Codeintropfen-CT 1mg / Tropfen - Zusammengefasste Informationen

1.    bezeichnung des arzneimittels

Codeintropfen-CT 1 mg/Tropfen

Tropfen zum Einnehmen, Lösung

2.    qualitative und quantitative zusammensetzung

1 g Lösung (= 16 Tropfen) enthält 16 mg Codein*, entsprechend 21,72 mg Codeinphosphat-Hemihydrat.

1 g Lösung (= 16 Tropfen) entsprechen ca. 0,85 ml Lösung.

*Hinweis: Unter dem Begriff Codein wird die wasserfreie Base verstanden.

Sonstige Bestandteile mit bekannter Wirkung: 1 g Lösung (= 16 Tropfen) enthält 348 mg Sorbitol, 0,1 mg Natriummetabisulfit (Ph.Eur.) und 100 mg Propylenglycol.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

3.    darreichungsform

Tropfen zum Einnehmen, Lösung

Klare, farblose bis schwach grün-gelbliche Lösung.

4.    klinische angaben

4.1    anwendungsgebiete

Symptomatische Therapie von Reizhusten (unproduktiver Husten).

4.2    dosierung und art der anwendung

Dosierung

Bei Reizhusten ist die Dosierung je nach Ausprägung von Hustenfrequenz und -stärke dem Krankheitsbild innerhalb der vorgegebenen Dosierungsgrenzen entsprechend der nachfolgenden Tabelle anzupassen.

Kinder und Jugendliche

Kinder unter 12 Jahren:

Codein ist bei Kindern unter 12 Jahren kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).

Jugendliche im Alter von 12 bis 18 Jahren:

Die Anwendung von Codein wird bei Jugendlichen im Alter von 12 bis 18 Jahren mit eingeschränkter Atemfunktion nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.4).

Bei Patienten mit schweren Nierenfunktion­sstörungen (terminale Niereninsuffizienz, Dialysepflicht) können größere Dosierungsabstände erforderlich sein, weil die Ausscheidung von Codein verlangsamt erfolgt.

Art der Anwendung

Codeintropfen-CT sind gebrauchsfertig und können, falls erforderlich, auch verdünnt in einem Glas Wasser eingenommen werden.

Die letzte Einnahme sollte bevorzugt abends kurz vor dem Schlafengehen erfolgen, um Störungen des Schlafes durch Husten bzw. Hustenreiz zu unterdrücken.

Dauer der Anwendung

Die Dauer der Anwendung ist abhängig vom Verlauf der Erkrankung. Bei Persistieren des Hustens über einen Zeitraum von 2 Wochen hinaus muss eine weitere diagnostische Abklärung erfolgen.

4.3    gegenanzeigen

Codeintropfen-CT dürfen nicht angewendet werden bei:

– Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff, Natriummetabisulfit (Ph.Eur.) oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile

– Ateminsuffizienz

– akuter Atemdepression

– akutem Asthmaanfall

– Koma

– Kindern unter 12 Jahren aufgrund eines erhöhten Risikos des Auftretens von schwerwiegenden

und lebensbedrohlichen Nebenwirkungen

– nahender Geburt

– drohender Fehlgeburt

– Frauen während der Stillzeit (siehe Abschnitt 4.6)

– Patienten, für die bekannt ist, dass sie vom CYP2D6-Phänotyp ultraschnelle Metabolisierer sind

4.4    besondere warnhinweise und vorsichtsmaßnahmen für die anwendung

Codein besitzt ein primäres Abhängigkeitspo­tenzial. Bei längerem und hochdosiertem Gebrauch entwickeln sich Toleranz sowie physische und psychische Abhängigkeit. Es besteht eine Kreuztoleranz zu anderen Opioiden.

Codeintropfen-CT sollten nur unter strenger Nutzen-Risiko-Abwägung angewendet werden bei:

– Abhängigkeit von Opioiden

– Bewusstseinsstörun­gen

– Störungen des Atemzentrums (z. B. bei Zuständen mit erhöhtem Hirndruck) und der Atemfunktion (verringerte respiratorische Reserve)

– Asthma

– chronisch obstruktiven Atemwegserkran­kungen

– produktivem Husten mit erheblicher Schleimproduktion, da es zu einem gefährlichen Sekretstau kommen kann

– Gallenblasenspasmen

– Krampferkrankungen

– eingeschränkter Nierenfunktion

– älteren Patienten

Chronischer Husten kann ein Frühsymptom eines Asthma bronchiale sein, daher sind Codeintropfen-CT zur Dämpfung dieses Hustens – insbesondere bei Kindern – nicht indiziert.

Bei Hypotension und gleichzeitig bestehender Hypovolämie sollten Codeintropfen-CT nicht in höheren Dosen eingesetzt werden.

Bei vorbestehender Opioid-Abhängigkeit (auch solche in Remission) ist mit schnellen Rückfällen zu rechnen. Codein wird von Heroinabhängigen als Ersatzstoff betrachtet. Auch Abhängige von Alkohol und Sedativa neigen zu Missbrauch und Abhängigkeit von Codein. Codein sollte bei Patienten mit einer Vorgeschichte von Substanzmissbrauch oder -abhängigkeit mit Vorsicht angewendet werden.

Risiken einer gleichzeitigen Anwendung von sedierenden Arzneimitteln wie Benzodiazepine oder verwandte Arzneimittel:

Die gleichzeitige Anwendung von Codeintropfen-CT und sedierenden Arzneimitteln wie Benzodiazepine oder verwandte Arzneimittel kann zu Sedierung, Atemdepression, Koma und Tod führen. Aufgrund dieser Risiken ist die gleichzeitige Verschreibung mit diesen sedierenden Arzneimitteln nur bei den Patienten angebracht, für die es keine alternativen Behandlungsmöglichke­iten gibt. Wenn dennoch eine gleichzeitige Verschreibung von CodeintropfenCT zusammen mit Sedativa für notwendig erachtet wird, sollte die niedrigste wirksame Dosis verwendet werden und die Behandlungsdauer sollte so kurz wie möglich sein.

Die Patienten sollten engmaschig auf Anzeichen und Symptome von Atemdepression und Sedierung überwacht werden. In diesem Zusammenhang wird dringend empfohlen, Patienten und ihre Bezugspersonen über diese Symptome zu informieren (siehe Abschnitt 4.5).

Codeinhaltige Arzneimittel dürfen nur nach ärztlicher Verschreibung und unter ständiger ärztlicher Kontrolle eingenommen werden. Eine Weitergabe der für den persönlichen Gebrauch verschriebenen Arzneimittel an Dritte ist nicht zu verantworten.

Die Behandlung von Patienten mit Z. n. Cholezystektomie sollte mit Vorsicht erfolgen. Infolge der Kontraktion des Sphincter Oddi können herzinfarktähnliche Symptome sowie eine Symptomverstärkung bei bestehender Pankreatitis auftreten.

CYP2D6-Metabolismus

Codein wird durch das Leberenzym CYP2D6 zu Morphin, seinem aktiven Metaboliten, umgewandelt. Wenn bei einem Patienten ein Mangel an diesem Enzym besteht oder er dieses gar nicht besitzt, wird eine adäquate therapeutische Wirkung nicht erreicht werden. Es wird geschätzt, dass bis zu 7 % der kaukasischen Bevölkerung diesen Mangel aufweisen. Wenn der Patient jedoch ein extensiver oder ultraschneller Metabolisierer ist, besteht ein erhöhtes Risiko, dass er selbst bei üblicherweise verschriebenen Dosen die Nebenwirkungen einer Opioidvergiftung entwickelt. Diese Patienten wandeln Codein sehr rasch zu Morphin um, was höhere als die zu erwartenden MorphinPlasmas­piegel zur Folge hat.

Allgemeine Symptome einer Opioidvergiftung umfassen Verwirrtheit, Somnolenz, flache Atmung, enge Pupillen, Übelkeit, Erbrechen, Verstopfung und Appetitlosigkeit. In schweren Fällen können auch die Symptome einer Kreislauf- und Atemdepression auftreten, was lebensbedrohlich und in sehr seltenen Fällen tödlich sein kann.

Schätzungen für die Prävalenz von ultraschnellen Metabolisierern in unterschiedlichen Bevölkerungsgruppen sind im Folgenden zusammengefasst:

Kinder mit eingeschränkter Atemfunktion

Codein wird nicht empfohlen zur Anwendung bei Kindern, deren Atemfunktion möglicherweise beeinträchtigt ist, einschließlich zum Beispiel durch neuromuskuläre Störungen, schwere Herz- oder Atemwegserkran­kungen, Infektionen der oberen Atemwege oder Lungeninfektionen, Polytraumen oder umfangreiche operative Eingriffe. Diese Faktoren können die Symptome einer Morphinvergiftung verschlimmern.

Dieses Arzneimittel enthält 348 mg Sorbitol pro 1 g Lösung (= 16 Tropfen).

Patienten mit hereditärer Fructoseintoleranz (HFI) dürfen dieses Arzneimittel nicht einnehmen / erhalten.

Die additive Wirkung gleichzeitig angewendeter Sorbitol (oder Fructose)-haltiger Arzneimittel und die Einnahme von Sorbitol (oder Fructose) über die Nahrung ist zu berücksichtigen.

Der Sorbitolgehalt oral angewendeter Arzneimittel kann die Bioverfügbarkeit von anderen gleichzeitig oral angewendeten Arzneimitteln beeinflussen.

Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro 1 g Lösung (= 16 Tropfen), d.h. es ist nahezu „natriumfrei“.

Natriummetabisulfit (Ph.Eur.) kann in seltenen Fällen schwere Überempfindlichke­itsreaktionen und Bronchialkrämpfe (Bronchospasmen) hervorrufen.

4.5    wechselwirkungen mit anderen arzneimitteln und sonstige wechselwirkungen

Bei gleichzeitiger Einnahme von Codeintropfen-CT mit Alkohol oder anderen zentral dämpfend wirksamen Arzneimitteln wie Hypnotika oder Psychopharmaka (Phenothiazine, wie z. B.

Chlorpromazin, Thioridazin, Perphenazin), sowie Antihistaminika (wie z. B. Promethazin, Meclozin) und Antihypertonika, kann die sedierende und atemdepressive Wirkung verstärkt werden.

Die gleichzeitige Anwendung von Opioiden zusammen mit sedierenden Arzneimitteln wie Benzodiazepine oder verwandte Arzneimittel erhöht das Risiko von Sedierung, Atemdepression, Koma und Tod aufgrund einer additiven ZNS-dämpfenden Wirkung. Die Dosis und Dauer der gleichzeitigen Anwendung sollten begrenzt werden (siehe Abschnitt 4.4).

Bei gleichzeitiger Einnahme von MAO-Hemmern, wie z. B. Tranylcypromin kann es zu einer Verstärkung der zentral nervösen Wirkungen und zu anderen Nebenwirkungen in nicht vorhersehbarem Ausmaß kommen. Codeintropfen-CT sollten daher erst zwei Wochen nach dem Ende einer Therapie mit MAO-Hemmern angewendet werden.

Alkohol ist bei Behandlung mit Codeintropfen-CT zu meiden, da sich die psychomotorische Leistungsfähigkeit wesentlich vermindert (überadditive Wirkung der Einzelkomponenten).

Unter trizyklischen Antidepressiva (Imipramin, Amitriptylin) sowie Opipramol kann eine codeinbedingte Atemdepression verstärkt werden.

Die Wirkung von Schmerzmitteln wird verstärkt. Bei gleichzeitiger Anwendung mit partiellen Opioidagonisten/-antagonisten, wie z. B. Buprenorphin, Pentacozin ist eine Wirkungsabschwächung von Codeintropfen-CT möglich.

Cimetidin und andere Arzneimittel, die den Leberstoffwechsel beeinflussen, können die Wirkung von Codeintropfen-CT verstärken. Unter Morphinbehandlung wurde eine Hemmung des Morphinabbaus mit konsekutiv erhöhten Plasmakonzentra­tionen beobachtet. Für Codein ist eine solche Wechselwirkung nicht auszuschließen.

4.6    fertilität, schwangerschaft und stillzeit

Schwangerschaft

Beim Menschen wurde eine Assoziation zwischen Missbildungen des Respirationstraktes und der Anwendung von Codein in den ersten drei Monaten der Schwangerschaft festgestellt. Hinweise auf andere Missbildungen liegen auch aus epidemiologischen Studien mit Narkoanalgetika, einschließlich Codein vor. Codeintropfen-CT dürfen daher während der Schwangerschaft, insbesondere während der ersten drei Monate, nur nach strenger Indikationsstellung und sorgfältiger Nutzen-Risiko-Abwägung angewendet werden.

Bei nahender Geburt oder drohender Frühgeburt ist eine Anwendung von Codeintropfen-CT kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3), da Codein die Plazentaschranke passiert und beim Neugeborenen zu einer Atemdepression führen kann.

Bei längerfristiger Einnahme von Codein kann sich eine Opiat-Abhängigkeit des Feten entwickeln. Berichte über Entzugssymptome beim Neugeborenen nach wiederholter Anwendung von Codein im letzten Trimenon der Schwangerschaft liegen vor.

Stillzeit

Codein darf während der Stillzeit nicht angewendet werden (siehe Abschnitt 4.3).

Bei normalen therapeutischen Dosen können Codein und sein aktiver Metabolit in der Muttermilch in sehr geringen Konzentrationen vorhanden sein und es ist unwahrscheinlich, dass der gestillte Säugling nachteilig beeinflusst wird. Dennoch können bei Frauen, die ultraschnelle Metabolisierer (ultra-rapid metabolizer) vom CYP2D6 Phänotyp sind, höhere Konzentrationen des aktiven Metaboliten Morphin in der Muttermilch vorkommen und in sehr seltenen Fällen kann dies zu Symptomen einer Opioidvergiftung beim Säugling bis hin zum Tod führen.

4.7    auswirkungen auf die verkehrstüchtigkeit und die fähigkeit zum bedienen von maschinen

Codein kann durch seine sedierende Wirkung das Reaktionsvermögen auch bei bestimmungsgemäßem Gebrauch so weit verändern, dass die Fähigkeit zur aktiven Teilnahme am Straßenverkehr, das Bedienen von Maschinen, sowie das Ausüben gefahrvoller Tätigkeiten beeinträchtigt werden.

4.8    nebenwirkungen

Bei den Häufigkeitsangaben zu Nebenwirkungen werden folgende Kategorien zugrunde gelegt:

Psychiatrische Erkrankungen

Nicht bekannt: Stimmungsschwan­kungen

Erkrankungen des Nervensystems

Häufig: leichte Kopfschmerzen, leichte Schläfrigkeit

Gelegentlich: Schlafstörungen

Gefäßerkrankungen

Nicht bekannt: Hypotonie

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums

Gelegentlich: Kurzatmigkeit

Nicht bekannt: Atemdepression

Erkrankungen des Gastrointesti­naltrakts

Sehr häufig: Übelkeit, u. U. bis zum Erbrechen (insbesondere zu Therapiebeginn), Obstipation Gelegentlich: Mundtrockenheit

Nicht bekannt: Pankreatitis

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellge­webes

Gelegentlich: Pruritus, urtikarielles Exanthem

Selten: schwere allergische Reaktionen einschließlich Stevens-Johnson-Syndrom

Nicht bekannt: Ausschlag

Bei höheren Dosen oder bei besonders empfindlichen Patienten können dosisabhängig die visuomotorische Koordination und die Sehleistung verschlechtert sein. Ebenfalls kann Euphorie auftreten.

Codein kann, insbesondere bei Einzeldosen über 60 mg, den Muskeltonus der glatten Muskulatur erhöhen.

Bei hohen therapeutischen Dosen und bei Intoxikationen können Synkopen und Blutdruckabfall auftreten; bei Patienten mit vorbestehenden Lungenfunktion­sstörungen muss mit dem Auftreten von Lungenödemen gerechnet werden.

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung dem Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte, Abt. Pharmakovigilanz, Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3, D-53175 Bonn, Website:anzuzeigen.

4.9    überdosierung

Es ist immer an eine Mehrfachintoxi­kation (z. B. in suizidaler Absicht) zu denken. Insbesondere verstärken Alkohol und zentral dämpfende Medikamente die Symptome einer Überdosierung von Codein.

Symptome einer Überdosierung

Das Charakteristische einer Überdosierung mit Codein sind eine Depression des Zentralnerven­systems sowie eine extreme Atemdepression. Die Symptome gleichen weitgehend denen der akuten Morphinvergiftung. Extreme Somnolenz bis zu Stupor und Koma können auftreten. Gleichzeitig treten in der Regel Miosis, Erbrechen, Kopfschmerzen sowie Harn- und Stuhlverhalten auf. Zyanose, Hypoxie, kalte Haut, Skelettmuskel-Tonus-Verlust und Areflexie kommen vor, mitunter auch Bradykardie und Blutdruckabfall; gelegentlich treten, vor allem bei Kindern, nur Krämpfe auf. Schwere Fälle von Überdosierung können tödlich verlaufen.

Die wichtigsten Therapiemaßnahmen bei Überdosierung

– allgemeine symptomatische und unterstützende Maßnahmen wie das Freihalten der Atemwege und Sauerstoffbeatmung,

– Monitoring der Vitalparameter und gegebenenfalls entsprechende intensivmedizi­nische Maßnahmen

– Gabe eines Opiatantagonisten (z. B. Naloxon, wobei die Gabe bei ernsthaft vergifteten Patienten in hoher Dosierung und wiederholt erfolgen muss, da die Wirkungsdauer von Codein länger ist als die von Naloxon).

Eine Beobachtung über 24 h wird empfohlen.

5.    pharmakologische eigenschaften

5.1    pharmakodynamische eigenschaften

Pharmakothera­peutische Gruppe: Opium-Alkaloide und Derivate

ATC-Code: R05DA04

Wirkmechanismus

Codein ist ein Phenanthren-Alkaloid mit opiatagonistischen Eigenschaften, das früher aus Schlafmohn gewonnen wurde. Es wirkt dosisabhängig zentral analgetisch und antitussiv. Die Wirkungen werden zum Teil über die Bindung an supraspinale Opiatrezeptoren (µ-Rezeptoren) vermittelt, wobei Codein eine außergewöhnlich niedrige Affinität zu den Opiatrezeptoren besitzt. Ein Teil der Wirkungen wird über den Metaboliten Morphin vermittelt.

5.2 Pharmakoki­netische Eigenschaften

Resorption

Biotransformation

Codein wird vorrangig in der Leber bei großen interindividuellen Unterschieden metabolisiert. Codein wird hauptsächlich durch Glucuronidierung metabolisiert und in geringerem Ausmaß durch O-Demethylierung zu Morphin abgebaut. Die O-Demethylierung wird durch das CYP2D6-Enzym katalysiert. Hauptmetaboliten im Plasma sind Morphin, Norcodein sowie die Morphin- und Codeinkonjugate, wobei die Konjugatkonzen­trationen wesentlich höher als die der Ausgangssubstanzen liegen.

Elimination

Die Ausscheidung erfolgt im Wesentlichen renal in Form der Morphin- und Codeinkonjugate; etwa 10 % Codein werden unverändert renal ausgeschieden. Die Codein-Eliminationshal­bwertszeit liegt bei gesunden Erwachsenen bei 3–5 Stunden, bei bestehender Niereninsuffizienz verlängert sie sich auf 9–18 Stunden; auch im Alter ist die Elimination von Codein verlangsamt.

Im Gegensatz hierzu haben ultraschnelle Metabolisierer eine oder mehrere Duplikationen ihrer CYP2D6-kodierenden Gene und daher eine deutlich erhöhte CYP2D6-Aktivität. Bei diesen Personen können die Plasmakonzentra­tionen von Morphin und damit auch das Risiko morphinbedingter Nebenwirkungen erhöht sein (siehe auch Abschnitte 4.4 und 4.6). Dies ist insbesondere dann zu

berücksichtigen, wenn der Patient gleichzeitig eine eingeschränkte Nierenfunktion hat, die zu einer erhöhten Konzentration des aktiven Metaboliten Morphin-6-Glucuronid führen kann. Es wurde geschätzt, dass etwa 3,6 % bis 6,5 % der kaukasischen Bevölkerung ultraschnelle Metabolisierer sind. Die Prävalenz des Polymorphismus, der für die ultraschnelle metabolische Kapazität kodiert, kann in der afrikanischen und mediterranen Bevölkerung höher sein.

5.3    präklinische daten zur sicherheit

In-vitro- und In-vivo -Untersuchungen mit Codein ergaben keine Hinweise auf ein mutagenes Potenzial.

Langzeitstudien an Ratten und Mäusen ergaben keine Hinweise auf ein tumorerzeugendes Potenzial von Codein.

Aus Tierversuchen liegen Hinweise auf ein teratogenes Potenzial vor.

6.    pharmazeutische angaben

6.1    liste der sonstigen bestandteile

Sorbitol-Lösung 70 % (nicht kristallisierend) (Ph.Eur.), Natriummetabisulfit (Ph.Eur.), Salzsäure 25%, Macrogol 400, Propylenglycol, Gereinigtes Wasser

6.2    inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

6.3    dauer der haltbarkeit

12 Monate

Haltbarkeit nach Anbruch: 6 Monate

6.4    besondere vorsichtsmaßnahmen für die aufbewahrung

Nicht über 25 oC lagern.

6.5    art und inhalt des behältnisses

Braunglasflasche

Packung mit 15 ml Lösung

Packung mit 30 ml Lösung

Packung mit 50 ml Lösung

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

6.6    besondere vorsichtsmaßnahmen für die beseitigung und sonstige hinweise zur handhabung

Keine besonderen Anforderungen.

7.    inhaber der zulassung

A bZ -Pharma GmbH

Graf-Arco-Str. 3

89079 Ulm

8.    zulassungsnummer

6298815.00.00

9.    datum der erteilung der zulassung/verlängerung der zulassung

Datum der Erteilung der Zulassung: 05. August 1999

Datum der letzten Verlängerung der Zulassung: 19. Dezember 2007