiko von Entzugssymptomen ist erhöht, wenn Benzodiazepine zusammen mit Tagessedativa angewendet werden (Kreuztoleranz).

Porphyrie

Clonazepam wird als wahrscheinlich nicht porphyrogen angesehen, jedoch ist die Evidenzlage widersprüchlich. Bei Patienten mit Porphyrie muss Clonazepam deshalb mit Vorsicht angewendet werden.

Ältere Patienten

Die pharmakologische Wirkung von Benzodiazepinen scheint bei älteren Patienten bei gleichen PlasmaBenzodiazepin-Konzentrationen stärker zu sein als bei jungen Patienten, möglicherweise aufgrund einer altersabhängigen Veränderung der Arzneimittel-Rezeptor-Interaktionen, der Post-Rezeptor-Mechanismen und der Organfunktion.

Kinder und Jugendliche

Clonazepam kann bei Säuglingen und Kleinkindern zu vermehrtem Speichelfluss und zu Bronchialhyper­sekretion führen, weshalb auf die Freihaltung der Atemwege geachtet werden muss.

Clonazepam Aristo enthält Lactose

Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, völligem Lactase-Mangel oder GlucoseGalactose-Malabsorption sollten Clonazepam Aristo nicht einnehmen.

4.5    wechselwirkungen mit anderen arzneimitteln und sonstige wechselwirkungen

Clonazepam Aristo kann gleichzeitig mit einem oder mehreren antiepileptischen Arzneimitteln angewendet werden. Die Wahrscheinlichkeit für das Auftreten von pharmakokinetischen Wechselwirkungen mit diesen Arzneimitteln ist gering.

Bei Hinzufügen eines weiteren Arzneimittels sollte das Ansprechen des Patienten auf die Behandlung jedoch sorgfältig überwacht werden, da Nebenwirkungen, wie z. B. Sedierung und Apathie, häufiger auftreten können. In diesem Fall muss die Dosis jedes einzelnen Arzneimittels angepasst werden, um die gewünschten gewünschte optimale Wirkung zu erzielen (siehe Abschnitt 4.2).

Pharmakokinetische Wechselwirkungen

Gleichzeitig angewendete Leberenzyminduk­toren, wie Barbiturate, Hydantoine und die Antiepileptika Phenytoin, Phenobarbital, Carbamazepin, Lamotrigin und, in geringerem Ausmaß, Valproat, können den Abbau von Clonazepam beschleunigen und dadurch eine höhere Clearance sowie um bis zu 38 % niedrigere Plasmaspiegel von Clonazepam verursachen.

Clonazepam kann die Konzentrationen von Phenytoin beeinflussen. Aufgrund der bidirektionalen Natur der Clonazepam-Phenytoin-Interaktionen wurden bei gleichzeitiger Anwendung von Clonazepam in Abhängigkeit von der Dosis und von individuellen Patientenfaktoren unveränderte, erhöhte oder erniedrigte Phenytoin-Spiegel festgestellt.

Clonazepam kann die Plasmakonzentra­tionen von Primidon verändern (im Allgemeinen werden diese erhöht).

Bei gleichzeitiger Behandlung mit Phenytoin oder mit Primidon sollten die Plasmaspiegel dieser Wirkstoffe deshalb kontrolliert werden.

Clonazepam selbst bewirkt keine Induktion seiner metabolisierenden Enzyme. Die Enzyme, die am Metabolismus von Clonazepam beteiligt sind, wurden bisher nicht eindeutig identifiziert, jedoch gehört CYP3A4 dazu. CYP3A4-Inhibitoren (z. B. Fluconazol) können den Metabolismus von Clonazepam beeinträchtigen und zu übermäßigen Konzentrationen und Wirkungen führen.

Die selektiven Serotonin-Wiederaufnahme­hemmer Sertralin (schwacher CYP3A4-Induktor) und Fluoxetin (CYP2D6-Inhibitor) und das Antiepileptikum Felbamat (CYP2C19-Inhibitor; CYP3A4-Induktor) haben bei gleichzeitiger Anwendung keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Clonazepam.

Pharmakodynamische Wechselwirkungen

Die Kombination von Clonazepam mit Valproinsäure kann gelegentlich zu der Ausbildung eines Petit-malStatus führen.

Die gleichzeitige Anwendung von Clonazepam mit Alkohol oder/und ZNS-Depressiva sollte vermieden werden. Eine solche gleichzeitige Anwendung hat das Potenzial, die klinischen Wirkungen von Clonazepam zu verstärken, einschließlich schwerer Sedierung, die zu Koma und Tod führen kann, sowie klinisch relevanter Atem- und/oder Herz-Kreislauf-Depression (siehe Abschnitte 4.4 und 4.9).

Bei der Kombinationsthe­rapie mit zentral wirksamen Arzneimitteln muss die Dosis jedes einzelnen Arzneimittels angepasst werden, um die optimale Wirkung zu erzielen.

4.6    fertilität, schwangerschaft und stillzeit

Schwangerschaft

Aufgrund der Daten aus präklinischen Studien kann nicht ausgeschlossen werden, dass Clonazepam kongenitale Fehlbilungen hervorrufen kann. Epidemiologische Auswertungen zeigen, dass Antikonvulsiva teratogen wirken. Es ist jedoch anhand der publizierten epidemiologischen Studienberichte schwierig zu beurteilen, welches Arzneimittel oder welche Arzneimittelkom­binationen für Fehlbildungen bei Neugeborenen verantwortlich sind. Ebenso besteht die Möglichkeit, dass bei der Entstehung von angeborenen Fehlbildungen andere Einflussfaktoren, wie z. B. genetische Faktoren oder die Epilepsie selbst, eine größere Rolle als die Arzneimittelthe­rapie spielen. Clonazepam darf bei Schwangeren nur angewendet werden, wenn der mögliche Nutzen das Risiko für den Fetus überwiegt.

Wenn Clonazepam einer Patientin im gebärfähigen Alter verordnet wird, sollte diese darauf hingewiesen werden, sich unverzüglich mit ihrem Arzt in Verbindung zu setzen, wenn sie beabsichtigt schwanger zu werden oder vermutet, schwanger zu sein.

Wenn eine Behandlung mit Clonazepam in der Schwangerschaft unverzichtbar ist, sollte, insbesondere im ersten Trimester, Clonazepam in der niedrigsten anfallskontro­llierenden Dosis angewendet und eine Kombination mit anderen Antiepileptika nach Möglichkeit vermieden werden.

Die Behandlung mit Clonazepam sollte während der Schwangerschaft nicht ohne ärztliche Zustimmung unterbrochen werden, da ein plötzlicher Therapieabbruch oder eine unkontrollierte Verminderung der Dosis zu epileptischen Anfällen der Schwangeren führen kann, die ihr oder dem ungeborenen King schaden können.

Die Anwendung hoher Dosen im letzten Triemster oder während der Geburt kann beim ungeborenen Kind Auswirkungen wie unregelmäßigen Herzschlag und beim Neugeborenen Hypothermie, Hypotonie, leichte Ateminsuffizienz und Trinkschwäche („Floppy-Infant-Syndrom“) zur Folge haben.

Kinder von Müttern, die während der Spätschwangerschaft über längere Zeit Benzodiazepine eingenommen haben, können eine körperliche Abhängigkeit entwickeln und können ein gewisses Risiko für die Entwicklung von Entzugssymptome in der Postpartalpha­se haben.

Fallberichte über Fehlbildungen und geistige Retardierung von pränatal exponierten Kinder nach Überdosierungen und Vergiftungen mit Benzodiazepinen liegen vor.

Stillzeit

Clonazepam geht in geringen Mengen in die Muttermilch über. Daher sollte Clonazepam in der Stillzeit nicht angewendet werden. Wenn Clonazepam zwingend indiziert ist, muss abgestillt werden.

4.7    auswirkungen auf die verkehrstüchtigkeit und die fähigkeit zum bedienen von maschinen

Auch bei bestimmungsgemäßem Gebrauch kann Clonazepam das Reaktionsvermögen so weit verändern, dass es großen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen hat.

Dies gilt in verstärktem Maße im Zusammenwirken mit Alkohol. Deshalb sollten das Führen von Fahrzeugen, das Bedienen von Maschinen oder sonstige gefährliche Tätigkeiten ganz, zumindest jedoch während der ersten Tage der Behandlung unterbleiben. Die Entscheidung in jedem Einzelfall trifft der behandelnde Arzt unter Berücksichtigung der individuellen Reaktion und der jeweiligen Dosierung (siehe Abschnitte 4.5 und 4.8).

4.8    nebenwirkungen

Bei den Häufigkeitsangaben zu Nebenwirkungen werden folgende Kategorien zugrunde gelegt:

Sehr häufig (≥ 1/10); häufig (≥ 1/100 bis < 1/10); gelegentlich (≥ 1/1 000 bis < 1/100); selten (≥ 1/10 000 bis < 1/1 000); sehr selten (< 1/10 000); nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar)

Die folgenden Nebenwirkungen wurden beobachtet:

Die folgenden paradoxen Reaktionen wurden beobachtet:

Agitiertheit, Reizbarkeit, Aggression, Nervosität, Feindseligkeit, Angst, Schlafstörungen, Wahnvorstellungen, Wut, Albträume, anormale Träume, Halluzinationen, Psychosen, Hyperkinese, unangemessenes Verhalten und andere Verhaltensstörun­gen.

In solchen Fällen sollte die Behandlung mit diesem Arzneimittel beendet werden. Paradoxe Reaktionen treten bei Kindern und Jugendlichen und bei älteren Menschen häufiger auf als bei Erwachsenen.

Clonazepam besitzt ein primäres Abhängigkeitspo­tenzial. Bereits bei täglicher Einnahme über wenige Wochen besteht die Gefahr einer Abhängigkeitsen­twicklung (siehe Abschnitt 4.4). Bei Beenden der Therapie mit Clonazepam können Absetzerscheinungen oder Entzugssymptome auftreten (siehe Abschnitt 4.4).

Kinder und Jugendliche

Endokrine Erkrankungen: Einzelfälle einer reversiblen, vorzeitigen Entwicklung der sekundären Geschlechtsmerkmale (inkomplette Pubertas praecox) bei Kindern wurden beobachtet.

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums: vermehrter Speichelfluss und Bronchialhyper­sekretion bei Säuglingen und Kleinkindern (siehe Abschnitt 4.4).

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung dem Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte, Abt. Pharmakovigilanz, Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3, D-53175 Bonn, Website: anzuzeigen.

4.9    überdosierung

Symptome

Benzodiazepine verursachen häufig Benommenheit, Ataxie, Dysarthrie und Nystagmus. Eine Überdosierung von Clonazepam nimmt bei alleiniger Einnahme des Arzneimittels nur sehr selten einen letalen Verlauf, sie kann jedoch zu Areflexie, Apnoe, Hypotonie, Kreislauf- und Atemdepression und zu Koma führen. Wenn Koma auftritt, hält dieses in der Regel nur wenige Stunden an; es kann aber auch, insbesondere bei älteren Patienten, ausgedehnter und periodisch sein. Insbesondere bei Patienten mit supratherapeu­tischen Plasmakonzentra­tionen können Anfälle häufiger auftreten (siehe Abschnitt 5.2). Die atemdepressive Wirkung von Benzodiazepinen verstärkt bestehende respiratorische Erkrankungen und ist daher bei Patienten mit Atemwegserkrankung schwerwiegender.

Benzodiazepine verstärken die Wirkung anderer zentralwirksamer Substanzen, einschließlich Alkohol.

Therapie

Die Vitalparameter des Patienten sind zu überwachen und unterstützende Maßnahmen entsprechend dem klinischen Bild des Patienten sind zu ergreifen. Insbesondere kann eine symptomatische Behandlung kardiorespira­torischer und zentralnervöser Wirkungen erforderlich sein.

Nach Einnahme einer Überdosis Clonazepam ist eine weitere Resorption durch geeignete Maßnahmen wie z. B. die Gabe von Aktivkohle innerhalb der ersten 1 bis 2 Stunden zu verhindern. Bei schläfrigen Patienten, die mit Aktivkohle behandelt werden, ist es unbedingt notwendig, die Atemwege freizuhalten. Im Falle einer Mehrfachintoxi­kation kann eine Magenspülung in Betracht gezogen werden. Dies wird jedoch nicht als eine Routinemaßnahme empfohlen.

Warnhinweis

Die Anwendung des Benzodiazepin-Antagonisten Flumazenil ist kontraindiziiert bei Patienten mit Epilepsie, die mit Benzodiazepinen behandelt wurden. Die Antagonisierung der Benzodiazepin-Wirkung kann bei solchen Patienten zur Auslösung von Konvulsionen führen.

5.    pharmakologische eigenschaften

5.1    pharmakodynamische eigenschaften

Pharmakothera­peutische Gruppe: Antiepileptika, Benzodiazepin-Derivate ATC-Code: N03AE01

Clonazepam besitzt beruhigende, schlafanstoßende, anxiolytische, muskelrelaxierende und antikonvulsive Eigenschaften. Die antikonvulsive Wirkung ist stärker ausgeprägt als die anderen Wirkungen.

Die zentralen Wirkungen von Benzodiazepinen werden durch Verstärkung der GABAergen Neurotransmission an den inhibitorischen Synapsen vermittelt. Bei Vorhandensein von Benzodiazepinen wird die Affinität der GABA-Rezeptoren für den Neurotransmitter durch positive allosterische Modulation erhöht, was zu einer verstärkten Wirkung des freigesetzten GABA auf den postsynaptischen transmembranen Chloridionenflus­s führt.

Der Wirkmechanismus besteht in der Verstärkung der im ZNS natürlicherweise vorhandenen HemmMechanismen, an denen der Neurotransmitter GABA (γ-Aminobuttersäure) beteiligt ist. Darüber hinaus zeigen tierexperimentelle Daten eine Wirkung von Clonazepam auf Serotonin. Tierexperimentelle Daten und elektroenzepha­lographische Untersuchungen beim Menschen zeigen, dass Clonazepam rasch verschiedene Arten paroxysmaler Aktivitäten dämpft, einschließlich die Spitze-Wellen-Entladung bei Absencen (Petit mal), die langsame Spitze-Welle, die generalisierte Spitze-Welle, Spitzen mit temporaler und anderer Lokalisation sowie unregelmäßige Spitzen und Wellen.

Generalisierte EEG-Abweichungen werden regelmäßiger als fokale gedämpft. Aufgrund dieser Befunde besitzt Clonazepam Wirksamkeit bei generalisierten und fokalen Epilepsien.

5.2 Pharmakoki­netische Eigenschaften

Resorption

Nach oraler Anwendung wird Clonazepam rasch und vollständig resorbiert. Maximale Plasmakonzentra­tionen werden in den meisten Fällen 1 bis 4 Stunden nach oraler Anwendung erreicht. Die Bioverfügbarkeit nach oraler Anwendung beträgt circa 90 % mit großen Unterschieden zwischen den einzelnen Individuen.

Die Steady-State-Plasmakonzentra­tionen von Clonazepam nach Einnahme von täglichen Einmaldosen sind 3 höher als nach einer Einzeldosis. Die vorausbestimmten Akkumulations-Quotienten betragen für die zweimal tägliche Einnahme 5 und für die dreimal tägliche Einnahme 7. Nach mehrfacher Einnahme von 2 mg Clonazepam dreimal täglich betragen die Steady-State-Plasmakonzentra­tionen vor Einnahme einer Dosis durchschnittlich 55 Nanogramm/ml. Es besteht eine lineare Plasmakonzentration-Dosis-Beziehung. Therapeutisch wirksame Plasmakonzentra­tionen von Clonazepam liegen im Bereich von 20 bis

70 Nanogramm/ml. Schwere toxische Auswirkungen, einschließlich einer erhöhten Frequenz von Anfällen, traten bei den meisten Patienten bei Steady-State-Plasmakonzentra­tionen von über 100 Nanogramm/ml au­f.

Verteilung

Clonazepam verteilt sich rasch in verschiedenen Organen und Geweben, wird bevorzugt in Gehirnstrukturen aufgenommen. Das mittlere Verteilungsvolumen von Clonazepam beträgt 3 l/kg. Die Plasmaprotein­bindung beträgt 82 % bis 86 %. Es ist anzunehmen, dass Clonazepam die Plazentaschranke passiert und es wurde in der Muttermilch nachgewiesen.

Biotransformation

Clonazepam wird hauptsächlich durch Reduktion zu 7-Amino-Clonazepam und N-Acetylierung zu 7-Acetamido-Clonazepam abgebaut. Darüber hinaus erfolgt Hydroxylierung an der C-3-Position. Unter Beteiligung von hepatischem Cytochrom P450 3A4 erfolgt Nitroreduktion von Clonazepam zu pharmakologisch inaktiven oder schwach aktiven Metaboliten.

50 % bis 70 % einer Clonazepam-Dosis werden als Metaboliten über den Urin und 10 % bis 30 % werden über die Fäzes ausgeschieden. Die renale Ausscheidung von unverändertem Clonazepam beträgt üblicherweise weniger als 2 % der angewendeten Dosis. Die Metaboliten liegen in freier und konjugierter Form (als Glucuronide und Sulfate) im Urin vor.

Elimination

Die mittlere Eliminationshal­bwertszeit beträgt 30 bis 40 Stunden und ist unabhängig von der Dosis. Die Clearance liegt bei ca. 55 ml/min, die gewichtsnormierten Werte nahmen mit zunehmendem Körpergewicht ab.

Besondere Patientengruppen

Ältere Patienten

Die Pharmakokinetik von Clonazepam bei älteren Patienten wurde nicht untersucht.

Nierenfunktion­sstörung

Die Pharmakokinetik von Clonazepam wird durch eine Nierenerkrankung nicht beeinflusst. Bei Patienten mit Niereninsuffizienz ist keine Dosisanpassung notwendig.

Leberfunktion­sstörung

Die Plasmaprotein­bindung von Clonazepam bei Zirrhosepatienten unterscheidet sich deutlich von der gesunder Probanden (freie Fraktion 17,1 +/-1,0 % vs. 13,9 +/-0,2 %).

Auch wenn der Einfluss einer Leberfunktion­sstörung auf die Pharmakokinetik von Clonazepam nicht genauer untersucht wurde, weist die Erfahrung mit einem anderen, eng verwandten Nitrobenzodiazepin (Nitrazepam) darauf hin, dass die Clearance von ungebundenem Clonazepam bei einer Leberzirrhose reduziert sein könnte.

Kinder und Jugendliche

Im Allgemeinen ist die Eliminationskinetik bei Kindern und Jugendlichen mit der von Erwachsenen vergleichbar. Nach Gabe therapeutischer Dosen (0,03 bis 0,11 mg/kg) an Kinder und Jugendliche lagen die Serumkonzentra­tionen im gleichen Bereich (13 bis 72 Nanogramm/ml) wie die wirksamen Konzentrationen bei Erwachsenen.

Bei Neugeborenen führen Dosen von 0,10 mg/kg am Ende einer kurzen Infusion zu Konzentrationen zwischen 28 und 117 Nanogramm/ml. Diese fallen nach 30 Minuten auf 18 bis 60 Nanogramm/ml ab. Die Dosis wurde ohne nennenswerte Nebenwirkungen vertragen. Die Clearancewerte von Neugeborenen sind abhängig vom jeweiligen Alter nach der Geburt. Die Eliminationshal­bwertszeit bei Neugeborenen liegt in der gleichen Größenordnung wie die von Erwachsenen.

Bei Kindern wurden Clearancewerte von 0,42 +/-0,32 ml/min/kg (Alter 2 bis 18 Jahre) und 0,88 +/0,4 ml/min/kg (Alter 7 bis 12 Jahre) berichtet. Diese Werte sanken mit zunehmendem Körpergewicht. Eine ketogene Ernährung hat bei Kindern und Jugendlichen keinen Einfluss auf die Plasmakonzentra­tionen von Clonazepam.

5.3    präklinische daten zur sicherheit

Kanzerogenität

Mit Clonazepam wurden keine konventionellen Kanzerogenitätsstu­dien durchgeführt. In einer 18-Monatsstudie zur chronischen Toxizität bei Ratten wurden jedoch bis zur höchsten untersuchten Dosis von 300 mg/kg/Tag keine histopathologischen Veränderungen beobachtet.

Mutagenität

In Untersuchungen zur Genotoxizität wurden unter Verwendung bakterieller Systeme mit In-vitro- oder Wirts-vermittelter metabolischer Aktivierung keine Hinweise auf ein genotoxisches Potenzial von Clonazepam gefunden.

Reproduktionsto­xizität

Studien zur Untersuchung der Fertilität und des allgemeinen Reproduktionsver­haltens von Ratten zeigten bei Dosen von 10 und 100 mg/kg/Tag eine verringerte Schwangerschaf­tsrate sowie eine verringerte Überlebensrate der Jungtiere.

Bei Mäusen oder Ratten wurden nach oraler Verabreichung von Clonazepam in Dosen von bis zu 20 oder 40 mg/kg/Tag während der Organbildung keine unerwünschten maternalen oder embryo-fetalen Wirkungen beobachtet.

In mehreren Studien mit Kaninchen wurden nach Verabreichung von Clonazepam-Dosen von bis zu

20 mg/kg/Tag gleichbleibende fehlbildungsmuster (Gaumenspalten, offene Augenlider, verschmolzene Sternebrae und Defekte der Gliedmaßen) in niedriger, nicht dosisabhängiger Inzidenz beobachtet.

6.    pharmazeutische angaben

6.1    liste der sonstigen bestandteile

Lactose-Monohydrat

Mikrokristalline Cellulose

Vorverkleisterte Stärke (Mais)

Magnesiumstearat (Ph.Eur.) [pflanzlich]

6.2    inkompatibilitäten

Nicht zutreffend

6.3    dauer der haltbarkeit

3 Jahre

6.4   besondere vorsichtsmaßnahmen für die aufbewahrung

Nicht über 30 °C lagern.

In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

6.5    art und inhalt des behältnisses

Aluminium//PVC/PVDC-Blisterpackung.

Packungsgrößen: 20, 30, 50 oder 100 Tabletten.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

6.6    besondere vorsichtsmaßnahmen für die beseitigung

Keine besonderen Anforderungen für die Beseitigung.

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.

7.    inhaber der zulassung

Aristo Pharma GmbH

Wallenroder Str. 8–10 13435 Berlin Deutschland

Tel.: +49 30 71094–4200

Fax: + 49 30 71094–4250

8.    zulassungsnummer(n)

Clonazepam Aristo 0,5 mg Tabletten: 7011889.00.00

Clonazepam Aristo 2 mg Tabletten: 7012061.00.00

9.    datum der erteilung der zulassung der zulassung

Datum der Erteilung der Zulassung: 30.03.2024