Cyclophosphamid HEXAL 500 mg - Zusammengefasste Informationen

1.    BEZEICHNUNG DER ARZNEIMITTEL

Cyclophosphamid HEXAL 500 mg

Pulver zur Herstellung einer Injektions-/Infusionslösung

Cyclophosphamid HEXAL 2000 mg

Pulver zur Herstellung einer Injektions-/Infusionslösung

2.    qualitative und quantitative zusammensetzung

Jede Durchstechflasche Cyclophosphamid HEXAL 500 mg Pulver zur Herstellung einer Injektions-/Infusionslösung enthält 534,5 mg Cyclophosphamid 1 H2O, entsprechend 500 mg Cyclophosphamid.

Jede Durchstechflasche Cyclophosphamid HEXAL 2000 mg Pulver zur Herstellung einer Injektions-/Infusionslösung enthält 2.138,0 mg Cyclophosphamid 1 H2O, entsprechend 2.000 mg Cyclophosphamid.

Stärke nach Rekonstitution: 20 mg Cyclophosphamid (Anhydrat)/ml Lösung (jeweilige Rekonstitution­svolumina, siehe Abschnitt 6.6)

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

3.    darreichungsform

Pulver zur Herstellung einer Injektions-/Infusionslösung

Weißes, kristallines Pulver.

4.    klinische angaben

4.1    anwendungsgebiete

Cyclophosphamid kann, abhängig von der Indikation, allein oder in Kombination mit anderen Chemotherapeutika angewendet werden. Cyclophosphamid ist angezeigt zur Behandlung von:

4.2    dosierung und art der anwendung

Cyclophosphamid HEXAL darf nur von Ärzten angewendet werden, die im Umgang mit Antineoplastika erfahren sind. Cyclophosphamid HEXAL darf nur in spezialisierten, onkologischen Einrichtungen angewendet werden, wenn Möglichkeiten zur regelmäßigen Überwachung der klinischen, biochemischen und hämatologischen Parameter vor, während und nach der Behandlung bestehen.

Dosierung

Die Dosierung muss stets individuell erfolgen. Die Dosierung und die Therapiedauer und/oder die

Behandlungsin­tervalle richten sich nach der therapeutischen Indikation, dem angewandten

Kombinationsthe­rapieregime, dem Allgemeinzustand und den Organfunktionen des Patienten sowie nach den Ergebnissen der Laboruntersuchungen (vor allem der Bestimmung der Blutzellen).

Bei Kombination mit anderen Zytostatika ähnlicher Toxizität kann eine Dosisreduktion oder eine Verlängerung der therapiefreien Intervalle erforderlich sein.

Die Anwendung von Hämatopoese-stimulierenden Wirkstoffen (koloniestimu­lierende Faktoren und Erythropoeses­timulierende Wirkstoffe) kann in Betracht gezogen werden, um das Risiko von myelosuppressiven Komplikationen zu reduzieren und/oder die Gabe der zu verabreichenden Dosen zu erleichtern.

Vor, während und unmittelbar nach der Anwendung ist für die Aufnahme oder Infusion ausreichender Flüssigkeitsmengen zu sorgen, um eine Diurese zu induzieren und so das Risiko einer Harnwegstoxizität zu reduzieren. Daher sollte Cyclophosphamid HEXAL morgens angewendet werden (siehe Abschnitt 4.4).

Die Entscheidung über die Anwendung von Cyclophosphamid gemäß den operativen Behandlungsle­itlinien liegt im Ermessen des Arztes.

Die im Folgenden aufgeführten Dosierungen gelten als allgemeine Richtlinien:

Hämatologische und solide Tumoren

a) Tägliche Behandlung:

3–6 mg/kg Körpergewicht (= 120–240 mg/m2 Körperoberfläche), intravenös injiziert.

b) Intervalltherapie:

10–15 mg/kg Körpergewicht (= 400–600 mg/m2 Körperoberfläche), intravenös injiziert, mit Behandlungspausen von 2–5 Tagen.

c) Hochdosis-Intervalltherapie:

20–40 mg/kg Körpergewicht (= 800–1.600 mg/m2 Körperoberfläche), intravenös injiziert, mit Behandlungspausen von 21–28 Tagen.

Konditionierung für eine Knochenmarktran­splantation

2 Tage 60 mg/kg oder 4 Tage 50 mg/kg Körpergewicht, intravenös injiziert.

Bei Anwendung eines Busulfan-Cyclophosphamid (Bu/Cy)-Schemas darf die erste Cyclophosphamid-Dosis frühestens 24 Stunden nach der letzten Dosis Busulfan gegeben werden (siehe Abschnitte 4.4 und 4.5).

Autoimmunkran­kheiten

Monatlich 500–1.000 mg/m2 Körperoberfläche.

Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion

Schwere Leberfunktion­sstörungen können mit einer verringerten Aktivierung von Cyclophosphamid verbunden sein. Dies kann die Wirksamkeit der Cyclophosphamid-Therapie beeinflussen und muss bei der Auswahl der Dosis und der Interpretation der Reaktion auf die gewählte Dosis berücksichtigt werden (siehe Abschnitt 4.4). Bei Patienten mit einer schweren Leberfunktion­sstörung muss die Dosis reduziert werden. Bei Patienten mit einem Serumbilirubinwert von 3,1–5 mg/100 ml (= 0,053–0,086 mmol/l) wird eine Dosisreduktion um 25 % empfohlen.

Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion

Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion, vor allem bei Patienten mit schweren Nierenfunktion­sstörungen, kann eine verminderte renale Ausscheidung zu einer Erhöhung der Plasmaspiegel von Cyclophosphamid und seinen Metaboliten führen. Dies kann eine erhöhte Toxizität zur Folge haben und muss bei diesen Patienten bei der Bestimmung der Dosis berücksichtigt werden (siehe Abschnitt 4.4). Bei einer glomerulären Filtrationsrate von unter 10 ml/min wird eine Dosisreduktion um 50 % empfohlen.

Cyclophosphamid und seine Metaboliten sind dialysierbar, wobei es je nach verwendetem Dialyseverfahren zu Unterschieden in der Clearance kommen kann. Bei dialysepflichtigen Patienten sollte zwischen der Gabe von Cyclophosphamid und der Dialyse möglichst ein gleichbleibender Zeitraum liegen (siehe Abschnitt 4.4).

Ältere Patienten

Bei älteren Patienten sollte hinsichtlich der Überwachung auf Toxizitäten und der Notwendigkeit einer Dosisanpassung berücksichtigt werden, dass die Funktionen der Leber, der Nieren, des Herzens oder anderer Organe häufiger

beeinträchtigt sind und Begleiterkrankungen vorliegen oder andere medikamentöse Behandlungen in dieser Population durchgeführt werden.

Kinder und Jugendliche

Cyclophosphamid ist bei Kindern angewendet worden. Das Sicherheitsprofil von Cyclophosphamid bei pädiatrischen Patienten ist mit dem bei Erwachsenen vergleichbar.

Dosisanpassung aufgrund von Myelosuppression

Während der Behandlung mit Cyclophosphamid sollte die Leukozyten- und Thrombozytenzahl regelmäßig kontrolliert werden. Bei Auftreten von Anzeichen für eine Myelosuppression wird bei Bedarf eine Dosisanpassung empfohlen (siehe Tabelle unten). Außerdem ist das Harnsediment regelmäßig auf Erythrozyten zu kontrollieren.

Bei einer Kombinationsthe­rapie ist unter Umständen eine weitere Dosissenkung in Erwägung zu ziehen.

Art der Anwendung

Cyclophosphamid ist inert, bis es durch Leberenzyme aktiviert wird. Wie bei allen zytotoxischen Substanzen wird jedoch empfohlen, dass die Rekonstitution nur von geschultem Personal und in besonders ausgewiesenen Räumen vorgenommen wird.

Vorsichtsmaßnahmen vor/bei der Handhabung bzw. vor/während der Anwendung des Arzneimittels

Die Personen, die mit der Zubereitung arbeiten, müssen Schutzhandschuhe tragen. Es ist darauf zu achten, dass das Material nicht mit den Augen in Kontakt kommt. Frauen, die schwanger sind oder stillen, dürfen nicht mit Zytostatika umgehen.

Die Auswahl des Lösungsmittels zur Rekonstitution von Cyclophosphamid HEXAL, das Cyclophosphamid enthält, richtet sich nach der Anwendungsart.

Infusion

Ist die Lösung zur i.v. Infusion vorgesehen, wird Cyclophosphamid HEXAL (enthält Cyclophosphamid) durch Zugabe von sterilem Wasser für Injektionszwecke oder 0,9%iger steriler Natriumchlori­dlösung rekonstituiert.

Rekonstituiertes Cyclophosphamid HEXAL sollte vor der Infusion mit 5%iger Glucose- oder 0,9%iger Natriumchlori­dlösung weiter verdünnt werden.

Direkte Injektion

Ist die Lösung zur direkten Injektion vorgesehen, wird Cyclophosphamid HEXAL (enthält Cyclophosphamid) durch Zugabe von 0,9%iger steriler Natriumchlori­dlösung rekonstituiert.

Bitte beachten Sie, dass nur in 0,9%iger steriler Natriumchlori­dlösung rekonstituiertes Cyclophosphamid HEXAL für eine direkte Bolusinjektion geeignet ist.

In Wasser rekonstituiertes Cyclophosphamid HEXAL (enthält Cyclophosphamid) ist hypoton und darf nicht direkt injiziert werden.

Für genauere Angaben zur Rekonstitution, siehe Abschnitt 6.6.

Intravenöse Anwendung

Die intravenöse Verabreichung sollte vorzugsweise als Infusion erfolgen.

Um das Risiko von Nebenwirkungen zu verringern, die offenbar mit der Verabreichungsrate zusammenhängen (z. B. Gesichtsschwellung, Kopfschmerzen, Schwellung der Nasenschleimhäute, Brennen der Kopfhaut), ist Cyclophosphamid sehr langsam zu injizieren oder infundieren. Die Dauer der Infusion (zwischen 30 Minuten bis 2 Stunden) ist an das Volumen und die Art der zu infundierenden Trägerlösung anzupassen.

Vor der intravenösen Anwendung muss die Substanz vollständig aufgelöst sein.

Arzneimittel zur intravenösen Anwendung sind vor der Anwendung stets einer Sichtprüfung auf Partikel und Verfärbungen zu unterziehen, sofern es die Lösung und das Behältnis erlauben.

4.3    gegenanzeigen

Cyclophosphamid HEXAL ist kontraindiziert bei Patienten mit:

Cyclophosphamid darf nicht zur Behandlung nicht-maligner Erkrankungen verwendet werden, mit Ausnahme einer Immunsuppression in lebensbedrohlichen Situationen.

4.4    besondere warnhinweise und vorsichtsmaßnahmen für die anwendung

WARNHINWEISE

Anaphylaktische Reaktionen, Kreuzallergien mit anderen Alkylanzien

Über anaphylaktische Reaktionen, unter anderem auch mit tödlichem Ausgang, wurde im Zusammenhang mit Cyclophosphamid berichtet. Es gibt Berichte über mögliche Kreuzallergien mit anderen Alkylanzien.

Myelosuppression, Immunsuppression, Infektionen

Eine Therapie mit Cyclophosphamid kann eine Myelosuppression (Anämie, Leukopenie, Neutropenie und Thrombozytopenie) und eine signifikante Unterdrückung der Immunreaktion auslösen, die zu schweren, manchmal tödlichen Infektionen, Sepsis und septischem Schock führen kann. Zu den Infektionen, über die im Zusammenhang mit Cyclophosphamid berichtet wurden, zählen Pneumonien sowie andere bakterielle, mykotische, virale, protozoale und parasitäre Infektionen.

Latente Infektionen können erneut ausbrechen. Eine Reaktivierung wurde bei verschiedenen bakteriellen, mykotischen, viralen, protozoalen und parasitären Infektionen beobachtet.

Infektionen, einschließlich neutropenischen Fiebers, die während der Therapie mit Cyclophosphamid auftreten, müssen adäquat behandelt werden. Eine antimikrobielle Prophylaxe kann in bestimmten Fällen einer Neutropenie nach Ermessen des behandelnden Arztes angezeigt sein. Bei neutropenischem Fieber sind Antibiotika und/oder Antimykotika zu verabreichen.

Wenn überhaupt, ist Cyclophosphamid bei Patienten mit schwerer, funktioneller Beeinträchtigung der Knochenmarkfunktion sowie bei Patienten mit schwerer Immunsuppression nur mit der notwendigen Vorsicht anzuwenden.

Bei allen Patienten ist während der Behandlung eine engmaschige Überwachung der Blutwerte erforderlich. Die Blutwerte sind vor jeder Gabe und regelmäßig während der Behandlung zu kontrollieren. Häufigere Kontrollen sind nötig, wenn die Leukozytenzahl unter 3.000 Zellen/Mi­kroliter (Zellen/mm3) fällt. Eine Dosisanpassung aufgrund von Myelosuppression wird empfohlen (siehe Abschnitt 4.2).

Außer in unerlässlichen Fällen sollte Cyclophosphamid bei Patienten mit einer Leukozytenzah­l unter

2.500 Zellen/Mi­kroliter (Zellen/mm3) und/oder einer Thrombozytenzahl unter 50.000 Zellen/Mi­kroliter (Zellen/mm3) nicht angewendet werden.

Grundsätzlich kann sich bei einer Erhöhung der Cyclophosphamid-Dosis die Anzahl der peripheren Blutzellen und Thrombozyten rascher verringern, und die Zeit bis zur Erholung kann sich verlängern.

Die Nadir-Werte für die Reduzierung der Leukozyten- und Thrombozytenzahl werden für gewöhnlich innerhalb der 1. und 2. Behandlungswoche erreicht. Das Knochenmark erholt sich relativ rasch, und die Konzentration an peripheren Blutzellen normalisiert sich für gewöhnlich nach etwa 20 Tagen.

Bei Patienten, die eine schwerwiegende Infektion haben oder entwickeln, ist eine Cyclophosphamid-Therapie nicht angezeigt bzw. sollte die Behandlung unterbrochen oder die Dosis reduziert werden.

Mit einer schweren Myelosuppression ist vor allem bei Patienten zu rechnen, die mit einer begleitenden Chemo-und/oder Strahlentherapie vorbehandelt wurden bzw. behandelt werden.

Harnwegs- und Nierentoxizität

Hämorrhagische Zystitis, Pyelitis, Ureteritis und Hämaturie wurden im Zusammenhang mit der Cyclophosphamid­Therapie berichtet. Ulzeration/Nekrose der Harnblase, Fibrose/Kontrak­turen und Sekundärtumoren können sich bilden.

Eine Urotoxizität kann eine Unterbrechung der Behandlung erfordern. Es wurde über Fälle einer Urotoxizität mit tödlichem Ausgang berichtet.

Eine Urotoxizität kann sowohl bei der Kurzzeit- als auch bei der Langzeittherapie mit Cyclophosphamid auftreten. Über hämorrhagische Zystitis nach einer Einzeldosis Cyclophosphamid wurde berichtet. Eine Zystektomie aufgrund von Fibrose, Blutungen oder sekundären Malignomen kann nötig sein. Eine frühere oder begleitende Strahlen- oder Busulfantherapie kann das Risiko einer Cyclophosphamid-induzierten hämorrhagischen Zystitis erhöhen. Die Zystitis ist im Allgemeinen zunächst abakteriell. Später kann es zu einer sekundären Keimbesiedelung kommen.

Vor Beginn der Behandlung muss eine eventuelle Harnwegsobstruktion ausgeschlossen oder korrigiert werden (siehe Abschnitt 4.3). Das Harnsediment muss regelmäßig auf Erythrozyten und andere Anzeichen einer Uro-/Nephrotoxizität kontrolliert werden. Eine angemessene Behandlung mit Mesna und/oder eine starke Hydratation zum Induzieren einer Diurese können die Häufigkeit und den Ausprägungsgrad einer Blasentoxizität deutlich senken. Dabei muss unbedingt sichergestellt werden, dass die Patienten ihre Blase regelmäßig entleeren.

Eine Hämaturie klingt normalerweise innerhalb von wenigen Tagen nach Absetzen der Cyclophosphamid-Therapie ab, kann aber auch länger anhalten. Eine schwere hämorrhagische Zystitis erfordert üblicherweise eine Unterbrechung der Behandlung mit Cyclophosphamid.

Cyclophosphamid wurde auch mit Nephrotoxizität, einschließlich Tubulusnekrose, in Verbindung gebracht.

Hyponatriämie in Verbindung mit erhöhtem Gesamtkörperwasser, akuter Wasserintoxikation und einem Krankheitsbild ähnlich dem Syndrom der inadäquaten ADH-Sekretion (SIADH) wurde mit der Gabe von Cyclophosphamid assoziiert. Es wurde über Fälle mit tödlichem Ausgang berichtet.

Kardiotoxizität, Anwendung bei Patienten mit Herzerkrankungen

Myokarditis und Myoperikarditis, die von einem Perikarderguss und Herztamponade begleitet sein können, wurden im Zusammenhang mit einer Cyclophosphamid-Therapie beschrieben und haben zu schwerer dekompensierter Herzinsuffizienz mit manchmal tödlichem Ausgang geführt. Histopathologische Untersuchungen haben in erster Linie eine hämorrhagische Myokarditis ergeben. Zu einem Hämoperikard kam es in Folge einer hämorrhagischen Myokarditis und einer Myokardnekrose. Über eine akute kardiale Toxizität wurde bei einer Einzeldosis von weniger als 20 mg/kg Cyclophosphamid berichtet.

Nach einem Behandlungsregime mit Cyclophosphamid wurde bei Patienten mit oder ohne andere Anzeichen für eine Kardiotoxizität über supraventrikuläre Arrhythmien (einschließlich Vorhofflimmern und -flattern) sowie Ventrikelarrhyt­hmien (einschließlich stark ausgeprägter QT-Verlängerung in Verbindung mit ventrikulären Tachykardien) berichtet.

Das Risiko einer kardiotoxischen Wirkung von Cyclophosphamid kann beispielsweise erhöht sein, wenn hohe Dosen von Cyclophosphamid angewendet wurden sowie bei Patienten in fortgeschrittenem Alter und bei Patienten mit einer vorangegangenen Strahlenbehandlung in der Herzregion und/oder einer vorangegangen oder begleitenden Behandlung mit anderen kardiotoxischen Mitteln (siehe Abschnitt 4.5).

Besondere Vorsicht ist geboten bei Patienten mit Risikofaktoren für eine Kardiotoxizität oder vorbestehender Herzerkrankung.

Pulmonale Toxizität

Über Pneumonitis und Lungenfibrose wurde während und nach der Behandlung mit Cyclophosphamid berichtet. Über eine pulmonale venooklusive Erkrankung und andere Formen einer pulmonalen Toxizität wurde ebenfalls berichtet. Es gab Berichte über pulmonale Toxizität, die zu respiratorischer Insuffizienz führte. Die Inzidenz einer pulmonalen Toxizität in Verbindung mit Cyclophosphamid ist gering; die Prognose für die betroffenen Patienten ist jedoch schlecht.

Eine spät auftretende Pneumonitis (mehr als 6 Monate nach Beginn der Cyclophosphamid-Therapie) scheint mit einer besonders hohen Mortalität verbunden zu sein. Eine Pneumonitis kann sich selbst Jahre nach der Behandlung mit Cyclophosphamid entwickeln. Über akute pulmonale Toxizität nach einer Einzeldosis Cyclophosphamid wurde berichtet.

Sekundäre Malignome

Wie bei allen Therapien mit Zytostatika besteht auch bei der Behandlung mit Cyclophosphamid das Risiko von Sekundärtumoren oder ihren Vorstufen als Spätfolge. Es besteht ein erhöhtes Risiko für Harnwegskarzinome oder myelodysplastische Veränderungen, teilweise bis hin zu sekundären Leukämien. Zu den anderen Malignomen, die nach der Anwendung von Cyclophosphamid oder nach Behandlungsregimen mit Cyclophosphamid aufgetreten sind, zählen Lymphome, Schilddrüsenkar­zinome und Sarkome.

In manchen Fällen entwickelte sich das Zweitmalignom erst mehrere Jahre nach Beendigung der Cyclophosphamid­Therapie. Zu Malignomen kam es auch nach einer Exposition in utero.

Das Risiko für Blasenkarzinome kann durch Prävention einer hämorrhagischen Zystitis deutlich reduziert werden.

Venookklusive Lebererkrankung

Über eine venookklusive Lebererkrankung (VOD) wurde bei Patienten berichtet, die mit Cyclophosphamid behandelt wurden, vor allem bei Patienten, die eine zytoreduktive Therapie zur Vorbereitung einer Knochenmarktran­splantation in Kombination mit Ganzkörperbes­trahlung, Busulfan oder anderen Mitteln erhielten (siehe Abschnitt 4.5). Das klinische Syndrom entwickelt sich nach der zytoreduktiven Therapie typischerweise 1–2 Wochen nach der Transplantation und ist durch plötzliche Gewichtszunahme, schmerzhafte Hepatomegalie, Aszites und Hyperbilirubinämi­e/Ikterus charakterisiert. Es wurde aber auch über Fälle berichtet, in denen sich eine VOD allmählich bei Patienten entwickelte, die eine niedrig dosierte Langzeit-Immunsuppression mit Cyclophosphamid erhielten.

Als Komplikation einer VOD kann es zu einem hepatorenalen Syndrom und Multiorganversagen kommen. Es gibt Berichte über Cyclophosphamid-assoziierte VOD mit tödlichem Ausgang. Zu den Faktoren, die für den Patienten mit einem erhöhten Risiko für die Entwicklung einer VOD im Zusammenhang mit einer hoch dosierten zytoreduktiven Therapie einhergehen, zählen vorbestehende Leberfunktion­sstörungen, vorangegangene Strahlenbehandlung in der Abdominalregion und ein niedriger Performance-Score.

Die Inzidenz einer VOD ist Berichten zufolge reduziert, wenn ein zeitlicher Abstand von mindestens 24 Stunden zwischen der letzten Gabe von Busulfan und der ersten Gabe von Cyclophosphamid eingehalten wird (siehe Abschnitte 4.2 und 4.5).

Genotoxizität

Cyclophosphamid ist genotoxisch und mutagen, sowohl bei somatischen Zellen als auch bei männlichen und weiblichen Keimzellen. Während der Behandlung mit Cyclophosphamid dürfen daher Frauen nicht schwanger werden und Männer keine Kinder zeugen.

Frauen dürfen während der Behandlung und innerhalb von 12 Monaten nach dem Ende der Therapie nicht schwanger werden.

Männer dürfen während der Behandlung und innerhalb von 6 Monaten nach dem Ende der Therapie kein Kind zeugen.

Daten aus Tierversuchen zeigen, dass eine Exposition von Oozyten während der Follikelentwicklung mit einer verringerten Rate an Einnistungen und intakten Schwangerschaften und einem erhöhten Risiko von Missbildungen einhergeht. Diese Wirkung ist zu berücksichtigen, falls nach Beendigung der Cyclophosphamid-Therapie eine künstliche Befruchtung oder Schwangerschaft geplant ist. Die genaue Dauer der Follikelentwicklung beim Menschen ist nicht bekannt, kann aber länger als 12 Monate betragen. Sexuell aktive Frauen und Männer müssen während dieser Zeit eine zuverlässige Methode der Empfängnisverhütung anwenden (siehe Abschnitt 4.6).

Cyclophosphamid hat Auswirkungen auf die Oogenese und Spermatogenese. Es kann bei beiden Geschlechtern zu Sterilität führen. Männer, die mit Cyclophosphamid behandelt werden, sollten vor Therapiebeginn über eine Spermakonservierung informiert werden (siehe Abschnitt 4.6).

Beeinträchtigung der Wundheilung

Cyclophosphamid kann die normale Wundheilung beeinträchtigen.

VORSICHTSMASSNAH­MEN

Alopezie

Fälle von Alopezie sind bekannt und können mit steigender Dosis zunehmen. Die Alopezie kann bis zur Kahlheit fortschreiten. Man kann davon ausgehen, dass die Haare nach oder sogar noch während der Behandlung mit dem Arzneimittel wieder wachsen, wobei Struktur oder Farbe verändert sein können.

Übelkeit und Erbrechen

Die Anwendung von Cyclophosphamid kann zu Übelkeit und Erbrechen führen. Die geltenden Richtlinien für den Einsatz von Antiemetika zur Vorbeugung und Linderung von Übelkeit und Erbrechen sind zu beachten. Durch den Konsum von Alkohol können sich Cyclophosphamid-bedingte Übelkeit und Erbrechen verstärken.

Stomatitis

Die Anwendung von Cyclophosphamid kann zu Stomatitis (oraler Mukositis) führen. Die geltenden Richtlinien für Maßnahmen zur Vorbeugung und Linderung von Stomatitis sind zu beachten.

Paravenöse Anwendung

Die zytostatische Wirkung von Cyclophosphamid entfaltet sich erst nach seiner Aktivierung, die hauptsächlich in der Leber stattfindet. Das Risiko für eine Gewebsschädigung durch eine versehentliche paravenöse Injektion ist daher gering.

Bei einer versehentlichen paravenösen Injektion von Cyclophosphamid muss die Infusion sofort gestoppt und das Paravasat bei liegender Nadel aspiriert werden. Gegebenenfalls sind zusätzliche geeignete Maßnahmen zu ergreifen. Der Bereich sollte anschließend mit physiologischer Kochsalzlösung gespült werden, und der Arm bzw. das Bein sollte ruhig gelagert werden.

Anwendung bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion

Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion, vor allem mit schweren Nierenfunktion­sstörungen, kann eine verminderte renale Ausscheidung zu einer erhöhten Konzentration von Cyclophosphamid und seinen Metaboliten im Plasma führen. Dies kann eine erhöhte Toxizität zur Folge haben und muss bei diesen Patienten bei der Bestimmung der Dosis berücksichtigt werden (siehe Abschnitt 4.2).

Anwendung bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion

Schwere Leberfunktion­sstörungen können mit einer verminderten Aktivierung von Cyclophosphamid verbunden sein. Dies kann die Wirksamkeit der Cyclophosphamid-Therapie negativ beeinflussen und muss bei der Auswahl der Dosis und der Interpretation der Reaktion auf die gewählte Dosis berücksichtigt werden (siehe Abschnitt 4.2).

Wegen der porphyrogenen Wirkung von Cyclophosphamid ist bei der Behandlung von Patienten mit akuter Porphyrie Vorsicht geboten.

Anwendung bei Patienten nach Adrenalektomie

Bei Patienten mit Nebennierenin­suffizienz kann eine Erhöhung der Corticoid-Substitutionsdosis erforderlich sein, wenn sie wegen Cyclophosphamid oder anderer Zytostatika toxizitätsbedingtem Stress ausgesetzt sind.

Anwendung bei Patienten mit Diabetes mellitus

Auch bei Patienten mit Diabetes mellitus ist Vorsicht angezeigt, da zwischen Cyclophosphamid und Insulin bzw. anderen Hypoglykämika Wechselwirkungen auftreten können (siehe auch Abschnitt 4.5).

Anwendung bei Patienten, die sich vor Kurzem einer Operation unterzogen haben

Im Allgemeinen sollten Zytostatika (u. a. solche mit dem Wirkstoff Cyclophosphamid) nicht bei Patienten angewendet werden, die vor weniger als 10 Tagen operiert worden sind.

4.5    wechselwirkungen mit anderen arzneimitteln und sonstige wechselwirkungen

Cyclophosphamid ist inaktiv, wird aber in der Leber, hauptsächlich durch CYP2A6, 2B6, 2C9, 2C19 und 3A4, zu 2 aktiven Metaboliten verstoffwechselt.

Vor einer geplanten gleichzeitigen oder sequenziellen Anwendung von anderen Substanzen oder Therapien, durch die sich die Wahrscheinlichkeit oder der Schweregrad toxischer Wirkungen (in Folge pharmakodynamischer oder pharmakokinetischer Wechselwirkungen) erhöhen könnte, ist eine sorgfältige fallspezifische Abwägung des erwarteten Nutzens gegenüber den Risiken erforderlich.

Patienten, die mit solchen Kombinationen behandelt werden, müssen engmaschig auf Anzeichen einer Toxizität überwacht werden, um ein frühzeitiges Eingreifen zu ermöglichen. Wenn Patienten mit Cyclophosphamid und Arzneimitteln behandelt werden, die dessen Aktivierung vermindern, sind sie auf eine potenzielle Reduzierung der therapeutischen Wirksamkeit und die Notwendigkeit einer Dosisanpassung zu überwachen.

– Aprepitant

– Bupropion

– Busulfan: Bei Patienten, die Cyclophosphamid in hohen Dosen erhalten, ist Berichten zufolge weniger als

24 Stunden nach einer hohen Dosis Busulfan die Cyclophosphamid-Clearance verringert und die Halbwertszeit verlängert. Bei der gleichzeitigen Anwendung wurde über eine erhöhte Inzidenz für venooklusive Lebererkrankung und Stomatitis berichtet (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4).

– Ciprofloxacin: Bei der Anwendung vor der Cyclophosphamid-Therapie (als Konditionierung vor Knochenmarktran­splantation) kann es durch Ciprofloxacin zu einem Rezidiv der Grunderkrankung kommen.

– Chloramphenicol

– Azol-Antimykotika (Fluconazol, Itraconazol): Azol-Antimykotika hemmen bekanntermaßen Cytochrom-P450-Enzyme. Bei Kombination mit Itraconazol wurde über erhöhte Mengen toxischer Abbauprodukte von Cyclophosphamid berichtet.

– CYP2B6– und CYP3A4-Inhibitoren (Nevirapin, Ritonavir): Die gleichzeitige Anwendung kann die Wirksamkeit von Cyclophosphamid reduzieren.

– Prasugrel

– Sulfonamide, z. B. Sulfadiazin, Sulfamethoxazol und Sulfapyridin

– Thiotepa: Über eine starke Hemmung der Bioaktivierung von Cyclophosphamid durch Thiotepa im Rahmen einer Hochdosis-Chemotherapie wurde berichtet, wenn Thiotepa 1 Stunde vor Cyclophosphamid gegeben wurde.

– Ondansetron: Es gab Berichte über eine pharmakokinetische Wechselwirkung zwischen Ondansetron und hoch dosiertem Cyclophosphamid, die zu einer verringerten AUC von Cyclophosphamid führte.

– Grapefruit (Frucht oder Saft), Rifampicin, Johanniskraut: Die gleichzeitige Anwendung mit CYP3A4-Inhibitoren oder -Induktoren kann die Wirksamkeit von Cyclophosphamid reduzieren oder dessen Toxizität erhöhen.

– Allopurinol: Über eine Zunahme der Myelosuppression wurde berichtet.

– Azathioprin: erhöhtes Risiko einer Hepatotoxizität (Lebernekrose)

– Chloralhydrat

– Cimetidin

– Disulfiram

– Glycerinaldehyd

– Protease-Inhibitoren: Bei gleichzeitiger Gabe von Protease-Inhibitoren kann es zu einer erhöhten Konzentration an zytotoxischen Metaboliten kommen. In Verbindung mit der Anwendung von Behandlungsregimen auf der Basis von Protease-Inhibitoren zeigte sich bei Patienten, die mit Cyclophosphamid, Doxorubicin und Etoposid (CDE) behandelt wurden, eine höhere Inzidenz von Infektionen und Neutropenie als bei einem Behandlungsregime auf NNRTI-Basis. Es gibt Berichte über eine erhöhte Inzidenz von Mukositis bei Kombinationsthe­rapie von Cyclophosphamid (CDE) und Saquinavir.

– Mittel, die humane hepatische und extrahepatische mikrosomale Enzyme induzieren (z. B. Cytochrom-P450-Enzyme): Die Möglichkeit einer Induktion hepatischer und extrahepatischer mikrosomaler Enzyme muss in Fällen in Betracht gezogen werden, in denen vorher oder gleichzeitig Substanzen angewendet werden, die bekanntermaßen eine erhöhte Aktivität solcher Enzyme bewirken können, wie z. B. Rifampicin, Phenobarbital, Carbamazepin, Phenytoin, Johanniskraut, Benzodiazepine und Corticosteroide.

– Dabrafenib

Eine kombinierte oder sequenzielle Anwendung von Cyclophosphamid und anderen Arzneimitteln mit ähnlichen Toxizitäten kann zu kombinierten (verstärkten) toxischen Wirkungen führen.

– ACE-Hemmern: ACE-Hemmer können zu einer Leukopenie führen.

– Natalizumab

– Paclitaxel: Bei Anwendung von Cyclophosphamid nach einer Infusion von Paclitaxel wurde über eine erhöhte Hämatotoxizität berichtet.

– Thiazid-Diuretika (z. B. Hydrochlorothi­azid): Über eine Zunahme der Myelosuppression wurde berichtet.

– Zidovudin

– Clozapin

– Anthracyclinen

– Mitomycin

– Cytarabin

– Pentostatin

– Strahlentherapie in der Herzregion oder Ganzkörperbes­trahlung in Kombination mit hoch dosiertem Cyclophosphamid

– Trastuzumab

– Amiodaron

– G-CSF, GM-CSF (Granulozyten-Kolonie-Stimulationsfaktor, Granulozyten-Makrophagen-Kolonie-Stimulationsfak­tor): Berichte lassen auf ein erhöhtes Risiko einer pulmonalen Toxizität bei Patienten schließen, die im Rahmen einer zytotoxischen Chemotherapie mit Cyclophosphamid und G-CSF oder GM-CSF behandelt werden.

– Amphotericin B

– Indometacin: Eine akute Wasserintoxikation wurde bei einer begleitenden Anwendung von Indometacin beobachtet.

Eine verringerte Antitumor-Aktivität wurde bei tumortragenden Tieren im Zusammenhang mit der Aufnahme von Ethanol (Alkohol) und einer begleitenden oralen Cyclophosphamid-Therapie in niedriger Dosierung beobachtet. Durch den Konsum von Alkohol können sich bei manchen Patienten Cyclophosphamid-bedingte Übelkeit und Erbrechen verstärken.

Bei Patienten mit Wegener-Granulomatose ging die Zugabe von Etanercerpt zur Standardbehandlung mit Cyclophosphamid mit einer erhöhten Inzidenz von nicht-kutanen soliden Malignomen einher.

Über eine akute Enzephalopathie wurde bei einem Patienten berichtet, der mit Cyclophosphamid und Metronidazol behandelt wurde. Ob ein kausaler Zusammenhang besteht, ist nicht geklärt.

In einer tierexperimentellen Studie ging die Kombination von Cyclophosphamid und Metronidazol mit einer erhöhten Cyclophosphamid-Toxizität einher.

Bei der gleichzeitigen Gabe von Tamoxifen während einer Chemotherapie kann ein erhöhtes Risiko für thromboembolische Komplikationen bestehen.

Der Cyclophosphamid-Stoffwechsel durch CYP2B6 kann den Stoffwechsel von Bupropion hemmen.

Sowohl über eine verstärkte als auch eine abgeschwächte Wirkung von Warfarin wurde bei Patienten berichtet, die mit Warfarin und Cyclophosphamid behandelt wurden.

Bei Patienten, die eine Kombination aus Cyclophosphamid und Ciclosporin erhielten, wurden niedrigere Ciclosporin-Serumkonzentra­tionen beobachtet als bei Patienten, die nur Ciclosporin bekamen. Diese Interaktion kann zu einer erhöhten Inzidenz der Graft-versus-Host-Reaktion führen.

Eine Behandlung mit Cyclophosphamid verursacht eine deutliche und anhaltende Hemmung der Cholinesterase­Aktivität. Bei gleichzeitiger Gabe depolarisierender Muskelrelaxanzien (z. B. Suxamethonium) kann es, als Folge verminderter Pseudocholines­terase-Spiegel, zu einer länger anhaltenden Apnoe kommen. Wenn ein Patient innerhalb von 10 Tagen vor einer Vollnarkose mit Cyclophosphamid behandelt wurde, muss der Anästhesist darauf hingewiesen werden.

Es wurde berichtet, dass durch die Behandlung mit Zytostatika die Resorption von Digoxin- und β-Acetyldigoxin-Tabletten beeinträchtigt war.

Durch die immunsuppressive Wirkung von Cyclophosphamid ist mit einer verminderten Impfantwort zu rechen. Bei Lebendvakzinen besteht das Risiko einer Infektion durch den Impfstoff.

Über eine beeinträchtigte Absorption von oral eingenommenem Verapamil im Darm wurde berichtet.

Bei der gleichzeitigen Anwendung von Cyclophosphamid und Sulfonylharns­toffderivaten kann es zu einem Absinken des Blutzuckerspiegels kommen.

4.6    fertilität, schwangerschaft und stillzeit

Bei Mädchen, die in der Vorpubertät mit Cyclophosphamid behandelt wurden, entwickelten sich die sekundären Geschlechtsmerkmale meist normal, und die Menstruation ist regelmäßig.

Bei Mädchen, die in der Vorpubertät mit Cyclophosphamid behandelt wurden, kam es später zu einer Empfängnis.

Bei Mädchen, die mit Cyclophosphamid behandelt wurden, und bei denen die Ovarialfunktion nach Abschluss der Behandlung erhalten blieb, besteht ein erhöhtes Risiko einer vorzeitigen Menopause (Ende der Monatsblutung vor dem 40. Lebensjahr).

Kontrazeption bei Männern und Frauen

Frauen dürfen während der Behandlung und innerhalb von 12 Monaten nach dem Ende der Therapie nicht schwanger werden.

Männer dürfen während der Behandlung und innerhalb von 6 Monaten nach dem Ende der Therapie kein Kind zeugen.

Sexuell aktive Frauen und Männer müssen während dieser Zeit eine zuverlässige Methode der Empfängnisverhütung anwenden.

Schwangerschaft

Bisher liegen nur sehr begrenzte Erfahrungen mit der Anwendung von Cyclophosphamid bei Schwangeren vor. Es liegen Berichte über schwere multiple angeborene Fehlbildungen nach einer Anwendung während des 1. Trimenons vor.

Tierexperimentelle Studien haben eine Teratogenität und andere Formen von Reproduktionsto­xizität gezeigt (siehe Abschnitt 5.3).

Aufgrund der Daten aus Patientenfallbe­richten, tierexperimentellen Studien und des Wirkmechanismus von Cyclophosphamid wird eine Anwendung in der Schwangerschaft, insbesondere während des 1. Trimenons, nicht empfohlen. Der potenzielle Behandlungsnutzen sollte in jedem Einzelfall gegenüber dem potenziellen Risiko für den Fetus abgewogen werden.

Stillzeit

Cyclophosphamid geht in die Muttermilch über und kann bei gestillten Kindern Neutropenie, Thrombozytopenie, einen niedrigen Hämoglobinspiegel sowie Diarrhö verursachen. Cyclophosphamid ist in der Stillzeit kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).

Cyclophosphamid hat Auswirkungen auf die Oogenese und Spermatogenese. Es kann bei beiden Geschlechtern zu Sterilität führen. Cyclophosphamid kann bei Frauen vorübergehend oder dauerhaft Amenorrhö und bei Jungen, die in der Vorpubertät mit Cyclophosphamid behandelt werden, Oligospermie oder Azoospermie verursachen. Bei Männern, die mit Cyclophosphamid behandelt werden, kann sich eine Oligospermie oder Azoospermie entwickeln. Männer sollten vor der Behandlung mit Cyclophosphamid über die Möglichkeit einer Spermakonservierung informiert werden.

4.7    auswirkungen auf die verkehrstüchtigkeit und die fähigkeit zum bedienen von maschinen

Bei Patienten, die mit Cyclophosphamid behandelt werden, können Nebenwirkungen (u. a. Übelkeit, Erbrechen, Schwindel, unscharfes Sehen, Sehstörungen) auftreten, die die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen beeinträchtigen können. Die Entscheidung, ein Fahrzeug zu führen oder Maschinen zu bedienen, sollte je nach Einzelfall getroffen werden.

4.8    nebenwirkungen

Die in unten stehender Tabelle angegebenen Nebenwirkungen stammen aus klinischen Studien und Erfahrungen nach der Markteinführung.

Bei den Häufigkeitsangaben werden folgende Kategorien zugrunde gelegt:

Sehr häufig Häufig Gelegentlich Selten

Sehr selten

Nicht bekannt

(> 1/10)

(> 1/100 bis < 1/10)

(> 1/1.000 bis < 1/100)

(> 1/10.000 bis < 1/1.000)

(< 1/10.000)

(Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar)

Ein erhöhtes Risiko für und erhöhter Schweregrad bei Pneumonien (auch mit tödlichem Ausgang), anderen bakteriellen, mykotischen, viralen, protozoalen und parasitären Infektionen; Reaktivierung latenter Infektionen, einschließlich viraler Hepatitis, Tuberkulose, JC-Virus mit

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progressiver multifokaler Leukenzephalopathie (auch mit tödlichem Ausgang), Pneumocystis jiroveci , Herpes zoster, Strongyloides , Sepsis und septischer Schock (auch mit tödlichem Ausgang).

auch mit tödlichem Ausgang

einschließlich akuter myeloischer Leukämie und akuter promyelozytischer Leukämie

manifestiert als Knochenmarkver­sagen, Panzytopenie, Neutropenie, Agranulozytose, Granulozytopenie, Thrombozytopenie (mit Blutungen als Komplikation), Leukopenie, Anämie

manifestiert als Myelopathie, periphere Neuropathie, Polyneuropathie, Neuralgie, Dysästhesie, Hypästhesie, Parästhesie, Tremor, Dysgeusie,

Hypogeusie, Parosmie

manifestiert als Kopfschmerzen, veränderte mentale Funktion, epileptische Anfälle und abnormales Sehvermögen von Verschwommensehen bis hin zu Verlust der Sehkraft

im Zusammenhang mit einer allergischen Reaktion beobachtet

auch mit tödlichem Ausgang

Die Inzidenz einer Cyclophosphamid-assoziierten pulmonalen Toxizität ist gering, die Prognose für die betroffenen Patienten jedoch schlecht. Leberversagen, hepatische Enzephalopathie, Aszites, Hepatomegalie, Ikterus, erhöhte Bilirubinwerte im Blut, erhöhte Leberenzymwerte (ASAT, ALAT, alkalische Phosphatase, gamma-GT) kann bis zur Kahlheit fortschreiten

an den Handflächen und Fersen

persistent

Hinweis

Bestimmte Komplikationen, wie z. B. Thromboembolien, disseminierte intravasale Gerinnung und hämolytischurämis­ches Syndrom, können als Folge der Grunderkrankung auftreten, jedoch kann die Häufigkeit dieser Komplikationen aufgrund der Chemotherapie mit Cyclophosphamid HEXAL erhöht sein.

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung dem

Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte

Abt. Pharmakovigilanz

Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3

D-53175 Bonn

Website:

anzuzeigen.

4.9    überdosierung

Zu den schwerwiegenden Folgen einer Überdosierung zählen Manifestationen dosisabhängiger Toxizitäten wie Myelosuppression, Urotoxizität, Kardiotoxizität (einschließlich Herzversagens), venooklusive Lebererkrankung und Stomatitis (siehe Abschnitt 4.4).

Patienten, die eine Überdosis erhalten haben, sind engmaschig auf die Entwicklung von Toxizitäten zu überwachen, insbesondere auf Hämatotoxizität.

Es gibt kein spezifisches Gegenmittel für eine Überdosierung mit Cyclophosphamid.

Cyclophosphamid und seine Metaboliten sind dialysierbar. Bei der Behandlung einer Überdosierung oder Intoxikation suizidaler oder akzidenteller Art ist daher eine rasche Hämodialyse angezeigt.

Bei einer Überdosierung sind unterstützende Maßnahmen zu ergreifen, einschließlich der angemessenen Behandlung eventueller begleitender Infektionen, Myelosuppression oder anderer Toxizitäten gemäß dem Stand der wissenschaftlichen Erkenntnis.

Eine Zystitis-Prophylaxe mit Mesna kann unterstützen, urotoxische Effekte in Folge einer CyclophosphamidÜber­dosierung zu verhindern oder einzuschränken.

5.   pharmakologische eigenschaften

5.1   pharmakodynamische eigenschaften

Pharmakothera­peutische Gruppe: Antineoplastische und immunmodulierende Mittel, antineoplastische Mittel, alkylierende Mittel, Stickstofflost-Analoga

ATC-Code: L01AA01

Für Cyclophosphamid wurde bei einer Vielzahl verschiedener Tumoren eine zytostatische Wirkung gezeigt.

Cyclophosphamid beeinflusst vermutlich die S- oder G2-Phase des Zellzyklus.

Der Nachweis steht noch aus, ob die zytostatische Wirkung gänzlich auf eine DNA-Alkylierung zurückzuführen ist, oder ob andere Mechanismen, wie etwa die Inhibition von Chromatin-Transformation­sprozessen oder eine Hemmung von DNA-Polymerasen, eine Rolle spielen.

Der Metabolit Acrolein besitzt keine antineoplastische Aktivität, ist jedoch verantwortlich für die urotoxischen Nebenwirkungen.

Die immunsuppressive Wirkung von Cyclophosphamid basiert darauf, dass Cyclophosphamid einen inhibitorischen Effekt auf B-Zellen, CD4±T-Zellen und in geringerem Ausmaß CD8±T-Zellen hat. Darüber hinaus wird angenommen, dass Cyclophosphamid einen inhibitorischen Effekt auf Suppressorzellen hat, welche die Antikörper der Klasse IgG2 regulieren.

Eine Kreuzresistenz, vor allem mit strukturverwandten Zytostatika, wie z. B. Ifosfamid, aber auch anderen Alkylanzien, ist nicht auszuschließen.

5.2    Pharmakokinetische Eigenschaften

Cyclophosphamid wird als inaktives Prodrug verabreicht, welches erst in der Leber aktiviert wird.

Resorption

Cyclophosphamid wird vom parenteralen Verabreichungsort schnell und nahezu vollständig resorbiert.

Verteilung

Cyclophosphamid ist zu weniger als 20 % an Plasmaproteine gebunden. Die Proteinbindung der Metaboliten von Cyclophosphamid ist höher, jedoch unter 70 %. In welchem Ausmaß die aktiven Metaboliten proteingebunden sind, ist nicht bekannt.

Cyclophosphamid geht in die Zerebrospinal­flüssigkeit und in die Muttermilch über. Cyclophosphamid und seine Metaboliten können die Plazentaschranke überwinden.

Biotransformation

Cyclophosphamid wird in der Leber über eine Phase-I-Metabolisierung durch Cytochrom-P450-(CYP)-Enzyme zu den aktiven Metaboliten 4-Hydroxycyclop­hosphamid und Aldophosphamid (tautomere Form von 4-Hydroxycyclop­hosphamid) aktiviert. Verschiedene CYP-Isoenzyme tragen zur Bioaktivierung von Cyclophosphamid bei, einschließlich CYP2A6, 2B6, 2C9, 2C19 und 3A4, wobei 2B6 die höchste 4-Hydroxylaseak­tivität zeigt. Die Detoxifikation erfolgt hauptsächlich durch Glutathion-S-Transferasen (GSTA1, GSTP1) und Alkohol-Dehydrogenasen (ADH1, ADH3). 2–4 Stunden nach der Verabreichung von Cyclophosphamid sind die Plasmaspiegel der aktiven Metaboliten am höchsten, danach erfolgt eine rasche Abnahme der Plasmakonzentra­tionen.

Elimination

Die Plasma-Halbwertszeit von Cyclophosphamid beträgt ca. 4–8 Stunden bei Erwachsenen und Kindern. Die PlasmaHalbwer­tszeiten der aktiven Metaboliten sind nicht bekannt.

Nach hoch dosierter i.v. Applikation im Rahmen der allogenen Knochenmarktran­splantation folgt die Plasmakonzentration des nativen Cyclophosphamids einer linearen Kinetik 1. Ordnung. Im Vergleich mit einer konventionellen Cyclophosphamid-Therapie kommt es aber zu einer Zunahme inaktiver Metaboliten, die auf eine Sättigung der aktivierenden Enzymsysteme, nicht jedoch der zu inaktiven Metaboliten führenden Metabolisierun­gsschritte hindeutet. Im Verlauf einer mehrtägigen hoch dosierten Cyclophosphamid-Therapie nehmen die Flächen unter der Plasmakonzentra­tions-Zeit-Kurve der Muttersubstanz, vermutlich aufgrund der Autoinduktion der mikrosomalen Metabolisierun­gsaktivität, ab.

Cyclophosphamid und seine Metaboliten werden hauptsächlich renal ausgeschieden.

5.3    präklinische daten zur sicherheit

Die akute Toxizität von Cyclophosphamid ist verhältnismäßig gering. Dies wurde in Experimenten an Mäusen, Meerschweinchen, Kaninchen und Hunden nachgewiesen.

Chronische Toxizität

Die chronische Gabe toxischer Dosen führt zu Leberläsionen im Sinne einer Verfettung mit anschließender Nekrose. Die Darmschleimhaut wird nicht angegriffen. Die Schwelle für die hepatotoxische Wirkung liegt beim Kaninchen bei 100 mg/kg, beim Hund bei 10 mg/kg.

Mutagenität und Kanzerogenität

Für Cyclophosphamid wurde in zahlreichen in vitro und in vivo Tests ein mutagenes Potenzial nachgewiesen. Chromosomenab­berationen beim Menschen wurden nach Gabe von Cyclophosphamid ebenfalls beobachtet. In Tierversuchen an Ratten und Mäusen konnte eine tumorerzeugende Wirkung von Cyclophosphamid nachgewiesen werden.

Teratogenität

Die teratogene Wirkung von Cyclophosphamid wurde bei verschiedenen Tierarten (Mäuse, Ratten, Kaninchen, Rhesusaffen und Hunde) gezeigt. Cyclophosphamid kann Skelett-, Gewebe- und andere Missbildungen auslösen.

6.   pharmazeutische angaben

6.1   liste der sonstigen bestandteile

Keine

6.2    inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

6.3    dauer der haltbarkeit

2 Jahre

Die chemische und physikalische Stabilität der rekonstituierten und der verdünnten Lösung wurde für 24 Stunden bei 2–8 °C nachgewiesen.

Aus mikrobiologischer Sicht sollten die rekonstituierte und die verdünnte Lösung sofort verwendet werden, außer die Rekonstitution/Ver­dünnung hat unter kontrollierten und validierten, aseptischen Bedingungen stattgefunden. Sofern die Lösung nicht sofort verwendet wird, liegen die Aufbewahrungszeiten und -bedingungen in der Verantwortung des Anwenders und sollten normalerweise 24 Stunden bei 2–8 °C nicht überschreiten.

6.4    besondere vorsichtsmaßnahmen für die aufbewahrung

Nicht über 25 °C lagern.

Aufbewahrungsbe­dingungen nach Rekonstitution/Ver­dünnung des Arzneimittels, siehe Abschnitt 6.3.

6.5    art und inhalt des behältnisses

Cyclophosphamid HEXAL Pulver zur Herstellung einer Injektions-/Infusionslösung ist in folgenden Packungsgrößen erhältlich:

1 Durchstechflasche zu 50 ml mit 500 mg Cyclophosphamid, aus transparentem, farblosem Typ I-Glas mit unbeschichtetem Brombutyl-Stopfen und Flip-off-Verschluss mit rotem PP-Knopf.

1 Durchstechflasche zu 100 ml mit 2.000 mg Cyclophosphamid, aus transparentem, farblosem Typ I-Glas mit unbeschichtetem Brombutyl-Stopfen und Flip-off-Verschluss mit violettem PP-Knopf.

Die Durchstechflaschen sind mit oder ohne Kunststoffschut­zhülle (OncoSafe) verpackt. Der OncoSafe kommt nicht mit dem Arzneimittel in Kontakt und bietet einen zusätzlichen Transportschutz, der die Sicherheit für das medizinische und pharmazeutische Fachpersonal erhöht.

6.6 besondere vorsichtsmaßnahmen für die beseitigung und sonstige hinweise zur handhabung

Zur Rekonstitution müssen pro 100 mg Cyclophosphamid jeweils 5 ml Lösungsmittel zugesetzt werden.

Die Auswahl des Lösungsmittels zur Rekonstitution von Cyclophosphamid HEXAL, das Cyclophosphamid enthält, richtet sich nach dem Verabreichungsweg.

Direkte Injektion

Ist die Lösung zur direkten Injektion vorgesehen, wird Cyclophosphamid HEXAL (enthält Cyclophosphamid) durch Zugabe von 0,9%iger steriler Natriumchlori­dlösung rekonstituiert.

Infusion

Ist die Lösung zur i.v. Infusion vorgesehen, wird Cyclophosphamid HEXAL (enthält Cyclophosphamid) durch Zugabe von sterilem Wasser für Injektionszwecke oder 0,9%iger steriler Natriumchlori­dlösung rekonstituiert.

Folgende Mengen von Wasser für Injektionszwecke oder 0,9%iger Natriumchlori­dlösung werden den Durchstechflaschen mit Cyclophosphamid HEXAL Pulver zur Herstellung einer Injektions-/Infusionslösung zugesetzt:

Durchstechflasche mit 500 mg: 25 ml

Durchstechflasche mit 2.000 mg: 100 ml

Durch das Injizieren des Lösungsmittels in die Durchstechflasche entsteht ein extrem hoher Druck, der verschwindet, sobald die 2. sterile Nadel durch den Gummistopfen der Durchstechflasche gestochen wurde. Das Pulver löst sich bei kräftigem Schütteln der Durchstechflasche rasch auf, und es entsteht eine klare Lösung. Löst sich das Pulver nicht sofort auf, schütteln Sie die Durchstechflasche weiter kräftig für bis zu mehrere Minuten bis zum vollständigen Auflösen des Pulvers. Die Lösung ist nach der Rekonstitution so bald wie möglich zu verabreichen.

Die Lösung nach Rekonstitution ist klar und farblos bis leicht gelb. Bitte überprüfen Sie die Durchstechflasche vor der weiteren Verwendung. Nur klare Lösungen dürfen verwendet werden.

Cyclophosphamid HEXAL Pulver zur Herstellung einer Injektions-/Infusionslösung rekonstituiert in Wasser für Injektionszwecke hat eine Osmolalität von 92 mOsm/kg.

Cyclophosphamid HEXAL Pulver zur Herstellung einer Injektions-/Infusionslösung rekonstituiert in 0,9%iger Natriumchlori­dlösung hat eine Osmolalität von 353 mOsm/kg und einen pH-Wert von 4,6.

Intravenöse Anwendung

Die intravenöse Verabreichung sollte vorzugsweise als Infusion erfolgen.

Infusion

Rekonstituiertes Cyclophosphamid HEXAL sollte vor der Infusion mit 5%iger Glucose- oder 0,9%iger Natriumchlori­dlösung weiter verdünnt werden.

Direkte Injektion

Bitte beachten Sie, dass nur in 0,9%iger steriler Natriumchlori­dlösung rekonstituiertes Cyclophosphamid HEXAL für eine direkte Bolusinjektion geeignet ist. In Wasser rekonstituiertes Cyclophosphamid HEXAL (enthält Cyclophosphamid) ist hypoton und darf nicht direkt injiziert werden.

Bei der Rekonstitution oder Handhabung von Cyclophosphamid HEXAL sind die Richtlinien für den Umgang mit Zytostatika zu beachten. Die Rekonstitution ist, so weit wie möglich, in einer Laminar-Air-Flow-Sicherheitswerkbank durchzuführen. Die Person, die das Präparat handhabt, muss eine Schutzmaske und Schutzhandschuhe tragen. Bei Verschütten ist der Bereich gründlich mit Wasser abzuspülen.

Wird Cyclophosphamid HEXAL Pulver zur Herstellung einer Injektions-/Infusionslösung (z. B. während des Transports) bei Temperaturen über der angegebenen Höchsttemperatur gelagert, kann Cyclophosphamid schmelzen. Durchstechflaschen mit geschmolzenem Cyclophosphamid sind durch Sichtprüfung zu erkennen. Cyclophosphamid ist ein weißes Pulver. Geschmolzenes Cyclophosphamid ist eine klare oder gelbliche, viskose Flüssigkeit (die in den betroffenen Durchstechflaschen gewöhnlich in Tropfenform vorliegt). Durchstechflaschen mit geschmolzenem Cyclophosphamid dürfen nicht mehr verwendet werden.

7.    inhaber der zulassungen

Hexal AG

Industriestraße 25

83607 Holzkirchen

Telefon: (08024) 908–0

Telefax: (08024) 908–1290

E-Mail:

8.    zulassungsnummern

90399.00.00

90401.00.00

9.    datum der erteilung der zulassungen/verlängerung der zulassungen

Datum der Erteilung der Zulassungen: 05. November 2014

Datum der letzten Verlängerung der Zulassungen: 20. August 2019

10.    stand der information

Januar 2024