DepoCyte - Beipackzettel, Nebenwirkungen, Wirkung, Anwendungsgebiete

1. bezeichnung des arzneimittels

DepoCyte 50 mg Injektionssus­pension

2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

Ein ml Suspension enthält 10 mg Cytarabin.

Jede 5 mL Durchstechflasche enthält 50 mg Cytarabin.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.

3. DARREICHUNGSFORM

Injektionssus­pension.Weißliche bis cremefarbene Suspension.

4. klinische angaben4.1 anwendungsgebiete

Zur intrathekalen Behandlung von Meningeosis lymphomatosa. Bei den meisten Patienten erfolgt eine solche Behandlung zur Linderung der Erkrankungssym­ptome.

4.2 Dosierung und Art der Anwendung

DepoCyte darf nur unter Aufsicht eines Arztes mi verabreicht werden.

Dosierung

Kinder und Jugendliche mkeit des Arzneimittels bei Kindern unter 18 Jahren wurden nicht

ende Daten werden in Abschnitt 5.1 beschrieben; eine

n jedoch nicht gegeben werden. Von der Anwendung von DepoCyte bei ist abzuraten, bis mehr Daten verfügbar sind.

Erwachsene

Die Dosierung zur Behandlung einer Meningeosis lymphomatosa beträgt für Erwachsene 50 mg (eine Durchstechflasche), die intrathekal (lumbal oder intraventrikulär über ein Ommaya-Reservoir) verabreicht wird. Die folgenden Behandlungsschemata werden für die Induktions-, Konsolidierungsund Erhaltungstherapie empfohlen.

Induktionsthe­rapie: 50 mg werden insgesamt zweimal im Abstand von 14 Tagen (Woche 1 und 3) gegeben.

Konsolidierun­gstherapie: 50 mg werden insgesamt dreimal im Abstand von 14 Tagen (Woche 5, 7 und 9) gegeben, gefolgt von einer zusätzlichen Applikation von 50 mg in Woche 13.

Erhaltungsthe­rapie: 50 mg werden insgesamt viermal im Abstand von 28 Tagen (Woche 17, 21, 25 und 29) gegeben.

Art der Anwendung : DepoCyte ist mittels langsamer Injektion über einen Zeitraum von 1–5 Minuten direkt in den Liquor cerebrospinalis (CSF) zu verabreichen, entweder über ein intraventrikuläres Reservoir oder durch direkte Injektion in den Lumbalsack. Nach Applikation als Lumbalpunktion sollte der Patient angewiesen werden, sich für 1 Stunde flach hinzulegen. Ab dem Tag der Injektion von DepoCyte sollten alle Patienten 2 x täglich 4 mg Dexamethason entweder oral oder intravenös über 5 Tage erhalten.

DepoCyte darf nicht auf einem anderen Weg als oben beschrieben verabreicht werden.

DepoCyte muss wie geliefert verwendet werden. Es darf nicht weiter verdünnt werden (siehe Abschnitt 6.2).

Der Patient ist vom Arzt auf unmittelbar auftretende toxische Reaktionen hin zu überwachen.

Wenn der Patient neurotoxische Symptome entwickelt, sollte die Dosis auf 25 mg redu Bei Fortbestehen der Symptome sollte die Behandlung mit DepoCyte abgebrochen we Obwohl nach einer intrathekalen Behandlung eine signifikante systemische Exposition mit freiem Cytarabin nicht zu erwarten ist, können Auswirkungen auf die Knochenmarksfun­ktion nicht ausgeschlossen werden. Die systemische Toxizität nach intravenöser Verabreichung von Cytarabin besteht hauptsächlich aus einer Knochenmarkde­pression mit Leukopenie, Thrombozytopenie und Anämie. Daher ist eine Überwachung des hämatopoetischen Systems angezeigt.

4.3 Gegenanzeigen

4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahme

In seltenen Fällen wurden anaphylaktische Reaktionen nach intravenöser Gabe von freiem Cytarabin berichtet.

Bei einer Untersuchung der Zerebrospinal­flüssigkeit nach Verabreichung von DepoCyte ist zu beachten, dass die DepoCyte-Partikel in Größe und Aussehen den Leukozyten ähneln.

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Zwischen intrathekal verabreichtem DepoCyte und anderen Arzneimitteln wurden keine eindeutigen Wechselwirkungen festgestellt.

Eine gleichzeitige intrathekale Gabe von DepoCyte und anderen antineoplastisc wurde nicht untersucht.

Eine gleichzeitige intrathekale Gabe von Cytarabin und anderen zytotoxi Neurotoxizitätsri­siko erhöhen.

4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

Gebärfähige Frauen/Empfängnis­verhütung bei Männern u

Ungeachtet des niedrigen scheinbaren Risikos dürfen Frauen im gebärfähigen Alter die Behandlung nicht erhalten, bis eine Schwangerschaft ausgeschlossen werden kann, und sie sollten dazu angehalten werden, einen zuverlässigen Konzeptionsschutz zu verwenden.

Auf Grund des bekannten mutagenen Potenzials von Cytarabin, das Chromosomenschäden in menschlichen Spermien verursachen kann, müssen Männer und ihre Partnerinnen während einer Behandlung mit DepoCyte dazu angehalten werden, geeignete Verhütungsmaßnahmen zu treffen.

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob Cytarabin nach intrathekaler Gabe in die Muttermilch übergeht. Die systemische Exposition mit freiem Cytarabin nach intrathekaler Behandlung mit DepoCyte ist vernachlässigbar. Wegen der möglichen Ausscheidung über die Muttermilch und wegen der Möglichkeit von schweren Nebenwirkungen bei gestillten Kindern wird DepoCyte nicht für stillende Mütter empfohlen.

Fertilität

Es wurden keine Fertilitätsstudien zur Reproduktionsto­xizität von DepoCyte durchgeführt. Weil die systemische Exposition gegenüber freiem Cytarabin nach intrathekaler Behandlung mit DepoCyte vernachlässbar ist, ist das Risiko einer Beeinträchtigung der Fertilität wahrscheinlich gering (siehe Abschnitt 5.3).

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Es liegen keine Berichte vor, die sich explizit auf die Auswirkungen von DepoCyte auf die Verkehrstüchtigkeit oder das Bedienen von Maschinen beziehen. Im Hinblick auf die bekannten Nebenwirkungen sollten Patienten jedoch während der Behandlungsphase nicht Auto fahren bzw. keine gefährlichen Maschinen bedienen.

4.8 nebenwirkungen

Tabelle 1: Nebenwirkungen, die bei > 10% der Zyklen bei allen Patientengruppen mit

Tabelle 2: Nebenwirkungen, die ggf. Neurotoxizitäten widerspiegeln, bei Patienten in Studien der Phasen II, III und IV, die mit 50 mg DepoCyte (n = 99 Zyklen) oder Cytarabin ( n = 84

Zyklen) behandelt wurden

Alle Patienten, die DepoCyte erhalten, sollten gleichzeitig mit Dexamethason behandelt werden, um die Symptome einer Arachnoiditis abzuschwächen. Toxische Erscheinungen können nach einer Einmalgabe oder kumulativen Dosen auftreten. Da toxische Erscheinungen zu jedem Zeitpunkt der Therapie auftreten können (am wahrscheinlichsten innerhalb der ersten 5 Tage nach Verabreichung), sollten Patienten nach Verabreichung von DepoCyte ständig auf die Entwicklung einer Neurotoxizität hin überwacht werden. Wenn Patienten neurotoxische Erscheinungen entwickeln, sollten die nachfolgenden Dosierungen von DepoCyte reduziert werden, und die Behandlung mit DepoCyte sollte abgebrochen werden, wenn die Neurotoxizität andauert.

Eine häufig auftretende Nebenwirkung der Gabe von DepCyte ist Arachnoiditis, ein Syndrom, das sich durch mehrere Nebenwirkungen äußert. Die Inzidenz dieser Nebenwirkungen, die möglicherweise eine Meningenreizung widerspiegeln, beträgt Kopfschmerzen (24 %), Übelkeit (18 %), Erbrechen (17 %), Fieber (12 %), Nackensteife (3 %), Schmerzen im Nacken (4 %) oder Rücken (7 %), Meningismus (<1 %), Konvulsionen (6 %), Hydrocephalus (2 %) und Pleozytose der Zerebrospinal­flüssigkeit , mit oder ohne Änderung des Bewusstseinsstatus (1 %). Tabelle 3 führt diese Reaktionen für mit DepoCyte und mit Methotrexat und Cytarabin behandelte Patienten auf.

Nebenwirkungen sind nach MedDRA-Körpersystemor­ganklasse und Häufigkeit aufgeführt: Sehr häufig (>1/10), häufig (>1/100 bis < 1/10) und gelegentlich (>1/1.000 bis <1/100). Die

Nebenwirkungen sind innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe nach absteigendem Schweregrad angegeben.

Tabelle 3: Nebenwirkungen, die möglicherweise eine Meningenreizung widerspiegeln, bei Patienten in Phase II, III und IV

*Die Zykluslänge betrug 2 Wochen, in denen der Patient mit 1 Dosis DepoCyte oder 4 Dosen Cytarabin oder Methotrexat behandelt wurde. Cytarabin- und Methotrexat-Patienten, die nicht alle 4 Dosen in einem Zyklus erhielten, wurden als nicht-vollständige Zyklen in die Berechnung einbezogen.

Untersuchungen

Ein vorübergehender Anstieg des Proteingehaltes im Liquor und der Leukozyten wurde bei Patienten nach der Verabreichung von DepoCyte beobachtet, wie auch nach intrathekaler Gabe von Methotrexat oder Cytarabin. Diese Meldungen stammen überwiegend aus der Anwendungsbeo­bachtung von DepoCyte und aus spontanen Fallberichten. Weil diese Reaktionen aus einer Population ungewisser Größe stammen, ist es nicht möglich, ihre Häufigkeit zuverlässig abzuschätzen.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über das in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

4.9 Überdosierung

Es liegen keine Berichte zu Überdosierungen mit DepoCyte vor. Eine Überdosierung mit DepoCyte könnte zu einer schweren Arachnoiditis einschließlich Enzephalopathie führen.

In einer frühen unkontrollierten Studie ohne Dexamethason-Prophylaxe wurden Einzeldosen bis zu 125 mg gegeben. Ein Patient mit einer Dosis von 125 mg verstarb an Enzephalopathie 36 Stunden nachdem er DepoCyte intraventrikulär erhalten hatte. Dieser Patient erhielt jedoch gleichzeitig eine Ganzhirnbestrahlung und hatte vorher Methotrexat intraventrikulär erhalten.

Für intrathekales DepoCyte oder aus DepoCyte freigesetztes unverkapseltes Cytarabin gibt es kein Antidot. In einem Fall einer intrathekalen Überdosierung mit freiem Cytarabin wurde ein Austausch der Zerebrospinal­flüssigkeit gegen isotone Natriumchlori­dlösung durchgeführt. Bei Überdosierung mit DepoCyte kann ein derartiges Vorgehen erwogen werden. Die Behandlung einer Überdosierung sollte auf die Erhaltung der Vitalfunktionen abzielen.

• 5. PHARMAKOLO­GISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakothera­peutische Gruppe: (Antimetaboliten, Pyrimidin-Analoga), ATC-Code L01B C01

Wirkmechanismus.

DepoCyte ist eine Cytarabin-Formulierung mit verzögerter Wirkstofffrei­setzung, die für die direkte Anwendung in die Zerebrospinal­flüssigkeit vorgesehen ist.

r„ B , „ Uh T h , , ,■ h Wh.ffH H 7U

Cytarabin ist ein zellzyklus-phasenspezifischer antineoplastischer Wirkstoff, der die Zellen nur während der S-Phase der Zellteilung beeinflusst. Intrazellulär wird Cytarabin in Cytarabin-5'-triphosphat (ara-CTP), den wirksamen Metaboliten, umgewandelt. Der Wirkmechanismus ist nicht vollständig bekannt, doch offenbar wirkt ara-CTP primär durch Hemmung der DNA-Synthese. Ebenfalls zur Zytotoxizität von Cytarabin könnte der Einbau in die DNA und RNA beitragen. Cytarabin wirkt auf eine große Anzahl verschiedener proliferierender Säugetierzellkul­turen zytotoxisch.

Für zellzykluspha­senspezifische Antimetaboliten ist die Expositionsdauer der neoplastischen Zellen bei zytotoxischen Konzentrationen ein wichtiger Faktor zur Bestimmung der Wirksamkeit.

Pharmakodynamis­cheWirkungen

In in vitro -Studien an mehr als 60 Zellinien lag die mittlere Cytarabin-Konzentration, die zu einer 50%igen Wachstumshemmung (IC50) führte, bei einer Exposition über 2 Tage bei etwa 10 ^Mol (2,4 ^g/ml), und bei einer Exposition über 6 Tage bei 0,1 ^Mol (0,024 ^g/ml). In den Studien wurde ebenfalls eine Empfindlichkeit zahlreicher solider Tumorzellinien gegenüber Cytarabin beobachtet, insbesondere bei längerer Exposition gegenüber Cytarabin.

Klinische Wirksamkeit und Sicherheit

Bei einer offenen, aktiv kontrollierten multizentrischen klinischen Studie wurden 35 Patienten mit Meningeosis lymphomatosa (d.h. Patienten, bei denen bei der zytologischen Untersuchung der Zerebrospinal­flüssigkeit maligne Zellen gefunden wurden) in zwei Gruppen randomisiert, die intrathekal entweder mit DepoCyte (n=18) oder mit unverkapseltem Cytarabin (n=17) behandelt wurden. Während der einmonatigen Induktionsphase der Therapie wurde DepoCyte intrathekal in einer Dosierung von 50 mg alle 2 Wochen und unverkapseltes Cytarabin in einer Dosierung von 50 mg zweimal wöchentlich verabreicht. Bei Patienten, bei denen keine Remission eintrat, wurde die Behandlung nach dem Protokoll nach 4 Wochen unterbrochen. Bei Patienten, bei denen eine Remission eintrat (definiert als das Verschwinden von malignen Zellen aus der Zerebrospinal­flüssigkeit bei gleichzeitiger Nichtprogression der neurologischen Symptome) wurde eine Konsolidierungs- und Erhaltungstherapie für die Dauer von bis zu 29 Wochen angeschlossen.

Eine Remission wurde bei 13/18 (72%, 95% Vertrauensinter­valle: 47, 90) der DepoCyte-Patienten verglichen mit 3/17 (18% der Patienten, 95% Vertrauensinter­valle: 4, 43) der mit unverkapseltem Cytarabin behandelten Patienten beobachtet. Ein statistisch signifikanter Zusammenhang zwischen Behandlung und Remission war feststellbar (p-Wert im Exakt-Test nach Fischer = 0,002). Bei der Mehrzahl der DepoCyte-Patienten wurde die Therapie nach der Induktionsphase fortgesetzt. Die DepoCyte-Patienten wurden mit einer mittleren Zahl von 5 Zyklen (Dosen) pro Patient behandelt (Bereich: 1 bis 10 Dosen) und die mittlere Therapiedauer betrug 90 Tage (Bereich: 1 bis 207 Tage).

Es waren keine statistisch signifikanten Unterschiede in bezug auf sekundäre Endpunkte wie Remissionsdauer, progressionsfreie Überlebensdauer, neurologische Symptome, Karnofsky Performance-Status, Lebensqualität und allgemeine Überlebensrate zu beobachten. Die mittlere progressionsfreie Überlebensdauer (definiert als die Zeitdauer bis zur neurologischen Progression oder bis zum Tod) war bei DepoCyte-Patienten statistisch deutlich länger als bei den mit ungekapseltem Cytarabin behandelten Patienten (77 Tage gegenüber 48 Tagen). Der Anteil der nach

12 Monaten überlebenden Patienten betrug 24% bei Behandlung mit DepoCyte verglichen mit 19% bei Behandlung mit unverkapseltem Cytarabin.

Kinder und Jugendliche

In einer offenen Dosissteigerun­gsstudie ohne Vergleichsgruppe bei 18 pädiatrischen Patienten (4 bis 19 Jahre) mit leukämischer Meningitis oder neoplastischer Meningitis aufgrund eines primären Gehirntumors wurde eine intrathekale Dosis von 35 mg als maximal tolerierbare Dosis ermittelt.

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Resorption

Die Analyse der verfügbaren pharmakokinetischen Daten zeigt, dass nach intrathekaler Anwendung von DepoCyte beim Patienten über den Lumbalsack oder über ein intraventrikuläres Reservoir sowohl im Ventrikel als auch im Lumbalsack nach 5 Stunden Spitzenspiegel an freiem Cytarabin gemessen werden. Im Dosisbereich von 12,5 mg bis 75 mg folgt den Peaks ein biphasisches Eliminationsprofil, das initial steil und nachfolgend langsam abfällt, mit einer terminalen Halbwertszeit von 100 bis 263 Stunden. Im Gegensatz dazu zeigte die intrathekale Verabreichung von 30 mg freiem Cytarabin einen biphasischen Konzentration­sverlauf in der Zerebrospinal­flüssigkeit, mit einer terminalen Plasma-Halbwertszeit von etwa 3,4 Stunden.

Pharmakokinetische Parameter von DepoCyte (75 mg) bei Patienten mit neoplastischer Meningitis, denen das Arzneimittel entweder intraventrikulär oder durch Lumbalpunktur verabreicht wurde, lassen darauf schließen, dass das Arzneimittel die ventrikulären oder lumbalen Hohlräume unabhängig vom Verabreichungsweg gleichermaßen erreicht. Im Vergleich zu freiem Cytarabin wird

durch diese Zubereitung die biologische Halbwertszeit um einen Faktor 27 bis 71 verlängert, abhängig vom Anwendungsweg und dem Ort der Probenentnahme. Die Konzentrationen an verkapseltem Cytarabin und die gezählten Lipidpartikel, in denen Cytarabin verkapselt ist, folgen einem vergleichbaren Verteilungsmuster. Nach ventrikulärer Injektion von DepoCyte steigt die AUC von freiem und verkapseltem Cytarabin dosislinear an. Dies weist darauf hin, dass die Freisetzung von Cytarabin aus DepoCyte und dessen Pharmakokinetik in der menschlichen Zerebrospinal­flüssigkeit linear verlaufen.

Verteilung

Die Übertrittsrate von Cytarabin von der Zerebrospinal­flüssigkeit in das Plasma ist ge Umwandlung in den inaktiven Metaboliten, Uracilarabinosid (ara-U), erfolgt im Plasma rasch. Die systemische Exposition gegenüber Cytarabin nach intrathekaler Gabe von 50 mg und 75 mg DepoCyte ist vernachlässigbar gering.

Biotransformation

Der primäre Ausscheidungsweg von Cytarabin ist die Metabolisierung in die inaktive Substanz ara-U (1-ß-D-Arabinofurano­syluracil oder Uracilarabinosid), gefolgt von deren renaler Ausscheidung. Im Gegensatz zu systemisch angewendetem Cytarabin, das rasch in ara-U metabolisiert wird, ist die Umwandlung zu ara-U in der Zerebrospinal­flüssigkeit nach intrathekaler Gabe vernachlässigbar, da die Aktivität der Cytidin-Deaminase in den Geweben des ZNS und in der Zerebrospinal­flüssigkeit deutlich geringer ist. Die Liquor-Clearance von Cytarabin entspricht der Liquor-Bulkflussrate von 0,24 ml/min.

Elimination

Die Verteilung und Clearance von Cytarabin und der vorherrschenden Phospholipid-Komponente in den Lipidpartikeln (DOPC) nach intrathekaler Gabe von DepoCyte wurde in Nagern bestimmt. Radioaktiv markiertes Cytarabin und DOPC wurden schnell im ZNS verteilt. Bis zum 4. Tag wurden mehr als 90% des Cytarabins ausgeschieden und weitere 2,7% bis Tag 21. Die Ergebnisse weisen darauf hin, dass die Lipidkomponenten hydrolysiert und nach ihrem Abbau im intrathekalen Raum weitgehend in die Gewebe inkorporiert werden.

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Eine Auswertung der toxikologischen Daten, die für die Lipidbausteine (DOPC und DPPG) oder für vergleichbare Phospholipide wie in DepoCyte verwendet vorliegen, zeigt, dass derartige Lipide von verschiedenen Tierspezies gut toleriert werden, auch wenn sie über einen längeren Zeitraum und im g/kg-Bereich verabreicht werden.

Die Ergebnisse von Studien zur akuten und subchronischen Toxizität an Affen, legen nahe, dass intrathekal verabreichtes DepoCyte bis zu einer Dosis von 10 mg (vergleichbar einer Humandosis von 100 mg) vertragen wurde. Bei Tieren, die DepoCyte intrathekal erhielten, wurden leichte bis mittelgradige Entzündungen der Meningen im Rückenmark und Gehirn und/oder eine Astrozytaktivierung beobachtet. Diese Veränderungen entsprechen vermutlich den toxischen Effekten anderer intrathekal verabreichter Arzneistoffe wie denen von unverkapseltem Cytarabin. Ähnliche Veränderungen (allgemein als minimal bis geringgradig beschrieben) wurden bei Tieren beobachtet, die nur DepoFoam (DepoCyte-Vesikel ohne Cytarabin) erhielten, nicht jedoch bei Kontrolltieren, die mit Natriumchlori­dlösung behandelt wurden. Studien an Mäusen, Ratten und Hunden haben gezeigt, dass freies Cytarabin für das hämatopoetische System äußerst toxisch ist.

Es wurden keine Studien zur Kanzerogenität, Mutagenität und Beeinträchtigung der Fertilität mit DepoCyte durchgeführt. Der arzneilich wirksame Bestandteil, Cytarabin, war in vitro mutagen und klastogen (Chromosomena­berrationen und Schwesterchro­matidaustausch in menschlichen Leukozyten) und in vivo klastogen (Chromosomena­berrationen und Schwesterchro­matidaustausch-Assay in Knochenmark von Nagern, Maus-Micronucleus-Test). Cytarabin bewirkte in vitro die Transformation von Embryozellen des Hamsters und von H-43-Zellen der Ratte. Cytarabin wirkte klastogen auf meiotische Zellen; nach intraperitonealer Anwendung (i. p.) bei Mäusen zeigte sich eine dosisabhängige Häufung von Anomalitäten des Spermienkopfs und Chromosomenabe­rrationen. In der Literatur sind keine Studien zum Einfluss von Cytarabin auf die Fertilität beschrieben. Da nach intrathekaler Anwendung von DepoCyte eine systemische Exposition mit freiem Cytarabin vernachlässigbar ist, besteht wahrscheinlich ein geringes Risiko für eine Beeinträchtigung der Fertilität.

• 6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

Cholesterol

Glyceroltriolat

Colfosceriloleat (DOPC)

1-(1,2-Dipalmitoyl-3-sn-phosphatidyl)gly­cerol (DPPG)

Natriumchlorid

Wasser für Injektionszwecke.

6 2 1 k thirt

*

Es wurden keine formalen Untersuchungen von pharmakokinetischen Arzneimittelin­teraktionen zwischen DepoCyte und anderen Arzneistoffen durchgeführt. DepoCyte darf nicht verdünnt oder mit anderen Arzneimitteln gemischt werden, da jede Änderung der Konzentration oder des pH-Werts die Stabilität der Mikropartikel beeinflussen kann.

6.3 Dauer der Haltbarkeit

Nach dem erstmaligen Öffnen: Vom mikrobiologischen Standpunkt aus sollte das Produkt sofort verwendet werden. Wird es nicht sofort verwendet, liegen die Dauer und Bedingungen der Aufbewahrung während des Gebrauchs im Verantwortungsbe­reich des Anwenders und würden normalerweise 4 Stunden bei 18 bis 22 °C nicht überschreiten.

6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Im Kühlschrank lagern (2 °C – 8 °C)

ieren.

6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

Durchstechflasche aus Typ-I-Glas -mit einem Stopfen aus Fluororescin-beschichtetem Butylkautschuk und Aluminiumversi­egelung mit 50 mg Cytarabin in 5 ml Suspension.

DepoCyte steht in Einzelpackungen zur Verfügung, die jeweils eine Einzeldosis-Durchstechflasche enthalten.

6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung und sonstige Hinweise zur

Zubereitung von DepoCyte

Wegen der Toxizität des Präparats sind beim Umgang mit DepoCyte spezielle Vorsichtsmaßnahmen erforderlich. Siehe hierzu den unten stehenden Abschnitt „Vorsichtsmaßnahmen für die Handhabung und Entsorgung von DepoCyte“.

Durchstechflaschen mindestens 30 Minuten lang auf Zimmertemperatur erwärmen lassen (18 °C bis 22 °C) und vorsichtig umdrehen, um die Partikel unmittelbar vor der Entnahme zu resuspendieren. Heftigeres Schütteln ist zu vermeiden. Eine weitere Rekonstitution oder Verdünnung ist nicht

erforderlich.

Anwendung von DepoCyte

DepoCyte darf nur intrathekal verabreicht werden.

DepoCyte sollte unmittelbar vor der Anwendung aus der Durchstechflasche e es sich um eine Durchstechflasche für den Einmalgebrauch ohne Konservi das Arzneimittel nach Entnahme aus der Durchstechflasche innerhalb von

werden. Nicht verbrauchte Reste des Arzneimittels dürfen nicht mehr ve darf nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden (siehe Abschnitt 6. nicht verdünnt werden.

Bei der Gabe von DepoCyte dürfen keine “In-line”-Filter die Zerebrospinal­flüssigkeit über ein intraventrikuläres R

Lumbalsack appliziert. DepoCyte muss langsam über einen Zeitraum von 1 – 5 Minuten appliziert werden. Nach Verabreichung durch Lumbalpunktion muss der Patient angewiesen werden, sich eine Stunde lang flach hinzulegen. Die Patienten sind vom Arzt auf unmittelbare toxische Reaktionen zu überwachen.

Beginnend mit dem Tag der ersten Injekt on DepoCyte sollten alle Patienten 5 Tage lang

Dexamethason 4 mg zweimal täglich oral oder intravenös erhalten.

Vorsichtsmaßnahmen für die HäüSllh abung und Entsorgung von DepoCyte

eise leiten sich aus der Toxizität des Wirkstoffs ab:

en im richtigen Umgang mit Zytostatika ausgebildet sein.

eibliche Beschäftigte, die eine Konzeption anstreben, sowie Schwangere dürfen nicht it Zytostatika umgehen.

Von den Beschäftigten ist geeignete Schutzkleidung zu tragen: Schutzbrille, Schutzkittel, Einweghandschuhe, Mund- und Nasenschutz

Für die Zubereitung von Zytostatika ist ein dafür bestimmter Arbeitsplatz vorzusehen (vorzugsweise unter Laminar-Flow). Die Arbeitsfläche ist mit plastikbeschichte­tem, saugfähigen Papier zur Einmalverwendung zu schützen.

Alle Gegenstände, die während der Applikation und Reinigung verwendet wurden, sind in speziellen Sondermüll-Abfallbehältern der Hochtemperatur­verbrennung zuzuführen.

Nach versehentlicher Kontamination der Haut ist sofortiges Abspülen der betroffenen Bereiche mit Wasser und Seife erforderlich.

Nach versehentlichem Kontakt mit den Schleimhäuten sind die betroffenen Bereiche sofort mit reichlich Wasser zu spülen, und medizinische Hilfe ist aufzusuchen.

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.

7. INHABER DER ZULASSUNG

Pacira Limited

Wessex House Marlow Road

Bourne End Buckinghamshire SL8 5SP

Vereinigtes Königreich

Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind a Arzneimittel-Agentur verfü

A.  HERSTELLER, DER FÜR DIE CHARGENFREIGABE VERANTWORTLICH IST

Name und Anschrift des Hersteller, der für die Chargenfreigabe verantwortlich ist

Almac Pharma Services Limited

20 Seagoe Industrial Estate

Craigavon, Co Armagh

BT63 5QD

Vereinigtes Königreich

B. BEDINGUNGEN ODER EINSCHRÄNKUNGEN FÜR DIE ABGABE UND DEN

GEBRAUCH

NGEN FÜR DIE SICHERE UND WIRKSAME

ANGABEN AUF DER ÄUSSEREN UMHÜLLUNG

1.   BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

DepoCyte 50 mg Injektionssus­pension.

Cytarabin.

Verwendbar bis

9. BESONDERE VORSICHTSMASSNAHMEN FÜR DIE AUFBEWAHRUNG

Im Kühlschrank lagern (2 °C – 8 °C). Nicht einfrieren.

<Nicht zutreffende

18. INDIVIDUELLES ERKENNUNGSMERKMAL - VOM MENSCHEN LESBARES FORMAT

< PC: {Nummer} [Produktcode]

SN: {Nummer} [Seriennummer]

NN: {Nummer} [nationale Kostenerstattun­gsnummer oder eine andere nationale Nummer zur Identifizierung des Arzneimittels]>

<Nicht zutreffend.>

MINDESTANGABEN AUF KLEINEN BEHÄLTNISSEN

DURCHSTECHFLASCHEN-ETIKETT

1.  BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS SOWIE ART(EN) DER ANWENDUNG

DepoCyte 50 mg Injektionssus­pension Cytarabin

DepoCyte 50 mg Injektionssuspension

Cytarabin

Lesen Sie die gesamte Packungsbeilage sorgfältig durch, bevor Sie mit der Anwendung dieses Arzneimittels beginnen, denn sie enthält wichtige Informationen.

Was in dieser Packungsbeilage steht

1.

Was ist DepoCyte und wofür wird es angewendet

DepoCyte darf nicht an

et werden,

Cytarabin oder einen der in Abschnitt 6. genannten sonstigen

Warnhinwe

Bei der An unter a

d Vorsichtsmaßnahmen

g von DepoCyte sind schwere neurologische Nebenwirkungen aufgetreten, die as Nervensystem betrafen (z. B. Konvulsionen, Schmerzen, Taubheitsgefühl oder lindung oder Sehstörungen). Ihr Arzt wird Sie regelmäßig auf diese Symptome

Anwendung von DepoCyte zusammen mit anderen Arzneimitteln

Bitte informieren Sie Ihren Arzt, wenn Sie andere Arzneimittel einnehmen / anwenden bzw. vor kurzem eingenommen / angewendet haben, auch wenn es sich um nicht verschreibungspflichti­ge Arzneimittel handelt.

Schwangerschaft, Stillzeit und Zeugungs-/Gebärfähigkeit

DepoCyte darf nicht während der Schwangerschaft angewendet werden, da es zu Schäden des ungeborenen Kindes führen kann. Frauen im gebärfähigen Alter müssen eine zuverlässige Methode zur Empfängnisverhütung verwenden, um eine Schwangerschaft während der Behandlung mit DepoCyte zu vermeiden.

Männer müssen während einer Behandlung mit DepoCyte zuverlässige Verhütungsmaßnahmen treffen.

Frauen sollten während der Behandlung nicht stillen, da DepoCyte in die Muttermilch übergehen kann.

Verkehrstüchtigkeit und Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Sie dürfen während der Behandlung nicht Auto fahren.

Sie dürfen während der Behandlung keine Werkzeuge oder Maschinen bedienen.

3. wie ist depocyte anzuwenden?rzt in die inem anderen weg icht und sie werden

DepoCyte wird von einem in der Krebsbehandlung qualifizierten und erf Zerebrospinal­flüssigkeit oder in den Lumbalsack injiziert. DepoCyte dar verabreicht werden. Die Injektionen werden langsam über 1–5 Minuten v angewiesen, sich danach für eine Stunde flach hinzulegen.

Zur Linderung der eventuell auftretenden Nebenwirkungen wird Ihnen im Anschluss an jede Dosis DepoCyte 5 Tage lang auch Dexamethason verabreicht, in der Regel in Tablettenform oder durch intravenöse Injektion.

Vor Verwendung von DepoCyte die Durchstech indestens 30 Minuten auf Raumtemperatur

(18 °C bis 22 °C) erwärmen lassen. Unmittelbar ntnahme von DepoCyte die Durchstechflasche

zur gleichmäßigen Durchmischung der Partikel vorsichtig umdrehen. Heftigeres Schütteln ist zu vermeiden.

Bei der Handhabung und Verabreichung eines zytotoxischen Arzneimittels sind angemessene

ichtige Handhabungstechnik, Anwendung eines geeignet leidung, Vorgehensweisen zur Verringerung des

ige des Pflegedienstes, die schwanger sind oder werden möchten ein Kind tragen (Männer und Frauen) dürfen nicht mit DepoCyte ehentlichen Kontakt mit Schleimhäuten sofort mit reichlich Wasser Arzt aufgesucht werden.

unmittelbar vor der Verabreichung aus der Durchstechflasche entnommen werden. Das Arzneimittel muss nach der Entnahme aus der Durchstechflasche innerhalb von 4 Stunden verwendet werden. Unbenutztes Arzneimittel muss entsorgt werden; eine Weiterverwendung muss ausgeschlossen sein. DepoCyte darf nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden. Bei der Verabreichung von DepoCyte dürfen keine Filtervorrichtungen verwendet werden.

DepoCyte ist gebrauchsfertig und darf nicht weiter verdünnt werden. Die Dosierung beträgt für Erwachsene 50 mg (1 Durchstechflas­che DepoCyte).

Zur Behandlung einer Meningeosis lymphomatosa wird DepoCyte entsprechend folgendem Behandlungsschema verabreicht:

Therapiebeginn: Eine Durchstechflasche DepoCyte (50 mg) wird insgesamt zweimal im Abstand von 14 Tagen (Woche 1 und 3) gegeben.

Weitere Therapie: Eine Durchstechflasche DepoCyte (50 mg) wird insgesamt dreimal im Abstand von 14 Tagen (Woche 5, 7 und 9) gegeben, gefolgt von einer zusätzlichen Dosis in Woche 13.

Erhaltungsthe­rapie: Eine Durchstechflasche DepoCyte (50 mg) wird insgesamt viermal im Abstand von 28 Tagen (Woche 17, 21, 25 und 29) gegeben.

Falls Sie eine höhere Dosis DepoCyte bekommen als vorgeschrieben

Die empfohlene Dosis wird Ihnen vom Arzt nach Bedarf verabreicht. Für DepoCyte gibt es kein Antidot (Gegenmittel). Die Behandlung einer Überdosierung sollte auf die Erhaltung der Vitalfunktionen abzielen.

4. welche nebenwirkungen sind möglich?

Wie alle Arzneimittel kann auch dieses Arzneimittel Nebenwirkungen haben, die aber nicht bei j edem auftreten müssen. Nebenwirkungen können nach jeder Injektion auftreten, in der Regel innerhalb der ersten fünf Tage.

Ihr Arzt wird diesen Punkt mit Ihnen besprechen und Ihnen die möglichen Ris Behandlung erläutern.

Die Häufigkeit der nachstehend aufgeführten möglichen Nebenwirkun nach folgender

Übereinkunft definiert: sehr häufig (betrifft mehr als 1 von 10 Behandelten), häufig (betrifft bis zu 1 von 10 Behandelten), gelegentlich (betrifft bis zu 1 von 100 Behandelten), selten (betrifft bis zu 1 von 1.000 Behandelten), sehr selten (betrifft bis zu 1 von 10.000 Behandel­ten), nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

Die Intensität von Nebenwirkungen von DepoCyte kann sich verstärken, wenn DepoCyte in Kombinationen mit anderen Chemotherapeutika angewendet wird.

Sehr häufig (betrifft mehr als 1 von 10 Behandelten)

• Übelkeit und/oder Er
• Schwäche
• Verwirrung
• Fieber
• Kopfschmer

ückenschmerzen

Konvulsionen

Nackenschmerzen

Nackensteifheit

Infektion der Hirn- und Rückenmarkshäute

Ermüdung

Schmerzen, Taubheitsgefühl oder Kribbeln (Wahrnehmung eines Stechens)

Erblindung und andere Sehstörungen

Verlust der Hörfähigkeit

Anhaltende oder extreme Schläfrigkeit

Partielle Lähmung

Falls ernsthafte oder hier nicht genannte Nebenwirkungen auftreten, informieren Sie bitte das medizinische Personal.

Meldung von Nebenwirkungen

Wenn Sie Nebenwirkungen bemerken, wenden Sie sich an Ihren Arzt oder das medizinische Fachpersonal. Dies gilt auch für Nebenwirkungen, die nicht in dieser Packungsbeilage angegeben sind. Sie können Nebenwirkungen auch direkt über das in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzeigen. Indem Sie Nebenwirkungen melden, können Sie dazu beitragen, dass mehr Informationen über die Sicherheit dieses Arzneimittels zur Verfügung gestellt werden.

5. wie ist depocyte aufzubewahren?

Arzneimittel für Kinder unzugänglich aufbewahren.

Sie dürfen DepCyte nach dem auf dem Umkarton nach „Verwendbar bis“ und auf Durchstechflasche nach „Ver. bis“ angegebenen Verfalldatum nicht mehr verwen Verfalldatum bezieht sich auf den letzten Tag des angegebenen Monats.

Im Kühlschrank lagern (2 °C – 8 °C).

Nicht einfrieren.

DepoCyte sollte nach dem erstmaligen Öffnen so schnell wie möglich und normalerweise innerhalb von 4 Stunden (Lagerung bei 18–22 °C) verwendet wer

DepoCyte ist eine sterile weißliche bis cremefarbene S nicht, wenn Sie eine starke Verfärbung, ein verände feststellen.

Entsorgen Sie Arzneimittel nicht im Haus den nationalen Anforderungen zu beseitig

6. inhalt der packung und weitere informationender wirkstoff ist cytarabin. ein ml lösung enthält 10 mg cytarabin. jede 5-ml-durchstechflasche enthält 50 mg cytarabin.

Die sonstigen Bestandteile sind Cholesterol, Glyceroltriolat, Colfosceriloleat, 1-(1,2-Dipalmitoyl-3-sn-phosphatidyl)gly­cerol, Natriumchlorid und Wasser für Injektionszwecke.

Wie DepoCyte aussieht und Inhalt der Packung

DepoCyte ist eine weißliche bis cremefarbene Injektionssus­pension in einer Durchstechflasche aus Glas.

Jede Durchstechflasche enthält 5 ml Suspension für eine Injektion.

Jede Packung enthält eine Durchstechflasche.

Pharmazeutischer Unternehmer

Pacira Limited, Wessex House, Marlow Road, Bourne End, Buckinghamshire, SL8 5SP, Vereinigtes Königreich.

Hersteller

Almac Pharma Services Limited, 20 Seagoe Industrial Estate, Craigavon, Co Armagh, BT63 5QD, Vereinigtes Königreich.

Portugal

Companhia Portuguesa Higiene Pharma -Produtos Farmacéuticos, S.A.

Tel: +351 214 449 600

Hrvatska

Medis Adria d.o.o. Kolarova 7, 10000 Zagreb

Tel.: +385 1 2303 446

Romania

Mundipharma Gesellschaft m.b.H.,

Austria

Tel: +40 751 121 222

Ireland

Mundipharma Pharmaceuticals Limited

Tel: +353 1 2063800

Ísland

Mundipharma A/S

Tel: +45 45 17 48 00

mundipharma@ mundipharma.dk

Italia

Mundipharma Pharmaceuticals Srl

Tel: + 39.02.318288216

Kúnpog

Mundipharma Pharmaceuticals

Tql: +357 22 81 56 56

info@mundiphar­ma.com.c

inland

ipharma Oy

el: +358 (0)9 8520 206­5 mundipharma­.fi

Sverige

Mundipharma AB

Tel: + 46 (0)31 773 75 30

United Kingdom

iomedical Technology Napp Pharmaceuticals Limited

Tel: +44 (0) 1223 424444

Diese Packungsbeilage wurde zuletzt überarbeitet im MM.JJJJ

Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf der Website der Europäischen Arzneimittel-Agentur verfügbar.

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