Distickstoffmonoxid Nippon Gases 100 % Gas zur medizinischen Anwendung, verflüssigt - Zusammengefasste Informationen

Distickstoffmonoxid Praxair 100 % Gas zur medizinischen Anwendung, verflüssigt

2.  qualitative und quantitative zusammensetzung

Der Wirkstoff ist Distickstoffmonoxid 100 % (V/V) (bei einem Druck von 45,12 bar und 15 °C).

3.    darreichungsform

Gas zur medizinischen Anwendung, verflüssigt.

Farbloses Gas mit leicht süßlichem Geruch.

4.  klinische angaben

4.1  anwendungsgebiete

Distickstoffmonoxid ist als Gemisch mit Sauerstoff indiziert zur:

– Einleitung und Erhaltung einer balancierten Allgemeinanästhesie in Kombination mit anderen

Anästhetika.

– kurzzeitigen Analgesie und/oder Sedierung in Situationen mit leichten oder mittelschweren

Schmerzen, in denen eine Schmerzlinderung und/oder Sedierung mit raschem Wirkungseintritt und rascher Wirkungsaufhebung erwünscht ist.

Distickstoffmonoxid Praxair ist indiziert für die Anwendung bei Erwachsenen und Kindern im Alter von über 1 Monat.

4.2    dosierung und art der anwendung

Dosierung

Distickstoffmonoxid sollte in Kombination mit Sauerstoff über ein Spezialgerät zugeführt werden, das eine Mischung aus Distickstoffmonoxid und Sauerstoff abgeben kann. Dieses Gerät muss eine Überwachung der Sauerstoffkon­zentration ermöglichen und mit Alarmfunktionen ausgestattet sein, damit die Verabreichung einer hypoxischen Gasmischung (FiO2 < 30 %) vermieden wird.

Distickstoffmonoxid darf nicht in Konzentrationen über 70 % (V/V) verabreicht werden.

Distickstoffmonoxid darf nur von medizinischem Fachpersonal angewendet werden, das in der Anwendung von Distickstoffmonoxid und im Umgang mit der entsprechenden medizinischen Ausrüstung geschult ist. Zusätzlicher Sauerstoff sowie eine adäquate Ausrüstung zur Reanimation müssen unmittelbar verfügbar sein.

Distickstoffmonoxid darf nur in Räumen mit ausreichender Belüftung und/oder Abzugsvorrichtungen angewendet werden, um hohe Gaskonzentrationen in der Umgebungsluft zu vermeiden. Die Luftqualität sollte den nationalen Vorschriften entsprechen und die Exposition gegenüber Distickstoffmonoxid-am Arbeitsplatz sollte die national festgelegten hygienischen Grenzwerte unterschreiten.

Allgemeinanästhe­sie

Zur Einleitung oder Erhaltung einer Allgemeinanästhesie wird Distickstoffmonoxid Praxair in der Regel in Konzentrationen von 35 – 70 % (V/V) verabreicht.

Distickstoffmonoxid allein reicht normalerweise nicht für eine angemessene Narkoseeinleitung aus; daher sollte es mit anderen Anästhetika kombiniert werden. In adäquater Dosierung hat Distickstoffmonoxid in Kombination mit den meisten anderen Anästhetika eine additive Wirkung (siehe Abschnitt 4.5).

Analgesie/Sedi­erung

Als Monoanästhetikum erzeugt Distickstoffmonoxid in Konzentrationen von 30 – 60 % (V/V) dosisabhängig schmerzlindernde und sedierende Wirkungen.

Es sollte solange verabreicht werden, wie der Eingriff dauert und/oder die Schmerzen anhalten.

Patienten mit eingeschränkter Oxygenierung

Bei Patienten mit eingeschränkter Oxygenierung kann ein Sauerstoffanteil von mehr als 30 % (V/V) erforderlich sein.

Ältere Patienten

Die Wirkungen von Distickstoffmonoxid sind im Allgemeinen nicht vom Alter des Patienten abhängig, jedoch unterscheiden sich die Wechselwirkungen mit anderen Anästhetika, was bei älteren Patienten zu einer etwas ausgeprägteren Wirkung führt. Der Effekt der relativen Verringerung der minimalen alveolären Konzentration (MAC) steigt ab einem Alter von 40 – 45 Jahren an.

Kinder und Jugendliche

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Distickstoffmonoxid bei Neugeborenen im Alter von unter 1 Monat sind nicht erwiesen.

Distickstoffmonoxid sollte wegen des Risikos einer Myelopathie (siehe Abschnitt 4.8) nicht länger als 24 Stunden angewendet werden.

Art der Anwendung

Distickstoffmonoxid ist zur Inhalation bestimmt (entweder während der Spontanatmung des Patienten oder im Rahmen einer kontrollierten Beatmung).

Distickstoffmonoxid sollte ohne Überwachung der hämatologischen Auswirkungen nicht länger als 12 Stunden hintereinander oder nicht mehrmals angewendet werden (siehe Abschnitt 4.4). Die Behandlung darf an nicht mehr als 15 aufeinander­folgenden Tagen wiederholt werden.

Hinweise zur Handhabung des Arzneimittels vor der Anwendung, siehe Abschnitt 6.6.

4.3    gegenanzeigen

Während der Inhalation von Distickstoffmonoxid Praxair können sich Gasblasen (Gasembolien) und geschlossene gasgefüllte Hohlräume aufgrund der verstärkten Diffusion von Distickstoffmonoxid ausdehnen. Distickstoffmonoxid ist deshalb unter folgenden Bedingungen kontraindiziert:

– bei Patienten mit den Symptomen eines Pneumothorax, schwerem bullösem Emphysem oder

Gasembolien,

– bei Patienten mit Anzeichen ausgeprägter Verwirrtheit, Bewusstseinsstörun­gen oder anderen

Zeichen, die auf einen erhöhten intrakraniellen Druck hinweisen können,

– nach Tauchgängen, wegen des damit verbundenen Risikos der Dekompression­skrankheit,

– nach dem kürzlichen Anschluss einer extrakorporalen Zirkulation mit Hilfe einer Herz-Lungen

Maschine,

– nach intraokularen Gasinjektionen (z. B. SF6, C3F8), bis bestätigt ist, dass das Gas vollständig

resorbiert wurde, wegen des Risikos einer Ausdehnung der Gasblasen, die zur Erblindung führen kann.

– bei Patienten mit Anzeichen für einen Darmverschluss (Ileus) wegen des Risikos für eine

zusätzliche Dilatation des Darmes.

Distickstoffmonoxid ist ebenfalls kontraindiziert

– bei Patienten mit Überempfindlichkeit gegen Distickstoffmo­noxid,

– bei Patienten mit einer Bewusstseinstrübung und/oder eingeschränkter Fähigkeit zur

Kooperation, wenn Distickstoffmonoxid zur Schmerzlinderung angewendet wird, weil das Risiko einer Beeinträchtigung der natürlichen Schutzreflexe besteht.

– bei Patienten mit diagnostiziertem, aber nicht behandeltem Vitamin B12– oder Folsäure-Mangel

– bei Vitamin B12-Mangel in der frühen Schwangerschaft

4.4    besondere warnhinweise und vorsichtsmaßnahmen für die anwendung

Höhere Konzentrationen von Distickstoffmonoxid (> 50 %) können Einfluss auf die Schutzreflexe und den Bewusstseinszustand haben. Konzentrationen über 60 – 70 % verursachen häufig Bewusstlosigkeit, und damit steigt das Risiko für eine Beeinträchtigung der Schutzreflexe.

Die Anwendung von Distickstoffmonoxid bei Herzpatienten kann notwendig sein, da alternative Behandlungen, wie z. B. Opioide, Propofol und Inhalationsanästhe­tika, ebenfalls Risiken für diese spezifische Patientengruppe bergen.

Bei Patienten mit schwerer Lungenfunktion­sstörung, Herzinsuffizienz oder stark eingeschränkter Herzfunktion (z. B. nach einer Herzoperation) darf Distickstoffmonoxid nur mit besonderer Vorsicht angewendet werden. Die Lungen- und Herz-Kreislauf-Funktion dieser Patienten muss während der Behandlung engmaschig überwacht werden. Der leicht dämpfende Effekt von Distickstoffmonoxid auf die Herzmuskelfunktion kann zu einer weiteren Verschlechterung der Herzfunktion führen.

Distickstoffmonoxid kann den Druck in der Manschette eines Endotrachealtubus erhöhen.

Nach einer Allgemeinanästhe­sie, bei der Distickstoffmonoxid in einer hohen Konzentration eingesetzt wurde, besteht ein bekanntes Hypoxierisiko (Diffusionshy­poxie), das nicht nur durch die alveoläre Gasmischung hervorgerufen wird, sondern auch durch eine Reflexreaktion auf die Hypoxie, Hyperkapnie und Hypoventilation. Es wird empfohlen, nach der Allgemeinanästhesie bis zum Aufwachen des Patienten zusätzlich Sauerstoff zu verabreichen und die Sauerstoffsättigung mittels Pulsoximetrie zu überwachen.

Wenn während der Anästhesie, bei der Distickstoffmonoxid und Sauerstoff über ein entsprechendes Gerät verabreicht werden, eine unvorhergesehene Zyanose auftritt, sollte die Verabreichung von Distickstoffmonoxid sofort unterbrochen werden. Falls die Zyanose nicht zurückgeht, sollte der Patient mittels eines Beatmungsbeutels mit reinem Sauerstoff beatmet werden.

Den Patienten ist zu raten, vor der Anwendung von Distickstoffmonoxid keinen Alkohol zu sich zu nehmen, da Alkohol die Wirkungen von Narkotika verstärkt.

Besondere Vorsicht bei der Anwendung von Distickstoffmonoxid ist bei Operationen der Nasennebenhöhlen und des Innenohres erforderlich, da Distickstoffmonoxid dort aufgrund seines hohen Diffusionsvermögens zu einer Druckerhöhung führen kann.

Wegen des möglichen Risikos eines Vitamin B12-Mangels (Vitamin B12 ist ein Cofaktor der Methioninsynthe­tase) sollte Distickstoffmonoxid nicht über längere Zeit, z. B. zur Sedierung auf der Intensivstation, angewendet werden. Distickstoffmonoxid beeinträchtigt den Vitamin B12– und Folsäurestoffwechsel. Es hemmt außerdem die Methioninsynthe­tase, die an der Umwandlung von Homocystein in Methionin beteiligt ist. Die Hemmung dieses Enzyms beeinflusst/re­duziert die Thymidinsynthese, die ein wichtiger Teil der DNA-Bildung ist. Die Hemmung der Methionin-Bildung durch Distickstoffmonoxid kann zu Defekten und einer reduzierten Myelinbildung und damit zu einer Schädigung des Rückenmarks führen. Der Effekt auf die DNA-Synthese ist der Grund für den Einfluss von Distickstoffmonoxid auf die Blutbildung (megaloblastäre Blutprofile und Leukopenie), der letztendlich zu einer Neuropathie/My­elopathie (eine subakute kombinierte Rückenmarksde­generation) führen könnte, und auch für die in tierexperimentellen Studien beobachteten fetalen Schädigungen.

Bei Patienten mit dem Risiko eines Vitamin B12-Mangels sollten vor der Anwendung von Distickstoffmonoxid zur Anästhesie die Vitamin B12-Spiegel kontrolliert werden. Risikogruppen sind ältere Patienten, Patienten mit schlechter Ernährung, Vegetarier und Patienten mit Anämie in der Vorgeschichte. Bei diesen Patienten ist eine Vitamin B12-Supplementierung erforderlich, bevor ihnen Distickstoffmonoxid verabreicht werden kann (siehe Abschnitt 4.3).

Distickstoffmonoxid sollte wegen des Risikos einer explosiven Entzündung nicht bei Laseroperationen der Atemwege angewendet werden.

Die chronische Exposition gegenüber niedrigen Distickstoffmonoxid-Konzentrationen wurde als ein mögliches Gesundheitsrisiko betrachtet. Gegenwärtig ist es nicht möglich zu entscheiden, ob ein Kausalzusammenhang zwischen einer chronischen Exposition gegenüber niedrigen Distickstoffmonoxid-Konzentrationen und dem Auftreten von Krankheiten besteht; ein möglicher Zusammenhang zwischen einer chronischen Exposition und dem Risiko für die Entstehung von Tumoren oder anderen chronischen Erkrankungen, einer Beeinträchtigung der Fertilität, Spontanabort und/oder Missbildungen bei Feten ist aber auch nicht gänzlich auszuschließen. Es gibt aktuelle hygienische Grenzwerte, unterhalb derer (selbst bei chronischer Exposition) von keinen Gesundheitsgefahren ausgegangen wird. Als Grenzwert für eine ungefährliche Umgebung im Hinblick auf Distickstoffmonoxid wird derzeit ein Durchschnittswert unter 25 – 100 ppm für einen 8-stündigen Arbeitszyklus angenommen (TWA-Wert unter 25 – 100 ppm = 0,0025 – 0,01 %).

Distickstoffmonoxid Praxair darf nur in Räumen mit ausreichender Belüftung und/oder Abzugsvorrichtungen angewendet werden. Das Ziel sollte ein gutes Arbeitsumfeld mit möglichst niedrigen Distickstoffmonoxid-Konzentrationen sein, die den örtlichen Vorschriften entsprechen.

Die Möglichkeit einer missbräuchlichen Anwendung des Arzneimittels sollte berücksichtigt werden.

Kinder und Jugendliche

Die Anwendung bei Neugeborenen wird nicht empfohlen.

4.5    wechselwirkungen mit anderen arzneimitteln und sonstige wechselwirkungen

Kombination mit Anästhetika/Se­dativa und Analgetika

Bei der Anwendung von Distickstoffmonoxid in Kombination mit anderen zentral wirkenden Arzneimitteln (z. B. Opiate, Benzodiazepine, Johanniskraut und andere psychotrope Substanzen) muss mit einer Wirkungsverstärkung gerechnet werden.

Bei Kombination von Distickstoffmonoxid mit anderen Inhalationsanästhe­tika kommt es zu einer erhöhten Aufnahme der anderen Gase (Zweitgas-Effekt).

Diese Wechselwirkungen führen in der klinischen Praxis zu einer deutlichen Verringerung der Dosis der anderen, mit Distickstoffmonoxid kombinierten Gase, was eine geringere kardiovaskuläre und respiratorische Depression und eine beschleunigte Wiederherstellung der Spontanatmung zur Folge hat.

Kombination mit Methotrexat

Distickstoffmonoxid verstärkt bei gemeinsamer Verabreichung die Wirkung von Methotrexat auf den Folsäurestoffwechsel. Wie in tierexperimentellen Studien nachgewiesen wurde, ist es wahrscheinlich, dass die chemotherapeutische Wirkung von Methotrexat sowie seine Toxizität verstärkt werden. Es gibt jedoch kaum Belege für solche Wirkungen in der klinischen Erfahrung beim Menschen.

In tierexperimentellen Studien führte die kombinierte Anwendung von Distickstoffmonoxid und Ketamin zu einer verstärkten Neurotoxizität im Vergleich zur Anwendung nur einer dieser Substanzen (siehe Abschnitt 5.3). Die Relevanz dieser tierexperimentell gewonnenen Daten für die medizinische Anwendung beim Menschen ist nicht bekannt.

4.6    fertilität, schwangerschaft und stillzeit

Schwangerschaft

Weitreichende Erfahrungen an schwangeren Frauen, die während des ersten Trimesters exponiert waren (mehr als 1.000 Schwanger­schaftsausgänge) deuten nicht auf ein Fehlbildungsrisiko hin. Darüber hinaus wurde keine fetale oder neonatale Toxizität spezifisch mit Distickstoffmonoxid in Zusammenhang gebracht. Daher kann Distickstoffmonoxid Praxair während der Schwangerschaft angewendet werden, wenn dies aus klinischer Sicht notwendig ist.

Während der Schwangerschaft wird empfohlen, eine Konzentration von 50 % Distickstoffmonoxid im Inhalationsgas­gemisch nicht zu überschreiten.

Anästhesie in der Geburtshilfe

Da Distickstoffmonoxid schnell die Plazentaschranke passiert, wird empfohlen, die Verabreichung von Distickstoffmonoxid zu unterbrechen, wenn die Zeit zwischen Narkoseeinleitung und der Entnahme des Fetus 20 Minuten überschreitet und die Anwendung von Distickstoffmonoxid in Fällen von fetalem Distress zu vermeiden. Wenn Distickstoffmonoxid Praxair kurz vor der Entbindung angewendet wird, sollten die Neugeborenen hinsichtlich möglicher Nebenwirkungen überwacht werden.

Analgesie in der Geburtshilfe im Kreißsaal

Die Anwendung von Distickstoffmonoxid in dieser Indikation darf nur erfolgen, wenn ein SicherheitsDur­chflussmessgerät verfügbar ist, das die Verabreichung von Distickstoffmonoxid in einer Konzentration von mehr als 50 % verhindert.

Stillzeit

Obwohl keine Daten über die Ausscheidung von Distickstoffmonoxid in die Muttermilch beim Menschen vorliegen, ist, aufgrund seiner raschen Elimination aus dem Blutkreislauf über den pulmonalen Gasaustausch und der schlechten Löslichkeit in Blut und Gewebe, eine signifikante orale Aufnahme durch den Säugling über die Milch unwahrscheinlich. Eine Unterbrechung des Stillens nach einer kurzfristigen Anwendung ist nicht notwendig.

Fertilität

Tierexperimentelle Studien haben unerwünschte Wirkungen auf die Reproduktionsorgane und die männliche und weibliche Fruchtbarkeit gezeigt (siehe Abschnitt 5.3).

4.7    auswirkungen auf die verkehrstüchtigkeit und die fähigkeit zum bedienen von maschinen

Distickstoffmonoxid Praxair hat einen starken Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen, da es sowohl die kognitiven als auch die psychomotorischen Funktionen beeinflusst. Trotz seiner raschen Ausscheidung werden das Führen von Fahrzeugen, das Bedienen von Maschinen und sonstige Tätigkeiten, die hohe Ansprüche an psychomotorische Funktionen stellen, innerhalb von 24 Stunden nach Beendigung der Verabreichung nicht empfohlen.

4.8    nebenwirkungen

Die Nebenwirkungen werden nach Häufigkeit und Systemorganklasse klassifiziert. Die Häufigkeitska­tegorien sind folgendermaßen definiert: Sehr häufig (≥ 1/10), häufig (≥ 1/100, < 1/10), gelegentlich (≥ 1/1.000, < 1/100), selten (≥ 1/10.000, < /1.000), sehr selten (< 1/10.000), nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

Wenn Distickstoffmonoxid als Bestandteil einer Allgemeinanästhesie angewendet wird.

Wenn Distickstoffmonoxid als Bestandteil einer Analgesie angewendet wird.

Wenn Distickstoffmonoxid allein angewendet wird.

Bei einem vermuteten oder bestätigten Vitamin B12-Mangel oder bei Auftreten von Symptomen, die als möglicher Folge einer Beeinträchtigung der Methioninsynthetase auftreten, sollte eine Vitamin B-Ersatztherapie gegeben werden, um das Risiko für unerwünschte Ereignisse/Sym­ptome, die im Zusammenhang mit der Methioninsynthetase-Hemmung stehen, wie z. B. Leukopenie, megaloblastäre Anämie, Myelopathie oder Neuropathie, zu minimieren (Abschnitte 4.3 und 4.4).

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung dem Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte, Abt. Pharmakovigilanz, Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3, D-53175 Bonn, Website:de anzuzeigen.

4.9    überdosierung

Symptome einer Überdosierung von Distickstoffmonoxid sind Sauerstoffmangel (Hypoxie), Kreislaufdepres­sion, Agitation und Somnolenz bis hin zur Bewusstlosigkeit.

Nach außergewöhnlich langer Inhalation (über mehr als 6 Stunden) wurden eine reversible neurologische Toxizität und megaloblastäre Knochenmarkverände­rungen beobachtet.

Die Verabreichung von Distickstoffmonoxid sollte unterbrochen und der Patient beatmet werden (Sauerstoff oder Luft). Es wird eine Überwachung mittels Pulsoximetrie empfohlen, bis der Patient das Bewusstsein wiedererlangt hat und nicht mehr hypoxisch ist. Der Patient sollte kein Distickstoffmonoxid mehr erhalten, bis er wieder bei vollem Bewusstsein ist.

5.    pharmakologische eigenschaften

5.1    pharmakodynamische eigenschaften

Pharmakothera­peutische Gruppe: Allgemeinanästhe­tika, andere Allgemeinanästhe­tika, ATC-Code: N01AX13

Distickstoffmonoxid ist ein farbloses, fast geruchloses Gas mit oxidierenden Eigenschaften, welches schwerer als Luft ist.

Wirkmechanismus

Die verfügbaren Daten weisen darauf hin, dass Distickstoffmonoxid sowohl direkte als auch indirekte Wirkungen auf die Übertragung einer Reihe von Neurotransmittern im Gehirn und Rückenmark hat. Seine Wirkung auf das Endorphin-System im ZNS ist wahrscheinlich einer der zentraleren Mechanismen, der den analgetischen Wirkungen zugrunde liegt. Die Ergebnisse haben ferner gezeigt, dass Distickstoffmonoxid auch die Noradrenalin-Aktivität im Hinterhorn des Rückenmarks beeinflusst und seine analgetische Wirkung zu einem gewissen Grad auf einer Hemmung des Rückenmarks beruht.

Pharmakodynamische Wirkungen

Distickstoffmonoxid ist ein Gas, das stark analgetisch und schwach narkotisch wirkt.

Distickstoffmonoxid hat dosisabhängige Wirkungen auf die sensorischen und kognitiven Funktionen, die bei einer Konzentration von 15 % beginnen. Konzentrationen über 60 – 70 % führen zur Bewusstlosigkeit. Distickstoffmonoxid hat dosisabhängige analgetische Eigenschaften, die bei endexspiratorischen Konzentrationen von rund 20 % klinisch wahrnehmbar sind.

5.2    Pharmakokinetische Eigenschaften

Resorption

Die Resorption erfolgt über die Lungen und geschieht sehr schnell. Wegen der hohen Diffusionskapazität und der geringen Löslichkeit von Distickstoffmonoxid ist die alveoläre Konzentration nach weniger als 5 Minuten fast identisch mit der eingeatmeten Konzentration

Verteilung

Die Verteilung in den verschiedenen Körpergeweben ist abhängig von der Löslichkeit von Distickstoffmonoxid in diesen Geweben. Die geringe Löslichkeit in Blut und anderen Geweben führt rasch zu einem Gleichgewicht zwischen der ein- und der ausgeatmeten Konzentration von Distickstoffmo­noxid. Distickstoffmonoxid führt zu einer raschen Sättigung des Blutes und erreicht in weniger als 5 Minuten ein Gleichgewicht.

Biotransformation und Elimination

Distickstoffmonoxid wird nicht verstoffwechselt, sondern unverändert ausgeatmet. Die Elimination ist von der pulmonalen Durchblutung und der alveolären Ventilation abhängig. Nach Beendigung der Verabreichung von Distickstoffmonoxid entspricht die Eliminationszeit der Sättigungszeit. Aufgrund der geringen Löslichkeit im Blut und in anderen Geweben sind sowohl Aufnahme als auch Elimination rasch.

Geringe Mengen Distickstoffmonoxid werden über die Haut und den Darm eliminiert.

5.3    präklinische daten zur sicherheit

Die kontinuierliche Exposition gegenüber 15 % bis 50 % Distickstoffmonoxid über einen längeren Zeitraum führte bei Flughunden, Schweinen und Affen nachweislich zur Induktion einer Neuropathie. Die kombinierte Verabreichung von Distickstoffmonoxid und Ketamin über 3 Stunden führte bei Ratten zu einer erhöhten Neurotoxizität im Vergleich zur Verabreichung von nur einer der Substanzen.

In mikrobiologischen Untersuchungen (Ames-Test) war Distickstoffmonoxid nicht mutagen,

induzierte jedoch Schwesterchro­matiden-Austausch in Säugetierzellen.

Distickstoffmonoxid wurde an Mäusen und Ratten auf Kanzerogenität hin überprüft. In einer mittelfristigen Studie an Mäusen, in der die Exposition in utero begonnen und bis zu einem Alter von 2,5 Monaten fortgesetzt wurde (bis zur Hälfte der minimalen alveolären Konzentration, 24 Stunden Exposition in Intervallen von 2 – 3 Tagen), wurden keine behandlungsbe­dingten Neoplasien festgestellt. Bei Ratten wurde nach chronischer Exposition gegenüber einer niedrigen Dosis (bis zu 0,05 %, 7 Stunden/Tag) keine kanzerogene Wirkung von Distickstoffmonoxid in Kombination mit Halothan beobachtet.

Die Verabreichung von Distickstoffmonoxid an Tiere während des Zeitraums der Organogenese erzeugte erkennbare teratogene und abortive Wirkungen. Die teratogenen Wirkungen wurden bei einer minimalen Expositionsdauer von 24 Stunden und bei Distickstoffmonoxid-Konzentrationen von mehr als 50 % beobachtet.

Studien an Nagern haben auch unerwünschte Wirkungen auf die Reproduktionsorgane gezeigt. Toxische Wirkungen wurden in spermatogenen Zellen bei Mäusen beobachtet, die 20 % Distickstoffmonoxid über 8 oder 24 Stunden/Tag exponiert waren. Eine Unterbrechung des ovulatorischen Zyklus wurde bei Ratten beobachtet, die 30 % Distickstoffmonoxid für 8 Stunden/Tag exponiert waren. Auswirkungen auf die männlichen oder weiblichen Reproduktionsorgane wurden bei Exposition über 4 Stunden/Tag auch mit höheren Konzentrationen von Distickstoffmonoxid nicht beobachtet. Jedoch beeinflusste die chronische Exposition gegenüber Spurenkonzentra­tionen von Distickstoffmonoxid (≤ 1 %) die Fertilität bei männlichen und weiblichen Ratten (geringer, dosisabhängiger Trend zu einer geringfügigen Zunahme an Resorptionen und Abnahme der Lebendgeburten). Bei Kaninchen und Mäusen wurden keine Auswirkungen beschrieben.

6.  pharmazeutische angaben

6.1   liste der sonstigen bestandteile

Keine.

6.2    inkompatibilitäten

Distickstoffmonoxid ist ein Oxidationsmittel und kann als solches die Verbrennung beschleunigen. Es ist farblos, geruchlos, schwerer als Luft und erstickend. Der Grad der Inkompatibilität von Materialien mit Distickstoffmonoxid hängt von den Druckbedingungen der Gasanwendung ab. Jedoch ist das Entzündungsrisiko höher, wenn andere brennbare Materialien, insbesondere ölige Substanzen (Schmiermittel, Öle, usw.) und organische Materialien (Stoffe, Holz, Papier, Plastik, usw.) mit Distickstoffmonoxid in Kontakt kommen, da diese sich dann spontan oder durch einen Funken, eine Flamme oder eine Zündfläche entzünden können.

Distickstoffmonoxid kann explosive Gemische mit anderen entzündlichen anästhetischen Gasen oder Dämpfen bilden, auch wenn kein Sauerstoff vorhanden ist, sowie, im Falle eines Brandes, giftige nitrose Gase.

6.3    dauer der haltbarkeit

3 Jahre

6.4    besondere vorsichtsmaßnahmen für die aufbewahrung

Druckbehältnis an einem gut belüfteten Ort lagern.

Von brennbarem Material fernhalten.

Während der Lagerung ist das Druckbehältnis von entflammbaren Gasen fernzuhalten.

Von Zündquellen fernhalten, einschließlich statischer Entladungen.

Nicht über 50 °C lagern.

Druckbehältnis stets vertikal aufbewahren.

6.5    art und inhalt des behältnisses

Druckbehältnisse

Druckbehältnisse aus Stahl ohne Lötstellen oder Aluminium in verschiedenen Größen. Die

Druckbehältnisse werden durch spezifische Farben gemäß EN 1089–3 gekennzeichnet, zur Zeit: weißer Flaschenmantel und blaue Schulter.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

6.6    besondere vorsichtsmaßnahmen für die beseitigung und sonstige hinweise zur handhabung

Hinweise zur Anwendung

Vor der Anwendung müssen Sie den ordnungsgemäßen Zustand des Materials (Verpackung, Ventil, Anschlüsse, Gasabgabezubehör usw.) kontrollieren und sich vergewissern, dass das Verfalldatum nicht überschritten ist. Bei Abweichungen wenden Sie sich unter Angabe der festgestellten Abweichung wegen eines Ersatzes für das Druckbehältnis an das Vertriebszentrum.

Bewahren Sie das Druckbehältnis in vertikaler Position auf (da es sich um ein verflüssigtes Gas handelt, gibt es im Ventil eine Sicherheitsvo­rrichtung zur Vermeidung von Überdruck, welche sich in der Gasphase im Druckbehältnis befinden muss) und ordnungsgemäß befestigt, um ein versehentliches Umfallen zu vermeiden.

Wenn das Druckbehältnis an einen Regel- und Kontrollmechanismus eines Leitungssystems angeschlossen ist, nehmen Sie den Bügel ab und stecken den Anschluss ohne Gewalt ein. Halten Sie dabei die Bedienungs- und Sicherheitsan­weisungen des Regel- und Kontrollmecha­nismus ein.

Distickstoffmonoxid ist ein verflüssigtes Gas, bei dem ein Gleichgewicht zwischen der flüssigen und der gasförmigen Phase vorliegt. Daher kann der Inhalt über das Gewicht des Druckbehältnisses

ermittelt werden. Wenn die flüssige Phase aufgebraucht und nur noch Gas im Druckbehältnis enthalten ist, wird sein Verbrauch durch die Abnahme des Drucks angezeigt, der je nach Volumen des Druckbehältnisses schnell abfällt. Wenn der Druck zu sinken beginnt, zeigt dies also für gewöhnlich an, dass nur noch wenig Gas im Druckbehältnis enthalten ist und dass dieses in Kürze ersetzt werden sollte.

Wenn das Distickstoffmonoxid verbraucht ist (niemals weniger als 10 bar), befolgen Sie die Anweisungen zum Abschalten: Ventil des Druckbehältnisses schließen, Leitung druckfrei machen, Anschluss abstecken, Kette oder Verbindungselement entfernen und Druckbehältnis in den Bereich für leere Druckbehältnisse bringen. Wenden Sie sich für ein neues gefülltes Druckbehältnis oder die Rückgabe an Ihr Vertriebszentrum.

Wenn das Druckbehältnis an einen Druckregler angeschlossen ist, nehmen Sie den Bügel ab, stellen sicher, dass der Regler für Distickstoffmonoxid geeignet ist, und schließen den Regler ohne Gewalt an das Ventil an. (Hinweis: Der Druckregler muss einen Druck von mindestens anderthalb Mal den maximalen Betriebsdruck [200 bar] zulassen und der Niederdruckregler muss die vorgesehene Nutzungsklasse haben.) Kontrollieren Sie, ob die Betriebsventile und der Druckreglerteil zum Regeln des Drucks auf der Niederdruckseite geschlossen sind. Wenn Sie ihn öffnen wollen, sollten Sie das an der Reglerseite tun. Kontrollieren Sie, ob das Druckbehältnis mit unter Druck steht, indem Sie das Ventil langsam und allmählich öffnen. Beobachten Sie dabei die Anzeige an der Hochdruckseite des Reglers und kontrollieren Sie auf Lecks.

Nach dem Regler werden die Zubehörteile, die zur Verabreichung definiert wurden (Ausrüstung zum Mischen mit Sauerstoff, usw.) nach Vorschrift angeschlossen. Öffnen Sie den Druckreglerteil auf der Niederdruckseite des Reglers langsam, bis der gewünschte Druck erreicht ist. Danach öffnen Sie langsam die Bypass-Ventile der Abnehmerseite (Durchflussmesser, Absperrventile us­w.).

Lassen Sie das Ventil des Druckbehältnisses nicht geöffnet, wenn Sie Distickstoffmonoxid nicht verwenden.

Wenn der Inhalt des Druckbehältnisses verbraucht ist (niemals weniger als 10 bar), schließen Sie das Ablassventil, das Ventil des Druckbehältnisses, drehen den Druckregler ab, entfernen die Kette oder das Anschlusselement und bringen das Druckbehältnis in den Bereich für leere Druckbehältnisse. Wenden Sie sich für ein neues gefülltes Druckbehältnis oder die Rückgabe an Ihr Vertriebszentrum.

Handhabung

– Ziehen oder rollen Sie das Druckbehältnis nicht in horizontaler Position. Wenn das

Druckbehältnis nicht klein ist, verwenden Sie geeignete Wagen oder rollen Sie es in fast vertikaler Position auf seiner Grundfläche.

– Öl- und Fettfrei halten.

– Vermeiden Sie den Rückschlag von Substanzen in das Druckbehältnis.

– Verhindern Sie das Eindringen von Wasser in das Druckbehältnis.

– Verwenden Sie nur Geräte, die spezifisch für dieses Produkt und für den Betriebsdruck und die

Betriebstemperatur zugelassen sind.

– Öffnen Sie die Ventile langsam und schließen Sie sie, wenn das Produkt nicht verwendet wird.

– Rauchen Sie nicht während der Anwendung des Produkts.

– Es ist verboten, das Gas von einer Druckflasche zur anderen zu transferieren.

– Die Flüssigphase muss mit geeignetem Material gehandhabt werden, um Kälteverbrennungen

bei Hautkontakt zu vermeiden.

Distickstoffmonoxid darf nur in Einrichtungen mit ausreichender Belüftung und/oder Abzugsvorrichtungen angewendet werden, um die Anreicherung hoher Konzentrationen von Distickstoffmonoxid in der Umgebungsluft zu vermeiden. Die Luftqualität sollte den örtlichen Vorschriften entsprechen und die Exposition gegenüber Distickstoffmonoxid am Arbeitsplatz sollte die national festgelegten Hygienegrenzen unterschreiten (siehe Abschnitt 4.4).

Bei Frauen, die während der Schwangerschaft berufsbedingt einer chronischen Inhalation von

Distickstoffmonoxid exponiert waren, wurde, besonders in Abwesenheit von Abzugsvorrichtun­gen, ein Anstieg von spontanen Aborten und Missbildungen berichtet. Diese Befunde sind, bedingt durch methodische Verzerrungen, Expositionsbe­dingungen und die fehlende Bestätigung des Risikos in folgenden Studien, jedoch fragwürdig (siehe auch Abschnitt 4.4 bezüglich berufsbedingter Exposition).

7.    inhaber der zulassung

Praxair Deutschland GmbH

Hans-Böckler-Str. 1 (Kennedyhaus) 40476 Düsseldorf

8.  zulassungsnummer(n)

2200178.00.00

9.  datum der erteilung der zulassung/verlängerung der

Datum der Erteilung der Zulassung: 2. Oktober 2017.

10.    stand der information

10.2017