Fachinformation - Dexibu - 1 A Pharma 200 mg Filmtabletten

1. Bezeichnung des Arzneimittels

Dexibuprofen HEUMANN 200 mg Filmtabletten

2. Qualitative und quantitative Zusammensetzung

Eine Filmtablette enthält 200 mg Dexibuprofen.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.

3. Darreichungsform

Filmtabletten

Weiße, runde, bikonvexe Filmtabletten mit einseitiger Bruchrille und mit der Prägung „200“ auf der anderen Seite. Die Abmessung beträgt 9,5 mm ± 0,2 mm.

Die Bruchkerbe dient nur zum Teilen der Filmtablette, um das Schlucken zu erleichtern, und nicht zum Teilen in gleiche Dosen.

4. Klinische Angaben

4.1 Anwendungsgebiete

Symptomatische Behandlung leichter bis mäßig starker Schmerzen.

4.2 Dosierung und Art der Anwendung

Dosierung

Die Dosis sollte je nach Schweregrad der Beschwerden des Patienten angepasst werden. Nebenwirkungen können minimiert werden, wenn die zur Symptomkontrolle erforderliche niedrigste wirksame Dosis über den kürzestmöglichen Zeitraum angewendet wird (siehe Abschnitt 4.4).

Die maximale Einzeldosis beträgt 200 mg, die maximale Tagesdosis beträgt 600 mg Dexibuprofen, verteilt auf drei Einzeldosen.

Wenn die Einnahme dieses Arzneimittels für mehr als 4 Tage erforderlich ist, oder wenn sich die Symptome verschlimmern, sollte ärztlicher Rat eingeholt werden.

Die Bruchkerbe dient lediglich der Teilung der Filmtablette zum erleichterten Schlucken und teilt diese nicht in gleiche Dosen. Die dabei entstehenden Hälften weisen möglicherweise nicht die Hälfte der Dosierung auf.

Kinder und Jugendliche

Dexibuprofen wurde bei Kindern und Jugendlichen (< 18 Jahre) nicht untersucht. Sicherheit und Wirksamkeit wurden nicht belegt, daher wird Dexibuprofen in diesen Altersgruppen nicht empfohlen.

Ältere Patienten

Es ist keine spezielle Anpassung der Dosierung erforderlich. Trotzdem muss aufgrund der erhöhten Prädisposition für gastrointestinale Nebenwirkungen bei älteren Patienten eine individuelle Dosisreduktion und Beurteilung in Erwägung gezogen werden (siehe Abschnitt 4.4).

Leberfunktionsstörung

Bei Patienten mit leichter bis mäßiger Einschränkung der Leberfunktion ist keine Dosisreduktion erforderlich. Dexibuprofen darf bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung nicht angewendet werden (siehe Abschnitt 4.3).

Nierenfunktionsstörung

Bei Patienten mit leichter bis mäßiger Einschränkung der Nierenfunktion ist keine Dosisreduktion erforderlich. Dexibuprofen darf bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz (glomeruläre Filtrationsrate [GFR] < 30 ml/min) nicht angewendet werden (siehe Abschnitt 4.3).

Art der Anwendung

Die Filmtabletten können mit oder ohne eine Mahlzeit eingenommen werden (siehe Abschnitt 5.2). Im Allgemeinen werden NSAR (nicht-steroidale Antirheumatika) eher mit Nahrung eingenommen, um vor allem bei chronischer Anwendung gastrointestinale Irritationen zu reduzieren. Wenn die Filmtabletten mit einer Mahlzeit oder kurz danach eingenommen werden, kann der Wirkungseintritt bei einigen Patienten verzögert sein.

4.3 Gegenanzeigen

Dexibuprofen HEUMANN darf nicht angewendet werden bei Patienten:

mit einer Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff, gegen NSAR oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile
bei denen Stoffe mit ähnlicher Wirkung (z. B. Acetylsalicylsäure oder andere NSAR) Asthmaanfälle, Bronchospasmen, akute Rhinitis, Nasenpolypen, Urtikaria oder angioneurotische Ödeme auslösen
mit einer Vorgeschichte von gastrointestinalen Blutungen oder Perforationen, die im Zusammenhang mit einer vorhergehenden NSAR-Therapie stehen
mit bestehenden oder in der Vergangenheit wiederholt aufgetretenen peptischen Ulcera oder Blutungen (mindestens zwei voneinander unabhängige Episoden nachgewiesener Ulceration oder Blutung)
mit cerebrovaskulären oder anderen aktiven Blutungen
mit bestehendem Morbus Crohn oder bestehender Colitis ulcerosa
mit schwerer Herzinsuffizienz (NYHA-Klasse IV)
mit schwerer Nierenfunktionsstörung (GFR < 30 ml/min)
mit schwerer Leberfunktionsstörung
im dritten Schwangerschaftstrimenon (siehe Abschnitt 4.6)

4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Das Auftreten unerwünschter Wirkungen kann durch die Anwendung der niedrigsten effektiven Dosis über den kürzesten Zeitraum, der für die Erreichung der Beschwerdefreiheit notwendig ist, minimiert werden (siehe Abschnitt 4.2, bzw. gastrointestinale Risiken sowie kardiovaskuläre und cerebrovaskuläre Wirkungen weiter unten).

Die gleichzeitige Anwendung von Dexibuprofen mit anderen NSAR, einschließlich selektiver Cyclooxygenase-2-Hemmer, sollte vermieden werden (siehe Abschnitt 4.5).

Gastrointestinale Risiken

Bei älteren Patienten treten bei einer NSAR-Behandlung häufiger Nebenwirkungen auf, insbesondere gastrointestinale Blutungen und Perforationen, unter Umständen mit letalem Ausgang (siehe Abschnitt 4.2).

Unabhängig vom Behandlungszeitraum wurde bei allen NSAR über gastrointestinale Blutungen, Ulcerationen und Perforationen berichtet, die auch letal ausgehen können, mit oder ohne vorhergehende auffällige Symptome oder Anamnese schwerwiegender gastrointestinaler Vorfälle.

Das Risiko für gastrointestinale Blutungen, Ulceration oder Perforation ist höher mit steigenden NSAR-Dosen, bei Patienten mit Ulcera in der Anamnese, insbesondere bei erschwerender Hämorrhagie oder Perforation (siehe Abschnitt 4.3), Alkoholismus und bei älteren Patienten. Diese Patienten sollten die Behandlung mit der niedrigsten verfügbaren Dosis beginnen. Für diese Patienten sollte eine Kombinationstherapie mit protektiven Arzneimitteln (z. B. Misoprostol oder Protonenpumpenhemmer) in Betracht gezogen werden, ebenso wie für jene Patienten, die sich einer begleitenden Therapie mit niedrig dosierter Acetylsalicylsäure oder anderen Arzneimitteln, die das gastrointestinale Risiko steigern können, unterziehen (siehe unten und Abschnitt 4.5).

Vor allem zu Beginn der Behandlung sollten Patienten mit einer Anamnese gastrointestinaler Toxizität, insbesondere ältere Patienten, alle abdominalen Symptome (im Speziellen gastrointestinale Blutungen) melden.

Vorsicht ist geboten bei Patienten, die gleichzeitig eine Begleitmedikation erhalten, die das Risiko für Ulcera oder Blutungen erhöhen kann, wie z. B. orale Corticosteroide, Antikoagulantien wie Warfarin, selektive Serotonin-Wiederaufnahmehemmer oder Thrombozytenaggregationshemmer wie Acetylsalicylsäure (siehe Abschnitt 4.5).

Wenn bei Patienten, die Dexibuprofen HEUMANN erhalten, gastrointestinale Blutungen oder Ulcera auftreten, ist die Behandlung sofort abzusetzen.

NSAR sollten bei Patienten mit einer Anamnese von gastrointestinalen Erkrankungen (Colitis ulcerosa, Morbus Crohn) mit Vorsicht angewendet werden, da sich ihr Zustand verschlechtern kann (siehe Abschnitt 4.8).

Überempfindlichkeit

So wie bei anderen NSAR können allergische Reaktionen, einschließlich anaphylaktischer bzw. anaphylaktoider Reaktionen ohne vorherige Wirkstoff-Exposition, auftreten.

Vorsicht ist geboten bei Patienten mit Bronchialasthma (akut oder in der Anamnese), saisonaler allergischer Rhinitis, Schwellungen der Nasenschleimhaut (z. B. Nasenpolypen), chronisch obstruktiver Lungenkrankheit oder chronischen Atemwegsinfektionen, da NSAR bei diesen Patienten Bronchospasmen auslösen können (siehe Abschnitt 4.3).

Schwere akute Überempfindlichkeitsreaktionen (z. B. anaphylaktischer Schock) werden sehr selten beobachtet. Bei ersten Anzeichen einer Überempfindlichkeitsreaktion nach der Einnahme von Dexibuprofen HEUMANN muss die Therapie abgebrochen werden. Der Symptomatik entsprechende, medizinisch erforderliche Maßnahmen müssen durch fachkundige Personen eingeleitet werden.

Kardiovaskuläre und cerebrovaskuläre Wirkungen

Eine angemessene Überwachung und Beratung von Patienten mit Hypertonie und/oder leichter bis mittelschwerer dekompensierter Herzinsuffizienz in der Anamnese sind erforderlich, da Flüssigkeitseinlagerungen und Ödeme in Verbindung mit einer NSAR-Therapie berichtet wurden.

Klinische Studien weisen darauf hin, dass die Anwendung von Ibuprofen, insbesondere in hohen Dosen (2 400 mg täglich) möglicherweise mit einem geringfügig erhöhten Risiko arterieller thrombotischer Ereignisse (z. B. Myokardinfarkt und Schlaganfall) assoziiert ist. Insgesamt weisen epidemiologische Studien nicht darauf hin, dass Ibuprofen in niedrigen Dosen (z. B. < 1 200 mg pro Tag) mit einem erhöhten Risiko arterieller thrombotischer Ereignisse assoziiert ist. Obwohl begrenzte Daten zum arteriellen thrombotischen Risiko von Dexibuprofen vorliegen, kann angenommen werden, dass das Risiko bei Dexibuprofen in hohen Dosen (1 200 mg/Tag) jenem im Zusammenhang mit hoch dosiertem Ibuprofen (2 400 mg/Tag) ähnlich ist.

Bei Patienten mit unkontrollierter Hypertonie, Herzinsuffizienz (NYHA II-III), bestehender ischämischer Herzkrankheit, peripherer arterieller Verschlusskrankheit und/oder cerebrovaskulärer Erkrankung sollte Dexibuprofen nur nach sorgfältiger Abwägung angewendet und hohe Dosen (1 200 mg/Tag) vermieden werden. Eine sorgfältige Abwägung sollte auch vor Beginn einer Langzeitbehandlung von Patienten mit Risikofaktoren für kardiovaskuläre Ereignisse (z. B. Hypertonie, Hyperlipidämie, Diabetes mellitus, Rauchen) stattfinden, insbesondere wenn hohe Dosen von Dexibuprofen (1 200 mg/Tag) erforderlich sind.

Bei mit Dexibuprofen HEUMANN behandelten Patienten wurden Fälle vom Kounis-Syndrom berichtet. Das Kounis-Syndrom umfasst kardiovaskuläre Symptome infolge einer allergischen Reaktion oder Überempfindlichkeitsreaktion mit einer Verengung der Koronararterien und kann potentiell zu einem Myokardinfarkt führen.

Renale Wirkungen

Vorsicht ist geboten bei Patienten, die an Nierenerkrankungen leiden, bei hypertonischen Patienten, bei älteren Patienten bzw. bei Patienten, die gleichzeichtig Diuretika oder andere, die Nierenfunktion beeinflussende Arzneimittel anwenden; das Risiko für Flüssigkeitsretention, Ödeme und eine Verschlechterung der Nierenfunktion muss in Betracht gezogen werden. Wenn Dexibuprofen bei diesen Patienten angewendet wird, sollte die Dosierung so niedrig wie möglich gehalten werden, und die Nierenfunktion sollte regelmäßig überprüft werden.

Bei Patienten mit Flüssigkeitsmangel im Extrazellularraum jeglicher Ursache, z. B. während peri- bzw. postoperativer Phasen großer chirurgischer Eingriffe, ist wegen möglicher Blutungs-, Elektrolyt- und

Volumenkomplikationen entsprechende Vorsicht bei der Anwendung von NSAR geboten. Als vorsorgliche Maßnahme wird in diesen Fällen die Überwachung der Nierenfunktion empfohlen.

Wie alle NSAR kann Dexibuprofen den Plasmaspiegel von Harnstoff und Kreatinin erhöhen.

Wie bei anderen NSAR kann ein Zusammenhang von Dexibuprofen mit Nebenwirkungen im renalen System bestehen, die zu Glomerulonephritis, interstitieller Nephritis, Papillennekrose, nephrotischem Syndrom und akutem Nierenversagen führen können (siehe Abschnitte 4.2, 4.3 und 4.8).

Die gewohnheitsmäßige Einnahme von Analgetika, insbesondere bei Kombination mehrerer schmerzstillender Wirkstoffe, kann zu einer dauerhaften Nierenschädigung mit dem Risiko eines Nierenversagens (Analgetika-Nephropathie) führen. Daher sind Kombinationen von Dexibuprofen mit anderen NSAR (einschließlich rezeptfreier Präparate und selektiver COX-2-Hemmer) zu vermeiden.

Hepatische Wirkungen

Wie andere NSAR kann Dexibuprofen eine vorübergehende leichte Erhöhung einiger Leberwerte und einen signifikanten Anstieg der Werte für SGOT und SGPT bewirken. Steigen diese Parameter deutlich an, muss die Therapie abgebrochen werden (siehe Abschnitte 4.2 und 4.3).

Schwere Hautreaktionen

Schwere Hautreaktionen, einschließlich exfoliative Dermatitis, Erythema multiforme, Stevens-Johnson-Syndrom (SJS), toxisch epidermale Nekrolyse (TEN), Arzneimittelreaktion mit Eosinophilie und systemischen Symptomen (DRESS-Syndrom) und akute generalisierte exanthematische Pustulose (AGEP), die lebensbedrohlich oder tödlich sein können, wurden im Zusammenhang mit der Anwendung von Dexibuprofen berichtet (siehe Abschnitt 4.8). Die meisten dieser Reaktionen traten innerhalb des ersten Monats der Behandlung auf. Wenn Anzeichen und Symptome auftreten, die auf diese Reaktionen hinweisen, sollte Dexibuprofen unverzüglich abgesetzt und eine angemessene alternative Behandlung in Betracht gezogen werden.

Eine Varizellen-Infektion kann in seltenen Ausnahmefällen die Ursache von schwerwiegenden Hautinfektionen und Weichteilkomplikationen sein. Bis jetzt konnte die Beteiligung von NSAR an einer Verschlimmerung dieser Infektion nicht ausgeschlossen werden. Daher wird empfohlen, die Anwendung von Dexibuprofen HEUMANN beim Vorliegen einer Varizellen-Infektion zu vermeiden.

Blutgerinnung

So wie andere NSAR kann Dexibuprofen die Thrombozytenaggregation reversibel hemmen und die Blutungszeit verlängern. Vorsicht ist daher bei Patienten mit hämorrhagischer Diathese oder einer anderen Blutgerinnungsstörung geboten, und wenn Dexibuprofen gemeinsam mit oralen Antikoagulantien gegeben wird (siehe Abschnitt 4.5).

Ergebnisse präklinischer Untersuchungen weisen darauf hin, dass der thrombozytenaggregationshemmende Effekt von niedrig dosierter Acetylsalicylsäure bei gleichzeitiger Gabe von NSAR wie Dexibuprofen beeinträchtigt sein kann. Diese Interaktion könnte den protektiven kardiovaskulären Effekt verringern. Daher ist bei Indikation einer gleichzeitigen Gabe von niedrig dosierter Acetylsalicylsäure besondere Vorsicht erforderlich, wenn die Anwendungsdauer über eine Kurzzeitanwendung hinausgeht (siehe Abschnitte 4.5 und 5.1).

Maskierung der Symptome der zugrunde liegenden Infektionen

Dexibuprofen HEUMANN kann Infektionssymptome maskieren, was zu einem verspäteten Einleiten einer geeigneten Behandlung und damit zur Verschlechterung der Infektion führen kann. Dies wurde bei bakteriellen, ambulant erworbenen Pneumonien und bakteriell verursachten Komplikationen bei Varizellen beobachtet.

Wenn Dexibuprofen HEUMANN zur Behandlung von Fieber oder Schmerzen im Zusammenhang mit einer Infektion angewendet wird, wird eine Überwachung der Infektion empfohlen. Ambulant behandelte Patienten sollten einen Arzt konsultieren, falls die Symptome anhalten oder sich verschlimmern.

Weitere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Wenn bei Einnahme wegen akuter Schmerzzustände eine rasche Schmerzlinderung nötig ist, könnten manche Patienten aufgrund der Zeit bis zum Erreichen maximaler Blutspiegel bzw. deren Verlängerung zusammen mit Mahlzeiten einen späteren Wirkeintritt wahrnehmen (siehe Abschnitt 5.2).

Vorsichtshalber sollten Patienten, die eine Langzeitbehandlung mit Dexibuprofen erhalten, regelmäßigen Kontrollen unterzogen werden (Nieren-, Leberfunktion, Blutbild).

Vorsicht ist geboten bei Patienten mit systemischem Lupus erythematodes und Mischkollagenosen, da diese Patienten für durch NSAR induzierte Nebenwirkungen im renalen Bereich und im ZNS, einschließlich aseptische Meningitis, prädisponiert sein könnten (siehe Abschnitt 4.8).

Bei längerem, hochdosierten, nicht bestimmungsgemäßen Gebrauch von Analgetika können Kopfschmerzen auftreten, die nicht durch erhöhte Dosen des Arzneimittels behandelt werden dürfen.

Arzneimittel, die bekanntermaßen die Cyclooxygenase/Prostaglandinsynthese hemmen, können die Fertilität reversibel beeinträchtigen und werden daher Frauen, die eine Schwangerschaft planen, nicht empfohlen. Bei Frauen mit Empfängnisschwierigkeiten oder bei laufenden Infertilitätsuntersuchungen sollte ein Absetzen von Dexibuprofen in Erwägung gezogen werden (siehe Abschnitt 4.6).

Dexibuprofen HEUMANN enthält Natrium

Dexibuprofen HEUMANN enthält weniger als 1 mmol (23 mg) Natrium pro Filmtablette, d. h., es ist nahezu „natriumfrei“.

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Die folgenden Informationen basieren auf Erfahrungen mit anderen NSAR. Im Allgemeinen sollten NSAR nur mit Vorsicht mit anderen Arzneimitteln, die das Risiko gastrointestinaler Ulcerationen, gastrointestinaler Blutungen oder einer Beeinträchtigung der Nierenfunktion erhöhen können, kombiniert werden.

Nicht empfohlene Kombinationen

Antikoagulantien

NSAR können die Wirkung von Antikoagulantien wie Warfarin verstärken. Blutgerinnungstests (INR, Blutungszeit) sollten zu Beginn der Behandlung mit Dexibuprofen durchgeführt werden, und die Dosis des Antikoagulans sollte wenn nötig angepasst werden (siehe Abschnitt 4.4).

Methotrexat in Dosen über 15 mg/Woche

Wenn NSAR und Methotrexat innerhalb von 24 Stunden gegeben werden, kann der Plasmaspiegel von Methotrexat durch eine Reduktion der renalen Clearance ansteigen, wodurch das toxische Potential von Methotrexat erhöht werden kann. Daher wird eine gleichzeitige Gabe von Dexibuprofen bei einer hochdosierten Methotrexat-Behandlung nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.4).

Lithium

NSAR können den Plasmaspiegel von Lithium durch eine Verringerung der renalen Ausscheidung erhöhen. Die Kombination wird nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.4). Sollte eine Kombination notwendig sein, muss eine regelmäßige Kontrolle des Lithium-Spiegels durchgeführt werden. Die Möglichkeit einer Verringerung der Lithium-Dosis sollte in Betracht gezogen werden.

Andere NSAR und Salicylate (Acetylsalicylsäure als Schmerzmittel)

Eine gleichzeitige Einnahme mit anderen NSAR, einschließlich selektiver Cyclooxygenase-2-Hemmer, ist zu vermeiden, da durch die gleichzeitige Gabe verschiedener NSAR das Risiko gastrointestinaler Ulcerationen und Blutungen erhöht werden kann (siehe Abschnitt 4.4).

Acetylsalicylsäure (als Thrombozytenaggregationshemmer)

Die gleichzeitige Verabreichung von Dexibuprofen und Acetylsalicylsäure wird im Allgemeinen aufgrund des Potentials für vermehrte Nebenwirkungen nicht empfohlen.

Experimentelle Daten weisen darauf hin, dass Ibuprofen die Wirkung niedrig dosierter Acetylsalicylsäure auf die Thrombozytenaggregation kompetitiv hemmen kann, wenn beide gleichzeitig verabreicht werden. Obwohl Unsicherheiten in Bezug auf die Extrapolation dieser Daten auf die klinische Situation bestehen, kann die Möglichkeit, dass eine regelmäßige Langzeitanwendung von Ibuprofen die kardioprotektive Wirkung niedrig dosierter Acetylsalicylsäure reduzieren kann, nicht ausgeschlossen werden. Bei gelegentlicher Anwendung von Ibuprofen ist eine klinisch relevante Wechselwirkung nicht wahrscheinlich (siehe Abschnitt 5.1). Obwohl keine Daten für Dexibuprofen verfügbar sind, kann angenommen werden, dass eine ähnliche Wechselwirkung zwischen Dexibuprofen (= S(+)-Ibuprofen, bei dem es sich um das pharmakologisch wirksame Enantiomer von Ibuprofen handelt) und niedrig dosierter Acetylsalicylsäure besteht.

Kombinationen, die eine vorsichtige Anwendung erfordern

Thrombolytika, Ticlopidin und thrombozytenhemmende Präparate

Dexibuprofen hemmt die Thrombozytenaggregation über eine Hemmung der Thrombozyten-Cyclooxygenase. Daher ist wegen des Risikos eines erhöhten gerinnungshemmenden Effektes Vorsicht geboten, wenn Dexibuprofen mit Thrombolytika, Ticlopidin und Plättchenhemmern kombiniert wird.

Antihypertensiva

NSAR können die Wirksamkeit von Betablockern vermindern, möglicherweise durch eine Hemmung der Bildung von vasodilatatorischen Prostaglandinen. Die gleichzeitige Anwendung von NSAR und ACE-Inhibitoren oder Angiotensin-II-Rezeptorantagonisten kann mit einem erhöhten Risiko von akutem Nierenversagen einhergehen, vor allem bei Patienten mit bestehender Nierenfunktionsstörung. Derartige Kombinationen können bei älteren und/oder dehydrierten Patienten über eine direkte Wirkung auf die glomeruläre Filtration zu akutem Nierenversagen führen. Bei Behandlungsbeginn wird daher eine sorgfältige Überwachung der Nierenfunktion empfohlen. Ferner kann die chronische Verabreichung von NSAR theoretisch den antihypertensiven Effekt von Angiotensin-II-Rezeptorantagonisten, so wie von ACE-Inhibitoren bekannt, reduzieren. Daher ist bei Verwendung derartiger Kombinationen Vorsicht geboten. Bei Behandlungsbeginn sollte die Nierenfunktion sorgfältig überwacht werden, und Patienten sollten zum Beibehalten einer adäquaten Flüssigkeitsaufnahme angehalten werden (siehe Abschnitt 4.4).

Ciclosporin, Tacrolimus, Sirolimus und Aminoglykosid-Antibiotika

Durch die Verminderung der renalen Prostaglandinsynthese kann bei einer kombinierten Behandlung mit NSAR die Nephrotoxizität verstärkt werden. Während einer Kombinationstherapie ist die Nierenfunktion streng zu überwachen, insbesondere bei älteren Patienten.

Corticosteroide

Die gleichzeitige Anwendung von NSAR und Corticosteroiden kann das Risiko für gastrointestinale Ulcera und Blutungen verstärken (siehe Abschnitt 4.4).

Digoxin

NSAR können die Plasma-Digoxin-Konzentration und das Risiko einer Digoxin-Toxizität erhöhen.

Methotrexat in Dosen unter 15 mg/Woche

Dexibuprofen kann den Methotrexat-Spiegel erhöhen. Wenn Dexibuprofen zusammen mit niedrig dosiertem Methotrexat angewendet wird, sollte das Blutbild des Patienten sorgfältig untersucht werden, vor allem in den ersten Wochen der kombinierten Behandlung. Eine verstärkte Überwachung bei Vorliegen auch von nur leichten Nierenfunktionsstörungen, insbesondere bei älteren Patienten, ist ebenso angezeigt wie Kontrollen der Nierenfunktion, um einem Abnehmen der Methotrexat-Ausscheidung zuvorzukommen.

Phenytoin

Einige NSAR können Phenytoin von Proteinbindungsstellen verdrängen, was möglicherweise zu einem erhöhten Phenytoin-Spiegel im Serum bzw. einer erhöhten Toxizität von Phenytoin führen kann. Obwohl der klinische Nachweis dieser Interaktion begrenzt ist, wird eine Phenytoin-Dosisanpassung empfohlen, basierend auf Phenytoin-Plasmakonzentrationen und/oder beobachteten Anzeichen von Toxizität.

Phenytoin, Phenobarbital und Rifampicin

Die gleichzeitige Anwendung von CYP2C8 und CYP2C9 induzierenden Mitteln kann die Wirkung von Dexibuprofen verringern.

Thrombozytenaggregationshemmer und selektive Serotonin-Wiederaufnahmehemmer (SSRIs)

Die gleichzeitige Anwendung von NSAR mit diesen Wirkstoffen kann das Risiko für gastrointestinale Blutungen erhöhen.

Thiazide, Thiazid-ähnliche Substanzen, Schleifendiuretika und kaliumsparende Diuretika

Die gleichzeitige Anwendung von NSAR mit diesen Substanzen kann deren diuretische Wirkung vermindern bzw. das Risiko eines Nierenversagens erhöhen. Bei gleichzeitiger Anwendung kann die antihypertensive Wirkung vermindert sein (siehe Abschnitt 4.4).

Arzneimittel, die den Kalium-Plasmaspiegel erhöhen

NSAR können den Kalium-Serumspiegel erhöhen. Daher ist bei einer gleichzeitigen Behandlung mit anderen Arzneimitteln, die ebenso den Kalium-Spiegel erhöhen, wie kaliumsparende Diuretika, ACE-Hemmer, Angiotensin-II-Rezeptorantagonisten, Immunsuppressiva (wie Ciclosporin oder Tacrolimus), Trimethoprim und Heparin, Vorsicht geboten. Der Blutdruck und der Kalium-Serumspiegel sollten überprüft werden. Die Patienten sollten zu einer adäquaten Flüssigkeitsaufnahme angehalten werden.

Orale Antidiabetika

Die kombinierte Anwendung von NSAR und Sulfonylharnstoffen kann Blutzuckerschwankungen hervorrufen, eine entsprechende Kontrolle kann angezeigt sein.

Zidovudin (Azidothymidin, AZT)

Hinweisen zufolge kann bei kombinierter Anwendung von Zidovudin mit NSAR bei Hämophilie-Patienten das Risiko für Hämarthrosen und Hämatome erhöht sein.

Pemetrexed

Hochdosierte NSAR können die Plasmakonzentration und Wirkstärke von Pemetrexed erhöhen. Bei Patienten mit beeinträchtigter Nierenfunktion sollte zur Vorsicht die gleichzeitige Anwendung von NSAR wie Dexibuprofen in hohen Dosen 2 Tage vor bzw. 2 Tage nach Verabreichung von Pemetrexed nicht erfolgen.

Alkohol

Exzessiver Alkoholkonsum während einer NSAR-Behandlung kann deren gastrointestinale Nebenwirkungen verstärken.

4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

Schwangerschaft

Die Hemmung der Prostaglandinsynthese kann die Schwangerschaft und/oder die embryo-fetale Entwicklung negativ beeinflussen. Daten aus epidemiologischen Studien weisen auf ein erhöhtes Risiko für Fehlgeburten, kardiale Missbildungen und Gastroschisis nach der Anwendung eines Prostaglandinsynthese-Hemmers in der Frühschwangerschaft hin. Das Gesamtrisiko für kardiovaskuläre Missbildungen wurde von weniger als 1 % auf mehr als 1,5 % erhöht. Das Risiko erhöht sich vermutlich mit der Dosis und der Dauer der Therapie.

Die Gabe von Prostaglandinsynthesehemmern führte in Tierstudien zu einem erhöhten Prä- und Postimplantationsverlust und zu erhöhter embryo-fetaler Letalität. Weiterhin wurde bei Tieren, denen in der Phase der Organogenese ein Prostaglandinsynthese-Hemmer verabreicht worden ist, eine höhere Rate verschiedener Missbildungen, einschließlich kardiovaskulärer Missbildungen, beobachtet (siehe Abschnitt 5.3).

Ab der 20. Schwangerschaftswoche kann die Anwendung von Dexibuprofen ein durch eine fetale Nierenfunktionsstörung ausgelöstes Oligohydramnion verursachen. Dies kann kurz nach Beginn der Behandlung auftreten und ist in der Regel nach Absetzen der Behandlung reversibel. Zusätzlich wurden Fälle berichtet, bei denen nach der Behandlung im zweiten Schwangerschaftstrimenon eine Verengung des Ductus arteriosus auftrat, wobei sich diese in den meisten Fällen nach dem Absetzen der Behandlung zurückgebildet hat. Somit sollte Dexibuprofen während des ersten und zweiten Schwangerschaftstrimenons nicht gegeben werden, es sei denn, dies ist unbedingt notwendig. Wenn Dexibuprofen bei einer Frau angewendet wird, die versucht, schwanger zu werden, oder sich im ersten oder zweiten Schwangerschaftstrimenon befindet, sollte die Dosis so niedrig wie möglich und die Behandlungsdauer so kurz wie möglich gehalten werden. Nach einer mehrtägigen Anwendung von Dexibuprofen ab der 20. Schwangerschaftswoche sollte eine pränatale Überwachung hinsichtlich eines Oligohydramnions und einer Verengung des Ductus arteriosus in Betracht gezogen werden. Dexibuprofen sollte abgesetzt werden, wenn ein Oligohydramnion oder eine Verengung des Ductus arteriosus festgestellt wird.

Während des dritten Schwangerschaftstrimenons können alle Prostaglandinsynthese-Hemmer

den Fetus folgenden Risiken aussetzen:
- kardiopulmonale Toxizität (vorzeitige Verengung/vorzeitiger Verschluss des Ductus arteriosus und pulmonale Hypertonie)
- Nierenfunktionsstörung (siehe oben)
die Mutter und das Neugeborene, am Ende der Schwangerschaft, folgenden Risiken aussetzen:
- mögliche Verlängerung der Blutungszeit (ein thrombozytenaggregationshemmender Effekt, der auch bei sehr geringen Dosen auftreten kann)
- Hemmung von Uteruskontraktionen, die zu verzögerten Wehen oder einem verlängerten Geburtsvorgang führen kann.

Daher ist Dexibuprofen während des dritten Schwangerschaftstrimenons kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3 und 5.3).

Stillzeit

Ibuprofen wird geringfügig in die Muttermilch ausgeschieden. Bei niedriger Dosierung von Dexibuprofen und kurzer Behandlungsdauer kann weiter gestillt werden. Wird eine längere Anwendung bzw. Einnahme höherer Dosen verordnet, sollte jedoch ein frühzeitiges Abstillen erwogen werden.

Fertilität

Dexibuprofen kann die Fertilität reversibel beeinträchtigen und wird daher bei Frauen, die eine Schwangerschaft planen, nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.4).

Bei Frauen, die Probleme mit der Empfängnis haben oder deren Unfruchtbarkeit untersucht wird, sollte ein Absetzen von Dexibuprofen in Betracht gezogen werden.

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Während der Behandlung mit Dexibuprofen kann die Reaktionsfähigkeit des Patienten eingeschränkt sein, wenn Schwindel, Müdigkeit, Schläfrigkeit, Benommenheit und Sehstörungen als Nebenwirkungen auftreten. Dies sollte beachtet werden, wenn Tätigkeiten eine erhöhte Aufmerksamkeit erfordern (z. B. Teilnahme am Straßenverkehr oder das Bedienen von Maschinen).

Bei Einzelgaben oder kurzzeitiger Anwendung sind im Allgemeinen keine speziellen Vorsichtsmaßnahmen nötig.

4.8 Nebenwirkungen

Die klinische Erfahrung hat gezeigt, dass das Risiko unerwünschter Wirkungen durch Dexibuprofen mit jenem von racemischem Ibuprofen vergleichbar ist. Am häufigsten treten gastrointestinale Nebenwirkungen auf. Peptische Ulcera, Perforationen oder gastrointestinale Blutungen können auftreten, im Einzelfall mit tödlichem Ausgang, insbesondere bei älteren Patienten (siehe Abschnitt 4.4).

Klinische Brückenstudien und andere Studien mit einer Dauer von ca. 2 Wochen zeigen bei ca. 8 bis 20 % der Patienten hauptsächlich leichte gastrointestinale Nebenwirkungen. In Patientengruppen mit einem viel geringeren Risiko, z. B. während einer Kurzzeitbehandlung und bei nur gelegentlichem Gebrauch von Dexibuprofen, treten diese Nebenwirkungen deutlich seltener auf.

Bei den Häufigkeitsangaben zu Nebenwirkungen werden folgende Kategorien zugrunde gelegt:

Sehr häufig	≥ 1/10
Häufig	≥ 1/100, < 1/10
Gelegentlich	≥ 1/1 000, < 1/100
Selten	≥ 1/10 000, < 1/1 000
Sehr selten	< 1/10 000
Nicht bekannt	Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar

Infektionen und parasitäre Erkrankungen

Sehr selten: Infektionsbedingte Entzündungen können verstärkt werden (nekrotisierende Fasziitis).

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems

Die Blutungszeit kann verlängert werden.

Selten: Fälle von Blutbildungsstörungen, einschließlich Thrombozytopenie, Leukopenie, Granulozytopenie, Panzytopenie, Agranulozytose, aplastische Anämie oder hämolytische Anämie.

Erkrankungen des Immunsystems

Gelegentlich: Purpura (einschließlich allergische Purpura), Angioödem

Selten: anaphylaktische Reaktion

Sehr selten: generalisierte Überempfindlichkeitsreaktionen, einschließlich Symptome wie Fieber mit Exanthem, abdominale Schmerzen, Kopfschmerzen, Übelkeit und Erbrechen, Anzeichen einer Leberfunktionsstörung und aseptische Meningitis. In den meisten Fällen, in denen aseptische Meningitis mit Ibuprofen beobachtet wurde, lag eine zugrundeliegende Autoimmunerkrankung (wie systemischer Lupus erythematodes oder andere Kollagen-Erkrankungen) als Risikofaktor vor. Im Falle generalisierter Überempfindlichkeitsreaktionen können Schwellungen von Gesicht, Zunge und Kehlkopf, Bronchospasmen, Asthma, Tachykardie, Hypotonie und Schock auftreten.

Psychiatrische Erkrankungen

Gelegentlich: Angstzustände

Selten: psychotische Zustände, Depression, Reizbarkeit

Erkrankungen des Nervensystems

Häufig: Somnolenz, Kopfschmerzen, Benommenheit, Vertigo

Gelegentlich: Schlaflosigkeit, Unruhe

Selten: Desorientiertheit, Verwirrtheit, Agitiertheit

Sehr selten: aseptische Meningitis (siehe Erkrankungen des Immunsystems)

Augenerkrankungen

Gelegentlich: Sehstörungen

Selten: reversible toxische Amblyopie

Erkrankungen des Ohres und des Labyrinths

Gelegentlich: Tinnitus

Selten: Hörstörungen

Herz- und Gefäßerkrankungen

Ödeme, Hypertonie und Herzinsuffizienz wurden im Zusammenhang mit NSAR-Behandlung berichtet.

Klinische Studien weisen darauf hin, dass die Anwendung von Ibuprofen insbesondere in hohen Dosen (2 400 mg/Tag) möglicherweise mit einem geringfügig erhöhten Risiko arterieller thrombotischer

Ereignisse (zum Beispiel Myokardinfarkt oder Schlaganfall) assoziiert ist (siehe Abschnitt 4.4). Obwohl begrenzte Daten zum arteriellen thrombotischen Risiko von Dexibuprofen vorliegen, kann angenommen werden, dass das Risiko bei Dexibuprofen in hohen Dosen (1 200 mg/Tag) jenem im Zusammenhang mit hoch dosiertem Ibuprofen (2 400 mg/Tag) ähnlich ist.

Nicht bekannt: Kounis-Syndrom

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums

Gelegentlich: Rhinitis, Bronchospasmus

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Sehr häufig: Dyspepsie, abdominale Schmerzen

Häufig: Diarrhö, Übelkeit, Erbrechen

Gelegentlich: gastrointestinale Ulcera und Blutungen, Gastritis, ulcerative Stomatitis, Meläna

Selten: gastrointestinale Perforation, Flatulenz, Obstipation, Ösophagitis, Ösophagusstrikturen, Exazerbation von Divertikulitis, unspezifische hämorrhagische Colitis, Colitis ulcerosa oder Morbus Crohn.

Beim Auftreten gastrointestinaler Blutungen kann es zu Anämie oder Hämatemesis kommen.

Leber und Gallenerkrankungen

Selten: Leberfunktionsstörungen, Hepatitis und Gelbsucht

Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes

Häufig: Hautausschlag

Gelegentlich: Urtikaria, Pruritus

Sehr selten: schwere Hautreaktionen (einschließlich Erythema multiforme, exfoliative Dermatitis, Stevens-Johnson-Syndrom und toxisch epidermale Nekrolyse), systemischer Lupus erythematodes, Alopezie, Photosensitivität, allergische Vaskulitis

Nicht bekannt: Arzneimittelreaktion mit Eosinophilie und systemischen Symptomen (DRESS), akute generalisierte exanthematische Pustulose (AGEP)

Erkrankungen der Niere und der Harnwege

Sehr selten: interstitielle Nephritis, nephrotisches Syndrom oder akute Niereninsuffizienz, Papillennekrose

Allgemeine Erkrankungen

Häufig: Müdigkeit

Flüssigkeitsretention: Patienten mit Hypertonie oder Nierenfunktionsstörung scheinen prädisponiert zu sein.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung dem Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte, Abt. Pharmakovigilanz, Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3, 53175 Bonn, Website: www.bfarm.de, anzuzeigen.

4.9 Überdosierung

Dexibuprofen besitzt eine geringe akute Toxizität, hohe Einzeldosen von 54 g Ibuprofen (äquivalent zu ca. 27 g Dexibuprofen) wurden überlebt. Die meisten Überdosierungen verliefen asymptomatisch. Symptome können ab Dosen über 80 – 100 mg/kg Ibuprofen auftreten.

Symptome einer Überdosierung

Symptome treten üblicherweise innerhalb von 4 Stunden auf. Hauptsächlich sind dies milde Symptome wie abdominale Schmerzen, Übelkeit, Erbrechen, Lethargie, Somnolenz, Kopfschmerzen, Nystagmus, Tinnitus, Delir und Ataxie. Selten sind mittelschwere oder schwere Symptome wie gastrointestinale Blutungen, Hypotonie, Hypothermie, Krampfanfälle, Nierenfunktionsstörungen, Koma, Atemnotsyndrom beim Erwachsenen und vorübergehende Episoden von Apnoe (bei Kleinkindern nach Einnahme großer Mengen). Bei schwerwiegenden Vergiftungen kann eine metabolische Azidose auftreten.

Therapie einer Überdosierung

Die Behandlung ist symptomatisch, es steht kein spezifisches Antidot zur Verfügung. Eingenommene Mengen Dexibuprofen, für die es unwahrscheinlich ist, Symptome hervorzurufen (weniger als 50 mg/kg Dexibuprofen), sollten mit Wasser verdünnt werden, um gastrointestinale Störungen zu minimieren. Im Falle einer Einnahme von bedeutenden Mengen sollte Aktivkohle verabreicht werden.

Eine Magenentleerung durch Emesis ist nur innerhalb von 60 Minuten nach der Einnahme in Betracht zu ziehen. Eine Magenspülung sollte nur erwogen werden, wenn potentiell lebensbedrohliche Mengen der Substanz eingenommen wurden und die Magenspülung innerhalb von 60 Minuten nach der Einnahme durchgeführt werden kann. Forcierte Diurese, Hämodialyse oder Hämoperfusion scheinen nicht hilfreich zu sein, da Dexibuprofen stark an Plasmaproteine gebunden wird.

5. Pharmakologische Eigenschaften

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Antiphlogistika und Antirheumatika, Propionsäure-Derivate, ATC-Code: M01AE14

Dexibuprofen (= S(+)-Ibuprofen) ist das pharmakologisch aktive Enantiomer von Ibuprofen, ein nicht-selektives NSAR. Dexibuprofen wirkt durch Hemmung der Prostaglandin-Synthese analgetisch, antiphlogistisch, antipyretisch und hemmt die Thrombozytenaggregation.

Klinische Brückenstudien zum Vergleich der Wirksamkeit von Ibuprofen und Dexibuprofen bei Osteoarthritis/Arthrose über eine Behandlungsdauer von 15 Tagen, bei Dysmenorrhö, einschließlich Schmerzsymptomatik, und bei Zahnschmerzen zeigen zumindest „non-inferiority“ im empfohlenen

1 : 2-Dosisverhältnis von Dexibuprofen gegenüber racemischem Ibuprofen.

Einige pharmakodynamische Studien zeigten, dass es bei Einnahme von Einzeldosen von 400 mg Ibuprofen innerhalb von 8 Stunden vor oder innerhalb von 30 Minuten nach der Verabreichung von Acetylsalicylsäure-Dosen mit schneller Freisetzung (81 mg) zu einer verminderten Wirkung der

Acetylsalicylsäure auf die Bildung von Thromboxan oder die Thrombozytenaggregation kam. Obwohl Unsicherheiten in Bezug auf die Extrapolation dieser Daten auf die klinische Situation bestehen, kann die Möglichkeit, dass eine regelmäßige Langzeitanwendung von Ibuprofen die kardioprotektive Wirkung niedrig dosierter Acetylsalicylsäure reduzieren kann, nicht ausgeschlossen werden. Bei gelegentlicher Anwendung von Ibuprofen ist eine klinisch relevante Wechselwirkung nicht wahrscheinlich (siehe Abschnitt 4.5). Obwohl keine Daten für Dexibuprofen verfügbar sind, kann angenommen werden, dass eine ähnliche Wechselwirkung zwischen Dexibuprofen (= S(+)-Ibuprofen) (bei dem es sich um das pharmakologisch wirksame Enantiomer von Ibuprofen handelt) und niedrig dosierter Acetylsalicylsäure besteht.

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Resorption

Nach oraler Verabreichung wird Dexibuprofen gut und hauptsächlich im Dünndarm aufgenommen. Maximale Plasmaspiegel werden ca. 2 Stunden nach oraler Gabe erreicht, ähnlich wie bei konventionellen Ibuprofen-Präparaten. Allerdings sind Ibuprofen-Präparate erhältlich, bei denen die Resorption im Gastrointestinaltrakt schneller erfolgt, resultierend in Spitzenplasmakonzentrationen bereits innerhalb einer Stunde nach Einnahme (z. B. Ibuprofen-Natrium). Jedoch konnte bis jetzt, weder für Ibuprofen noch für Dexibuprofen, ein direkter Zusammenhang zwischen der Zeit bis zum Erreichen der maximalen Plasmakonzentration und der Zeit bis zum Einsetzen der klinischen Wirkung nachgewiesen werden. Außerdem werden Informationen hinsichtlich der „Zeit bis zum Einsetzen der klinischen Wirksamkeit“ verschiedener Ibuprofen-Formulierungen widersprüchlich angesehen.

Verteilung

Die Plasmaproteinbindung von Dexibuprofen beträgt etwa 99 %.

Biotransformation und Elimination

Nach hepatischer Metabolisierung (Hydroxylierung, Carboxylierung) werden die pharmakologisch unwirksamen Metaboliten vollständig, hauptsächlich renal (90 %), aber auch biliär, eliminiert. Die Halbwertszeit für die Elimination beträgt 1,8 – 3,5 Stunden.

Nahrungsaufnahme

Die Verabreichung von 400 mg Dexibuprofen mit einer fettreichen Mahlzeit verzögert das Erreichen der maximalen Plasmakonzentrationen (von 2,1 Stunden nüchtern auf 2,8 Stunden mit fettreicher Nahrung) und reduziert die maximale Plasmakonzentration (von 20,6 auf 18,1 μg/ml, was klinisch nicht relevant ist), hat aber keinen Einfluss auf das Ausmaß der Resorption.

Patienten mit eingeschränkter Nieren- und/oder Leberfunktion

Aufgrund pharmakokinetischer Studien mit Ibuprofen in Patienten mit Niereninsuffizienz empfiehlt sich bei diesen Patienten eine Reduktion der Dosis. Vorsicht ist auch aufgrund der Hemmung der renalen Prostaglandinsynthese geboten (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4).

Die Ausscheidung von Dexibuprofen erfolgt langsamer bei Patienten mit Leberzirrhose.

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Brückenstudien zur Toxizität bei einmaliger und mehrmaliger Verabreichung, Reproduktionstoxizität und Mutagenität zeigten, dass das toxikologische Profil von Dexibuprofen mit jenem von Ibuprofen vergleichbar ist, und weisen kein weiteres spezifisches, toxikologisches oder karzinogenes Risiko für den Menschen auf. Ibuprofen hemmt die Ovulation beim Kaninchen bzw. beeinträchtigt die Implantation bei verschiedenen Tierspezies (Kaninchen, Ratte, Maus). Die Verabreichung von Prostaglandinsynthese-Hemmern, einschließlich Ibuprofen (meist in höheren als den therapeutisch eingesetzten Dosen), bei trächtigen Tieren ergab einen erhöhten Prä- und Postimplantationsverlust, eine embryo-fetale Letalität und ein erhöhtes Auftreten von Missbildungen.

6. Pharmazeutische Angaben

6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

Tablettenkern:

Hochdisperses Siliciumdioxid

Mikrokristalline Cellulose

Hypromellose

Croscarmellose-Natrium

Talkum

Filmüberzug:

Poly(vinylalkohol)

Titandioxid (E 171)

Macrogol 3350