Colistimethat-Natrium Noridem 2 Millionen I.E. Pulver zur Herstellung einer Injektions-/Infusionslösung - Zusammengefasste Informationen

1.    bezeichnung des arzneimittels

Colistimethat-Natrium Noridem 2 Millionen I.E. Pulver zur Herstellung einer Injektions-/Infusionslösung

2.    qualitative und quantitative zusammensetzung

Jede Durchstechflasche enthält 2 Millionen I.E. Colistimethat-Natrium.

3.    darreichungsform

Pulver zur Herstellung einer Injektions-/Infusionslösung

Weißes bis gebrochen weißes Pulver.

pH-Wert einer Durchstechflasche Colistimethat-Natrium Noridem 2 Millionen I.E. Pulver in 10 ml: 6,5–8,5

4.    klinische angaben

4.1     anwendungsgebiete

Colistimethat-Natrium Noridem ist bei Erwachsenen und Kindern, einschließlich Neugeborenen, zur Behandlung schwerer, durch bestimmte aerobe gramnegative Erreger verursachter Infektionen indiziert, sofern für die Patienten nur begrenzte Therapieoptionen zur Verfügung stehen (siehe Abschnitte 4.2, 4.4, 4.8 und 5.1).

Die offiziellen Richtlinien zur sachgemäßen Anwendung von Antibiotika sind zu beachten.

4.2     dosierung und art der anwendung

Dosierung

Bei der Wahl der anzuwendenden Dosis und der Therapiedauer sind Faktoren wie der Schweregrad der Infektion sowie das klinische Ansprechen zu berücksichtigen. Einschlägige Therapierichtlinien sind einzuhalten.

Die Dosis von Colistimethat-Natrium (CMS) ist in internationalen Einheiten (I.E.) angegeben. Eine Tabelle zur Umrechnung von CMS (I.E.) zu CMS (mg) sowie zu mg der Colistinbasen-Aktivität (CBA) befindet sich am Ende dieses Abschnitts.

Die folgenden Dosisempfehlungen basieren auf begrenzten Daten zur Populationsphar­makokinetik bei schwer erkrankten Patienten (siehe Abschnitt 4.4):

Erwachsene und Jugendliche

Erhaltungsdosis 9 Millionen I.E./Tag, aufgeteilt 2–3 Dosen

Bei schwer erkrankten Patienten sollte eine Aufsättigungsdosis von 9 Millionen I.E. angewendet werden.

Der am besten geeignete Zeitraum bis zur ersten Erhaltungsdosis ist nicht ermittelt worden.

Die Modellrechnungen deuten darauf hin, dass bei Patienten mit guter Nierenfunktion in manchen Fällen Aufsättigungs- und Erhaltungsdosen von bis zu 12 Millionen I.E. erforderlich sein können. Die klinischen Erfahrungen mit derartigen Dosen sind jedoch äußerst begrenzt, und die Sicherheit wurde nicht nachgewiesen.

Die Aufsättigungsdosis gilt für Patienten mit normaler bzw. eingeschränkter Nierenfunktion. Dies schließt auch Patienten unter Nierenersatzthe­rapie ein.

Besondere Patientengruppen

Ältere Menschen

Bei älteren Patienten mit normaler Nierenfunktion werden keine Dosisanpassungen für notwendig gehalten.

Eingeschränkte Nierenfunktion

Bei eingeschränkter Nierenfunktion ist eine Dosisanpassung erforderlich; es sind jedoch nur sehr begrenzte pharmakokinetische Daten zu Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion verfügbar.

Die im Folgenden angegebenen Dosisanpassungen sollen zur Orientierung dienen.

Bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance < 50 ml/min wird eine Dosisreduktion empfohlen: Empfohlen wird eine Dosierung zweimal täglich.

Hämodialyse und kontinuierliche Hämo(dia)filtra­tion

Colistin scheint durch herkömmliche Hämodialyse und kontinuierliche veno-venöse Hämo(dia)filtration (CVVHF, CVVHDF) dialysierbar zu sein. Aus Populations-PK-Studien mit einer sehr geringen Anzahl von Patienten unter Nierenersatzthe­rapie liegen äußerst begrenzte Daten vor. Solide Dosierungsempfeh­lungen können daher nicht gegeben werden. Die folgenden Schemata könnten in Betracht gezogen werden.

Hämodialyse

An Tagen ohne HD: 2,25 Millionen I.E./Tag (2,2–2,3 Millionen I.E./Tag).

An Tagen mit HD: 3 Millionen I.E./Tag an Tagen mit Hämodialyse, Anwendung nach der HD-Sitzung.

Empfohlen wird eine Dosierung zweimal täglich.

CVVHF/ CVVHDF

Wie bei Patienten mit normaler Nierenfunktion. Empfohlen wird eine Dosierung dreimal täglich.

Eingeschränkte Leberfunktion

Es liegen keine Daten zu Patienten mit Leberfunktion­sstörungen vor. Bei der Verabreichung von Colistimethat-Natrium ist bei diesen Patienten Vorsicht geboten.

Kinder und Jugendliche

Zur Unterstützung eines Dosierungsschemas für Kinder und Jugendliche liegen nur sehr begrenzte Daten vor. Bei der Wahl der Dosis ist die Nierenreife zu berücksichtigen. Die Dosis ist auf Grundlage der Körpermagermasse zu berechnen.

Kinder ≤ 40 kg

75.000–150.000 I.E./kg/Tag, aufgeteilt in 3 Dosierungen.

Bei Kindern mit einem Körpergewicht über 40 kg sollte die Dosierungsberechnung für Erwachsene zugrundegelegt werden.

Bei Kindern mit zystischer Fibrose sind Dosierungen von > 150.000 I.E./kg/Tag berichtet worden.

Hinsichtlich der Anwendung und Größenordnung einer Aufsättigungsdosis bei schwer erkrankten Kindern liegen keine Daten vor.

Bei Kindern mit eingeschränkter Nierenfunktion sind keine Dosierungsempfeh­lungen festgelegt worden.

Intrathekale und intracerebroven­trikuläre Anwendung

Für Erwachsene wird auf der Basis begrenzter Daten die folgende Dosis empfohlen:

Intracerebroven­trikulärer Anwendung

125.000 I.E./Tag

Intrathekal angewendete Dosen dürfen die für die intracerebroven­trikuläre Anwendung empfohlenen Dosen nicht überschreiten.

Für die intrathekale und die intracerebroven­trikuläre Anwendung können keine speziellen Dosierungsempfeh­lungen für Kinder gegeben werden.

Art der Anwendung

Intravenöse, intrathekale oder intracerebroven­trikuläre Anwendung.

Colistimethat-Natrium Noridem wird intravenös als langsame Infusion über 30 – 60 Minuten gegeben.

Patienten mit einem vollständig implantierbaren Venenzugang (TIVAD) können eine Bolusinjektion von bis zu 2 Millionen Einheiten in 10 ml über mindestens 5 Minuten tolerieren (siehe Abschnitt 6.6).

In wässriger Lösung wird Colistimethat­natrium zu dem Wirkstoff Colistin hydrolysiert. Bei der Zubereitung der Dosis ist auf die strikte Einhaltung der aseptischen Technik zu achten, besonders wenn bei der Rekonstitution der erforderlichen Dosis mehrere Durchstechflaschen benötigt werden.

Hinweise zur Rekonstitution des Arzneimittels vor der Anwendung, siehe Abschnitt 6.6.

Tabelle zur Dosisumrechnung:

In der EU darf die verordnete und angewendete Dosis von Colistimethat-Natrium (CMS) ausschließlich in Internationalen Einheiten (I.E.) angegeben werden. Auf dem Produktetikett ist die Anzahl I.E. pro Durchstechflasche angegeben.

Aufgrund der in Bezug auf die Wirkstärke unterschiedlich angegebenen Dosierungen ist es zu Verwechslungen und Medikationsfehlern gekommen. In den USA und anderen Ländern wird die Dosis in Milligramm der Colistinbasen-Aktivität (mg CBA) angegeben.

Die folgende Umrechnungstabelle dient zur Information. Die darin enthaltenen Angaben sind nur ungefähre Nominalwerte.

CMS-Umrechnungstabelle

*Nominale Wirkstärke des Arzneimittels = 12.500 I.E./mg

4.3     gegenanzeigen

Überempfindlichkeit gegen Colistimethat-Natrium, Colistin oder gegen andere Polymyxine.

4.4     besondere warnhinweise und vorsichtsmaßnahmen für die anwendung

Wann immer dies möglich ist, sollte die gleichzeitige intravenöse Anwendung von Colistimethat-Natrium und einem anderen Antibiotikum in Betracht gezogen und dabei die Restsensibilität des (der) behandelten Erreger berücksichtigt werden. Da insbesondere bei der Anwendung als Monotherapie über die Entstehung von Resistenzen gegen intravenös verabreichtes Colistin berichtet wurde, sollte die gleichzeitige Anwendung mit einem anderen Antibiotikum auch zur Verhinderung einer Resistenzentwic­klung in Betracht gezogen werden.

Über die Wirksamkeit und Sicherheit von intravenös angewendetem Colistimethat-Natrium liegen nur begrenzte klinische Daten vor. Die empfohlenen Dosierungen für alle Subpopulationen beruhen gleichermaßen auf begrenzten Daten (klinische und pharmakokinetis­che/pharmakody­namische Daten). Insbesondere in Bezug auf die Anwendung von hohen Dosierungen (> 6 Millionen I.E./Tag) und die Anwendung einer Aufsättigungsdosis sowie die Anwendung bei speziellen Populationen (Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion, Kinder und Jugendliche) liegen nur begrenzte Daten zur Sicherheit vor. Colistimethat-Natrium darf nur verwendet werden, wenn andere, häufiger verordnete Antibiotika nicht wirksam oder ungeeignet sind.

Bei allen Patienten ist die Nierenfunktion zu Beginn und während der Therapie regelmäßig zu überwachen. Die Dosierung von Colistimethat-Natrium muss der Kreatinin-Clearance entsprechend angepasst werden (siehe Abschnitt 4.2). Bei hypovolämischen Patienten oder Patienten, die andere potenziell nephrotoxische Arzneimittel erhalten, besteht ein erhöhtes Nephrotoxizitätsri­siko durch Colistin (siehe Abschnitte 4.5 und 4.8). Den Berichten aus einigen Studien zufolge scheint die Nephrotoxizität mit kumulierten Dosen und der Behandlungsdauer

assoziiert zu sein. Die Vorteile einer verlängerten Therapiedauer sollten gegen das potenziell erhöhte Risiko für renale Toxizität abgewägt werden.

Bei der Anwendung von Colistimethat-Natrium bei Kindern < 1 Jahr ist Vorsicht geboten, da die Nierenfunktion in dieser Altersgruppe noch nicht vollständig ausgereift ist. Zudem ist nicht bekannt, welche Auswirkung eine unausgereifte Nieren- und Stoffwechselfun­ktion auf die Umwandlung von Colistimethat-Natrium zu Colistin hat.

Bei einer allergischen Reaktion muss die Therapie mit Colistimethat-Natrium abgebrochen werden, und es Sind geeignete Maßnahmen einzuleiten.

Es wurde berichtet, dass hohe Serumkonzentra­tionen von Colistimethat-Natrium, die mit einer Überdosierung oder einer nicht erfolgten Dosisreduktion bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion im Zusammenhang stehen können, zu neurotoxischen Wirkungen wie Parästhesie des Gesichts, Muskelschwäche, Schwindel, inartikulierte Sprache, vasomotorische Instabilität, Sehstörungen, Verwirrtheit, Psychose und Apnoe geführt haben. Die Patienten sind auf periorale Parästhesien und Parästhesien der Extremitäten als Anzeichen einer Überdosis (siehe Abschnitt 4.9) zu überwachen.

Es ist bekannt, dass Colistimethat-Natrium die Menge des an der präsynaptischen motorischen Endplatte freigesetzten Acetylcholins reduziert. Daher sollte es bei Patienten mit Myasthenia gravis nur mit größter Vorsicht und nur bei klarer Indikation angewendet werden.

Nach intramuskulärer Anwendung von Colistimethat-Natrium wurde über Fälle von Atemstillstand berichtet. Eine eingeschränkte Nierenfunktion erhöht das Risiko des Auftretens von Apnoe und neuromuskulären Blockaden nach der Anwendung von Colistimethat-Natrium.

Bei Patienten mit Porphyrie darf Colistimethat-Natrium nur mit äußerster Vorsicht angewendet werden.

Fälle von Antibiotika-assoziierter Colitis und pseudomembranöser Colitis sind bei der Anwendung von nahezu allen Antibiotika berichtet worden und können auch unter Colistimethat-Natrium auftreten. Der Schweregrad kann von leichten bis hin zu lebensbedrohlichen Ereignissen reichen. Diese Diagnose ist daher unbedingt in Betracht zu ziehen, wenn bei Patienten während oder nach der Anwendung von Colistimethat-Natrium Diarrhö auftritt (siehe Abschnitt 4.8). Ein Abbruch der Behandlung mit Colistimethat-Natrium und die Anwendung einer spezifischen Therapie für Clostridioides difficile sollte dabei in Betracht gezogen werden. Arzneimittel, die die Peristaltik hemmen, dürfen nicht gegeben werden.

Intravenös angewendetes Colistimethat-Natrium passiert die Blut-Hirn-Schranke in keinem klinisch relevanten Ausmaß. Die intrathekale oder intraventrikuläre Anwendung von Colistimethat-Natrium in der Behandlung von Meningitis wurde in klinischen Studien nicht systematisch untersucht und wird lediglich durch Fallberichte gestützt. Zur Unterstützung eines Dosierungsschemas liegen nur sehr begrenzte Daten vor. Die am häufigsten beobachtete unerwünschte Wirkung einer CMS-Anwendung war aseptische Meningitis (siehe Abschnitt 4.8).

Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Durchstechflasche, d. h. es ist nahezu „natriumfrei“.

4.5     wechselwirkungen mit anderen arzneimitteln und sonstige wechselwirkungen

Zusammen mit anderen Arzneimitteln, die potenziell nephrotoxisch oder neurotoxisch wirken, darf Colistimethat-Natrium intravenös nur mit großer Vorsicht angewendet werden.

Wegen der geringen Erfahrungen und des potenziellen Risikos einer kumulativen Toxizität ist bei der begleitenden Anwendung von Colistimethat-Natrium in anderen Darreichungsformen Vorsicht geboten.

Es wurden keine Wechselwirkun­gsstudien in vivo durchgeführt. Der Mechanismus zur Umwandlung von Colistimethat-Natrium in den Wirkstoff Colistin ist nicht beschrieben worden. Der Mechanismus der Colistin-Clearance einschließlich der renalen Verarbeitung ist ebenfalls nicht bekannt. In den in vitro Studien mit menschlichen Leberzellen wurde keines der getesteten P450-Enzymsysteme (CYP1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19 und 3A4/5) durch Colistimethat-Natrium oder Colistin aktiviert.

Bei der gleichzeitigen Anwendung von Colistimethat und Arzneimitteln, deren hemmende oder induzierende Wirkung auf Enzyme zur Verstoffwechselung von Arzneimitteln bekannt ist, oder Arzneimitteln, die als Substrate für renale Transportmecha­nismen fungieren, sollte die potenzielle Möglichkeit von Arzneimittelwechsel­wirkungen im Blick behalten werden.

Aufgrund der Wirkung, die Colistin auf die Freisetzung von Acetylcholin ausübt, müssen nichtdepolari­sierende Muskelrelaxanzien bei Colistimethat-Natrium erhaltenden Patienten mit Vorsicht angewendet werden, da deren Wirkung verlängert werden könnte (siehe Abschnitt 4.4).

Bei Patienten mit Myasthenia gravis muss eine gleichzeitige Behandlung mit Colistimethat-Natrium und Makrolidantibiotika wie Azithromycin und Clarithromycin oder mit Fluorchinolonen wie Norfloxacin und Ciprofloxacin mit Vorsicht erfolgen (siehe Abschnitt 4.4).

Die gleichzeitige Anwendung von Colistimethat-Natrium mit anderen Arzneimitteln mit neurotoxischem und/oder nephrotoxischem Potenzial sollte vermieden werden. Dazu gehören die Aminoglykosid-Antibiotika wie Gentamicin, Amikacin, Netilmicin und Tobramycin. Bei gleichzeitiger Verabreichung mit Cephalosporin-Antibiotika kann ein erhöhtes Risiko für Nephrotoxizität bestehen.

4.6      fertilität, schwangerschaft und stillzeit

Schwangerschaft

Bisher liegen keine ausreichenden Erfahrungen mit der Anwendung von Colistimethat-Natrium bei Schwangeren vor. Studien mit einer Einzeldosis in der Schwangerschaft beim Menschen zeigen, dass Colistimethat-Natrium die Plazentaschranke überwindet und dass bei wiederholter Verabreichung an schwangere Patientinnen das Risiko einer Toxizität für den Fötus bestehen kann. Es liegen keine ausreichenden tierexperimentellen Studien in Bezug auf eine Wirkung von Colistimethat-Natrium auf Reproduktion und Entwicklung vor (siehe Abschnitt 5.3, Präklinische Daten zur Sicherheit). Colistimethat-Natrium sollte in der Schwangerschaft nur angewendet werden, wenn der Nutzen für die Mutter das mögliche Risiko für den Fötus überwiegt.

Stillzeit

Colistimethat-Natrium wird in die menschliche Milch ausgeschieden, daher wird das Stillen nicht empfohlen.

Fertilität

Es liegen keine Daten über mögliche Auswirkungen von Colistimethat-Natrium auf die menschliche Fertilität vor.

4.7     auswirkungen auf die verkehrstüchtigkeit und die fähigkeit zum bedienen von

Während der parenteralen Behandlung mit Colistimethat-Natrium kann Neurotoxizität mit der Möglichkeit von Schwindelgefühl, Verwirrtheit oder Sehstörung auftreten. Die Patienten sollten gewarnt werden, nicht Auto zu fahren oder Maschinen zu bedienen, wenn diese Effekte auftreten.

4.8     nebenwirkungen

Die Wahrscheinlichkeit von unerwünschten Ereignissen kann mit dem Alter, der Nierenfunktion und dem Zustand des Patienten zusammenhängen.

Bei Patienten mit zystischer Fibrose wurden bei bis zu 27 % der Patienten neurologische Ereignisse gemeldet. Diese sind im Allgemeinen leicht und klingen während oder kurz nach der Behandlung ab.

Neurotoxizität kann mit einer Überdosierung, einer unterlassenen Dosisreduktion bei Patienten mit Niereninsuffizienz und der gleichzeitigen Anwendung von kurariformen Mitteln oder anderen Arzneimitteln mit ähnlichen neurologischen Wirkungen verbunden sein. Eine Verringerung der Dosis kann die Symptome lindern. Zu den Wirkungen können Apnoe, vorübergehende Empfindungsstörun­gen (wie Parästhesien im Gesicht und Vertigo) und selten vasomotorische Instabilität, undeutliche Aussprache, Sehstörungen, Verwirrtheit oder Psychose gehören.

Es wurde über Nebenwirkungen auf die Nierenfunktion berichtet, in der Regel nach Anwendung höherer als der empfohlenen Dosen bei Patienten mit normaler Nierenfunktion, oder wenn die Dosis bei Patienten mit Nierenfunktion­sstörungen oder bei gleichzeitiger Anwendung anderer nephrotoxischer Arzneimittel nicht reduziert wurde. Die Wirkungen sind in der Regel nach Absetzen der Therapie reversibel.

Bei Mukoviszidose-Patienten, die innerhalb der empfohlenen Dosierungsgrenzen behandelt werden, scheint Nephrotoxizität selten zu sein (weniger als 1 %). Bei schwerkranken hospitalisierten Patienten, die nicht an Mukoviszidose leiden, wurden bei etwa 20 % der Patienten Anzeichen von Nephrotoxizität festgestellt.

Es wurde über Überempfindlichke­itsreaktionen, einschließlich Hautausschlag und von Arzneimitteln ausgelöstes Fieber, berichtet. Wenn diese auftreten, sollte die Behandlung abgebrochen werden.

Lokale Reizungen an der Injektionsstelle können auftreten.

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.

Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung dem Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte, Abt. Pharmakovigilanz, Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3, D-53175 Bonn, Website: anzuzeigen.

4.9     überdosierung

Eine Überdosierung kann zu einer neuromuskulären Blockade führen, die Muskelschwäche, Apnoe und möglicherweise Atemstillstand zur Folge haben kann. Eine Überdosierung kann auch zu akutem Nierenversagen führen, das durch verminderte Urinausscheidung und erhöhte Serumkonzentra­tionen von BUN und Kreatinin gekennzeichnet ist.

Es gibt kein spezifisches Gegenmittel, die Behandlung erfolgt durch unterstützende Maßnahmen. Maßnahmen zur Erhöhung der Ausscheidungsrate von Colistin, z. B. Mannitol-Diurese, verlängerte Hämodialyse oder Peritonealdialyse, können versuchsweise eingeleitet werden, aber die Wirksamkeit ist unbekannt.

5.    pharmakologische eigenschaften

5.1     pharmakodynamische eigenschaften

Pharmakothera­peutische Gruppe: Antibiotika zur systemischen Anwendung, andere Antibiotika, Polymyxine

ATC-Code: J01XB01

Wirkmechanismus

Colistin ist ein zyklisches Polypeptid-Antibiotikum, das zur Polymyxin-Gruppe gehört. Polymyxine wirken über eine Schädigung der Zellmembran und die resultierenden physiologischen Wirkungen sind für das Bakterium letal. Polymyxine sind für gramnegative Bakterien mit hydrophober Außenmembran selektiv.

Resistenz

Resistente Bakterien sind durch eine Modifikation der Phosphatgruppen des Lipopolysaccharids gekennzeichnet, die durch Ethanolamin oder Aminoarabinose ersetzt werden. Bei natürlich resistenten gramnegativen Bakterien wie Proteus mirabilis und Burkholderia cepacia ist das Lipidphosphat vollständig durch Ethanolamin oder Aminoarabinose ersetzt.

Zwischen Colistin (Polymyxin E) und Polymyxin B wäre eine Kreuzresistenz zu erwarten. Da sich der Wirkmechanismus der Polymyxine von dem anderer Antibiotika unterscheidet, wäre nicht zu erwarten, dass eine Resistenz gegen Colistin und Polymyxin allein durch den oben genannten Mechanismus zu einer Resistenz gegen andere Arzneimittelklas­sen führt.

PK/PD-Verhältnis

Es ist berichtet worden, dass Polymyxine eine konzentration­sabhängige bakterizide Wirkung auf sensible Bakterien haben. Die fAUC/MHK wird als korreliert mit der klinischen Wirksamkeit angesehen.

a Die Grenzwerte gelten für Dosierungen von 4,5 Millionen I.E. x 2. Eine Aufsättigungsdosis (9 Millionen I.E.) kann erforderlich sein.

b Die MHK-Bestimmung von Colistin sollte mittels Bouillon-Mikrodilution durchgeführt werden. Die Qualitätskontrolle muss sowohl mit einem anfälligen QC-Stamm (E. coli ATCC 25922 oder P. aeruginosa ATCC 27853) als auch mit dem Colistin-resistenten E. coli NCTC 13846 (mcr-1 positiv) durchgeführt werden.

Sensibilität

Für ausgewählte Species kann die Vorkommenshäu­figkeit einer erworbenen Resistenz geografisch und zeitlich variieren. Insbesondere bei der Behandlung von schweren Infektionen sind daher Daten über die örtlichen Resistenzverhältnis­se wünschenswert. Bei Bedarf sollte fachlicher Rat eingeholt werden, wenn die Nützlichkeit des Wirkstoffs, zumindest bei einigen Infektionsarten, durch die örtliche Vorkommenshäu­figkeit von Resistenzen in Frage gestellt ist.

Acinetobacter baumannii

Haemophilus influenzae

Pseudomonas aeruginosa

Klebsiella spp.

Species, bei denen eine erworbene Resistenz ein Problem darstellen kann

Stenotrophomonas maltophilia

Achromobacter xylosoxidans (früher Alcaligenes xylosoxidans)

Inhärent resistente Organismen

Burkholderia cepacia und verwandte Arten.

Proteus- Spezies

Providencia- Spezies

Serratia -Spezies

5.2     Pharmakokinetische Eigenschaften

Resorption

Zur Pharmakokinetik von Colistimethat-Natrium (CMS) und Colistin liegen nur begrenzte Informationen vor. Es gibt Hinweise darauf, dass die pharmakokinetischen Werte schwer erkrankter Patienten sich von den Werten von Patienten mit weniger schweren physiologischen Störungen sowie denen von gesunden Probanden unterscheiden. Die folgenden Daten basieren auf Studien, in denen HPLC zur Bestimmung der Plasmakonzentra­tionen von CMS/Colistin eingesetzt worden ist.

Nach der Infusion von Colistimethat-Natrium wird das inaktive Prodrug in den aktiven Wirkstoff Colistin umgewandelt. Es zeigte sich, dass bei schwer erkrankten Patienten die Spitzenwerte der Plasmakonzentration von Colistin mit einer Verzögerung von bis zu 7 Stunden nach der Anwendung von Colistimethat-Natrium auftreten.

Die Resorption aus dem Magen-Darm-Trakt findet beim normalen Menschen nicht in nennenswertem Umfang statt.

Verteilung

Bei gesunden Probanden ist das Verteilungsvolumen von Colistin gering und entspricht etwa der Extrazellulärflüssig­keit (EZF). Bei schwer erkrankten Probanden ist das Verteilungsvolumen erheblich vergrößert. Die Proteinbindung ist mäßig und nimmt bei höheren Konzentrationen ab. Sofern keine Entzündung der Meningen vorliegt, ist der Wirkstoff kaum liquorgängig, bei Vorliegen einer Meningitis tritt er jedoch vermehrt in den zerebrospinaler Liquor (CSF) über.

Im klinischen relevanten Dosierungsbereich weisen sowohl CMS als auch Colistin eine lineare PK auf.

Elimination

Bei gesunden Probanden werden schätzungsweise etwa 30% des Colistimethat­natriums zu Colistin umgewandelt. Dabei hängt die Clearance von der Kreatinin-Clearance ab, und bei abnehmender Nierenfunktion wird ein größerer Anteil des CMS zu Colistin verstoffwechselt. Bei Patienten mit sehr stark beeinträchtigter Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance < 30 ml/min) können bis zu 60 bis 70 % umgewandelt werden. CMS wird hauptsächlich durch glomeruläre Filtration über die Nieren ausgeschieden. Bei gesunden Probanden werden 60 % bis 70 % des CMS innerhalb von 24 Stunden unverändert über den Urin ausgeschieden.

Die Ausscheidung des aktiven Colistins ist nur unvollständig beschrieben. Colistin unterliegt einer umfangreichen renalen tubulären Rückresorption und kann entweder nicht renal ausgeschieden oder renal metabolisiert werden, wobei es zu einer renalen Akkumulation kommen kann. Die Colistin-Clearance ist bei Niereninsuffizienz vermindert, möglicherweise aufgrund einer verstärkten Umwandlung von CMS.

Die Halbwertszeit von Colistin bei gesunden Probanden und bei Patienten mit zystischer Fibrose liegt Berichten zufolge bei etwa 3 bzw. 4 Stunden, mit einer Gesamt-Clearance von etwa 3 l/h. Bei schwerkranken Patienten ist die Halbwertszeit Berichten zufolge auf etwa 9 – 18 Stunden verlängert.

5.3      präklinische daten zur sicherheit

Die Daten zur potenziellen Genotoxizität sind begrenzt, und es liegen keine Daten zur Karzinogenität von Colistimethat-Natrium vor. Colistimethat-Natrium induzierte in vitro Chromosomenabe­rrationen in humanen Lymphozyten. Diese Wirkung könnte mit einer Verringerung des Mitoseindexes zusammenhängen, der ebenfalls beobachtet wurde.

Studien zur Reproduktionsto­xizität an Ratten und Mäusen lassen keine teratogenen Eigenschaften erkennen. Die intramuskuläre Verabreichung von 4,15 mg/kg und 9,3 mg/kg Colistimethat-Natrium führte jedoch beim Kaninchen während der Organogenese zur Bildung eines Klumpfußes bei 2,6 % bzw. 2,9 % der Föten. Diese Dosen entsprechen dem 0,5– bzw. 1,2-Fachen der maximalen Tagesdosis beim Menschen. Darüber hinaus trat bei 9,3 mg/kg eine erhöhte Resorptionsrate der Embryonen auf.

Es liegen keine weiteren präklinischen Sicherheitsdaten vor, die für den Verordnenden von Bedeutung sind und über die Sicherheitsdaten hinausgehen, die aus der Exposition von Patienten abgeleitet wurden und bereits in anderen Abschnitten der Fachinformation enthalten sind.

6.    pharmazeutische angaben

6.1      liste der sonstigen bestandteile

Keine.

6.2      inkompatibilitäten

Gemischte Infusions- und Injektionslösungen mit Colistimethat-Natrium sollten vermieden werden.

6.3     dauer der haltbarkeit

3 Jahre.

Rekonstituier­te/verdünnte Lösung:

Die Hydrolyse von Colistimethat wird erheblich verstärkt, wenn es rekonstituiert und unter seine kritische Mizellenkonzen­tration von etwa 80.000 I.E. pro ml verdünnt wird.

Lösungen unterhalb dieser Konzentration sollten sofort verwendet werden.

Für Lösungen zur Bolusinjektion wurde die chemische und physikalische Stabilität der rekonstituierten Lösung in der Originaldurchstechflas­che mit einer Konzentration von ≥ 80.000 I.E./ml bei der Anwendung nachgewiesen für 3 Stunden bei 2–8 °C, wenn sie in 10 ml Natriumchlorid 9 mg/ml (0,9 %) Injektionslösung oder Wasser für Injektionszwecke aufgelöst wird.

Aus mikrobiologischer Sicht sollte das Arzneimittel sofort verwendet werden, es sei denn, die Methode des Öffnens/der Rekonstitution/der Verdünnung schließt das Risiko einer mikrobiellen Kontamination aus.

Wenn es nicht sofort verwendet wird, liegt die Verantwortung für die Aufbewahrungsdauer und -bedingungen der gebrauchsfertigen Lösung beim Anwender.

Infusionslösungen, die über das ursprüngliche Volumen der Durchstechflasche hinaus verdünnt wurden und/oder eine Konzentration < 80.000 I.E./ml aufweisen, sollten sofort verwendet werden.

Bei Lösungen zur intrathekalen und intracerebroven­trikulären Anwendung sollte das rekonstituierte Arzneimittel sofort verwendet werden.

6.4     besondere vorsichtsmaßnahmen für die aufbewahrung

Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedin­gungen erforderlich. Aufbewahrungsbe­dingungen nach Rekonstitution des Arzneimittels, siehe Abschnitt 6.3.

6.5

Durchstechflaschen aus klarem Typ-I-Glas, mit einem Fassungsvermögen

von mehr als 10 ml, verschlossen mit einem 20-mm-Brombutylgummis­topfen des Typs I und versiegelt mit orangefarbenen 20-mm-Flipp-Off-Deckeln aus Kunststoff und Aluminiumkappen.

Packungsgrößen: 1, 10 und 30 Durchstechflas­chen.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

6.6     besondere vorsichtsmaßnahmen für die beseitigung und sonstige hinweise zur

Anweisungen für die Zubereitung der Injektions-/Infusionslösung

Zur Bolusinjektion :

Der Inhalt der Durchstechflasche sollte mit höchstens 10 ml Wasser für Injektionszwecke oder Natriumchlorid 9 mg/ml (0,9 %) Injektionslösung rekonstitutiert werden.

Zur Infusion :

Der Inhalt der rekonstituierten Durchstechflasche kann verdünnt werden, normalerweise mit 50 ml Natriumchlorid 9 mg/ml (0,9 %) Injektionslösung.

Bei intrathekaler und intracerebroven­trikulärer Anwendung sollte die verabreichte Menge

1 ml nicht überschreiten (rekonstituierte Konzentration 125.000 I.E./ml).

Nach der Rekonstitution ist die Lösung klar und farblos oder nicht intensiver gefärbt als

Y6-Lösung und frei von sichtbaren Partikeln.

Die Lösungen sind nur zum einmaligen Gebrauch bestimmt, restliche Lösungen sind zu verwerfen.

Das Arzneimittel ist vor der Anwendung (auch nach der Verdünnung) einer Sichtprüfung zu unterziehen. Es sollten nur klare, partikelfreie Lösungen verwendet werden.

7.    inhaber der zulassung

Noridem Enterprises Ltd.

Evagorou & Makariou, Mitsi Building 3, Suite 115

1065 NICOSIA

Zypern

Mitvertrieb:

DEMO PHARMACEUTICALS GmbH

Airport Business Center, Am Söldnermoos 17

85399 Hallbergmoos

Deutschland

Tel: 0811–555445–0

8.

7002723.00.00

9.    datum der erteilung der zulassung/verlängerung der

ZULASSUNG

10.11.2023