Diaverde 30 mg Granulat zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen - Zusammengefasste Informationen

1.    bezeichnung des arzneimittels

Diaverde 30 mg Granulat zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen

2.    qualitative und quantitative zusammensetzung

Ein Beutel enthält 30 mg Racecadotril

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

3.    darreichungsform

Granulat zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen.

Weißes bis cremefarbenes Granulat.

4.    klinische angaben

4.1     anwendungsgebiete

Ergänzende symptomatische Behandlung der akuten Diarrhoe bei Säuglingen (älter als 3 Monate) und Kindern, gemeinsam mit oraler Rehydratation und üblichen unterstützenden Maßnahmen, wenn diese Maßnahmen allein nicht ausreichen, den klinischen Zustand zu kontrollieren und wenn eine ursächliche Therapie nicht möglich ist.

Wenn eine ursächliche Therapie möglich ist, kann Racecadotril als ergänzende Behandlung verabreicht werden.

4.2    dosierung und art der anwendung

Dosierung

Diaverde wird oral angewendet bei gleichzeitiger oraler Rehydratation (siehe Abschnitt 4.4).

Diaverde 30 mg ist für Kinder ab 13 kg Körpergewicht bestimmt.

Die empfohlene Dosis richtet sich nach dem Körpergewicht: 1,5 mg/kg pro Einnahme (entsprechend 1–2 Beutel), 3-mal täglich in regelmäßigen Abständen.

Für Kinder von 13 bis 27 kg Körpergewicht: ein 30 mg Beutel, 3-mal täglich

Für Kinder über 27 kg Körpergewicht: zwei 30 mg Beutel, 3-mal täglich

In klinischen Studien mit Kindern betrug die Behandlungsdauer 5 Tage. Die Behandlung sollte bis zum Auftreten von zwei normalen Stuhlgängen fortgesetzt werden. Die Behandlungsdauer sollte 7 Tage nicht überschreiten.

Zur Anwendung bei Säuglingen unter 3 Monaten liegen keine klinischen Studien vor.

Spezielle Patientengruppen:

Studien an Säuglingen oder Kindern mit eingeschränkter Nieren- oder Leberfunktion liegen nicht vor (siehe Abschnitt 4.4).

Vorsicht ist bei Patienten mit eingeschränkter Leber- oder Nierenfunktion geboten.

Das Granulat kann der Nahrung, einem Glas Wasser oder der Babyflasche zugegeben werden.

Nach gründlicher Mischung soll die Einnahme unverzüglich erfolgen.

Die Suspension soll vollständig eingenommen und nicht aufgeteilt werden.

4.3     gegenanzeigen

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile.

Dieses Arzneimittel enthält Saccharose. Patienten mit der seltenen hereditären Fructose-Intoleranz, Glucose-Galactose-Malabsorption-Syndrom oder Saccharase-Isomaltase-Mangel sollten dieses Arzneimittel nicht einnehmen.

4.4    besondere warnhinweise und vorsichtsmaßnahmen für die anwendung

Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Die Einnahme von Diaverde verändert die üblichen Rehydratation­smaßnahmen nicht. Rehydratation ist bei der Behandlung von Diarrhoe bei Kindern äußerst wichtig.

Die Anforderungen an Rehydratation und Verabreichungsart sollten an Alter und Gewicht des Patienten sowie Stadium und Schweregrad der Erkrankung angepasst werden. Dies gilt besonders für schwere oder langanhaltende Diarrhoe mit ausgeprägtem Erbrechen oder Appetitmangel.

Bei schweren oder langanhaltenden Durchfällen mit schwerem Erbrechen oder Appetitmangel sollte eine intravenöse Rehydratation in Betracht gezogen werden.

Das Auftreten von blutigen oder eitrigen Stühlen und Fieber kann auf das Vorliegen invasiver Bakterien als Auslöser der Diarrhoe oder auf andere schwere Erkrankungen hinweisen. Bei Antibiotika-assoziierter Diarrhoe wurde Racecadotril nicht geprüft. Daher soll Racecadotril unter diesen Bedingungen nicht angewendet werden.

Warnhinweise

Bei chronischer Diarrhoe wurde das Arzneimittel nicht ausreichend geprüft.

Dieses Arzneimittel darf bei Säuglingen unter 3 Monaten nicht angewendet werden, da keine klinischen Studien in dieser Altersgruppe vorliegen.

Aufgrund des Mangels an Informationen zur Einnahme bei Kindern mit eingeschränkter Nierenoder Leberfunktion, unabhängig vom Schweregrad, darf dieses Arzneimittel in dieser Patientengruppe nicht angewendet werden.

Aufgrund einer möglicherweise reduzierten Bioverfügbarkeit darf dieses Arzneimittel im Falle von länger anhaltendem oder unkontrolliertem Erbrechen nicht angewendet werden.

Bei der Anwendung dieses Arzneimittels ist das Auftreten von Hautreaktionen beobachtet worden. Diese sind in den meisten Fällen leicht und erfordern keine Behandlung; allerdings können sie in einigen Fällen schwerwiegend, sogar lebensbedrohlich, sein. Ein Zusammenhang mit Racecadotril kann nicht völlig ausgeschlossen werden. Beim Auftreten schwerer Hautreaktionen muss die Behandlung unverzüglich abgebrochen werden.

Über Hypersensitivität/an­gioneurotische Ödeme wurde bei Patienten berichtet, die Racecadotril eingenommen haben. Diese können jederzeit während der Therapie auftreten.

Die Angioödeme können im Gesicht, auf den Gliedmaßen, den Lippen und den Schleimhäuten auftreten.

Im Fall einer Obstruktion der oberen Atemwege durch ein aufgetretenes Angioödem, wie z.B. im Bereich der Zunge, der Glottis und/oder des Larynx, sollten umgehend Notfallmaßnahmen eingeleitet werden.

Die Einnahme von Racecadotril sollte umgehend abgebrochen und der Patient unter strenge medizinische Beobachtung mit geeigneter Überwachung gestellt werden, bis die aufgetretenen Symptome vollständig und anhaltend abgeklungen sind.

Patienten, bei denen in der Vergangenheit bereits Angioödeme ohne Zusammenhang mit einer Therapie mit Racecadotril aufgetreten sind, können ein erhöhtes Risiko haben, dass sich Angioödeme bilden.

Die gleichzeitige Einnahme von Racecadotril und ACE-Hemmern kann das Risiko zur Bildung von Angioödemen erhöhen (siehe Abschnitt 4.5). Deshalb ist es notwendig, dass eine sorgfältige Nutzen-Risiko-Analyse vorgenommen wird, bevor eine Behandlung mit Racecadotril bei Patienten, die ACE-Hemmer einnehmen, eingeleitet wird.

Patienten mit der seltenen hereditären Fructose-Intoleranz, Glucose-Galactose-Malabsorption­Syndrom oder Saccharase-Isomaltase-Mangel sollten dieses Arzneimittel nicht einnehmen.

1 Beutel Diaverde 30 mg enthält 2,94 g Saccharose (Zucker).

Dies ist bei Patienten mit Diabetes mellitus zu berücksichtigen.

4.5    wechselwirkungen mit anderen arzneimitteln und sonstige wechselwirkungen

Wechselwirkung von Racecadotril mit ACE-Hemmern

Die gleichzeitige Einnahme von Racecadotril und ACE-Hemmern (z.B. Captopril, Enalapril, Lisinopril, Perindopril, Ramipril) kann das Risiko der Bildung eines Angioödems erhöhen (siehe Abschnitt 4.4).

Eine kombinierte Behandlung mit Racecadotril und Loperamid oder Nifuroxazid verändert die Kinetik von Racecadotril beim Menschen nicht.

4.6     fertilität, schwangerschaft und stillzeit

Schwangerschaft

Es liegen keine ausreichenden Daten zur Anwendung von Racecadotril bei Schwangeren vor. Tierexperimentelle Studien lassen nicht auf direkte oder indirekte schädliche Auswirkungen auf Schwangerschaft, Fertilität, embryo-fetale Entwicklung, Geburt oder postnatale Entwicklung schließen. Da jedoch keine spezifischen klinischen Studien verfügbar sind, sollte Racecadotril schwangeren Frauen nicht verabreicht werden.

Stillzeit

Aufgrund mangelnder Daten zum Übertritt von Racecadotril in die Muttermilch sollte dieses Arzneimittel bei stillenden Frauen nicht angewendet werden.

Fertilität

Fertilitätsstudien mit Racecadotril an Ratten zeigten keine Auswirkungen auf die Fruchtbarkeit.

4.7

Nicht zutreffend.

Racecadotril hat keinen oder einen zu vernachlässigenden Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen.

4.8    nebenwirkungen

Es stehen Daten aus klinischen Studien zu akutem Durchfall von 860 pädiatrischen mit Racecadotril behandelten Patienten und 441 mit einem Placebo behandelten Patienten, zur Verfügung. Die folgenden unten gelisteten unerwünschten Arzneimittelwir­kungen sind mit Racecadotril häufiger aufgetreten als mit Placebo oder sind im Rahmen von Anwendungsbeo­bachtungen berichtet worden.

Die Nebenwirkungen sind nach der MedDRA-Systemorganklasse aufgelistet.

Die Häufigkeit wird folgendermaßen definiert:

sehr häufig (≥ 1/10)

häufig (≥ 1/100, < 1/10)

gelegentlich (≥ 1/1.000, < 1/100)

selten (≥ 1/10.000, < 1/1.000)

sehr selten (< 1/10.000)

nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.

Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung dem Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte, Abt. Pharmakovigilanz, Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3, D-53175 Bonn, Website: anzuzeigen.

4.9     überdosierung

Es wurden keine Fälle von Überdosierung berichtet.

Bei Erwachsenen hatten Einmalgaben von über 2 g, entsprechend der 20-fachen Menge der therapeutischen Dosis, keine schädlichen Wirkungen.

5.    pharmakologische eigenschaften

5.1     pharmakodynamische eigenschaften

Pharmakothera­peutische Gruppe: Andere Antidiarrhoika.

ATC-Code: A07XA04.

Racecadotril ist ein „pro-drug“, das zu Thiorphan als aktivem Metaboliten hydrolisiert wird. Dieses ist ein Inhibitor der Enkephalinase, einer Zellmembran-Peptidase, die in verschiedenen Geweben, insbesondere im Dünndarmepithel lokalisiert ist. Dieses Enzym trägt sowohl zur Verdauung exogener Peptide und zum Abbau endogener Peptide wie den Enkephalinen bei.

Racecadotril schützt Enkephaline vor dem enzymatischen Abbau und verlängert ihre Tätigkeit an den enkephalinergen Synapsen im Dünndarm und verringert die Hypersekretion.

Racecadotril wirkt ausschließlich im Darm antisekretorisch. Es verringert die durch Choleratoxine oder Entzündungen bedingte intestinale Hypersekretion von Wasser und Elektrolyten und hat keinen Effekt auf die basale Sekretion. Racecadotril übt eine schnelle antidiarrhoische Wirkung aus, ohne die Verweildauer im Darm zu beeinflussen.

In zwei klinischen Studien an Kindern reduzierte Racecadotril die Stuhlgewichte in den ersten 48 Stunden um 40 % bzw. um 46 %. Eine signifikante Reduktion der Dauer der Durchfallerkrankung und die Notwendigkeit, für eine Rehydratation wurden ebenfalls beobachtet.

Eine individuelle Patientendaten Meta-Analyse (9 randomisierte klinische Studien mit Racecadotril im Vergleich zu Placebo, zusätzlich zur oralen Rehydratation­slösung) sammelte individuelle Patientendaten von 1384 Jungen und Mädchen mit akuter Diarrhoe diverser Schweregrade, die als In- bzw. Out-Patienten behandelt wurden. Das Durchschnittsalter betrug 12 Monate (Quartilsabstand: 6 bis 39 Monate). Insgesamt 714 Patienten waren < 1 Jahr und 670 Patienten waren > 1 Jahr alt. Das mittlere Gewicht reichte bei den Studien von 7,4 kg bis 12,2 kg. Die mediane Durchfalldauer nach Studien-Einschluss betrug 2,81 Tage für Placebo und 1,75 Tage für Racecadotril. Der Anteil der geheilten Patienten war in den Racecadotril-Gruppen im Vergleich zum Placebo höher [Hazard Ratio (HR): 2,04; 95 % CI: 1,85 bis 2,32; p < 0,001; Cox Proportional Hazards Regression]. Die Ergebnisse waren sehr ähnlich für Säuglinge (< 1 Jahr) (HR: 2,01; 95 % CI: 1,71 bis 2,36; P < 0.001) und Kleinkinder (> 1 Jahr) (HR: 2,16; 95 % CI: 1,83 bis 2,57; p < 0,001).

Bei stationären Studien (n=637 Patienten) war das Verhältnis des mittleren Stuhlgangs von Racecadotril/Pla­cebo 0,59 (95 % CI: 0,51 bis 0,74); p < 0.001). Bei ambulanten Studien (n = 695 Patienten) war das Verhältnis der Mittelwerte der Durchfallstühle von Racecadotril/Pla­cebo 0,63 (95% CI: 0,47 bis 0,85; p < 0.001).

Racecadotril bewirkt kein geblähtes Abdomen. Im Verlauf der klinischen Untersuchungen war das Auftreten einer sekundären Obstipation unter Racecadotril vergleichbar mit dem Placebo.

Bei oraler Anwendung ist die Aktivität ausschließlich peripher, ohne Auswirkungen auf das Zentralnerven­system.

Eine randomisierte Crossover-Studie zeigte, dass Racecadotril 100 mg Kapseln bei therapeutischer Dosierung (1 Kapsel) oder bei supratherapeu­tischer Dosis (4 Kapseln) keine QT/QTc-Verlängerung bei 56 gesunden Probanden induzierte (im Gegensatz zu Moxifloxacin, welches als positive Kontrolle verwendet wurde).

5.2     Pharmakokinetische Eigenschaften

Absorption

Nach oraler Gabe wird Racecadotril schnell absorbiert.

Die Steady-State-Exposition ist vergleichbar mit der Exposition nach Einzeldosis.

Verteilung

Nach einer oralen Dosis von 14C-markiertem Racecadotril, wurde im Plasma eine um mehrere Größenordnungen höhere Exposition von Radiokarbon als in Blutzellen und eine 3-fach höhere als im gesamten Blut gemessen. Somit wird das Arzneimittel nicht in einem signifikanten Ausmaß an Blutzellen gebunden. Die Radiokarbon-Verteilung in anderen Körpergeweben war mäßig, wie durch das mittlere apparente Verteilungsvolumen im Plasma von 66,4 kg angezeigt. Neunzig Prozent des aktiven Metaboliten von Racecadotril (Thiorphan = (RS)-N-(1-oxo-2-(Mercaptomethyl)-3-phenylpropyl)gly­cin) wird an Plasmaproteine, hauptsächlich an Albumin, gebunden.

Die Dauer und Wirksamkeit von Racecadotril sind dosisabhängig. Die Zeit bis zum Peak der Plasma-Enkephalinase-Hemmung beträgt etwa 2 Stunden und entspricht einer Hemmung von 90 % bei einer Dosis von 1,5 mg/kg. Die Dauer der Plasma-Enkephalinase-Hemmung beträgt etwa 8 Stunden.

Metabolisierung

Die Halbwertszeit von Racecadotril, gemessen als Plasma-Enkephalinase-Hemmung, beträgt etwa 3 Stunden.

Racecadotril wird schnell zu dem aktiven Metaboliten Thiorphan (RS)-N-(1-oxo-2-(Mercaptomethyl)-3-phenylpropyl)glycin hydrolysiert, der wiederum zu inaktiven Metaboliten transformiert wird, die als S-Methylthiorphan-Sulfoxid, S-Methylthiorphan, 2-Methansulfinyl­methylpropion­säure und 2-Methylsulfanyl­methylpropion­säure identifiziert wurden. Die Menge dieser gebildeten Metaboliten übersteigt jeweils 10 % der systemischen Exposition des Ausgangswirkstoffs.

Weitere unbedeutende Metaboliten wurden ebenfalls nachgewiesen und im Urin und Stuhl quantifiziert.

In-vitro -Daten zeigen, dass Racecadotril / Thiorphan und die vier inaktiven Hauptmetaboliten die wichtigsten CYP-EnzymeIsoformen 3A4, 2D6, 2C9, 1A2 und 2C19 nicht in einem klinisch relevanten Ausmaß hemmen.

In-vitro -Daten zeigen, dass Racecadotril / Thiorphan und die vier inaktiven Hauptmetaboliten die CYP-Enzym-Isoformen (3A Familie, 2A6, 2B6, 2C9/2C19, 1A Familie, 2E1) und UGT Konjugations-Enzyme nicht in einem klinisch relevanten Ausmaß induzieren.

In der pädiatrischen Population sind die pharmakokinetischen Ergebnisse denen der erwachsenen Population ähnlich und erreichen nach Verabreichung Cmax nach 2,5 Stunden. Nach Verabreichung einer Mehrfachdosis jeweils alle 8 Stunden über 7 Tage wurde keine Kumulation beobachtet.

Elimination

Racecadotril wird in Form von aktiven und inaktiven Metaboliten eliminiert. Die Ausscheidung erfolgt hauptsächlich über die Nieren (81,4 %), und in einem viel geringerem Maße über den Stuhl (ca. 8 %). Die pulmonale Ausscheidung ist nicht signifikant (weniger als 1 % der Dosis).

5.3

Chronische 4-Wochen-Toxizitätstudien an Affen und Hunden, die für die Dauer der Behandlung beim Menschen relevant sind, zeigten keine Auswirkungen bei Dosen bis zu 1250 mg/kg/Tag und 200 mg/kg, jeweils entsprechend den Sicherheitsab­ständen von 625 und 62 beim Menschen. Racecadotril zeigte in Mäusen bei Verabreichung bis zu 1 Monat keine immuntoxische Wirkung. Längere Exposition (1 Jahr) bei Affen zeigten bei einer Dosis von 500 mg/kg/Tag generalisierte Infektionen und reduzierte Antikörper-Reaktionen auf eine Impfung und keine Infektion/Immun­depression bei 120 mg/kg/Tag. Ähnlich waren einige Infektions-/Immunsystems-Parameter bei den Hunden, die 200 mg/kg/Tag für 26 Wochen erhalten haben, betroffen. Die klinische Relevanz ist unbekannt (siehe Abschnitt 4.8).

In Standard in-vitro- und in-vivo -Tests wurden keine mutagenen oder klastogenen Wirkungen von Racecadotril gefunden.

Studien zur Karzinogenität wurden mit Racecadotril nicht durchgeführt, da das Medikament für eine kurzfristige Behandlung vorgesehen ist.

Reproduktions- und Entwicklungsto­xizität (Fertilität und frühe embryonale Entwicklung, pränatale und postnatale Entwicklung, einschließlich maternale Funktion, embryo-fetale Entwicklungsstu­dien) haben keine besonderen Auswirkungen von Racecadotril aufgezeigt. Eine Toxizitätsstudie an juvenilen Ratten zeigte keinerlei signifikante Auswirkungen von Racecadotril bis zu einer Dosis von 160 mg/kg/Tag. Diese Dosis ist 35-mal höher als die der üblichen pädiatrischen Therapie (d.h. 4,5 mg/kg/Tag).

Trotz der bei Kindern im Alter von unter einem Jahr nicht voll entwickelten Nierenfunktion ist in diesen Fällen kein erhöhtes Ausmaß der Exposition zu erwarten.

Andere präklinischen Effekte (z. B. schwere, wahrscheinlich aplastische Anämie, erhöhte Diurese, Ketonurie, Durchfall) wurden nur nach Expositionen über der als ausreichend betrachteten maximalen Exposition beobachtet. Deren klinische Relevanz ist unbekannt.

Andere Studien zur pharmakologischen Sicherheit wiesen keine schädlichen Auswirkungen von Racecadotril auf das zentrale Nervensystem, das Herz-Kreislaufsystem und die Atemfunktion auf. Bei Tieren verstärkte Racecadotril die Wirkung von Butylhyoscin auf die Darmpassage und die antikonvulsive Wirkung von Phenytoin.

6.    pharmazeutische angaben

6.1     liste der sonstigen bestandteile

Saccharose

Hochdisperses Siliciumdioxid

Povidon (30)

6.2     inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

6.3     dauer der haltbarkeit

3 Jahre

6.4    besondere vorsichtsmaßnahmen für die aufbewahrung

Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedin­gungen erforderlich.

6.5     art und inhalt des behältnisses

Beutel aus Aluminium-Verbundmaterial.

Packungen mit 10, 16, 20, 30, 50 und 100 Beuteln (100 Beutel nur zur Verwendung in Kliniken).

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

6.6    besondere vorsichtsmaßnahmen für die beseitigung

Keine besonderen Anforderungen.

7.    inhaber der zulassung

MEDIPHA SANTE Rechtsform: S.A.S

Saint-Denis-d'Authou –

28480 SAINTIGNY

Frankreich

8.    zulassungsnummer

7007201.00.00

9.    datum der erteilung der zulassung

Januar 2024

10.   stand der information

Januar 2023