Dexamethason ELPEN - Zusammengefasste Informationen

Dexamethason ELPEN 0,4 mg/ml Lösung zum Einnehmen

2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

5 ml Lösung zum Einnehmen enthalten 2 mg Dexamethason als Dexamethasondi­hydrogenphosphat­Dinatrium.

Sonstige Bestandteile mit bekannter Wirkung:

5 ml Lösung enthalten:

– 5 mg Benzoesäure

– 1,75 g Maltitol-Lösung

– 500 mg Sorbitol-Lösung 70% (nicht kristallisierend) (Ph.Eur.)

– 470 mg Propylenglycol

– etwa 7,6 mg Ethanol

– weniger als 1 mmol (23 mg) Natrium

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

3.    darreichungsform

Lösung zum Einnehmen.

Farblose Lösung mit Geschmack und Geruch nach Minze.

4.    klinische angaben

4.1    anwendungsgebiete

Hirnödem (nur bei computertomograp­hisch nachgewiesener Hirndrucksympto­matik), ausgelöst durch Hirntumor, neurochirurgische Eingriffe, Hirnabszess.

Verschlimmerung akuten Asthmas, wenn die Verwendung eines oralen Corticosteroids (OCS) geeignet ist, Pseudokrupp.

Anfangsbehandlung ausgedehnter, schwerer, akuter, auf Glucocorticoide ansprechender

Hautkrankheiten wie Erythrodermie, Pemphigus vulgaris.

Anfangsbehandlung von Autoimmunerkran­kungen wie systemischer Lupus erythematodes.

Aktive Phasen von Systemvaskulitiden wie Panarteritis nodosa (bei gleichzeitig bestehender positiver Hepatitis B Serologie sollte die Behandlungsdauer auf zwei Wochen begrenzt werden).

Aktive rheumatoide Arthritis mit schwerer progredienter Verlaufsform, z. B. schnell destruierend verlaufende Formen und/oder mit extraartikulären Manifestationen.

Juvenile idiopathische Arthritis mit schwerer systemischer Verlaufsform (Still Syndrom).

Idiopathische thrombozytopenische Purpura bei Erwachsenen.

Tuberkulöse Meningitis nur bei gleichzeitiger antiinfektiöser Therapie.

Palliative Behandlung von neoplastischen Erkrankungen.

Prophylaxe und Behandlung von zytostatikain­duziertem Erbrechen, emetogene Chemotherapie im Rahmen einer antiemetischen Behandlung.

Behandlung von symptomatischem multiplen Myelom, akuter lymphatischer Leukämie, Morbus Hodgkin und Non-Hodgkin-Lymphom in Kombination mit anderen Arzneimitteln.

Vorbeugung und Behandlung von postoperativem Erbrechen im Rahmen antiemetischer Behandlung.

Dexamethason ELPEN 0,4 mg/ml Lösung zum Einnehmen wird angewendet zur Behandlung der Coronavirus-Krankheit 2019 (COVID-19) bei Erwachsenen und Jugendlichen (im Alter von mindestens 12 Jahren und mit einem Körpergewicht von mindestens 40 kg), die eine zusätzliche Sauerstoffzufuhr erfordert.

4.2    dosierung und art der anwendung

Erwachsene

Allgemeine Hinweise

Die Dosierung sollte auf die individuelle Reaktion und die Art der Erkrankung abgestimmt werden. Um Nebenwirkungen zu minimieren, sollte eine möglichst geringe effektive Dosis verwendet werden (siehe Abschnitt „Nebenwirkungen“).

Die Anfangsdosis variiert je nach Erkrankung zwischen 0,5 – 10 mg (entspricht 1,25 ml – 25 ml des Arzneimittels) pro Tag. Bei schwereren Krankheitszuständen können Dosen über 10 mg erforderlich sein. Die Dosis sollte auf das individuelle Ansprechen des Patienten und die Schwere der Erkrankung abgestimmt werden. Um Nebenwirkungen zu minimieren, sollte die geringstmögliche effektive Dosis verwendet werden.

Soweit nicht anders verordnet, gelten folgende Dosierungsempfeh­lungen:

Die unten genannten Dosierungsempfeh­lungen dienen nur zur Orientierung. Die Anfangs- und Tagesdosis sollte immer auf Grundlage des individuellen Ansprechens des Patienten und des Schweregrades der Erkrankung bestimmt werden. Wenn hohe Dosen erforderlich sind, können andere Formulierungen besser geeignet sein.

- Hirnödem: Initialdosis und Dauer der Behandlung in Abhängigkeit von Ursache und Schweregrad, 6 – 16 mg (bis zu 24 mg)/Tag oral, verteilt auf 3 – 4 Einzeldosen.

- Akutes Asthma: Erwachsene: 16 mg/Tag über 2 Tage. Kinder: 0,6 mg/kg Körpergewicht für ein oder zwei Tage.

– Akute Hautkrankheiten : Je nach Art und Ausmaß der Erkrankung Tagesdosen von 8 – 40 mg, in einigen Fällen bis zu 100 mg, anschließende Weiterbehandlung in fallender Dosierung entsprechend des klinischen Bedarfs.

- Aktive Phase von rheumatischen Systemerkrankungen : systemischer Lupus erythematodes: 6 – 16 mg/Tag.

- Aktive rheumatoide Arthritis mit schwerer progredienter Verlaufsform: Bei schnell destruierend verlaufenden Formen 12 – 16 mg/Tag, bei extraartikulären Manifestationen 6 – 12 mg/Tag.

- Idiopathische thrombozytopenische Purpura : 40 mg über 4 Tage in Zyklen.

- Tuberkulöse Meningitis : Patienten mit Krankheitsgrad II oder III erhalten eine vierwöchige intravenöse Behandlung (0,4 mg pro Kilogramm pro Tag für Woche 1, 0,3 mg pro Kilogramm pro Tag für Woche 2, 0,2 mg pro Kilogramm pro Tag für Woche 3 und 0,1 mg pro Kilogramm pro Tag für Woche 4) und anschließend eine orale Behandlung für vier Wochen, beginnend mit insgesamt 4 mg pro Tag und mit einer Abnahme um 1 mg pro Woche. Patienten mit Krankheitsgrad I erhalten eine zweiwöchige intravenöse Therapie (0,3 mg pro Kilogramm pro Tag für Woche 1 und 0,2 mg pro Kilogramm pro Tag für Woche 2) und anschließend eine orale Behandlung für vier Wochen (0,1 mg pro Kilogramm pro Tag für Woche 3, dann insgesamt 3 mg pro Tag, mit einer Abnahme von 1 mg pro Woche).

- Palliative Behandlung von neoplastischen Erkrankungen : Initialdosis und Dauer der Behandlung in Abhängigkeit von Ursache und Schweregrad, 3 – 20 mg/Tag. Für die palliative Behandlung können auch sehr hohe Dosen bis zu 96 mg verwendet werden.

- Prophylaxe und Behandlung von zytostatikain­duziertem Erbrechen, emetogene Chemotherapie im Rahmen einer antiemetischen Behandlung: 8 – 20 mg Dexamethason vor Beginn der Chemotherapie, dann 4 – 16 mg/Tag an Tag 2 und 3.

- Vorbeugung und Behandlung von postoperativem Erbrechen im Rahmen antiemetischer Behandlung: Einzeldosis von 8 mg vor der Operation.

- Behandlung des symptomatischen multiplen Myeloms, akuter lymphatischer Leukämie, Hodgkin-Lymphom und Non-Hodgkin-Lymphom in Kombination mit anderen Arzneimitteln: die übliche Dosierung beträgt 40 mg oder 20 mg einmal pro Tag.

Kinder: 0,15 mg/kg – 0,6 mg/kg als Einzeldosis. Eine zweite Dosis kann nach 12 Stunden verabreicht werden, wenn der behandelnde Arzt dies für notwendig hält.

Dexamethason als Lösung zum Einnehmen wird nicht für die Anwendung bei Neugeborenen im Alter von ≤ 28 Tagen empfohlen (siehe Abschnitt 4.4).

Dosen von bis zu 0,6 mg/kg Dexamethason wurden in klinischen Studien sicher eingesetzt. Es wird jedoch eine maximale Dosis von 10 mg (25 ml Dexamethason 2 mg/5 ml Lösung zum Einnehmen) empfohlen.

Die folgende Dosierungstabelle sollte bei einer Dosierung von 0,15 mg/kg für die Behandlung von Pseudokrupp bei Kindern eingehalten werden.

Die Dosis- und die Verabreichungshäu­figkeit variieren in Abhängigkeit mit dem therapeutischen Protokoll und der/n zugehörigen Behandlung/en. Die Dexamethason-Verabreichung sollte den Anweisungen für die Verabreichung von Dexamethason entsprechen, wenn sie in der Fachinformation der zugehörigen Behandlung(en) beschrieben ist. Sollte dies nicht der Fall sein, sollten örtliche oder internationale Behandlungspro­tokolle und Richtlinien angewendet werden. Verschreibende Ärzte sollten, unter Berücksichtigung der Verfassung und des Krankheitsstatus des Patienten, sorgfältig ermitteln, welche Dosierung von Dexamethason verwendet werden sollte.

Eingeschränkte Nierenfunktion

Patienten, die sich einer laufenden aktiven Hämodialyse unterziehen, können eine erhöhte Ausscheidung von Arzneimitteln über das Dialysat zeigen und somit eine Anpassung der Steroiddosis erfordern.

Eingeschränkte Leberfunktion

Bei Patienten mit schweren Lebererkrankungen können Dosisanpassungen erforderlich sein. Bei Patienten mit einer schweren Leberfunktion­sstörung können die biologischen Wirkungen von Dexamethason potenziert werden, aufgrund der langsameren Verstoffwechselung (verlängerte Plasmahalbwer­tszeit) und der Hypoalbuminämie (erhöhte Plasmaspiegel des freien Arzneimittels), was auch mehr Nebenwirkungen verursachen kann.

Ältere Patienten

Die Behandlung von älteren Patienten, insbesondere, wenn sie langfristig durchgeführt wird, sollte unter Berücksichtigung der schwerwiegenderen Folgen der häufigen Nebenwirkungen von Corticosteroiden im Alter (Osteoporose, Diabetes mellitus, Bluthochdruck, verminderte Immunität, psychische Veränderungen) geplant werden. Bei solchen Patienten können die Plasmakonzentra­tionen von Dexamethason höher und seine Ausscheidung langsamer als bei jüngeren Patienten erfolgen. Daher sollte die Dosis entsprechend reduziert werden.

Kinder und Jugendliche

Die Ausscheidung von Dexamethason ist bei Kindern und Erwachsenen in etwa gleich, wenn die Dosierung ihrer Körperoberfläche entsprechend eingestellt wird. Die Dosierung sollte unter Berücksichtigung möglicher Auswirkungen auf Wachstum und Entwicklung und auf Anzeichen von Nebennierensup­pression geplant werden.

Langzeitbehan­dlung

Bei der Langzeittherapie verschiedener Erkrankungen sollte nach der Initialtherapie die Glucocorticoid­Behandlung von Dexamethason auf Prednison/Pred­nisolon umgestellt werden, da es hierbei zu einer geringeren Nebennierenrin­densuppression kom­mt.

Absetzen der Behandlung

Nach abruptem Absetzen einer Langzeitbehandlung mit hohen Dosen von Glucocorticoiden kann akutes Nebennierenrin­denversagen auftreten. Aus diesem Grund sollte die Glucocorticoid-Dosierung in diesen Fällen stufenweise reduziert und die Behandlung stufenweise abgesetzt werden (siehe Abschnitt 4.4).

Erwachsene Patienten erhalten einmal täglich 6 mg Dexamethason oral über einen Zeitraum von bis zu 10 Tagen.

Pädiatrische Patienten

Für pädiatrische Patienten (Jugendliche ab 12 Jahren und älter) wird eine Dosis von einmal täglich 6 mg Dexamethason oral über einen Zeitraum von bis zu 10 Tagen empfohlen.

Die Dauer der Behandlung richtet sich nach dem klinischen Ansprechen und den individuellen Bedürfnissen des Patienten.

Ältere Patienten, Patienten mit Nieren-oder Leberinsuffizienz Dosisanpassungen sind nicht erforderlich.

4.3    gegenanzeigen

– Überempfindlichkeit gegen den Dexamethason, Gartenminze-Aroma oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile.

– Systemische Infektion, sofern nicht eine spezifische antiinfektive Therapie angewendet wird.

– Magengeschwür oder Zwölffingerdar­mgeschwür.

Die Impfung mit Lebendimpfstoffen während der Behandlung mit hohen therapeutischen Dosen von Dexamethason (und anderen Corticosteroiden) ist aufgrund der Möglichkeit einer viralen Infektion kontraindiziert (siehe Abschnitte 4.4 und 4.5).

4.4    besondere warnhinweise und vorsichtsmaßnahmen für die anwendung

Die Patienten sollten einen Steroid-Ausweis mit sich führen, der klare Hinweise für die Vorsichtsmaßnahmen zur Risikominimierung gibt und Angaben zu verschreibendem Arzt, Arzneimittel, Dosierung und Behandlungsdauer enthält.

Nebenwirkungen können minimiert werden, indem die niedrigste effektive Dosis für den minimalen Zeitraum verwendet wird und der Tagesbedarf als einzelne Morgendosis oder, wenn möglich, als einzelne Morgendosis an abwechselnden Tagen verabreicht wird. Eine regelmäßige Überprüfung des Patienten ist erforderlich, um die Dosis gegen das Krankheitsgeschehen angemessen zu titrieren. Wenn eine Dosisreduzierung möglich ist, sollte die Reduzierung schrittweise erfolgen (siehe Abschnitt „Dosierung und Art der Anwendung“).

Nebennierenrin­deninsuffizienz

Eine Nebennierenrin­deninsuffizien­z, die durch eine Glucocorticoid-Therapie bedingt ist, kann, abhängig von der Dosis und Therapiedauer, noch mehrere Monate und in Einzelfällen länger als ein Jahr nach Absetzen der Therapie anhalten. Kommt es während der Behandlung mit Dexamethason zu besonderen körperlichen Stresssituationen (Unfall, Operation, Entbindung u. a.), kann eine vorübergehende Dosiserhöhung erforderlich werden. Wegen der möglichen Gefährdung in Stresssituationen sollte daher für den Patienten bei länger dauernder Therapie ein Corticosteroi­dAusweis ausgestellt werden. Auch bei anhaltender Nebennierenrin­deninsuffizienz nach Therapieende kann die Gabe von Glucocorticoiden in körperlichen Stresssituationen erforderlich sein.

Eine Therapie-induzierte akute Nebennierenrin­deninsuffizienz kann durch langsame Dosisreduktion bei vorgesehenem Absetzen minimiert werden.

Eine Behandlung mit Dexamethason sollte bei folgenden Krankheiten nur bei stärkster Indikation und, wenn nötig, zusätzlicher gezielter antiinfektiöser Therapie durchgeführt werden:

– Akute Virusinfektionen (Herpes zoster, Herpes simplex, Varizellen, Herpetische Keratitis)

– HBsAg-positive chronisch-aktive Hepatitis

– Ca. 8 Wochen vor bis 2 Wochen nach Schutzimpfungen mit Lebendimpfstoffen (siehe Abschnitte 4.3 und 4.5)

– Systemische Mykosen und Parasitosen (z. B. Nematoden)

– Poliomyelitis

– Lymphadenitis nach BCG-Impfung

– Akute und chronische bakterielle Infektionen

– Bei Tuberkulose in der Anamnese (Reaktivierun­gsrisiko) Anwendung nur unter Tuberkulostatika-Schutz

– Mit Verdacht auf oder bestätigter Strongyloidiasis (Zwergfadenwur­minfektion). Die Behandlung mit Glucocorticoiden kann zur Strongyloides-Hyperinfektion und Verbreitung mit ausgedehnter Larvenwanderung führen.

Zusätzlich sollte eine Therapie mit Dexamethason nur bei starker Indikation und, wenn nötig, zusätzlicher spezifischer Therapie durchgeführt werden bei:

– Magen-Darm-Ulzera

– Schwerer Osteoporose (da Corticosteroide eine negative Wirkung auf den Kalziumhaushal­t haben)

– Schwer einstellbarem Bluthochdruck

– Schwer einstellbarem Diabetes mellitus

– Psychiatrischen Erkrankungen (einschließlich der Anamnese)

– Engwinkelglaukom und Weitwinkelglaukom

– Hornhautulzera­tionen und Hornhautverlet­zungen

– Schwerer Herzinsuffizienz

Anaphylaktische Reaktionen

Schwere anaphylaktische Reaktionen können auftreten.

Tendinitis

Das Risiko von Sehnenentzündung und Sehnenriss ist bei Patienten, die gleichzeitig mit Glucocorticoiden und Fluorchinolonen behandelt werden, erhöht.

Myasthenia gravis

Eine vorbestehende Myasthenia gravis kann sich zu Beginn der Behandlung mit Dexamethason verschlechtern

Darmperforation

Wegen der Gefahr einer Darmperforation darf Dexamethason nur bei dringender Indikation und unter angemessener Überwachung angewendet werden bei:

– Schwerer Colitis ulcerosa mit drohender Perforation

– Divertikulitis

– Enteroanastomosen (unmittelbar postoperativ)

Die Anzeichen einer peritonealen Reizung nach gastrointestinaler Perforation können bei Patienten, die hohe Dosen von Glucocorticoiden erhalten, fehlen.

Diabetes

Während der Anwendung von Dexamethason bei Diabetikern ist ein eventuell erhöhter Bedarf an Insulin oder oralen Antidiabetika zu berücksichtigen.

Herz-Kreislauf-Erkrankungen

Während der Behandlung mit Dexamethason ist eine regelmäßige Blutdruckkontrolle erforderlich, insbesondere bei Anwendung hoher Dosen und bei Patienten mit schwer einstellbarem Bluthochdruck. Patienten mit schwerer Herzinsuffizienz sind sorgfältig zu überwachen, da die Gefahr einer Verschlechterung besteht.

Unter hohen Dexamethason-Dosen kann eine Bradykardie auftreten.

Vorsicht ist geboten bei der Anwendung von Corticosteroiden bei Patienten, die kürzlich einen Myokardinfarkt erlitten hatten, da von Myokardrupturen berichtet wurde.

Infektionen

Die Behandlung mit Dexamethason kann die Symptome einer existierenden, oder sich entwickelnden Infektion verbergen und so eine Diagnose erschweren. Der verlängerte Gebrauch selbst geringer Mengen Dexamethason kann zu einem erhöhten Infektionsrisiko führen, auch durch Mikroorganismen, die sonst selten Infektionen verursachen (sogenannte opportunistische Infektionen).

Impfung

Impfungen mit Totimpfstoff sind immer möglich. Es ist jedoch zu beachten, dass die Immunreaktion und damit der Impferfolg durch höhere Dosierungen von Corticoiden beeinträchtigt werden kann.

Bei einer Langzeitbehandlung mit Dexamethason sind regelmäßige ärztliche Kontrollen (einschließlich augenärztlicher Kontrollen in dreimonatigen Abständen) empfohlen.

Stoffwechselstörun­gen

Bei hohen Dosen sollte eine ausreichende Kalziumzufuhr und Natriumrestriktion sowie der SerumKaliumspiegel überwacht werden. Abhängig von Dauer und Dosierung der Behandlung muss mit einem negativen Einfluss auf den Kalzium-Stoffwechsel gerechnet werden, so dass eine OsteoporoseProp­hylaxe zu empfehlen ist. Dies gilt vor allem bei gleichzeitig bestehenden Risikofaktoren, wie familiärer Veranlagung, höherem Lebensalter, nach der Menopause, ungenügender Protein- und Kalziumzufuhr, starkem Rauchen, übermäßigem Alkoholkonsum, sowie Mangel an körperlicher Aktivität. Die Vorbeugung besteht in ausreichender Kalzium- und Vitamin-D-Zufuhr und körperlicher Aktivität. Bei bereits bestehender Osteoporose sollte zusätzlich eine medikamentöse Therapie erwogen werden.

Bei Patienten mit Migräne sollten Corticosteroide mit Vorsicht eingesetzt werden, da Corticosteroide Flüssigkeitsan­sammlungen verursachen können.

Psychologische Veränderungen

Psychologische Veränderungen manifestieren sich in verschiedenen Formen, wobei die gängigste Euphorie ist. Depression, psychotische Reaktionen und suizidale Tendenzen können ebenfalls auftreten.

Diese Krankheiten können schwerwiegend sein. Normalerweise beginnen sie innerhalb weniger Tage oder Wochen nach Beginn der Medikation. Ihr Auftreten ist am wahrscheinlichsten bei hohen Dosen. Die meisten dieser Probleme verschwinden, wenn die Dosis gesenkt wird oder die Arzneimittelgabe gestoppt wird. Wenn jedoch Probleme auftreten, könnte eine Behandlung notwendig werden. In einigen Fällen traten psychische Probleme auf, wenn Dosen verringert oder abgesetzt wurden.

Hirnödem oder erhöhter Hirndruck

Corticosteroide sollten nicht in Verbindung mit einer Kopfverletzung angewendet werden, da sie wahrscheinlich nicht von Nutzen sein werden oder sogar Schäden anrichten können.

Sehstörung

Bei der systemischen und topischen Anwendung von Corticosteroiden können Sehstörungen auftreten. Wenn ein Patient mit Symptomen wie verschwommenem Sehen oder anderen Sehstörungen vorstellig wird, sollte eine Überweisung des Patienten an einen Augenarzt zur Bewertung möglicher Ursachen in Erwägung gezogen werden. Diese umfassen unter anderem Katarakt, Glaukom oder seltene Erkrankungen, wie z. B. zentrale seröse Chorioretinopathie (CSC), die nach der Anwendung systemischer oder topischer Corticosteroide gemeldet wurden.

Eine längere Anwendung von Corticosteroiden kann hinteres subkapsuläres Katarakt und Glaukome mit einer möglichen Beschädigung des Sehnervs verursachen und kann das Risiko vermehrter sekundärer Augeninfektionen aufgrund von Pilzen oder Viren erhöhen.

Corticosteroide sollten wegen möglicher Hornhautperforation bei Patienten mit einer Herpes simplexInfektion im Auge mit Vorsicht eingesetzt werden.

Tumorlyse-Syndrom

Nach Markteinführung wurde bei Patienten mit hämatologischen Tumoren nach Anwendung von Dexamethason oder in Kombination mit anderen chemotherapeu­tischen Präparaten über Tumorlyse-Syndrom (TLS) berichtet. Patienten mit einem hohen Risiko für TLS, z. B. Patienten mit hoher Wachstumsrate, hoher Tumorlast und hoher Empfindlichkeit für zellschädigende Arzneimittel, sollten engmaschig überwacht werden und es sollten geeignete Vorsichtsmaßnahmen getroffen werden.

Absetzen der Behandlung

Glucocorticoiddosen sollten schrittweise reduziert werden.

Folgende Risiken sollten bei einer Unterbrechung oder einem Abbruch der langfristigen Glucocorticoidgabe in Betracht gezogen werden:

– Verschlimmerung oder Wiederauftreten der zugrunde liegenden Erkrankung, akute Nebennierenrin­deninsuffizien­z, Corticosteroid Entzugssyndrom (Ein “Entzugssyndrom“ kann Fieber, Muskel- und Gelenkschmerzen, Entzündungen der Nasenschleimhaut (Rhinitis), Gewichtsverlust, juckende Haut und Entzündungen des Auges (Konjunktivitis) umfassen).

– Bestimmte Viruserkrankungen (Windpocken, Masern) können bei Patienten, die mit Glucocorticoiden behandelt wurden, besonders schwer verlaufen.

– Kinder und immungeschwächte Personen ohne vorherige Windpocken- oder Maserninfektion sind besonders gefährdet.

Wenn diese Patienten während einer Behandlung mit Dexamethason Kontakt zu masern- oder windpockenerkran­kten Personen haben, sollte ggf. eine vorbeugende Behandlung eingeleitet werden.

Sonstige

Nach Anwendung von systemischen Corticosteroiden wurden Phäochromozytom-Krisen berichtet, die tödlich verlaufen können.

Corticosteroide sollten daher Patienten mit vermutetem oder identifiziertem Phäochromozytom nur nach einer angemessenen Risiko-Nutzen-Abwägung verabreicht werden.

Kinder und Jugendliche

Corticosteroide verursachen eine dosisabhängige Hemmung des Wachstums im Säugling-, Kindes-und Jugendalter, da Corticosteroide eine vorzeitige Schließung der Epiphysen verursachen können, welche irreversibel sein kann.

Daher sollte während der Langzeitbehandlung mit Dexamethason eine sehr starke Indikation bei Kindern vorliegen und ihre Wachstumsrate sollte regelmäßig überprüft werden.

Verfügbare Daten nach einer frühen Behandlung (< 96 Stunden) von Frühgeborenen mit bronchopulmonarer Dysplasie mit Initialdosen von zweimal täglich 0,25 mg/kg deuten auf unerwünschte Langzeitfolgen bei der neurologischen Entwicklung hin.

Ältere Patienten

Die unerwünschten Wirkungen von systemischen Corticosteroiden können insbesondere im Alter schwerwiegende Folgen haben, vor allem Osteoporose, Hypertonie, Hypokaliämie, Diabetes, Infektanfälligkeit und Atrophie der Haut. Eine engmaschige klinische Überwachung ist erforderlich um lebensbedrohliche Reaktionen zu verhindern.

Warnhinweise zu den sonstigen Bestandteilen

Dieses Arzneimittel enthält Benzoesäure. Benzoesäure kann Gelbsucht (Gelbfärbung von Haut und Augen) bei Neugeborenen (im Alter bis zu 4 Wochen) verstärken.

Dieses Arzneimittel enthält Maltitol und Sorbitol: Patienten mit der seltenen hereditären Fructoseintoleranz sollten dieses Arzneimittel nicht anwenden.

1 ml dieses Arzneimittels enthält 0,35 g Maltitol-Lösung, entsprechend 1,75 g/5 ml. Dies ist bei Patienten mit Diabetes mellitus zu berücksichtigen. Der Kalorienwert beträgt 2,3 kcal/g Maltitol. Maltitol und Sorbitol können eine leicht laxierende Wirkung haben. Sorbitol kann Magen-DarmBeschwerden hervorrufen.

Dieses Arzneimittel enthält 94 mg Propylenglycol pro ml, entsprechend 470 mg/5 ml.

Bei Babys unter 4 Wochen sollte dieses Arzneimittel mit Vorsicht angewendet werden, insbesondere, wenn das Baby gleichzeitig andere Arzneimittel erhält, die Propylenglycol oder Alkohol enthalten. Die gleichzeitige Anwendung mit einem Substrat der Alkoholdehydro­genase – wie Ethanol – kann schwerwiegende Nebenwirkungen bei Kindern unter 5 Jahren hervorrufen.

Für Propylenglycol wurde bei Tieren oder Menschen keine Reproduktions- oder Entwicklungsto­xizität gezeigt, es kann aber den Fötus erreichen und wurde in der Milch nachgewiesen. Die Anwendung von Propylenglycol bei schwangeren und stillenden Patientinnen sollte im Einzelfall abgewogen werden. Bei Patienten mit eingeschränkter Nieren- oder Leberfunktion ist eine medizinische Überwachung erforderlich, da verschiedene unerwünschte Wirkungen, die Propylenglycol zugeschrieben werden, berichtet wurden, z. B. Nierenfunktion­sstörung (akute Tubulusnekrose), akutes Nierenversagen und Leberfunktion­sstörung.

Dieses Arzneimittel enthält 7,6 mg Ethanol (Alkohol) pro 5 ml Lösung dieses Arzneimittels entsprechend 0,19 Vol.-%. Die Menge bei einer Dosierung von 100 mg Dexamethason (250 ml dieses Arzneimittels) entspricht weniger als 10 ml Bier oder 5 ml Wein. Die geringe Alkoholmenge in diesem Arzneimittel hat keine wahrnehmbaren Auswirkungen.

Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol (23 mg) Natrium pro 5 ml, d.h. es ist nahezu „natriumfrei“.

Beeinflussung von diagnostischen Tests

Glucocorticoide können die Hautreaktionen auf Allergietests unterdrücken. Darüber hinaus können sie den Nitroblau-Tetrazolium-Test für bakterielle Infektionen beeinträchtigen und falsch-negative Ergebnisse verursachen.

Dopinghinweis

Die Einnahme von Dexamethason kann bei Dopingkontrollen zu positiven Ergebnissen führen.

Bei Patienten, die bereits aus anderen Gründen mit systemischen (oralen) Corticosteroiden behandelt werden (z. B. Patienten mit chronisch obstruktiver Lungenerkrankung), die aber keinen zusätzlichen Sauerstoff benötigen, sollten die systemischen Corticosteroide nicht abgesetzt werden.

4.5    wechselwirkungen mit anderen arzneimitteln und sonstige wechselwirkungen

Vor der Anwendung von Dexamethason in Verbindung mit anderen Arzneimitteln sollte auf die Fachinformation dieses Arzneimittels Bezug genommen werden.

Pharmakodynamische Wechselwirkungen

Patienten, die NSARs einnehmen, sollten überwacht werden, da NSARs die Häufigkeit und/oder die Schwere von Magengeschwüren erhöhen können. Acetylsalicylsäure sollte in Kombination mit Corticosteroiden bei Hypoprothrombinämie nur unter Vorsicht angewendet werden.

Die renale Ausscheidung von Salicylaten wird durch Corticosteroide erhöht. Daher sollte die Dosierung von Salicylaten reduziert werden, sobald die Steroide abgesetzt werden. Der Entzug von Steroiden kann aufgrund der Zunahme der Salicylat-Konzentration im Serum zu einer Salicylat-Vergiftung führen.

Corticosteroide reduzieren die Wirkung von Antidiabetika wie Insulin, Sulfonylharnstoffen und Metformin. Hyperglykämie und diabetische Ketoazidose können gelegentlich auftreten.

Diabetiker sollten daher zu Beginn der Behandlung häufigeren Blut- und Urintests unterzogen werden.

Die hypokalemische Wirkung von Acetazolamid, Schleifendiuretika, Thiazid-Diuretika, Kaliuretica, Amphotericin B-Injektionen (Glukomineral)-Corticosteroide, Tetracosactid und Abführmitteln wird zunehmen. Hypokaliämie fördert Herzarrhythmien, insbesondere Torsade de Pointes und erhöht die Toxizität von Herzglykosiden. Vor der Behandlung mit Corticosteroiden sollte eine Hypokaliämie korrigiert werden. Patienten sollten mit Elektrokardio­graphie und in Hinblick auf Elektrolyte klinisch überwacht werden. Darüber hinaus gibt es Berichte über Fälle, in denen die gleichzeitige Verwendung von Amphotericin B und Hydrocortison zu einem vergrößerten Herzen und zu Herzversagen führte.

Anti-Ulcer-Arzneimittel: Carbenoxolon erhöht das Risiko einer Hypokaliämie.

Chloroquin, Hydroxychloroquin und Mefloquin: Erhöhtes Risiko von Myopathien und Kardiomyopathien.

Die gleichzeitige Verabreichung von ACE-Hemmern schafft ein erhöhtes Risiko für Blutkrankheiten.

Die blutdrucksenkende Wirkung von Antihypertensiva kann durch Corticosteroide beeinflusst werden. Die Dosierung der antihypertensiven Behandlung muss während der Behandlung mit Dexamethason gegebenenfalls angepasst werden.

Thalidomid: Große Vorsicht ist bei der gleichzeitigen Anwendung mit Thalidomid angebracht, da bereits von Fällen von toxischer epidermaler Nekrolyse berichtet worden ist.

Die Wirkung von Schutzimpfungen kann während der Behandlung mit Dexamethason reduziert werden.

Impfung mit Lebendvakzinen während der Behandlung mit großen therapeutischen Dosen von Dexamethason (und anderen Corticosteroiden) ist aufgrund der Möglichkeit einer viralen Infektion kontraindiziert. In diesem Fall sollte die Impfung bis mindestens 3 Monate nach Beendigung der Behandlung mit Corticosteroiden verschoben werden. Andere Arten von Immunisierung während der Behandlung mit großen therapeutischen Dosen von Corticosteroiden sind hinsichtlich des Risikos von neurologischen Komplikationen und verminderter oder fehlender Zunahme der Antikörper-Titer (im Vergleich mit den erwarteten Werten) und daher einer geringeren Schutzwirkung, gefährlich. Patienten, die Corticosteroide lokal (parenteral) oder für einen kurzen Zeitraum (weniger als 2 Wochen) erhalten haben, können jedoch in kleineren Dosen immunisiert werden.

Cholinesterase-Hemmer: Die gleichzeitige Anwendung von Cholinesterase-Hemmern und Corticosteroiden kann schwere Muskelschwäche bei Patienten mit Myasthenia gravis verursachen. Wenn möglich, sollten Cholinesterase-Hemmer mindestens 24 Stunden vor dem Beginn der Corticosteroid-Therapie abgesetzt werden.

Bei Patienten, die gleichzeitig mit Glucocorticoiden und Fluoroquinolonen behandelt werden, ist das Risiko von Tendinitis und Sehnenriss erhöht.

Bei einer gleichzeitigen Behandlung mit CYP3A-Inhibitoren einschließlich cobicistathaltiger Produkte ist mit einem erhöhten Risiko systemischer Nebenwirkungen zu rechnen. Die Kombination sollte vermieden werden, es sei denn, der Nutzen überwiegt das erhöhte Risiko systemischer Nebenwirkungen der Corticosteroide; in diesem Fall sollten die Patienten im Hinblick auf systemische Corticosteroid-Nebenwirkungen überwacht werden.

Pharmakokinetische Wechselwirkungen

Wirkungen anderer Arzneimittel auf Dexamethason

Dexamethason wird über das Cytochrom P450 3A4 (CYP3A4) metabolisiert.

Die Verabreichung von Dexamethason mit CYP3A4-Induktoren, wie Ephedrin, Barbituraten, Rifabutin, Rifampicin, Phenytoin und Carbamazepin kann zu reduzierten Plasmakonzentra­tionen von Dexamethason führen. In diesem Fall muss die Dosis erhöht werden.

Aminoglutethimid kann die Reduktion von Dexamethason beschleunigen und seine Wirksamkeit vermindern. Falls erforderlich, sollte die Dexamethason Dosierung angepasst werden.

Gallensäurebinder (Harze), wie Cholestyramin, können die Absorption von Dexamethason verringern. Topisch angewendete gastrointestinale Arzneimittel, Antazida, Aktivkohle: Bei gleichzeitiger Gabe von Prednisolon und Dexamethason wurde eine abnehmende Glucocorticoid-Resorption beobachtet. Daher sollte die Verabreichung von Glucocorticoiden und topisch angewendeten gastrointestinalen Arzneimitteln, Antazida und Aktivkohle verschoben werden (mit einem Intervall von mindestens zwei Stunden).

Die Verabreichung von Dexamethason mit CYP3A4-Inhibitoren, wie Azol-Antimykotika

(z. B. Ketoconazol, Itraconazol), HIV-Protease-Inhibitoren (z. B. Ritonavir) und Makrolid-Antibiotika (z. B. Erythromycin) kann zu erhöhten Plasmakonzentra­tionen und einer verringerten Ausscheidung von Dexamethason führen. Falls erforderlich, sollte die Dexamethason-Dosis reduziert werden.

Ketoconazol kann nicht nur die Plasmakonzentration von Dexamethason durch Hemmung von CYP3A4 erhöhen, sondern auch die adrenale Corticosteroid­synthese unterdrücken und eine Nebennierenrin­deninsuffizienz nach Absetzen der Behandlung mit Corticosteroiden verursachen.

Östrogene, einschließlich oraler Kontrazeptiva, können den Stoffwechsel bestimmter Corticosteroide hemmen und dadurch ihre Wirkung verstärken.

Effekte von Dexamethason auf andere Arzneimittel

Dexamethason ist ein moderater Induktor von CYP3A4. Die Verabreichung von Dexamethason mit Substanzen, die durch CYP3A4 metabolisiert werden, kann zu einer erhöhten Ausscheidung und verringerten Plasmakonzentra­tionen dieser Stoffe führen.

Tuberkulostatika: Bei gleichzeitiger Einnahme von Prednisolon wurde eine Reduktion der IsoniazidPlas­makonzentrati­onen beobachtet. Patienten, die Isoniazid einnehmen, sollten engmaschig überwacht werden.

Cyclosporin: Die gleichzeitige Verabreichung von Cyclosporin und Corticosteroiden kann zu einer erhöhten Wirkung beider Substanzen führen. Es besteht ein erhöhtes Risiko für zerebrale Krampfanfälle.

Praziquantel: Reduzierte Praziquantel-Plasmakonzentra­tionen schaffen ein Risiko für ein Therapieversagen aufgrund des erhöhten Leberstoffwechsels von Dexamethason.

Orale Antikoagulanzien (Kumarin): Die gleichzeitige Behandlung mit Corticosteroiden kann entweder zu einer Verstärkung oder zu einer Schwächung der Wirkung von oralen Antikoagulanzien führen. Bei hohen Dosen oder einer über 10 Tage dauernden Behandlung besteht das Risiko einer Blutung besonders bei Corticoid-Therapien (gastrointestinale Schleimhaut, vaskuläre Fragilität). Patienten, die Corticosteroide in Kombination mit oralen Antikoagulanzien verwenden, sollten engmaschig überwacht werden (Kontrollen am Tag 8, dann alle zwei Wochen während und nach der Behandlung).

Atropin und andere Anticholinergika: Ein Anstieg des Augeninnendrucks kann während der gleichzeitigen Verabreichung mit Dexamethason festgestellt werden.

Nicht-depolarisierende Muskelrelaxantien: Die muskelentspannende Wirkung kann länger anhalten.

Somatotropin: Die Wirkung des Wachstumshormons kann reduziert sein.

Protirelin: Eine reduzierte Erhöhung der TSH-Werte kann während der Verabreichung von Protirelin bemerkt werden.

4.6    fertilität, schwangerschaft und stillzeit

Schwangerschaft

Dexamethason passiert die Plazentaschranke. Die Verabreichung von Corticosteroiden an trächtige Tiere kann zu Anomalien in der fötalen Entwicklung führen, einschließlich Gaumenspalte, intrauterine Wachstumsverzöge­rung und Auswirkungen auf Gehirnwachstum und -entwicklung. Es gibt keine Hinweise darauf, dass Corticosteroide zu einer erhöhten Inzidenz von angeborenen Missbildungen führen, wie Lippen-Kiefer-Gaumenspalte beim Menschen (siehe Abschnitt 5.3). Langfristige oder wiederholte Corticosteroid-Therapie während der Schwangerschaft erhöht das Risiko für eine intrauterine Wachstumsverzöge­rung. Sind Neugeborene in der pränatalen Phase Corticosteroiden ausgesetzt, besteht ein erhöhtes Risiko von Nebennierenrin­deninsuffizien­z, die unter normalen Umständen eine spontane postnatale Regression erfährt und daher selten von klinischer Bedeutung ist. Dexamethason sollte während der Schwangerschaft, besonders in den ersten drei Monaten, nur verschrieben werden, wenn der Nutzen das Risiko für Mutter und Kind überwiegt.

Stillzeit

Corticosteroide gehen in die Muttermilch über. Über den Übergang von Dexamethason in die Muttermilch beim Menschen existieren nur unzureichende Informationen. Ein Risiko für Neugeborene/Säu­glinge kann nicht ausgeschlossen werden. Säuglinge von Müttern, die eine hohe Dosis von systemischen Corticosteroiden über einen längeren Zeitraum einnehmen, können ein gewisses Maß an Nebennierensup­pression haben.

Eine Entscheidung darüber, das Stillen fortzusetzen/ab­zubrechen oder die Therapie mit Dexamethason fortzusetzen/ab­zubrechen, sollte unter Berücksichtigung des Nutzens des Stillens für das Kind und des Nutzens der Behandlung mit Dexamethason für die Frau erfolgen.

Fertilität

Dexamethason verringert die Testosteron-Biosynthese und die endogene ACTH-Sekretion, was die Spermatogenese und den ovariellen Zyklus beeinflusst.

4.7    auswirkungen auf die verkehrstüchtigkeit und die fähigkeit zum bedienen von maschinen

Es wurden keine Studien zu den Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen durchgeführt.

Dexamethason kann Verwirrtheit, Halluzinationen, Schwindel, Somnolenz, Müdigkeit, Synkope und verschwommenes Sehen verursachen (siehe Abschnitt 4.8). Wenn Patienten davon betroffen sind, sollten sie angewiesen werden, während der Behandlung mit Dexamethason nicht am Straßenverkehr teilzunehmen, keine Maschinen zu benutzen und keine gefährlichen Tätigkeiten auszuführen.

4.8    nebenwirkungen

Die Häufigkeit der zu erwartenden Nebenwirkungen korreliert mit der relativen Wirksamkeit der Substanz, Dosis, Tageszeit der Verabreichung und der Dauer der Behandlung. Während einer Kurzzeittherapie, unter Einhaltung der Dosierungsempfeh­lungen und unter einer engmaschigen Überwachung der Patienten, ist das Risiko von Nebenwirkungen gering.

Zu den üblichen Nebenwirkungen der kurzfristigen Dexamethason-Behandlung (Tage/Wochen) gehören Gewichtszunahme, psychische Störungen, Glukoseintoleranz und vorübergehende Nebennierenrin­deninsuffizien­z. Langfristige Dexamethason-Behandlung (Monate/Jahre) verursacht in der Regel zentrale Adipositas, Hautfragilität, Muskelatrophie, Osteoporose, Wachstumsverzöge­rung und langfristige Nebennierenin­suffizienz (siehe auch Abschnitt 4.4 „Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung“).

Die folgenden Nebenwirkungen wurden berichtet; ihre Häufigkeit ist nicht bekannt.

∗ siehe auch Abschnitt 4.4 „Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung“

Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen

Nebennierenrin­deninsuffizienz

Eine Nebennierenrin­deninsuffizien­z, die durch Glucocorticoid-Behandlung verursacht wird, kann, abhängig von der Dosis und der Dauer der Behandlung, für viele Monate und in einigen Fällen mehr als ein Jahr nach dem Absetzen der Behandlung bestehen bleiben (siehe Abschnitt 4.4 „Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung“).

Psychologische Veränderungen

Psychologische Veränderungen sind in verschiedenen Formen manifestiert, wobei die gängigste Form Euphorie ist. Depression, psychotische Reaktionen und suizidale Tendenzen können ebenfalls auftreten. Diese Krankheiten können schwerwiegend sein. Normalerweise beginnen sie innerhalb weniger Tage oder Wochen nach Beginn der Medikation. Sie treten mit höherer Wahrscheinlichkeit bei hohen Dosierungen auf. Die meisten dieser Probleme verschwinden wieder, wenn die Dosis gesenkt oder die Arzneimittelgabe gestoppt wird (siehe Abschnitt 4.4 „Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung“).

Infektionen

Die Behandlung mit Dexamethason kann die Symptome einer bestehenden oder sich entwickelnden Infektion verbergen und damit eine Diagnose erschweren sowie zu einem erhöhten Infektionsrisiko führen (siehe Abschnitt 4.4 „Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung“).

Darmperforation

Corticosteroide können einem erhöhten Risiko einer Kolonperforation bei schwerer Colitis ulcerosa mit drohender Perforation, Divertikulitis und Enteroanastomosen (unmittelbar postoperativ) zugeordnet werden.

Anzeichen für eine peritoneale Reizung nach einer Magen-Darm-Perforation können bei Patienten, die hohe Dosen von Glucocorticoiden einnehmen, fehlen (siehe Abschnitt 4.4 „Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung“).

Herz-Kreislauf-Erkrankungen

Bradykardie, Verschlechterung einer schweren Herzinsuffizienz und schwer zu regulierender Bluthochdruck können auftreten. Vorsicht ist geboten, wenn Corticosteroide bei Patienten angewendet werden, die erst kürzlich einen Myokardinfarkt als Myokardruptur erlitten haben (siehe Abschnitt 4.4 „Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung“).

Kinder und Jugendliche

Corticosteroide verursachen eine dosisabhängige Hemmung des Wachstums in der frühen Kindheit, Kindheit und Jugend, da Corticosteroide zu einer vorzeitigen Schließung der Epiphysen führen können, welche irreversibel sein kann (siehe Abschnitt 4.4 „Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung“).

Ältere Patienten

Die unerwünschten Wirkungen der systemischen Corticosteroide können insbesondere im Alter schwerwiegende Folgen haben, vor allem Osteoporose, Hypertonie, Hypokaliämie, Diabetes, Infektanfälligkeit und Atrophie der Haut (siehe Abschnitt 4.4 „Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung“).

Weitere Nebenwirkungen

Bei entsprechend sensibilisierten Patienten können durch Gartenminze-Aroma Überempfindlichke­itsreaktionen (einschließlich Atemnot) ausgelöst werden.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung dem Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte, Abt. Pharmakovigilanz, Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3, D-53175 Bonn, Website: anzuzeigen.

4.9    überdosierung

Symptome

Berichte über akute Toxizität und/oder Todesfälle im Zusammenhang mit Glucocorticoiden nach einer Überdosierung sind selten.

Eine Überdosierung oder längerer Gebrauch kann die unerwünschten Wirkungen der Glucocorticoide verstärken.

Therapie

Es steht kein Antidot zur Verfügung. Eine Behandlung auf chronische Vergiftungser­scheinungen ist wahrscheinlich nicht indiziert, es sei denn, der Patient ist in einem Zustand, der ihn ungewöhnlich anfällig für die negativen Wirkungen von Corticosteroiden macht. In diesem Fall sollte der Magen entleert und eine symptomatische Behandlung nach Bedarf eingeleitet werden. Anaphylaktische Reaktionen und Überempfindlichke­itsreaktionen können mit Epinephrin (Adrenalin), Überdruckbeatmung und Aminophyllin behandelt werden. Der Patient sollte warm und ruhig gehalten werden. Die biologische Halbwertszeit von Dexamethason im Plasma beträgt etwa 190 Minuten.

5.    pharmakologische eigenschaften

5.1    pharmakodynamische eigenschaften

Pharmakothera­peutische Gruppe: Corticosteroide zur systemischen Anwendung, Glucocorticoide, ATC Code: H02A B02

Wirkmechanismus

Dexamethason ist ein hochwirksames und lang wirkendes Glucocorticoid mit vernachlässigbarer Natriumretention und ist daher besonders geeignet für die Anwendung bei Patienten mit Herzversagen und Hypertonie.

Seine entzündungshemmende Wirksamkeit ist 7-mal größer als die von Prednisolon und, wie andere Glucocorticoide, hat Dexamethason auch antiallergische, fiebersenkende und immunsuppressive Eigenschaften.

Dexamethason hat eine biologische Halbwertszeit von 36 – 54 Stunden und ist daher bei Bedingungen geeignet, unter denen eine kontinuierliche Glucocorticoid­wirkung erforderlich ist.

Die RECOVERY-Studie (Randomised Evaluation of COVid-19 thERapY,)1 ist eine forschungsini­tiierte, individuell randomisierte, kontrollierte, offene, adaptive Plattform-Studie zur Bewertung der Wirkung möglicher Behandlungen von Patienten, die wegen COVID-19 im Krankenhaus behandelt werden.

Die Studie wurde in 176 Krankenhäusern im Vereinigten Königreich durchgeführt.

6425 Patienten erhielten randomisiert entweder Dexamethason (2104 Patienten) oder die übliche Standardtherapie (4321 Patienten). Bei 89 % der Patienten war eine SARS-CoV-2-Infektion im Labor bestätigt worden.

Bei Randomisierung erhielten 16 % der Patienten bereits eine invasive mechanische Beatmung oder extrakorporale Membranoxygeni­erung, 60 % erhielten nur Sauerstoff (mit oder ohne nichtinvasive Beatmung) und 24 % erhielten keine respiratorische Unterstützung.

Die Patienten waren im Mittel 66,1±15,7 Jahre alt. 36 % der Patienten waren weiblich. 24 % der Patienten wiesen in der Anamnese Diabetes auf, 27 % hatten Herz-Kreislauferkran­kungen und 21 % eine chronische Lungenerkrankung.

Die 28-Tage-Mortalitätsrate war mit 482 Todesfällen bei 2104 Patienten (22,9 %) in der Dexamethason-Gruppe signifikant niedriger als in der Standardthera­piegruppe mit 1110 von 4321 Patienten (25,7 %) (Ratenverhältnis [rate ratio, RR]: 0,83; 95 %-Konfidenzintervall [KI]: 0,75–0,93; p<0,001).

In der Dexamethason-Gruppe war die Sterblichkeit bei den Patienten, die eine invasive mechanische Beatmung erhielten (29,3 % vs. 41,4 %; RR: 0,64; 95 %-KI: 0,51–0,81) sowie bei den Patienten, die nur zusätzlichen Sauerstoff ohne invasive mechanische Beatmung erhielten (23,3 % vs. 26,2 %; RR: 0,82; 95 %-KI: 0,72–0,94), niedriger als in der Standardthera­piegruppe.

Es gab keinen eindeutigen Effekt von Dexamethason bei Patienten, die bei der Randomisierung keine respiratorische Unterstützung erhielten (17,8 % vs. 14,0 %; RR: 1,19; 95 %-KI: 0,91–1,55).

Die Patienten in der Dexamethasongruppe hatten einen kürzeren Aufenthalt im Krankenhaus als die in der Standardthera­piegruppe (median, 12 Tage vs. 13 Tage) und eine größere Wahrscheinlichkeit, innerhalb von 28 Tagen aus dem Krankenhaus entlassen zu werden (RR: 1,10; 95 %-KI: 1,03–1,17).

In Übereinstimmung mit dem primären Endpunkt zeigte sich der größte Effekt hinsichtlich der Krankenhausen­tlassung innerhalb von 28 Tagen bei Patienten, die eine invasive mechanische Beatmung nach Randomisierung erhielten (RR: 1,48; 95 %-KI: 1,16–1,90), gefolgt von der Gruppe, die nur Sauerstoff erhielt (RR: 1,15; 95 %-KI: 1,06–1,24). Es zeigte sich kein positiver Effekt bei Patienten, die keinen Sauerstoff erhielten (RR: 0,96; 95 %-KI: 0,85–1,08).

* RR wurden altersadjustiert im Hinblick auf die Ergebnisse der 28-Tages-Mortalität und der Krankenhausen­tlassung. RR wurden altersadjustiert im Hinblick auf das Ergebnis des Erhalts einer invasiven mechanischen Beatmung oder des Todes und ihrer Unterkomponenten.

† Patienten, die bei Randomisierung bereits eine invasive mechanische Beatmung erhielten, wurden aus dieser Kategorie ausgeschlossen.

1

Es gab vier schwerwiegende unerwünschte Ereignisse (SAEs) im Zusammenhang mit der Studienbehandlung: zwei SAEs einer Hyperglykämie, ein SAE einer steroidinduzierten Psychose und ein SAE einer oberen Magen-Darm-Blutung. Alle Ereignisse klangen ab.

Auswirkungen der Zuordnung zur DEXAMETHASON-Gruppe auf die 28-Tage-Mortalität, nach Alter und der randomisiert erhaltenen Atemunterstützung2

Dexamethason besser

Standardtherapie besser

Auswirkungen der Zuordnung zur DEXAMETHASON-Gruppe auf die 28-Tage-Mortalität, nach der randomisiert erhaltenen Atemunterstützung und Vorgeschichte einer chronischen Erkrankung3

Dexamethason Standardbesser therapie besser

2,3 (Quelle: Horby P. et al., 2020; ; doi: )

5.2    Pharmakokinetische Eigenschaften

Resorption und Verteilung

Dexamethason wird nach oraler Applikation gut resorbiert; die maximalen Plasmakonzentra­tionen werden zwischen 1 und 2 Stunden nach Einnahme erreicht und zeigen große interindividuelle Variationen. Die mittlere Plasmahalbwertszeit beträgt 3,6 ± 0,9 h. Dexamethason wird an Plasmaproteine (zu etwa 77%), vor allem an Albumine, gebunden. Die prozentuale Proteinbindung von Dexamethason, im Gegensatz zu der von Cortisol, bleibt praktisch unverändert bei erhöhten Steroidkonzen­trationen. Corticosteroide werden schnell in alle Körpergewebe verteilt. Sie überwinden die Plazentaschranke und können in geringen Mengen in die Muttermilch übergehen.

Biotransformation

Dexamethason wird hauptsächlich in der Leber metabolisiert, aber auch in der Niere.

Elimination

Die Ausscheidung von Dexamethason und seinen Metaboliten erfolgt über den Urin.

5.3    präklinische daten zur sicherheit

Studien an Tieren haben gezeigt, dass Glucocorticoide die Häufigkeit von Gaumenspalten, spontanen Aborten und intrauterinen Wachstumsverzöge­rungen erhöhen. In einigen Fällen waren diese Abweichungen mit Defekten des zentralen Nervensystems und des Herzens kombiniert. In nichtmenschlichen Primaten wurden kleinere Schädelskelet­tanomalien beobachtet. Diese Effekte wurden nach der Verwendung von hohen Dexamethason-Dosen beobachtet.

6.    pharmazeutische angaben

6.1    liste der sonstigen bestandteile

Benzoesäure

Propylenglycol

Citronensäure-Monohydrat

Natriumcitrat (Ph.Eur.)

Maltitol-Lösung

Sorbitol-Lösung 70% (nicht kristallisierend) (Ph.Eur.)

Gartenminze-Aroma, natürlich, flüssig, PHL 069966, Givaudan (enthält Ethanol)

Salzsäure 10,5% (zur pH-Einstellung)

Natriumhydroxid-Lösung 11% (zur pH-Einstellung)

Gereinigtes Wasser

6.2    inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

6.3    dauer der haltbarkeit

Ungeöffnet: 2 Jahre

Nach dem ersten Öffnen: 3 Monate

6.4    besondere vorsichtsmaßnahmen für die aufbewahrung

Nicht über 25°C lagern.

6.5    art und inhalt des behältnisses

Flasche: 75 ml und 150 ml Braunglasflaschen (Ph.Eur, Typ III).

Verschluss: 28 mm weiße Druck- und Drehkappe mit Schaumpolyethy­len(EPE)-Dichtung.

Jede Packung enthält eine 5 ml Dosierspritze und einen Flaschenadapter.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

6.6    besondere vorsichtsmaßnahmen für die beseitigung

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.

7.    inhaber der zulassung

ELPEN Pharmaceutical Co. Inc.

95 Marathonos Ave.

19009, Pikermi Attiki

Griechenland

Mitvertrieb:

ELPEN Pharma GmbH

Bismarckstr. 63

12169 Berlin

8.    zulassungsnummer

98212.00.00

9.    datum der erteilung der zulassung

25.02.2020