Docefrez - Zusammengefasste Informationen

2. qualitative und quantitative zusammensetzung

Jede Durchstechflasche zur Einmalentnahme des Pulvers enthält 20 mg Docetaxel (wasserfrei).

Nach der Rekonstitution enthält 1 ml des Konzentrats 24 mg Docetaxel.

Sonstige Bestandteile: das Lösungsmittel enthält 35,4 Gew.-% Ethanol.

Die vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.

3. darreichungsform

Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung eines Infusionslösun­gskonzentra

Weißes, lyophilisiertes Pulver.

Das Lösungsmittel ist eine viskose, klare und farblose Lösun

4.

KLINISCHE ANGABEN

4.1

Anwendungsgebiete

Brustkrebs

Docetaxel ist in Kombination mit Doxorubicin und Cyclophosphamid für die adjuvante Therapie von Patientinnen mit:

operablem, nodal positive stkrebs, operablem, nodal ne em Brustkrebs.

Bei Patientinnen mit o em, nodal negativem Brustkrebs sollte die adjuvante Therapie auf solche

Patientinnen beschränkt werden, die für eine Chemotherapie gemäß den international festgelegten rtherapie von Brustkrebs in frühen Stadien infrage kommen (siehe Abschnitt 5.1).

Kriterien zur Primä

Docetaxel ist i

fortgeschri

bination mit Doxorubicin zur Behandlung von Patientinnen mit lokal oder metastasiertem Brustkrebs ohne vorausgegangene Chemotherapie angezeigt.

Die m

el Monotherapie ist zur Behandlung von Patientinnen mit lokal fortgeschrittenem oder em Brustkrebs nach Versagen einer Chemotherapie angezeigt. Die vorausgegangene otherapie sollte ein Anthracyclin oder Alkylanzien enthalten haben.

ocetaxel ist in Kombination mit Trastuzumab angezeigt zur Behandlung von Patientinnen mit metastasiertem Mammakarzinom, deren Tumore HER2 überexprimieren und die vorher noch keine Chemotherapie gegen ihre metastasierte Erkrankung erhalten haben.

Docetaxel ist in Kombination mit Capecitabin zur Behandlung von Patientinnen mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem Brustkrebs nach Versagen einer Chemotherapie angezeigt. Die frühere Behandlung sollte ein Anthracyclin enthalten haben.

Nicht-kleinzelliges Bronchialkarzinom

Docetaxel ist zur Behandlung von Patienten mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem, nicht-kleinzelligem Bronchialkarzinom nach Versagen einer vorausgegangenen Chemotherapie angezeigt.

Docetaxel ist in Kombination mit Cisplatin zur Behandlung von Patienten mit nicht-resezierbarem, lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem, nicht-kleinzelligem Bronchialkarzinom ohne vorausgegangene Chemotherapie angezeigt.

Prostatakarzinom

Docetaxel ist in Kombination mit Prednison oder Prednisolon zur Behandlung von Patienten mit hormonrefraktärem metastasiertem Prostatakarzinom angezeigt.

Adenokarzinom des Magens

Docetaxel ist in Kombination mit Cisplatin und 5-Fluorouracil angezeigt zur Behan von Patienten mit metastasiertem Adenokarzinom des Magens, einschließlich Adenokarzinom der gastroösophagealen Übergangszone, die keine vorherige Chemotherapie gegen ihre metastasierte Erkrankung erhalten haben.

Kopf-Hals-Karzinome

Docetaxel ist in Kombination mit Cisplatin und 5-Fluorouraci

Patienten mit lokal fortgeschrittenem Plattenepithel­karzinom im Kopf-Hals-Bereich angezeigt.

4.2 Dosierung, Art und Dauer der Anwend

Die Anwendung von Docetaxel sollte auf Einrichtungen beschränkt bleiben, die auf die Gabe von zytostatischer Chemotherapie spezialisie nd sollte nur unter Aufsicht eines qualifizierten

Empfohlene Dosierung

Onkologen erfolgen (siehe Abschnitt 6.6

zur Behandlung von Brustkrebs, nicht-kleinzelligem

inom und Kopf-Hals-Karzinomen eine Begleitmedikation bestehend

z. B. Dexamethason 16 mg pro Tag (z. B. 8 mg zweimal täglich)

Soweit nicht kontraindiziert, Bronchialkarzinom, Ma aus einem oralen Korti über 3 Tage, beginnend einen Tag vor der Gabe von Docetaxel, verabreicht werden (siehe Abschnitt 4.4). G-CSF kann prophylaktisch gegeben werden, um die hämatologische Toxizität herabzusetzen. Zur Therapie rostatakarzinoms ist bei gleichzeitiger Gabe von Prednison oder Prednisolon das empfohlene e für die Prämedikation mit Dexamethason 8 mg oral, jeweils 12 Stunden, 3 Stunde Stunde vor der Infusion von Docetaxel (siehe Abschnitt 4.4).

Do

Bru

wird als einstündige Infusion alle 3 Wochen gegeben.

ei der adjuvanten Therapie von operablem, nodal positivem und nodal negativem Brustkrebs beträgt ie empfohlene Dosierung von Docetaxel 75 mg/m2 als 1-stündige Infusion nach der Gabe von

Doxorubicin 50 mg/m2 und Cyclophosphamid 500 mg/m2 alle 3 Wochen über 6 Zyklen [TACRegime] (siehe hierzu auch „Dosisanpassungen unter der Behandlung“).

Zur Behandlung von lokal fortgeschrittenem oder metastasierendem Brustkrebs beträgt die empfohlene Dosis für die Docetaxel-Monotherapie 100 mg/m2. Zur Therapie nicht vorbehandelter Patientinnen werden 75 mg/m2 Docetaxel in Kombination mit Doxorubicin (50 mg/m2) gegeben.

In der Kombination mit Trastuzumab beträgt die empfohlene Dosierung von Docetaxel 100 mg/m2 alle drei Wochen, wobei Trastuzumab wöchentlich gegeben wird. In der Zulassungsstudie wurde mit der Infusion von Docetaxel am Tag nach der ersten Gabe von Trastuzumab begonnen. Die folgenden Gaben von Docetaxel wurden unmittelbar nach Abschluss der Infusion von Trastuzumab gegeben, sofern die vorausgehende Dosis von Trastuzumab gut vertragen wurde. Bezüglich der Dosierung von Trastuzumab siehe die Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels von Trastuzumab.

In der Kombination mit Capecitabin beträgt die empfohlene Dosis für Docetaxel 75 mg/m2 alle drei Wochen, kombiniert mit zweimal täglich 1.250 mg/m2 Capecitabin (innerhalb 30 Minuten nach einer Mahlzeit) über 2 Wochen, gefolgt von einer 1-wöchigen Therapiepause. Zur

Capecitabin-Dosisberechnung nach Körperoberfläche siehe die Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels von Capecitabin.

Nicht-kleinzelliges Bronchialkarzinom

Bei chemotherapeutisch nicht vorbehandelten Patienten mit nicht-kleinzelligem Bronchial beträgt die empfohlene Dosierung 75 mg/m2 Docetaxel gefolgt von 75 mg/m2 Cisplatin üb 30–60 Minuten. Für die Behandlung nach Versagen einer vorausgegangenen, platin Chemotherapie wird die Gabe von 75 mg/m2 als Monotherapie empfohlen.

Prostatakarzinom

Die empfohlene Dosierung von Docetaxel beträgt 75 mg/m2. Es werden zweimal täglich 5 mg Prednison oder Prednisolon oral kontinuierlich gegeben (siehe Abschnitt 5.1).

Adenokarzinom des Magens

Die empfohlene Dosierung von Docetaxel beträgt 75 mg/m2 als Cisplatin 75 mg/m2 als 1– bis 3-stündige Infusion (beide nur an

750 mg/m2 pro Tag als kontinuierliche 24-Stunden-Infusi Cisplatin-Infusion. Die Behandlung wird alle 3 Wochen Cisplatin müssen die Patienten eine Prämedikation mit A Hydratation erhalten. G-CSF sollte prophylaktisch ge­geb

tündige Infusion, gefolgt von 1), gefolgt von 5-Fluorouracil Tage, beginnend am Ende der

wiederholt. Für die Verabreichung von ntiemetika und eine angemessene en werden, um das Risiko einer

hämatologischen Toxizität herabzusetzen

rzu auch Dosisanpassung unter der Behandlung).

Kopf-Hals-Karzinome

Die Patienten müssen eine Prämedikation mit Antiemetika und eine angemessene Hydratation (vor und nach der Verabreichung von Cisplatin) erhalten. G-CSF kann prophylaktisch gegeben werden, um das Risiko einer hämatologischen Toxizität herabzusetzen. Alle Patienten im Docetaxel-haltigen Arm der Studien TAX 323 AX 324 erhielten prophylaktisch Antibiotika.

Induktionsche­motherapie, gefolgt von Strahlentherapie (TAX 323) Bei der Induktionstherapie eines inoperablen lokal fortgeschrittenen Plattenepithel­karzinoms im Kopf-Hals-Bereich (SCCHN) beträgt die empfohlene Dosierung von Docetaxel 75 mg/m2 als 1-stündige Infusion, gefolgt von Cisplatin 75 mg/m2 über 1 Stunde am Tag 1, gefolgt von 5-Fluorouracil 750 mg/m2 pro Ta kontinuierliche Infusion über 5 Tage. Dieses Regime wird alle 3 Wochen für

4 Zykl rabreicht. Im Anschluss an eine Chemotherapie sollten die Patienten eine

Strahlentherapie erhalten.

Induktionsche­motherapie gefolgt von Chemoradiotherapie (TAX 324) Bei der Induktionstherapie von Patienten mit einem lokal fortgeschrittenen Plattenepithel­karzinom (nicht-resezierbar, geringe Wahrscheinlichkeit einer chirurgischen Heilung und angestrebter Organerhalt) im Kopf-Hals-Bereich (SCCHN) beträgt die empfohlene Dosierung von Docetaxel 75 mg/m2 als 1-stündige intravenöse Infusion am Tag 1, gefolgt von 100 mg/m2 Cisplatin, das als 30-minütige bis 3-stündige Infusion verabreicht wird, gefolgt von einer kontinuierlichen Infusion von 1.000 mg/m2 5-Fluorouracil pro Tag von Tag 1 bis Tag 4. Dieses Regime wird alle 3 Wochen über 3 Zyklen verabreicht. Im Anschluss an eine Chemotherapie sollten die Patienten eine Chemoradiotherapie erhalten.

Bezüglich der Dosisanpassungen von Cisplatin und 5-Fluorouracil siehe die entsprechenden Zusammenfassungen der Merkmale der Arzneimittel.

Dosisanpassung unter der Behandlung

Allgemeines

Docetaxel sollte erst angewendet werden, wenn die Neutrophilenzahl mindestens > 1500 Zellen/mm3 beträgt.

e

Bei Patienten, die während einer Docetaxel-Therapie entweder an einer Neutropenie mit Fieber litten, Neutrophilenzahlen von < 500 Zellen/mm3 länger als eine Woche aufwiesen, an schweren oder kumulativen Hautveränderungen oder an einer schweren peripheren Neuropathie litten, sollte die Dosierung von Docetaxel von 100 mg/m2 auf 75 mg/m2 und/oder von 75 auf 60 mg/m2 verringert werden. Zeigt der Patient bei 60 mg/m2 weiterhin die beschriebenen Symptome, Behandlung abgebrochen werden.

Adjuvante Therapie von Brustkrebs

Bei Patientinnen, die Docetaxel, Doxorubicin und Cyclophosphamid (TAC) zur adjuvanten Therapie von Brustkrebs erhalten, sollte eine primäre G-CSF-Prophylaxe in Betracht gezogen werden. Bei Patientinnen, die an febrilen Neutropenien und/oder neutropenischen Infektionen leiden, sollte die Docetaxel-Dosis in allen folgenden Zyklen auf 60 mg/m2 reduziert wer ;iehe Abschnitte 4.4 und

4.8). Bei Patientinnen, bei denen eine Stomatitis Grad 3 oder 4 auftritt, die Dosis auf 60 mg/m2 reduziert werden.

In Kombination mit Cisplatin

Bei Patienten, die zunächst 75 mg/m2 Docetaxel in Kombination mit Cisplatin erhalten und deren tiefste Thrombozytenzahl im vorherigen Behandlungszyklus bei < 25.000 Zellen/mm3 lag, bei Patienten, die an einer febrilen Neutropenie leiden, sowie bei Patienten mit ernsten, nicht-hämatologischen Toxizitätsersche­inungen sollte die Docetaxel-Dosis in den nachfolgenden Zyklen auf 65 mg/m2 verringert werden. Für die Cisplatin-Dosisanpassung siehe die entsprechende Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels.

In Kombination mit Capecitabin

Zur Dosisanpassung von Cap von Capecitabin.

iehe die Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels

Bei Patientinnen, bei denen erstmals eine Grad-2-Toxizität auftritt, die zum Zeitpunkt der nächsten Docetaxel/Cape­citabin-Behandlung persistiert, wird die Behandlung hinausgezögert, bis eineRückbildung auf Grad 0–1 erreicht worden ist und dann mit 100 % der ursprünglichen Dosis fortgesetzt. Bei Patientin

zu irgendeinem Zeitpunkt des Behandlungszyklus zum zweiten Mal eine

Grad-2-N Behandlu dann

irkung oder zum ersten Mal eine Grad-3-Nebenwirkung entwickeln, sollte die ausgezögert werden, bis eine Rückbildung auf Grad 0–1 erreicht worden ist und

g/m2 Docetaxel fortgesetzt werden.

reten irgendwelcher weiterer Nebenwirkungen oder irgendeiner Grad-4-Toxizität setzen ocetaxel-Behandlung ab.

ezüglich der Dosisanpassung von Trastuzumab siehe die Zusammenfassung der Merkmale des rzneimittels von Trastuzumab.

In Kombination mit Cisplatin und 5-Fluorouracil

Treten trotz Gabe von G-CSF Episoden von febriler Neutropenie, verlängerter Neutropenie oder eine neutropenische Infektion auf, sollte die Dosis von Docetaxel von 75 auf 60 mg/m2 reduziert werden. Treten anschließend Episoden komplizierter Neutropenie auf, sollte die Dosis von Docetaxel von 60 auf 45 mg/m2 reduziert werden. Im Falle einer Grad-4-Thrombozytopenie sollte die Dosis von Docetaxel von 75 auf 60 mg/m2 reduziert werden. Patienten sollten nicht erneut mit weiteren Zyklen von Docetaxel behandelt werden, bis der Wert für die Neutrophilenzahl wieder bei

> 1.500 Zellen/mm3 liegt und die Blutplättchenzahl bei > 100.000 Zellen/mm3. Brechen Sie die Therapie ab, wenn diese Toxizitäten andauern (siehe Abschnitt 4.4).

Empfohlene Dosisanpassungen für Toxizitäten bei Patienten, die mit Docetaxel in Kombination mit Cisplatin und 5-Fluorouracil (5-FU) behandelt werden:

Toxizität	Dosisanpassung
Diarrhö Grad 3	1. Episode: Reduktion der 5-FU-Dosis um 20 %. 2. Episode: Reduktion der Docetaxel-Dosis um 20 %.
Diarrhö Grad 4	1. Episode: Reduktion der Docetaxel- und 5-FU-Dosis um 20 %. 2. Episode: Abbruch der Therapie. S
Stomatitis/Mu­kositis Grad 3	1. Episode: Reduktion der 5-FU-Dosis um 20 %. 2. Episode: Keine weitere Gabe von 5-FU für alle folgenden Zyklen^ 3. Episode: Reduktion der Docetaxel-Dosis um 20 %.
Stomatitis/Mu­kositis Grad 4	1. Episode: Keine weitere Gabe von 5-FU für alle folgenden Zyklen. 2. Episode: Reduktion der Docetaxel-Dosis um 20 %. >

In Kombination mit Capecitabin wird für Patienten im Alter von 60 Jahren oder darüber eine Reduzierung der Anfangsdosis von Capecitabin auf 75 % empfohlen (siehe die Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels von Capecitabin).

4.3 gegenanzeigen

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der sonstigen Bestandteile.

Docetaxel darf nicht angewandt werden bei Patienten mit einer Neutrophilenzahl < 1.500 Zellen/mm3

Docetaxel darf bei Patienten mit schwerer Leberfunktion­sstörung nicht angewandt werden, entsprechenden Untersuchungser­gebnisse vorliegen (siehe Abschnitt 4.2 und 4.4).

onen

Die für andere Arzneimittel geltenden Gegenanzeigen gelten gleichermaßen für die Ko dieser Arzneimittel mit Docetaxel.

4.4 besondere warnhinweise und vorsichtsmaßnahmen für die aialkarzinom

4.4 besondere warnhinweise und vorsichtsmaßnahmen für die aialkarzinom

Soweit nicht kontraindiziert, können bei Brustkrebs und nicht-kleinzelli durcheine Prämedikation mit einem oralen Kortikosteroid sowohl Häufigkeit und Schweregrad von Flüssigkeitsre­tentionen als auch der Schweregrad von Überempfindlichke­itsreaktionen reduziert werden. Hierzu kann z. B. Dexamethason über 3 Tage, beginnend einen Tag vor der Gabe von Docetaxel, in einer Dosierung von 16 mg pro Tag (z. B. 8 mg zweimal täglich) verabreicht werden. Bei der Therapie des Prostatakarzinoms besteht die Prämedikation aus Dexamethason oral 8 mg, jeweils 12 Stunden, 3 Stunden und 1 Stunde vor der Infusion von Docetaxel (siehe Abschnitt 4.2).

Blut

Neutropenie ist die häufigste Nebenwirku Median nach 7 Tagen erreicht. Dieser Zei

verkürzt sein. Häufige Kontrollen de erhalten, erfolgen. Patienten sollten e Neutrophilenzahl auf mindestens 1.5

on Docetaxel. Der Nadir der Neutrophilen wird im m kann jedoch bei ausgiebig vorbehandelten Patienten Blutbildes sollten bei allen Patienten, die Docetaxel einen erneuten Docetaxelzyklus erhalten, wenn sich die

0 Zellen/mm3 oder mehr erholt hat (siehe Abschnitt 4.2).

Dosisreduktion o Abschnitt 4.2).

Beim Auftreten einer schw

während eines Docetaxe

utrozytopenie (< 500 Zellen/mm3 über 7 Tage oder länger) ndlungszyklus wird für die anschließenden Therapiezyklen eine endung geeigneter symptomatischer Maßnahmen empfohlen (siehe

Bei Patienten, die mit Docetaxel in Kombination mit Cisplatin und 5-Fluorouracil (TCF) behandelt wurden, traten febrile Neutropenie und neutropenische Infektionen mit geringerer Häufigkeit auf, wenn diese Patienten eine prophylaktische Gabe von G-CSF erhielten. Die mit TCF behandelten Pati sollten prophylaktisch G-CSF erhalten, um die Risiken einer schwerwiegenden Neutropenie eutropenie, verlängerte Neutropenie oder neutropenische Infektion) herabzusetzen.

ten, die TCF erhalten, sollten engmaschig überwacht werden (siehe Abschnitte 4.2 und 4.8).

Bei Patienten, die mit Docetaxel in Kombination mit Doxorubicin und Cyclophosphamid (TAC) behandelt werden, traten febrile Neutropenien und/oder neutropenische Infektionen in geringerem

Ausmaß auf, wenn die Patienten eine primäre G-CSF-Prophylaxe erhalten hatten. Eine primäre GCSF-Prophylaxe sollte bei Patientinnen in Betracht gezogen werden, die TAC als adjuvante Therapie bei Brustkrebs erhalten, um das Risiko von komplizierten Neutropenien (febrile Neutropenie, verlängerte Neutropenie oder neutropenische Infektion) zu vermindern. Patienten, die TAC erhalten, sollten engmaschig überwacht werden (siehe Abschnitte 4.2 und 4.8).

Überempfindlichke­itsreaktionen

Die Patienten sollten vor allem während der ersten und zweiten Infusion mit Docetaxel wegen möglicher Überempfindlichke­itsreaktionen streng überwacht werden. Wenige Minuten nach Beginn der Docetaxel-Infusion können Überempfindlichke­itsreaktionen eintreten, so dass die Möglichkeit zur Behandlung von Blutdruckabfall und Bronchospasmen gegeben sein muss. Schwache Symptome wie Rötungen oder vereinzelte Hautreaktionen erfordern keine Unterbrechung der Behandlung. Treten jedoch schwere Reaktionen wie starker Blutdruckabfall, Bronchospasmen oder generalisierte Hautausschläge/E­rytheme auf, so ist die Behandlung mit Docetaxel sofort abzubrechen und eine geeignete Therapie einzuleiten. Patienten, die unter der Behandlung mit Docetaxel schwere Überempfindlichke­itsreaktionen zeigen, sollten nicht erneut mit Docetaxel behandelt werden.

Hautreaktionen

Lokalisierte Erytheme an den Extremitäten (Handflächen oder Fußsohlen), verbund Ödembildung und gefolgt von Abschuppungen, wurden beobachtet. Über schwerwi wie Exantheme gefolgt von Abschälungen, die zur Unterbrechung oder dem Ab Behandlung mit Docetaxel führten, wurde berichtet (siehe Abschnitt 4.2).

er

Symptome

Flüssigkeitsre­tention

Patienten mit schweren Flüssigkeitse­inlagerungen wie Pleuraerguss, Perikarderguss oder Ascites sollten streng überwacht werden.

Patienten mit verminderter Leberfunktion

Unter der Behandlung mit Docetaxel als Monotherapie in einer Dosierung von 100 mg/m2 besteht bei Patienten, deren Transaminasen (ALT und/oder AST) auf mehr als das 1,5fache der oberen

Normalwerte und alkalische Phosphatase auf mehr als das 2,5fache des oberen Normalwertes erhöht

sind, ein erhöhtes Risiko, schwere Nebenwirkungen wie Tod durch Toxizität einschließlich Sepsis und gastrointestinaler Blutungen mit möglichem letalen Ausgang, Neutropenie mit Fieber, Infektionen, Thrombozytopenie, Stomatitis und Asthenie zu entwickeln. Daher wird für Patienten

Infektionen, Thrombozytopenie, Stomatitis und Asthenie zu entwickeln. Daher wird für Patienten mit erhöhten Leberfunktion­swerten eine Dosis von 75 mg/m2 Docetaxel empfohlen; zudem sollten vor jedem Behandlungszyklus Leberfunktionstests durchgeführt werden (siehe Abschnitt 4.2).

Bei Patienten, deren Serumbilirubin größer als der obere Normalwert ist und/oder deren Transaminasenwerte (ALT und AST) > 3,5fache der oberen Normalwerte und für die alkalische Phosphatase das 6fache der oberen Normalwerte betragen, sollte Docetaxel nicht angewandt werden, es sei denn bei strengster Indikationsste­llung. In dieser Situation kann keine Dosisempfehlung gegeben werden.

In Kombination mit Cisplatin und 5-Fluorouracil zur Behandlung von Patienten mit einem Adenokarzinom des Magens schließt die Zulassungsstudie Patienten mit Transaminasenwerten (ALT und/oder AST) > 1,5fache der oberen Normalwerte und mit alkalischer Phosphatase > 2,5fache der oberen Normalwerte und Bilirubinwerten größer als die oberen Normalwerte aus. Bei diesen Patienten kann keine Dosisreduktion empfohlen werden; Docetaxel sollte nicht angewandt werden, außer bei

Für die anderen Indikationen liegen keine Daten über eine Kombinationsbe­handlung mit Docetaxel bei Patienten mit verminderter Leberfunktion vor.

Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion

Es liegen keine Daten von Patienten mit stark eingeschränkter Nierenfunktion vor, die mit Docetaxel behandelt wurden.

Nervensystem

Das Auftreten schwerer peripherer Neuropathien erfordert eine Dosisreduktion (siehe Abschnitt 4.2).

Kardiotoxizität

Herzinsuffizienz wurde bei Patientinnen beobachtet, die Docetaxel in Kombination mit Trastuzumab erhielten, insbesondere im Anschluss an eine Chemotherapie, die ein Anthracyclin (Doxorubicin oder Epirubicin) beinhaltete. Die Herzinsuffizienz kann mäßig bis schwer sein und zum Tode führen (siehe Abschnitt 4.8).

Wenn Patientinnen für eine Behandlung mit Docetaxel in Kombination mit Trastuzumab vorgesehen sind, sollten sie einer Prüfung der Ausgangherzfunktion unterzogen werden. Die Herzfunktion sollte während der Therapie weiter überwacht werden (z. B. in Abständen von 3 Monaten), um Patientinnen zu identifizieren, die eine kardiale Dysfunktion entwickeln.

Bezüglich weiterer Angaben siehe die Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels von Trastuzumab.

s.                                     K0)s. K0)

Sonstiges

Sowohl Männer als auch Frauen müssen während der Behandlung kontrazeptive Maßnahmen treffen, Männermindestens bis 6 Monate nach Beendigung der Therapie (siehe Abschnitt 4.6).

Zusätzliche Warnhinweise bei Anwendung zur adjuvanten Therapie von Brustkrebs Komplizierte Neutropenie

Bei Patientinnen, bei denen eine komplizierte Neutropenie auftritt (verlängerte Neutropenie, febrile Neutropenie oder Infektion), sollte die Gabe von G-CSF und eine Dosisreduktion erwogen werden (siehe Abschnitt 4.2).

Gastrointestinale Reaktionen

Symptome wie frühzeitiges Auftreten von Abdominalschmerzen und Abwehrspannung, Fieber, Diarrhö, mit oder ohne Neutropenie, können frühe Anzeichen einer schwerwiegenden gastrointestinalen Toxizität sein und sollten unverzüglich untersucht und behandelt werden. Kongestive Herzinsuffizienz

Patientinnen sollten hinsichtlich des Auftretens von Symptomen einer kongestiven Herzinsuffizienz während der Therapie und während der Folgezeit (Follow-up Periode) überwacht werden.

Leukämie W

Bei Patienten, die mit Docetaxel, Doxorubicin und Cyclophosphamid (TAC) behandelt werden, erfordert das Risiko einer verzögerten Myelodysplasie oder einer myeloischen Leukämie eine hämatologische Nachbeobachtung.

Patientinnen mit mehr als 4 positiven Lymphknoten

Das Nutzen-Risiko-Verhältnis für TAC bei Patientinnen mit mehr als 4 positiven Lymphknoten konnte in der bislang vorliegenden Interimsanalyse nicht vollständig ausgewertet werden (siehe Abschnitt 5.1).

Ältere Patientinnen

Für Patientinnen, die älter als 70 Jahre alt sind, liegen begrenzte Daten für die Behandlung mit Docetaxel in Kombination mit Doxorubicin und Cyclophosphamid vor.

Von 333 Patienten, die in einer Studie zur Therapie des Prostatakarzinoms alle 3 Wochen mit Docetaxel behandelt wurden, waren 209 Patienten 65 Jahre oder älter und 68 Patienten waren älter als 75 Jahre. Bei Patienten, die alle 3 Wochen mit Docetaxel behandelt wurden, traten Nagelveränderungen im Zusammenhang mit der Behandlung bei Patienten, die älter als 65 Jahre waren, > 10 % häufiger auf als bei jüngeren Patienten. Die Häufigkeit von Fieber, Diarrhö, Anorexie und peripheren Ödemen, die in Zusammenhang mit der Behandlung auftraten, war > 10 % höher bei Patienten, die 75 Jahre oder älter waren gegenüber Patienten, die jünger als 65 Jahre waren.

Von den 300 Patienten (davon 221 Patienten in Phase III und 79 Patienten in Phase II), die mit Docetaxel in Kombination mit Cisplatin und 5-Fluorouracil in der Studie zum Magenkarzinom behandelt wurden, waren 74 Patienten 65 Jahre oder älter und 4 Patienten 75 Jahre oder älter. Die Inzidenz schwerwiegender unerwünschter Ereignisse (SAEs) war bei den älteren Patienten im Vergleich zu den jüngeren höher. Bei den folgenden unerwünschten Ereignissen (alle Schweregrade) lag die Häufigkeit bei Patienten, die 65 Jahre oder älter waren, verglichen mit jüngeren Patienten, um > 10 % höher: Lethargie, Stomatitis, neutropenische Infektion. Ältere Patienten, die mit TCF behandelt werden, sollten engmaschig überwacht werden.

Ethanol

Dieses Arzneimittel enthält einen geringen Anteil an Ethanol (Alkohol), weniger als 100 mg p Dosis.

4.5 wechselwirkungen mit anderen arzneimitteln und sonstige wechselwirkungenhzeitige gabe bolisiert werden , ketoconazol,

In-vitro -Studien haben gezeigt, dass die Metabolisierung von Docetaxel durch von Substanzen, die Cytochrom P450–3A induzieren, inhibieren oder von ihm

(dies kann eine kompetitive Hemmung auslösen), wie z. B. Ciclosporin, T Erythromycin und Troleandomycin, modifiziert werden kann. Daraus ergi gleichzeitigen Therapie mit diesen Arzneimitteln besondere Vorsicht gebo Wechselwirkungen auftreten können.

sich, dass bei einer

n ist, da möglicherweise

Docetaxel besitzt eine hohe Plasmaeiweißbin­dungsrate (> 9 In-vivo- Wechselwirkungen von Docetaxel mit gleichzeitig

untersucht wurden, zeigen jedoch In-vitro-Untersu wie Erythromycin, Diphenhydramin, Propranolol, und Natriumvalproat, keinen Einfluss auf die Prote

Obwohl mögliche

nen Arzneimitteln formell nicht

Dexamethason. Docetaxel beeinflusst nicht die Bindung von Digitoxin.

en mit Substanzen mit hoher Proteinbindung, enon, Phenytoin, Salicylat, Sulfamethoxazol ung von Docetaxel. Dies gilt auch für

Die Pharmakokinetik von Docetaxel, Doxorubicin und Cyclophosphamid wurde durch deren gleichzeitige Gabe nicht beeinflusst. Begrenzte Daten aus einer einzelnen nicht kontrollierten Studie wiesen auf eine Wechselwirkung zwischen Docetaxel und Carboplatin hin. In Kombination mit Docetaxel war die Carboplatin-Clearance etwa 50 % höher als in früheren Berichten für die Carboplatin-Monothera

Die Pharmakokinetik metastasiertem Prosta

ocetaxel in Gegenwart von Prednison wurde bei Patienten mit nom geprüft. Docetaxel wird durch CYP3A4 metabolisiert und von

Prednison ist bekannt, dass es CYP3A4 induziert. Für Prednison wurde kein statistisch signifikanter Effekt auf die Pharmakokinetik von Docetaxel beobachtet.

Docetaxel sollte bei Patienten, die gleichzeitig einen starken CYP3A4 Inhibitor erhalten (z.B.

Prot hibitoren wie Ritonavir, Azol-Antimykotika wie Ketoconazol oder Itraconazol), mit

Vor erabreicht werden. Eine Wechselwirkun­gsstudie, die an Patienten durchgeführt wurde, die Ketoconazol und Docetaxel erhielten, zeigte, dass die Docetaxel Clearance durch Ketoconazol um die Hälfte reduziert wurde. Dies könnte daran liegen, dass Docetaxel hauptsächlich (einzig) über den CYP3A4 Stoffwechselweg metabolisiert wird. Eine reduzierte Toleranz von Docetaxel könnte auftreten, sogar bei geringeren Dosen.

4.6 Schwanger­schaft und Stillzeit

Es gibt keine Informationen zum Einsatz von Docetaxel bei Schwangeren. Es konnte gezeigt werden, dass Docetaxel sowohl bei Kaninchen als auch bei Ratten embryo- und fetotoxisch wirkt und bei Ratten die Fruchtbarkeit vermindert. Wie andere zytotoxische Arzneimittel könnte auch Docetaxel bei Schwangeren zu Schäden am Fötus führen. Daher darf Docetaxel während der Schwangerschaft nicht angewandt werden, es sei denn, dies ist eindeutig indiziert.

Frauen im gebärfähigen Alter/Kontrazep­tion :

Frauen im gebärfähigen Alter, die Docetaxel erhalten, sollten dahingehend belehrt werden, dass sie nicht schwanger werden dürfen und dass der behandelnde Arzt umgehend zu informieren ist, sollte dies dennoch eintreten.

Während der Therapie sollte eine zuverlässige Verhütungsmethode angewendet werden.

Präklinische Studien zeigten, dass Docetaxel genotoxische Effekte hat und die männliche Fertilitä verändern kann (siehe Abschnitt 5.3).

Daher sind Männer, die mit Docetaxel behandelt werden, darauf hinzuweisen, während un Monate nach der Behandlung kein Kind zu zeugen und sich vor der Therapie hinsichtlich e Spermakonservierung beraten zu lassen.

Stillzeit

rmilch übergeht. her das Stillen für die

Docetaxel ist eine lipophile Substanz; es ist jedoch nicht bekannt, ob es Aufgrund der potenziellen unerwünschten Wirkungen auf den Säugling Dauer der Therapie mit Docetaxel unterbrochen werden.

higkeit zum Bedienen von

4.7 auswirkungen auf die verkehrstüchtigkeit und maschinen

P H U HAU f l. V, d d' F'h U *t

Es wurden keine Studien zu den Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen durchgeführt.

4.8 nebenwirkungen

Nebenwirkungen, welche möglicherweise oder wahrscheinlich auf die Gabe von Docetaxel

zurückzuführen sind, wurden

1.312 Patienten, die 10

75 mg/m2 Doceta

258 Patientinne

406 Patienten,

Iachtet bei:

/m2 Docetaxel als Monotherapie erhielten bzw. 121 Patienten, die notherapie erhielten.

cetaxel in Kombination mit Doxorubicin erhielten.

en,

92 Patienti

255 Patien

332 Pati

cetaxel in Kombination mit Cisplatin erhielten.

e Docetaxel in Kombination mit Trastuzumab erhielten.

n, die Docetaxel in Kombination mit Capecitabin erhielten.

die Docetaxel in Kombination mit Prednison oder Prednisolon erhielten (nur die

levanten Nebenwirkungen, die mit der Behandlung in Zusammenhang stehen, sind egeben).

1276 Patientinnen (744 und 532 in der TAX-316– und der GEICAM-9805-Studie), die Docetaxel in Kombination mit Doxorubicin und Cyclophosphamid erhielten (klinisch wichtige Nebenwirkungen, die mit der Behandlung in Zusammenhang stehen, werden genannt).

300 Patienten mit Adenokarzinom des Magens (221 Patienten in Phase III und 79 Patienten in Phase II), die Docetaxel in Kombination mit Cisplatin und 5-Fluorouracil erhielten (klinisch wichtige Nebenwirkungen, die mit der Behandlung in Zusammenhang stehen, werden genannt). 174 und 251 Patienten mit Kopf-Hals-Karzinomen, die Docetaxel in Kombination mit Cisplatin und 5-Fluorouracil erhielten (klinisch wichtige Nebenwirkungen, die mit der Behandlung in Zusammenhang stehen, werden genannt).

Zur Beschreibung dieser Nebenwirkungen wurden die NCI-Common-Toxicity-Kriterien

(grade 3 = G3; grade 3–4 = G3/4; grade 4 = G4),die COSTART- und die MedDRA-Terminologie verwendet. Die Häufigkeitsangaben sind folgendermaßen definiert: sehr häufig (> 1/10); häufig (> 1/100, < 1/10); gelegentlich (>1/1.000, < 1/100); selten (> 1/10.000, < 1/1.000); sehr selten (< 1/10.000); nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar ). Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen nach abfallendem Schweregrad angegeben.

Die häufigsten Nebenwirkungen von Docetaxel allein sind: eine Neutropenie (die reversibel und nicht Kumulativ war, wobei die Tiefstwerte der Neutrophilenzahlen im Median an Tag 7 erreicht wurden und die mediane Dauer einer schweren Neutropenie (< 500 Zellen/mm3) 7 Tage beträgt), Anämie, Alopezie, Übelkeit, Erbrechen, Stomatitis, Diarrhö und Asthenie. Der Schweregrad der Nebenwirkungen kann bei Gabe von Docetaxel in Kombination mit anderen Chemotherapeutika erhöht sein.

Für die Kombination mit Trastuzumab werden unerwünschte Ereignisse (alle Schwereg dargestellt, die bei > 10 % der Patientinnen berichtet wurden.

r ein Anstieg nüber 31 %)

Für die Kombination mit Trastuzumab im Vergleich zur Monotherapie mit Docet bezüglich des Auftretens von schwerwiegenden unerwünschten Ereignissen (40 und Grad-4-Nebenwirkungen (34 % gegenüber 23 %) zu verzeichnen.

Bei der Kombination mit Capecitabin werden die häufigsten (> 5 %), mi ehandlung im

Zusammenhang stehenden Nebenwirkungen, die aus einer Phase-III-Stud

Brustkrebspati­entinnen nach fehlgeschlagener Anthracyclin-Therapie berichtet wurden, angegeben (vergleiche die Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimi s von Capecitabin).

obachtet:

Die folgenden Nebenwirkungen werden unter Docetaxe

Erkrankungen des Immunsystems

Überempfindlichke­itsreaktionen traten im Docetaxel-Infusion auf und waren gewöh Symptome waren Flush, Ausschlag mi

einen wenige Minuten nach Beginn der ild bis mäßig stark. Die am häufigsten berichteten ne Juckreiz, Engegefühl in der Brust,

er Schüttelfrost. Schwere Reaktionen waren durch

Rückenschmerzen, Atemnot und Fi

Hypotonie und/oder Bronchospasmen oder generalisierten Hautausschlag/E­rythem gekennzeichnet (siehe Abschnitt 4.4).

Erkrankungen des Ne

Die Entstehung schwerer, peripherer neurotoxischer Nebenwirkungen erfordert eine Dosisreduktion (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4). Milde bis moderate neurosensorische Anzeichen sind gekennzeichnet durch Parästhe Sensibilitätsstörun­gen oder Schmerzen inklusive brennende Schmerzen.

Neuromotorisc ebenwirkungen äußern sich hauptsächlich als Schwäche.

Erkr;

;n der Haut und des Unterhautzellge­webes sible Hautreaktionen wurden beobachtet und allgemein als mild bis mäßig betrachtet. autveränderungen manifestierten sich entweder lokalisiert hauptsächlich an Füßen und Händen zusätzlich schwerwiegendes Hand-Fuß-Syndrom), aber auch an Armen, im Gesicht oder am Brustkorb und waren häufig verbunden mit Juckreiz. Die Reaktionen traten im Allgemeinen innerhalb einer Woche nach Infusion von Docetaxel auf. Weniger häufig traten schwere Symptome wie Hautausschläge gefolgt von Abschälungen auf, die in sehr wenigen Fällen zur Unterbrechung oder zum Abbruch der Behandlung mit Docetaxel führten (siehe Abschnitt 4.2 und 4.4). Schwere Nagelveränderungen gehen mit Hypo- oder Hyperpigmentierung und manchmal mit Schmerzen und Nagelablösungen einher.

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Reaktionen an der Einstichstelle waren in der Regel schwach ausgeprägt und äußerten sich in Hyperpigmenti­erungen, Entzündungen, Hautrötungen oder Hauttrockenheit, Phlebitis oder Extravasaten und Venenschwellungen.

Es wurde über Flüssigkeitsre­tention, einschließlich Nebenwirkungen wie periphere Ödeme und weniger häufig Pleuraergüsse, Perikardergüsse, Ascites und Gewichtszunahme berichtet. Die peripheren Ödeme zeigen sich normalerweise zuerst in den unteren Extremitäten und können sich generalisiert ausbreiten und zu einer Gewichtszunahme von 3 kg oder mehr führen. Die Flüssigkeitsre­tention ist bezüglich Häufigkeit und Schwere von der kumulativ verabreichten Docetaxeldosis abhängig (siehe Abschnitt 4.4).

Docetaxel 100 mg/m2 Monotherapie

MedDRA Organklassensys­tem

Sehr häufige

Nebenwirkungen

Häufige

Nebenwirkungen

Gelegentliche

Nebenwirkungen

Infektionen und parasitäre Erkrankungen

Infektionen (G3/4: 5,7 %; einschließlich Sepsis und Pneumonie, fatal bei 1,7 %)

Infektionen mit G4-Neutropenie (G3/4: < 4,6 %)

> *

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems

Neutropenie (G4:

76,4 %);

Anämie (G3/4: 8,9 %);

Febrile Neutropenie

Thrombozytopenie (G4: 0,2 %)

Erkrankungen des

Immunsystems

Hypersensitivität (G3/4: 5,3 %)

Stoffwechsel- und

Ernährungsstörungen

Anorexie

Erkrankungen des

Nervensystems

♦X

periphere sensorische Neuropathien X,/ (G3: 4,1 %);

periplieremoi­orische Neuropathie (G3/4: 4%)z

Dysgeusie (schwer:

007%)

Herzerkrankun­gen^^C^

Arrhythmie (G3/4: 0,7 %)

Herzversagen

Gefäßerkrankungen

Hypotonie;

Hypertonie;

Hämorrhagie

Erkrankungen der AtemWege, des Brustraums und Mediastinums

Dyspnoe (schwer: 2,7 %)

Erkrankungen des

Gastrointesti­naltraktes

Stomatitis (G3/4:

5,3 %);

Diarrhö (G3/4: 4 %);

Übelkeit (G3/4: 4 %);

Erbrechen (G3/4: 3 %)

Obstipation (schwer: 0,2 %);

Bauchschmerzen (schwer: 1 %); gastrointestinale Hämorrhagie (schwer: 0,3 %)

Ösophagitis (schwer: 0,4 %)

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellge­webes	Alopezie; Hautreaktionen (G3/4: 5,9 %); Nagelveränderungen (schwer: 2,6 %)
Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen	Myalgie (schwer: 1,4 %)	Arthralgie
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am V erabreichungsort	Flüssigkeitsre­tention (schwer: 6,5 %); Asthenie (schwer: 11,2 %); Schmerz	Reaktionen an der Einstichstelle; nicht-kardiale Brustschmerzen (schwer: 0,4 %)	/
Untersuchungen		G3/4 Bilirubin-Anstieg (< 5 %); G3/4 Anstieg der alkalischen Phosphatase^ (< 4 %); /V G3/4 AST-Anstie/1 y (< 3 %); / G3/4 ALT-Anstieg (< 2 %) ¿Scj	$

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems Selten: Blutungen mit G3/4-Thrombozytopenie.

Erkrankungen des Nervensystems

Daten hinsichtlich der Rückbildung dieser Störungen liegen bei 35,3 % der Patienten vor, die unter der Behandlung mit Docetaxel als Monotherapie in einer Dosierung von 100 mg/m2 eine Neurotoxizität entwickelt hatten. Diese Nebenwirkungen bildeten sich innerhalb von 3 Monaten spontan zurück.

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellge­webes

Sehr selten: ein Fall einer nicht reversiblen Alopezie am Ende der Studie. 73 % der Hautreaktionen waren innerhalb von 21 Tagen reversibel.

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Bei Patienten, die mit Docetaxel als Monotherapie in einer Dosierung von 100 mg/m2 behandelt worden waren, betrug die mediane kumulative Dosis, die zum Abbruch der Behandlung führte, mehr als 1.000 mg/m2 und die mediane Zeit zur Reversibilität der Flüssigkeitsre­tention 16,4 Wochen (Spanne von 0–42 Wochen). Das Einsetzen einer mäßigen und schweren Retention ist bei Patienten mit Prämedikation (kumulative Dosis im Median: 818,9 mg/m2) im Vergleich zu Patienten ohne Prämedikation (kumulative Dosis im Median: 489,7 mg/m2) verzögert. Bei einigen Patienten wurde sie jedoch bereits in den ersten Therapiezyklen beobachtet.

Docetaxel 75 mg/m2 Monotherapie

MedDRA Organklassensystem

Sehr häufige Nebenwirkungen

Häufige Nebenwirkungen

Infektionen und parasitäre Erkrankungen

Infektionen (G3/4: 5 %)

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems

Neutropenie (G4: 54,2 %);

Anämie (G3/4: 10,8 %);

Thrombozytopenie (G4: 1,7 %)

febrile Neutropenie

Erkrankungen des Immunsystems

Hypersensitivität (keine schwere) k

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen

Anorexie

Erkrankungen des Nervensystems

periphere sensorische Neuropathie (G3/4: 0,8 %)

periphere motorische Neuropathie (G3/4: 2,5 %)

Herzerkrankungen

Arrhythmie (keine schwere)

Gefäßerkrankungen

Hypotonie

Erkrankungen des

Gastrointesti­naltraktes

Übelkeit (G3/4: 3,3 %);

Stomatitis (G3/4: 1,7 %);

Erbrechen (G3/4: 0,8 %); Diarrhö (G3/4: 1,7 %)

Obstipation

►

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellge­webes

Alopezie;

Hautreaktionen (G3/4JJ0,8,% )i

Nagelveränderungen (schwer: 0,8 %)

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen

Myalgie

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am

V erabreichungsort

Asthenie (schwer: 12,4 %); Flüssigkeitsre­tention (schwer: 0,8 %); Schmerz

Untersuchungen

G3/4 Bilirubin-Anstieg (< 2 %)

Docetaxel 75 mg/m2 in Kombination mit Doxorubicin

MedDRA . V Organklassensys­te^\^

Sehr häufige Nebenwirkungen

Häufige

Nebenwirkungen

Gelegentliche

Nebenwirkungen

Infektionen und parasitäre Erkrankungen

Infektion (G3/4: 7,8 %)

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems

Neutropenie (G4:

91,7 %); Anämie (G3/4:

9,4 %);

febrile Neutropenie;

Thrombozytopenie (G4: 0,8 %)

Erkrankungen des Immunsystems

Hypersensitivität (G3/4: 1,2 %)

Stoffwechsel- und

Ernährungsstörungen

Anorexie

Erkrankungen des Nervensystems

periphere sensorische

Neuropathie (G3: 0,4 %)

periphere motorische Neuropathie (G3/4:

0,4 %)

Herzerkrankungen

Herzversagen;

Arrhythmie (keine schwere)

Gefäßerkrankungen

Hypotonie

MedDRA Organklassensys­tem

Sehr häufige Nebenwirkungen

Häufige

Nebenwirkungen

Gelegentliche

Nebenwirkungen

Erkrankungen des

Gastrointesti­naltraktes

Übelkeit (G3/4: 5 %);

Stomatitis (G3/4:

7,8 %); Diarrhö (G3/4:

6,2 %); Erbrechen (G3/4: 5 %); Obstipation

Erkrankungen der Haut und des

Unterhautzellge­webes

Alopezie;

Nagelveränderungen (schwer: 0,4 %);

Hautreaktionen (keine schweren)

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen

Myalgie

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am V erabreichungsort

Asthenie (schwer: 8,1 %);

Flüssigkeitsre­tention (schwer: 1,2 %);

Schmerz

Reaktionen an der Einstichstelle

Untersuchungen

G3/4 Bilirubin-Anstieg (< 2,5 %); G3/4 Anstieg der alkalischen Phosphatase (< 2,5 %)

G3/4 AST-Anstieg (< 1 %);

G3/4 ALT-Anstieg (< 1 %)

Docetaxel 75 mg/m2 in Kombination mit Cisplatin

MedDRA Organklassensys­tem

Sehr häufige Nebenwirkungen^

Häufige

Nebenwirkungen

Gelegentliche

Nebenwirkungen

Infektionen und parasitäre Erkrankungen

Infektion (G3/4: 5,7 %)

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems

Neutropenie (G4: 51,5%); Anämie (G3/4:

Thrombozytopenie (G4: 0,5 %)

febrile Neutropenie

Erkrankungen des Immunsystem^

Hypersensitivität (G3/4: 2,5 %)

Stoffwechsel- und "

Ernährungsstörungen

Anorexie

Erkrankungen des

Nervensystems

periphere sensorische

Neuropathie (G3:

3,7 %);

periphere motorische

Neuropathie (G3/4: 2 %)

Herzerkrankungen

Arrhythmie (G3/4: 0,7 %)

Herzversagen

Gefäßerkrankungen

Hypotonie (G3/4: 0,7 %)

MedDRA Organklassensys­tem

Sehr häufige Nebenwirkungen

Häufige

Nebenwirkungen

Gelegentliche

Nebenwirkungen

Erkrankungen des

Gastrointesti­naltraktes

Übelkeit (G3/4: 9,6 %);

Erbrechen (G3/4:

7,6 %);

Diarrhö (G3/4: 6,4 %);

Stomatitis (G3/4: 2 %)

Obstipation

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellge­webes

Alopezie;

Nagelveränderungen (schwer: 0,7 %);

Hautreaktionen (G3/4: 0,2 %)

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen

Myalgie (schwer: 0,5 %)

_/

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Asthenie (schwer: 9,9 %);

Flüssigkeitsre­tention (schwer: 0,7 %);

Fieber (G3/4: 1,2 %)

Reaktionen an der Einstichstelle; Schmerz

Untersuchungen

G3/4 Bilirubin-Anstieg 5

(2,1 %); yl\

G3/4 ALT-Anstiegr (1,3 %) K

G3/4 AST-Anstieg

(0,5 %);

G3/4 Anstieg der alkalischen Phosphatase

(0,3 %)

Docetaxel 100 mg/m2 in Kombination mit Trastuzumab _

MedDRA Organklassensystem

Sehr häufige Nebenwirkungen

Häufige Nebenwirkungen

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems

Neutropenie^teM: 32 %); febrile Neutropenie (einschließlich Neutropenie mit Fieber und Antibiotikagabe) oder neutropenische Sep­sis

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen

Anorexie

Psychiatrische Erkrankungen

Schlaflosigkeit

Erkrankungen des < Nervensystems

Parästhesie; Kopfschmerzen;

Dysgeusie; Hypoästhesie

Augenerkrankunge^'^

erhöhte Tränensekretion;

Konjunktivitis

Herzerkrankungen

Herzinsuffizienz

Gefäßerkrankungen

Lymphödem

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums

Epistaxis; Pharyngo-laryngeale Schmerzen; Nasopharyngitis;

Dyspnoe; Husten; Rhinorrhö

Erkrankungen des Gastrointesti­naltraktes

Übelkeit; Diarrhö; Erbrechen;

Obstipation; Stomatitis;

Dyspepsie; Bauchschmerzen

Erkrankungen der Haut und des

Unterhautzellge­webes

Alopezie; Erythema; Rash; Nagelveränderungen

MedDRA Organklassensystem

Sehr häufige Nebenwirkungen

Häufige Nebenwirkungen

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Untersuchungen

Myalgie; Arthralgie; Schmerzen in den Extremitäten;

Knochenschmerzen;

Rückenschmerzen ___________

Asthenie; periphere Ödeme;

Pyrexie; Müdigkeit;

Schleimhauten­tzündung;

Schmerzen; Influenza-ähnliche Erkrankung; Brustschmerzen;

Schüttelfrost _____________­_______

Gewichtszunahme

Lethargie

Herzerkrankungen

Symptomatische Herzinsuffizienz wurde von 2,2 % der Patientinnen berichtet, die zusammen mit Trastuzumab erhielten gegenüber 0 % der Patientinnen, die Do In dem Docetaxel-plus-Trastuzumab-Arm hatten 64 % der Patientinnen zuvor adjuvante Therapie erhalten gegenüber 55 % im Docetaxel-(Mono-)Arm.

allein erhielten. thracyclin als

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems

Sehr häufig: Die hämatologische Toxizität war erhöht bei Patientinnen, die Trastuzumab und Docetaxel erhielten, im Vergleich zu Patientinnen, die nur Doce el erhielten (32 %

Grad-3/4-Neutropenie gegenüber 22 % nach NCI-CTC-Kriterien). Bitte beachten Sie, dass dieser

Wert wahrscheinlich zu niedrig geschätzt ist, da Doceta 97 % der Patientinnen zu einer Neutropenie führt, bei 7 Grad 4, basierend auf dem Tiefstwert der Leukozytenza

ei einer Dosis von 100 mg/m2 bei der Patientinnen zu einer Neutropenie. Die Häufigkeit von febriler

Neutropenie/ne­utropenischer Sepsis war eben Docetaxel behandelt wurden (23 % gegenübe behandelt wurden).

bei Patientinnen, die mit Trastuzumab plus

bei Patientinnen, die mit Docetaxel allein

Docetaxel 75 mg/m2 in Kombinatioi

-apecitabin

MedDRA Organklassensys­te^^

Sehr häufige Nebenwirkungen

Häufige Nebenwirkungen

Infektionen und parasitäre Erkrankungen

Mundcandidiasis (G3/4: < 1 %)

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems X

Neutropenie (G3/4: 63 %);

Anämie (G3/4: 10 %)

Thrombozytopenie (G3/4: 3 %)

Stoffwechsel—"und

Ernährungsstörungen

Anorexie (G3/4: 1 %);

Appetitverlust

Dehydrierung (G3/4: 2 %)

Erkrankungen des

Nervensystems

Dysgeusie (G3/4: < 1 %);

Parästhesie (G3/4: < 1 %)

Schwindel;

Kopfschmerzen (G3/4: < 1 %); periphere Neuropathie

Augenerkrankungen

erhöhte Tränensekretion

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums

Pharyngo-laryngeale Schmerzen (G3/4: 2 %)

Dyspnoe (G3/4: 1 %); Husten (G3/4: < 1 %); Epistaxis (G3/4:

< 1 %)

Erkrankungen des

Gastrointesti­naltraktes

Stomatitis (G3/4: 18 %); Diarrhö (G3/4: 14 %); Übelkeit (G3/4: 6 %); Erbrechen (G3/4: 4 %);

Obstipation (G3/4: 1 %);

Bauchschmerzen (G3/4: 2 %);

Dyspepsie

Oberbauchbeschwer­den;

Mundtrockenheit

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellge­webes	Hand-Fuß-Syndrom (G3/4: 24 %); Alopezie (G3/4: 6 %); Nagelveränderungen (G3/4: 2 %)	Dermatitis; erythematöse Rötung (G3/4: < 1 %); Nagelverfärbung; Onycholysis (G3/4: 1 %)
Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen	Myalgie (G3/4: 2 %); Arthralgie (G3/4: 1 %)	Schmerzen in den Extremitäten (G3/4: < 1 %); Rückenschmerzen (G3/4: 1 %)
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am V erabreichungsort	Asthenie (G3/4: 3 %); Pyrexie (G3/4: 1 %); Abgeschlagenhe­it/Schwäche (G3/4: 5 %); periphere Ödeme (G3/4: 1 %)	Lethargie; Schmerzen ........z
Untersuchungen		Gewichtsverlust; G3/4 Bilirubin-Anstieg (9 %)
Docetaxel 75 mg/m2 in Kombination mit Prednison oder Prednisolon
		er
MedDRA Organklassensystem

Sehr häufige Nebenwirkungen

Häufige Nebenwirkungen

Infektionen und parasitäre Erkrankungen

Infektion (G3/4: 3,3 %)

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems

Neutropenie (G3/4: 32 %);

Anämie (G3/4: 4,9 %)

Thrombozytopenie (G3/4: 0,6 %); febrile Neutropenie

Erkrankungen des Immunsystems

♦

Hypersensitivität (G3/4: 0,6 %)

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen

Anorexie (G3/4: 0,6 %)

Erkrankungen des Nervensystems

periphere sensorische

Neuropathie (G3/4: 1,2 %);

Dysgeusie (G3/4: 0 %)

periphere motorische

Neuropathie (G3/4: 0 %)

Augenerkrankungen

erhöhte Tränensekretion (G3/4: 0,6 %)

Herzerkrankungen

Abnahme der linksventrikulären Funktion (G3/4: 0,3 %)

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums

Epistaxis (G3/4: 0 %);

Dyspnoe (G3/4: 0,6 %);

Husten (G3/4: 0 %)

Erkrankungende^

Gastrointesti­naltraktes

Übelkeit (G3/4: 2,4 %); Diarrhö (G3/4: 1,2 %);

Stomatitis/Pha­ryngitis (G3/4: 0,9 %);

Erbrechen (G3/4: 1,2 %)

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellge­webes

Alopezie;

Nagelveränderungen (keine schweren)

Hautschuppung/Rash (G3/4: 0,3 %)

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen

Arthralgie (G3/4: 0,3 %);

Myalgie (G3/4: 0,3 %)

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am

V erabreichungsort

Müdigkeit (G3/4: 3,9 %);

Flüssigkeitsre­tention (schwer: 0,6 %)

Adjuvante Therapie mit Docefrez 75 mg/m2 in Kombination mit Doxorubicin und Cyclophosphamid bei Patientinnen mit nodal positivem (TAX 316) und nodal negativem (GEICAM 9805) Brustkrebs – gepoolte Daten

MedDRA Organklassensys­tem

Sehr häufige

Nebenwirkungen

Häufige

Nebenwirkungen

Gelegentliche

Nebenwirkungen

Infektionen und

parasitäre Erkrankungen

Infektion (G3/4: 2,4 %); neutropenische

Infektion.(G3/4: 2,7 %)

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems

Anämie (G3/4: 3 %); Neutropenie (G3/4: 59,2 %);

Thrombozytopenie (G3/4: 1,6 %);

Febrile Neutropenie (G3/4:NA)

X

Erkrankungen des

Immunsystems

Überempfindlichkeit (G3/4: 0,6%)

Stoffwechsel- und

Ernährungsstörungen

Anorexie (G3/4: 1,5 %)

Erkrankungen des

Nervensystems

Dysgeusie (G3/4:0,6 %);

Periphere sensorische

Neuropathie (G3/4:

<0,1 %)

Periphere motorische Neuropathie (G3/4fl, o %); K

Synkope (G3/4: 0 %) Neurotoxizität (G3/4: 0%);

Somnolenz (G3/4: 0%)

Augenerkrankungen

Konjunktivitis (G3/4:<0,1%)

erhöhte Tränensekretion (G3/4: <0,1%)

Herzerkrankungen

.AiThythmîe<Ci3/4:

0,2 %)

Gefäßerkrankungen

Hitzewallung (G3/4: 0,5%)

Hypotonie (G3/4: 0 %);

Phlebitis (G3/4: 0%)

Lymphödem (G3/4: 0 %)

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums

TV*

Husten (G3/4: 0 %)

Erkrankungen des

Gastrointesti­naltraktes

Übelkeit TG374: 5,0 %);

Stomatitis (G3/4: 6,0^); Erbrechen (G3/4: 4,2 %); Diarrhö (G3/4: 3,4 %);

Obstipation (G3/4: 0,5 %)

Abdominalschmerzen (G3/4: 0,4 %)

ErkrankungenderVaut und des

UnterhaLtzellge­webes

Alopezie(G3/4:<0,1%­); Hautveränderung (G3/4:0,6%);

Nagelveränderungen (G3/4: 0,4 %)

ikelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen

Myalgie (G3/4: 0,7 %);

Arthralgie (G3/4: 0,2 %)

MedDRA Organklassensys­tem

Erkrankungen der

Geschlechtsorgane und der Brustdrüse ________

Allgemeine

Erkrankungen und

Beschwerden am

V erabreichun­gsort

Untersuchungen

Sehr häufige

Nebenwirkungen

Amenorrhö(G3/4: NA)

Häufige

Nebenwirkungen

Gelegentliche

Nebenwirkungen

Asthenie (G3/4:10,0 %);

Fieber (G3/4: NA);

periphere Ödeme (G3/4:

0,2 %) ________________

Gewichtszunahme (G3/4: 0%);

Gewichtsabnahme (G3/4: 0,2%)

Erkrankungen des Nervensystems

Während der Nachbeobachtun­gszeit dauerte eine periphere sensorische Neuro

83 Patientinnen mit peripherer sensorischer Neuropathie am Ende der Chemotherapie an.

12 von

Herzerkrankungen

Dekompensierte Herzinsuffizienz wurde bei 18 von 1276 Patienten während der Nachbeobachtun­gszeit berichtet. In der nodal positiven Studie (TAX 316) starb in jedem Behandlungsarm eine Patientin aufgrund von Herzversagen.

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellge­webes

Während der Nachbeobachtun­gszeit dauerte die Alopezi am Ende der Chemotherapie an.

on 736 Patientinnen mit Alopezie

Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse

Während der Nachbeobachtun­gszeit bestand eine Amenorrhö bei 140 von 251 Patientinnen, die schon am Ende der Chemotherapie eine Ameno ufwiesen.

Allgemeine Erkrankungen und Besc

Während der Nachbeobachtun peripheren Ödemen am Ende Studie hingegen dauerten Lym Chemotherapie an.

rden am Verabreichungsort

erten periphere Ödeme bei 18 von 112 Patientinnen mit

emotherapie bei der TAX-316-Studie an. Bei der GEICAM-9805-ödeme bei 4 von den 5 Patientinnen mit Lymphödemen am Ende der

Akute Leukämie/Myelo­dysplastisches Syndrom

Nach einer medianen Nachbeobachtun­gszeit von 77 Monaten trat eine akute Leukämie bei 1 von 532 (0,2%) Patientinnen auf, die Docetaxel, Doxorubicin und Cyclophosphamid in der GEICAM-9805-Studie erhalten hatte. Es wurden keine Fälle bei Patientinnen berichtet, die Fluorouracil, Doxorubicin und Cyclophosphamid erhalten hatten. In beiden Behandlungsgruppen wurde keine Patientin mit myelodysplastischem Syndrom diagnostiziert.

achfolgende Tabelle zeigt, dass die Inzidenz für das Auftreten von Neutropenien Grad 4, febrilen openien und neutropenischen Infektionen bei Patientinnen vermindert wurde, die eine primäre G-

CSF-Prophylaxe erhielten, nachdem diese im TAC-Behandlungsarm der GEICAM-Studie vorgeschrieben wur­de.

Neutropenische Komplikationen bei Patientinnen, die TAC mit oder ohne primäre G-CSF-Prophylaxe erhalten haben (GEICAM 9805)

Neutropenie (Grad 4) Febrile Neutropenie Neutropenische Infektion Neutropenische Infektion (Grad 3–4) ______________

Ohne primäre G-CSF Prophylaxe (n = 111) n (%) 104 (93.7) 28 (25.2) 14 (12.6) 2 (1.8)

Mit primärer G-CSF Prophylaxe (n = 421) n (%) 135 (32.1) 23 (5.5) 21 (5.0)

Docetaxel 75 mg/m2 in Kombination mit Cisplatin und 5-Fluorouracil zur Behandlung v< Adenokarzinomen des Magens

MedDRA Organklassensystem

Sehr häufige Nebenwirkungen

Häufige Nebenwirkungen

Infektionen und parasitäre

Erkrankungen

neutropenische Infektion; Infektion (G3/4: 11,7 %)

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems

Anämie (G3/4: 20,9 %); <1

Neutropenie (G3/4: 83,2 %), £, Thrombozytopenie (G3/4:

8,8 %); /VV

febrile Neutropenien^^

Erkrankungen des

Immunsystems

Hypersensitivität (G3/4: 1,7 %)

Stoffwechsel- und

Ernährungsstörungen

Anorexie (G3^4j¹,7 %)

Erkrankungen des

Nervensystems

periphere jensorische Neuropathie (G3/4: 8,7 %)

Schwindel (G3/4: 2,3 %); periphere motorische Neuropathie (G3/4: 1,3 %)

Augenerkrankungen

erhöhte Tränensekretion (G3/4: 0 %)

Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths

verändertes Hörvermögen (G3/4: 0 %)

Herzerkrankungen _/

Arrhythmie (G3/4: 1,0 %)

Erkrankungen des \

Gastrointesti­naltraktes

Diarrhö (G3/4: 19,7 %); Übelkeit (G3/4: 16 %); Stomatitis (G3/4: 23,7 %); Erbrechen (G3/4: 14,3 %)

Obstipation (G3/4: 1,0 %);

Gastrointesti­nalschmerzen (G3/4: 1,0 %); Ösophagitis/Dys­phagie/ Odynophagie (G3/4: 0,7 %)

Erkrankungen der Haut und des Unlerhautzellge­webes

Alopezie (G3/4: 4,0 %)

Rash/Juckreiz (G3/4: 0,7 %);

Nagelveränderungen (G3/4: 0,7 %);

Hautschuppung (G3/4: 0 %)

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am

V erabreichungsort

Lethargie (G3/4: 19,0 %); Fieber (G3/4: 2,3 %);

Flüssigkeitsre­tention

(schwer/leben­sbedrohlich: 1 %)

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems

Ungeachtet der Gabe von G-CSF traten febrile Neutropenie und neutropenische Infektion bei 17,2 % bzw. 13,5 % der Patienten auf. Als Sekundärprophylaxe wurde G-CSF bei 19,3 % der Patienten

(10,7 % der Zyklen) gegeben. Febrile Neutropenie bzw. neutropenische Infektion traten bei prophylaktischer Gabe von G-CSF bei 12,1 % bzw. 3,4 % der Patienten auf, ohne prophylaktische Gabe von G-CSF bei 15,6 % bzw. 12,9 % der Patienten (siehe Abschnitt 4.2).

Docetaxel 75 mg/m2 in Kombination mit Cisplatin und 5-Fluorouracil zur Behandlung von Kopf-Hals-Karzinomen

Induktionsche­motherapie gefolgt von Strahlentherapie (TAX323)

MedDRA Organklassensys­tem

Sehr häufige

Nebenwirkungen

Häufige

Sehr häufige Nebenwirkungen

Häufige

Nebenwirkungen

Gelegentliche

Nebenwirkungen

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen

Myalgie (G3/4: 0,6 %)

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am V erabreichungsort

Lethargie (G3/4: 3,4 %);

Pyrexie (G3/4: 0,6 %);

Flüssigkeitsre­tention;

Ödem

Untersuchungen

Gewichtszunahme

Induktionsche­motherapie gefolgt von Chemoradiotherapie (TAX 324)

MedDRA Organklassensys­tem

Sehr häufige

Nebenwirkungen

Häufige

Nebenwirkungen

Gelegentliche

Nebenwirkungen

Infektionen und

parasitäre Erkrankungen

Infektion (G3/4: 3,6 %)

neutropenische Infektion

XV

Gutartige, bösartige und unspezifische Neubildungen (einschließlich Zysten und Polypen)

Tumorschmerzen (G3/4^ 1,2 %)

\\

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems

Neutropenie (G3/4: 83,5 %);

Anämie (G3/4: 12,4 %);

Thrombozytopenie (G3/4: 4,0 %);

febrile Neutropenie

Erkrankungen des Immunsystems

Hypersensitivität

Stoffwechsel- und

Ernährungsstörungen

Anorexie (G3/4: 12,0 %)

Erkrankungen des Nervensystems

Dysgeusie/Parosmie (G3/W4 %);

periphere sensorische

Neuropathie (G3/4: jy%) __________

Schwindel (G3/4:

2,0 %);

periphere motorische

Neuropathie (G3/4:

0,4 %)

Augenerkrankungen^

erhöhte Tränensekretion

Konjunktivitis

Erkrankungendes^Oh­rs ' und des Labyrinths

beeinträchtigtes

Hörvermögen (G3/4: 1,2 %)

Herzerkrankungen

Arrhythmie (G3/4: 2,0 %)

Myokardi schämie

Gefäßerkrankungen

venöse Erkrankung

Erkrankungen des

Gastrointesti­naltraktes

Übelkeit (G3/4: 13,9 %);

Stomatitis (G3/4:

20,7 %);

Erbrechen (G3/4: 8,4 %) Diarrhö (G3/4: 6,8 %); Ösophagitis/Dys­phagie/

Odynophagie (G3/4: 12,0 %);

Obstipation (G3/4: 0,4 %)

Dyspepsie (G3/4: 0,8 %);

Gastrointesti­nalschmerzen (G3/4: 1,2 %);

gastrointestinale Hämorrhagie (G3/4: 0,4 %)

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellge­webes	Alopezie (G3/4: 4,0 %); Rash/Juckreiz	trockene Haut; Hautabschuppung
Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen		Myalgie (G3/4: 0,4 %)
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am V erabreichungsort	Lethargie (G3/4: 4,0 %); Pyrexie (G3/4: 3,6 %); Flüssigkeitsre­tention (G3/4: 1,2 %); Ödem (G3/4: 1,2 %)		\\
Untersuchungen	Gewichtsabnahme		Gewichtszunahmen j"

Gutartige, bösartige und unspezifische Neubildungen (einschließlich Zysten und Polypen)

In Zusammenhang mit Docetaxel wurden sehr seltene Fälle von akuter myeloischer Leukämie und myelodysplastischem Syndrom berichtet, wenn es in Kombination mit anderen Chemotherapeutika und/oder mit Radiotherapie angewandt wurde.

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems

Knochenmarksde­pression und andere hämatologische Nebenwirkungen wurden berichtet. Disseminierte intravasale Koagulation (DIC), oft in Verbindung mit Sepsis oder multiplem Organversagen, wurde berichtet.

Erkrankungen des Immunsystems

Einige Fälle von anaphylaktischem Schock, manchmal tödlich, wurden berichtet.

Erkrankungen des Nervensystems

Unter der Docetaxel-Gabe wurden in seltenen Fällen Krämpfe oder vorübergehende Bewusstlosigkeit beobachtet. Diese Reaktionen treten manchmal während der Infusion des Arzneimittels auf.

Augenerkrankungen

In sehr seltenen Fällen wurde von vorübergehenden Sehstörungen (Lichtblitze, Skotome) berichtet, die typischerweise während der Infusion des Arzneimittels und in Verbindung mit Überempfindlichke­itsreaktionen auftraten. Sie waren nach Abbruch der Infusion reversibel. Selten wurde über Tränenfluss mit oder ohne Konjunktivitis und über Tränenkanalver­schluss mit übermäßigem Augentränen berichtet.

Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths

Seltene Fälle von Ototoxizität, Hörstörungen und/oder Verlust des Gehörs wurden berichtet.

Herzerkrankungen

In seltenen Fällen wurde über Myokardinfarkte berichtet.

as Auftreten venöser Thromboembolien wurde selten berichtet.

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums

Ein akutes Atemnotsyndrom, interstitielle Pneumonie und Lungenfibrose wurden selten beobachtet. Seltene Fälle von Strahlenpneumonitis wurden berichtet bei Patienten, die gleichzeitig eine Radiotherapie erhielten.

Erkrankungen des Gastrointesti­naltraktes

In seltenen Fällen wurde über Dehydratation als Folge gastrointestinaler Störungen, gastrointestinaler Perforationen, ischämischer Kolitis, Kolitis und Neutropenie induzierter Enterokolitis berichtet. Selten kam es zu mechanischem und paralytischem I­leus.

Leber- und Gallenerkrankungen

In sehr seltenen Fällen wurde von einer Hepatitis berichtet, manchmal mit tödlichem Ausgang, insbesondere bei Patienten mit vorbestehenden Lebererkrankungen.

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellge­webes

Es wurde über sehr seltene Fälle von kutanem Lupus erythematodes und bullösen Hautausschlägen wie Erythema multiforme, Stevens-Johnson-Syndrom und toxische epidermale Nekrolyse unter Docetaxel berichtet. In einigen Fällen könnten auch andere Begleitfaktoren zu der Entwicklung dieser Wirkungen beigetragen haben. Für Docetaxel wurde von sklerodermieähnlichen Veränderungen bei normalerweise zuvor aufgetretenen peripheren Lymphödemen berichtet.

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Über strahleninduzierte Reaktionen (sog. Radiation-Recall-Phänomen) wurde selten b Die Flüssigkeitsre­tentionen waren nicht von akuter Oligurie oder niederem Dehydratation und Lungenödemen wurde nur selten berichtet.

et. Von

4.9 Überdosierung

Es wurde über wenige Fälle einer Überdosierung berichtet. Es steht Docetaxel zur Verfügung. Im Falle einer Überdosierung ist die Ei

entsprechende Einrichtung sowie die engmaschige Kontrolle Überdosierung kann eine Verschlimmerung der Nebenwir

erwartenden Komplikationen einer Überdosierung sind Neurotoxizität und Mukositis. Patienten sollten nach ein möglich G-CSF in therapeutischer Dosierung erhalten. J Maßnahmen ergriffen werden.

kein spezifisches Antidot für eisung des Patienten in eine

en Funktionen angezeigt. Bei artet werden. Die primär zu arksuppression, periphere

estgestellten Überdosierung so schnell wie nach Bedarf sollten weitere geeignete

5.

PHARMAKOLOGISCHE

CHAFTEN

5.1

Pharmakodynamische EigenschaftenPharmakodynamische Eigenschaften

Präklinische Datei

Pharmakothera­peutisc

e: Taxane, ATC-Code: L01CD 02

Docetaxel is antineoplastisch wirksame Substanz, deren Wirkung auf einer gesteigerten Polymerisati n Tubulin zu stabilen Mikrotubuli beruht. Gleichzeitig wird die Depolymerisation gehemmt, was zu einer deutlichen Abnahme an freiem Tubulin führt. Die Anlagerung von Docetaxel

an

otubuli ändert nichts an der Zahl ihrer Protofilamente.

ro -Untersuchungen zeigen, dass Docetaxel das mikrotubuläre Netzwerk der Zellen zerstört, es für lebenswichtige Zellfunktionen der Mitose- und Interphasen essenziell ist.

Docetaxel ist in vitro zytotoxisch gegenüber verschiedenen tierischen und menschlichen

Tumorzelllinien und in klonogenen Assays gegen frisch biopsierte menschliche Tumorzellen.

Docetaxel erreicht hohe intrazelluläre Konzentrationen und eine lange intrazelluläre Verweildauer. Zusätzlich war Docetaxel bei einigen, aber nicht allen Zelllinien aktiv, die vermehrt p-Glykoprotein bilden, das auf dem „Multidrug Resistance Gene“ codiert ist. In vivo wirkt Docetaxel unabhängig vom

Applikationsze­itplan und zeigt ein breites Aktivitätsspektrum gegenüber fortgeschrittenen Maustumoren und menschlichen Xenografttumoren.

Klinische Daten

Brustkrebs

Docetaxel in Kombination mit Doxorubicin und Cyclophosphamid: adjuvante Therapie

Patientinnen mit operablem, nodal positivem Brustkrebs (TAX 316)

tinnen

Die Daten einer multizentrischen offenen randomisierten Studie stützen die Anwendung von D für die adjuvante Behandlung von Patientinnen mit operablem, nodal positivem Brustkrebs > 80 % zwischen 18 und 70 Jahren.

Nach Stratifikation nach der Zahl der befallenen Lymphknoten (1–3, 4+) wurden 1 randomisiert und erhielten entweder 1 Stunde nach Gabe von Doxorubicin 50 mg/ Cyclophosphamid 500 mg/m2 Docetaxel 75 mg/m2 (TAC-Arm) oder Doxorubici von Fluorouracil 500 mg/m2 und Cyclophosphamid 500 mg/m2 (FAC-Arm). Beide wurden alle 3 Wochen einmal über 6 Zyklen gegeben. Docetaxel wurde als 1-s gegeben, alle anderen Arzneimittel wurden als intravenöser Bolus am ersten Tag gegeben. G-CSF wurde als Sekundärprophylaxe Patientinnen verabreicht, bei denen eine komplizierte Neutropenie auftrat (febrile Neutropenie, verlängerte Neutropenie oder Infektion).

/m2 gefolgt erapieregimes ige Infusion

Patientinnen im TAC-Arm erhielten eine antibiotische Prophylaxe mit Ciprofloxacin 500 mg oral zweimal täglich über 10 Tage, beginnend am Tag 5 jedes Zyklus, oder eine vergleichbare Therapie. In beiden Armen erhielten Patientinnen mit positivem Estrogen- und/oder Progesteron-Rezeptor-Status nach dem letzten Zyklus der Chemotherapie täglich 20 mg Tamoxifen über 5 Jahre. Ergänzend wurde in den teilnehmenden Einrichtungen eine Bestrahlu erapie gemäß aktuell gültigen Richtlinien

geplant und bei 69 % der Patientinnen angewendet, AC erhielten, und bei 72 % der Patientinnen,

die FAC erhielten.

Es wurde eine Interimsanalyse durchgeführt mit einer medianen Nachbehandlun­gsdauer von 55 Monaten. Für den TAC-Arm wurde im Vergleich zu dem FAC-Arm ein signifikant längeres krankheitsfreies Überleben gezeigt.

Die Wahrscheinlichkeit eines Rückfalls innerhalb von 5 Jahren war bei mit TAC behandelten Patientinnen geringer als bei de t FAC behandelten Patientinnen (25 % gegenüber 32 %), was eine

absolute Risikoreduzierung v (p = 0,001) bedeutete. Auch die Gesamtüberleben­szeit nach 5 Jahren war im TAC-Arm sig nt länger als im FAC-Arm (87 % gegenüber 81 %), was eine

absolute Reduzierung des Todesfallrisikos von 6 % (p = 0,008) bedeutete. Die mit TAC behandelte Patientinnengruppe wurde gemäß prospektiv definierten Hauptprognose­faktoren analysiert:

♦ "V >			Krankheitsfreies Überleben			Gesamtüberleben­szeit
Patientengruppe		Zahl der Patientinnen	Hazard Ratio*	95 % CI	P =	Hazard Ratio*	95 % CI	P =
Zahfder Lymphk	positiven noten
Gesamt		745	0,72	0,59–0,88	0,001	0,70	0,53–0,91	0,008
1*3		467	0,61	0,46–0,82	0,0009	0,45	0,29–0,70	0,0002
4+		278	0,83	0,63–1,08	0,17	0,94	0,66–1,33	0,72

Ein Hazard Ratio von weniger als 1 zeigt an, dass TAC im Verhältnis zu FAC mit einer längeren krankheitsfreien Überlebenszeit und Gesamtüberleben­szeit einhergeht.

Die vorteilhafte Wirkung von TAC konnte bei Patientinnen mit 4 und mehr positiven Knoten (37 % der Population) zum Zeitpunkt der Interimsanalyse nicht gezeigt werden.

Die Wirkung scheint weniger ausgeprägt zu sein als bei Patientinnen mit 1–3 positiven Knoten.

Das Nutzen-Risiko-Verhältnis konnte zu diesem Zeitpunkt bei Patientinnen mit 4 und mehr positiven Knoten nicht vollständig ausgewertet werden.

Patientinnen mit operablem, nodal negativem Brustkrebs, die für eine Chemotherapie infrage kommen (GEICAM 9805)

Die Daten einer multizentrischen offenen randomisierten Studie stützen die Anwendung von Docetaxel für die adjuvante Behandlung von Patientinnen mit operablem, nodal negativem Brustkrebs, die für eine Chemotherapie infrage kommen. 1060 Patientinnen wurden randomisiert und erhielten entweder 1 Stunde nach Gabe von Doxorubicin 50 mg/m2 und Cyclophosphamid 500 mg/m2 Docetaxel 75 mg/m2 (539 Patienten im TAC-Arm) oder Doxorubicin 50 mg/m2, gefolgt von Fluorouracil 500 mg/m2 und Cyclophosphamid 500 mg/m2 (521 Patienten im FAC-Arm), als adjuvante Therapie für Patientinnen mit operablem, nodal negativem Brustkrebs mit hohem Rezidivrisiko gemäß den St.-Gallen-Kriterien von 1998 (Tumorgröße >2 cm und/oder negativer Estrogen- und Progesteron-Rezeptor-Status und/oder hohe histologische Differenzierun­g/hoher Kerngrad (Grad 2 bis 3) und/oder Alter <35 Jahre). Beide Therapieregime wurden alle 3 Wochen einmal über 6 Zyklen gegeben. Docetaxel wurde als 1-stündige Infusion gegeben, alle anderen Arzneimittel wurden intravenös am ersten Tag alle drei Wochen gegeben. Eine primäre Prophylaxe mit G-CSF wurde im TAC-Arm vorgeschrieben, nachdem 230 Patientinnen randomisiert worden waren. Die Inzidenz für das Auftreten von Neutropenien, febrilen Neutropenien und neutropenischen Infektionen Grad 4 wurde bei Patientinnen, die eine primäre G-CSF-Prophylaxe erhalten hatten, vermindert (siehe Abschnitt 4.8). In beiden Armen erhielten Patientinnen mit positivem Estrogenund/ oder Progesteron-Rezeptor-Status nach dem letzten Zyklus der Chemotherapie einmal täglich 20 mg Tamoxifen über 5 Jahre. Ergänzend wurde in den teilnehmenden Einrichtungen eine Bestrahlungsthe­rapie gemäß aktuell gültigen Richtlinien verabreicht und bei 57,3% der Patientinnen angewendet, die TAC erhielten, und bei 51,2% der Patientinnen, die FAC erhielten.

Die mediane Dauer der Nachbeobachtun­gszeit war 77 Monate. Für den TAC-Arm wurde im Vergleich zu dem FAC-Arm ein signifikant längeres krankheitsfreies Überleben gezeigt. Die Wahrscheinlichkeit eines Rückfalls war bei mit TAC behandelten Patientinnen um 32% geringer als bei den mit FAC behandelten Patientinnen (Hazard Ratio = 0,68; 95% CI (0,49–0,93); p = 0,01). Auch die Gesamtüberleben­szeit war im TAC-Arm signifikant länger als im FAC-Arm, was eine Reduzierung des Todesfallrisikos der mit TAC behandelten Patientinnen von 24% bedeutete (Hazard Ratio = 0,76; 95% CI (0,46–1,26; p = 0,29). Allerdings gab es keine signifikanten Unterschiede bei der Verteilung der Gesamtüberleben­szeit zwischen den beiden Gruppen.

Die mit TAC behandelte Patientinnengruppe wurde gemäß prospektiv definierten Hauptprognose­faktoren analysiert (siehe nachfolgende Tabelle):

Analyse der Untergruppe-Adjuvante Therapie von Patientinnen mit nodal negativem Brustkrebs (Intent-to-Treat-Analyse)

Patientinnengrup­pe	Anzahl der Patientinnen in der TAC-Gruppe	Krankheitsfreies Überleben
		Hazard ratio	95% CI
Gesamt	539	0.68	0.49–0.93
Altersklasse 1 <50 Jahre >50 Jahre	260 279	0.67 0.67	0.43–1.05 0.43–1.05
Altersklasse 2 <35 Jahre >35 Jahre	42 497	0.31 0.73	0.11–0.89 0.52–1.01
Horm onrezeptor-Status Negativ	195	0.7	0.45–1.1

Brustkrebspati­entinnen, bei denen eine Therapie mit Anthracyclinen versagte.

Bei Patientinnen, bei denen eine Therapie mit Alkylanzien versagte, wurde Docetaxel mit Doxorubicin (75 mg/m2 alle 3 Wochen) verglichen. Docetaxel erhöhte die Responserate (52 % gegenüber 37 %, p = 0,01) und verkürzte die Zeit bis zum Einsetzen der Wirkung (12 Wochen gegenüber 23 Wochen, p = 0,007) ohne Beeinflussung der Gesamtüberleben­szeit (Docetaxel 15 Monate gegenüber Doxorubicin 14 Monate, p = 0,38) oder der Zeit bis zum Fortschreiten der Erkrankung (Docetaxel 27 Wochen gegenüber Doxorubicin 23 Wochen, p = 0,54). Drei Patientinnen (2 %), die mit Docetaxel behandelt wurden, unterbrachen die Behandlung aufgrund von Flüssigkeitsre­tentionen, wohingegen 15 Patientinnen (9 %), die mit Doxorubicin behandelt wurden, die Behandlung wegen Kardiotoxizität unterbrachen (3 Fälle von dekompensierter Herzinsuffizienz mit tödlichem Ausgang).

Bei Patientinnen, bei denen eine Therapie mit Anthracyclinen versagte, wurde Docetaxel mit einer Kombination von Mitomycin C und Vinblastin (12 mg/m2 alle 6 Wochen und 6 mg/m2 alle 3 Wochen) verglichen. Docetaxel erhöhte die Responserate (33 % gegenüber 12 %, p < 0,0001), verlängerte die Zeit bis zum Fortschreiten der Erkrankung (19 Wochen gegenüber 11 Wochen, p = 0,0004) und verlängerte die Gesamtüberleben­szeit (11 Monate gegenüber 9 Monaten, p = 0,01).

Das Sicherheitsprofil von Docetaxel entsprach während dieser beiden Phase-III-Studien dem Sicherheitsprofil, das in Phase-II-Studien (siehe Abschnitt 4.8) beobachtet wurde.

Eine offene multizentrische Phase-III-Studie wurde durchgeführt, um Docetaxel als Monotherapie mit Paclitaxel zur Behandlung von Patientinnen mit fortgeschrittenem Brustkrebs zu vergleichen, die in einer vorherigen Therapie ein Anthracyclin erhalten hatten. Insgesamt wurden 449 Patientinnen randomisiert, die entweder eine Monotherapie mit Docetaxel 100 mg/m2 als einstündige Infusion erhielten oder Paclitaxel 175 mg/m2 als 3-stündige Infusion. Beide Regime wurden alle 3 Wochen wiederholt.

Docetaxel verlängerte die mediane Zeit bis zur Progression (24,6 Wochen gegenüber 15,6 Wochen; p < 0,01) und die mediane Überlebenszeit (15,3 Monate gegenüber 12,7 Monaten; p = 0,03), ohne den primären Endpunkt, die Gesamtansprechrate (32 % gegenüber 25 %, p = 0,10) zu beeinflussen. Mit Docetaxel in der Monotherapie wurden mehr Grad-3/4-Nebenwirkungen beobachtet (55,4 %) als bei Paclitaxel (23,0 %).

Docetaxel in Kombination mit Doxorubicin

unbehandelten Patientinnen mit

Eine große randomisierte Phase-III-Studie, mit 429 metastasiertem Brustkrebs, wurde mit Doxorubicin (50 mg/m2) in Kombination mit Docetaxel (75 mg/m2) (AT-Arm) gegen Doxorubicin (60 mg/m2) in Kombination mit Cyclophosphamid (600 mg/m2) (AC-Arm) durchgeführt. Beide Dosierungsschemata wurden alle drei Wochen, jeweils am 1. Tag verabreicht.

Die Zeit bis zur Progression (TTP) war im AT-Arm signifikant länger als im AC-Arm, p = 0,0138. Die mediane TTP betrug 37,3 Wochen (95 % CI: 33,4 – 42,1) im AT-Arm und 31,9 Wochen (95 % Cl: 27,4 – 36,0) im AC-Arm.

Die Gesamt-Responserate (ORR) war gegenüber dem AC-Arm im AT-Arm signifikant erhöht, p = 0,009. Die ORR betrug 59,3 % (95 % CI: 52,8 – 65,9) im AT-Arm und 46,5 % (95 % CI: 39,8 – 53,2) im AC-Arm.

In dieser Stu

de im AT-Arm ein häufigeres Auftreten von schwerer Neutropenie (90 % gegenüber 68,6 %), Neutropenie mit Fieber (33,3 % gegenüber 10 %), Infektionen (8 % gegenüber 2,4 %), Diarrhö (7,5 % gegenüber 1,4 %), Asthenie (8,5 % gegenüber 2,4 %) und Schmerzen (2,8 % gegenüber 0 %) als im AC-Arm beobachtet. Andererseits wurde im AC-Arm häufiger eine schwere Anämie (15,8 % gegenüber 8,5 %) als im AT-Arm beobachtet. Darüber hinaus zeigte sich im AC-Arm häufiger eine schwere Kardiotoxizität wie dekompensierte Herzinsuffizienz (3,8 % gegenüber 2,8 %), Reduzierung der absoluten linksventrikulären Auswurfrate (LVEF) um mehr als 20 % (13,1 % gegenüber 6,1 %) bzw. um mehr als 30 % (6,2 % gegenüber 1,1 %). Der Tod trat bei 1 Patientin im AT-Arm (dekompensierte Herzinsuffizienz) und bei 4 Patientinnen im AC-Arm ein (einmal aufgrund eines septischen Schocks und dreimal wegen dekompensierter Herzinsuffizienz).

In beiden Behandlungsarmen war die Lebensqualität, kontrolliert anhand des EORTC-Fragebogens, vergleichbar und veränderte sich während der Behandlung und der Nachbeobachtun­g nicht.

Docetaxel in Kombination mit Trastuzumab

Docetaxel in Kombination mit Trastuzumab wurde zur Behandlung von Patientinnen mit metastasiertem Mammakarzinom eingesetzt, deren Tumore HER2 überexprimierten und die vorher noch keine Chemotherapie für ihre metastasierte Erkrankung erhalten hatten.

186 Patientinnen wurden randomisiert und erhielten entweder Docetaxel (100 mg/m2) in Kombination mit Trastuzumab oder als Monotherapie; 60 % der Patientinnen hatten zuvor bereits eine

Anthracyclin-basierte adjuvante Chemotherapie erhalten. Docetaxel plus Trastuzumab war wirksam bei Patientinnen unabhängig davon, ob sie vorher Anthracycline adjuvant erhalten hatten.

Die Immunohistochemie war die häufigste Testmethode zur Ermittlung einer HER2-Überexpression (IHC) in dieser pivotalen Studie. Eine kleine Anzahl der Patientinnen wurde mittels

Fluoreszenz-in-situ-Hybridisierung (FISH) getestet. In dieser Studie hatten 87 % der teilnehmenden Patientinnen eine Erkrankung, die IHC 3+ war, und 95 % der teilnehmenden Patientinnen hatten eine Erkrankung mit IHC 3+ und/oder FISH-positiv. Die Daten zur Wirksamkeit sind in der folgenden Tabelle zusammengefasst: . zx^

Parameter	Docetaxel plus Trastuzumab1 n = 92	IP 2. CD 1—*
Ansprechrate (95 % CI)	61 % (50–71)	/»XZ ’ 34 % !✓ (25–45)
Mediane Ansprechzeit (Monate) (95 % CI)	11,4 o', (9,2–15,0) fXj	. 5,1 (4,4–6,2)
Mediane TTP (Monate) (95 % CI)	10,6 (7,M2fflV	5,7 (5,0–6,5)
Mediane Überlebenszeit (Monate) (95 % CI)	(26,8-n,b,)	22,12 (17,6–28,9)

TTP = time to progression (Zeitspanne bis zur Progression); „n.b." bedeutet, dass der Wert nicht bestimmt werden konnte oder noch nicht erreicht war.

1 Gesamtpopulation (intent-to-treat)

2 geschätzte mediane Überlebenszeit

Docetaxel in Kombination mit Capecitabin

Die Daten einer multizentrischen, randomisierten, kontrollierten Phase-III-Studie stützen den Einsatz von Docetaxel in Ko bination mit Capecitabin bei der Behandlung von Patientinnen mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem Mammakarzinom nach Versagen einer zytotoxischen Chemotherapie, die ein Anthracyclin beinhaltete. In dieser Studie wurden 255 Patientinnen randomisiert einer Behandlung mit Docetaxel (75 mg/m2 als einstündige intravenöse Infusion alle 3 Wochen) plus Capecitabin (1250 mg/m2 zweimal täglich über 2 Wochen, gefolgt von einer einwöchigen Therapiepause) zugeteilt. 256 Patientinnen wurden randomisiert einer Behandlung mit Docetaxel allein (100 mg/m2 als einstündige intravenöse Infusion alle 3 Wochen) zugeteilt. Die Überlebensrate war im Studienarm mit der Docetaxel-Capecitabin-Kombination höher (p = 0,0126). Die mediane Überlebensdauer betrug 442 Tage (Docetaxel + Capecitabin) gegenüber 352 Tagen (Docetaxel allein). Die objektive Gesamtansprechrate in der gesamten randomisierten Population (Bewertung des Untersuchungsle­iters) betrug 41,6 % (Docetaxel + Capecitabin) gegenüber 29,7 % (Docetaxel allein); p = 0,0058. Die Zeit bis zum Fortschreiten der Erkrankung war im Studienarm mit der Docetaxel-Capecitabin-Kombination länger (p < 0,0001). Der mediane Zeitraum bis zum Fortschreiten der Erkrankung betrug 186 Tage (Docetaxel + Capecitabin) gegenüber 128 Tagen (Docetaxel allein).

Nicht-kleinzelliger Lungenkrebs

Patienten mit vorheriger Chemotherapie mit oder ohne Strahlentherapie

In einer Phase-III-Studie an vorbehandelten Patienten war die Zeit bis zur Progression (12,3 Wochen gegenüber 7 Wochen) und die Gesamtüberleben­srate für Docetaxel in einer Dosierung von 75 mg/m2 im Vergleich zur supportiven Behandlung signifikant verlängert. Auch die 1-Jahresüberleben­srate war für Docetaxel (40 %) im Vergleich zur supportiven Behandlung (16 %) verlängert. Der Bedarf an morphinhaltigen Schmerzmitteln (p < 0,01), nicht morphinhaltigen Schmerzmitteln (p < 0,01), anderen krankheitsbedingten Arzneimitteln (p = 0,06) und Strahlentherapie (p < 0,01) war bei Patienten mit Docetaxel-Therapie in einer Dosierung von 75 mg/m2 im Vergleich zur supportiven Behandlung geringer.

In der Gruppe der auswertbaren Patienten betrug die Responserate 6,8 % und der mediane Zeitraum bis zum Fortschreiten der Erkrankung 26,1 Wochen.

Docetaxel in Kombination mit platinhaltigen Agenzien bei nicht chemotherapeutisch vorbehandelten Patienten

ixix

In einer Phase-III-Studie wurden 1218 Patienten mit nicht-resezierbarem NSCLC im Stadium IIIB oder IV und einem Karnofsky-Index von 70 % oder größer, die vorher keine Chemotherapie erhalten hatten, randomisiert; sie erhielten entweder alle drei Wochen 75 mg/m2 Docetaxel (T) als einstündige Infusion gefolgt von 75 mg/m2 Cisplatin (Cis) über 30–60 Minuten (TCis), alle drei Wochen 75 mg/m2 Docetaxel als einstündige Infusion in Kombination mit Carboplatin (Cb) (AUC 6 mg/ml-min) über 30–60 Minuten, oder am Tag 1, 8, 15, 22 eines 4-wöchentlichen Zyklus 25 mg/m2 Vinorelbin (V) über 6–10 Minuten gefolgt von 100 mg/m2 Cisplatin am Tag 1 (VCis).

In der folgenden Tabelle sind die Überlebensrate, der mediane Zeitraum bis zum Fortschreiten der Erkrankung und die Responserate für zwei Studienarme aufgezeigt:

	TCis \r = 408	VCis n = 404	Statistische Auswertung
Gesamtüberleben­srate (primärer Endpunkt): Mediane ÜberlebensdaU­er^Monate) 1-Jahres-Überlebensrate (%) 2-Jahes-Überlebensrate (%)	11,3 46 21	10,1 41 14	Hazard Ratio: 1,122 [97,2 % CI: 0,937; 1,342]* Differenz: 5,4 % [95 % CI: –1,1; 12,0] Differenz: 6,2 % [95 % CI: 0,2; 12,3]
Mediane Zeit bis zur Progression (Wochen): 7/	22,0	23,0	Hazard Ratio: 1,032 [95 % CI: 0,876; 1,216]
Gesamtansprechrate (%):	31,6	24,5	Differenz: 7,1 % [95 % CI: 0,7; 13,5]

rigiert für multiple Vergleiche und adjustiert für die Stratifikation­sfaktoren (Erkrankungsstatus,

handlungsland), basierend auf der auswertbaren Patientenpopu­lation.

Sekundäre Endpunkte schlossen Schmerzänderung, Bewertung der Lebensqualität mit EuroQoL-5D, Skalierung der Bronchialkarzinom-assoziierten-Symptome und Änderung des „Karnofsky Performance Status" ein. Die Ergebnisse dieser Endpunkte stützten die Resultate der primären Endpunkte.

Für die Docetaxel-Carboplatin-Kombination konnte im Vergleich zum Referenzarm VCis weder eine äquivalente Wirksamkeit noch eine Nichtunterlegenheit nachgewiesen werden.

Prostatakarzinom

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Docetaxel in Kombination mit Prednison/Pred­nisolon wurde in einer randomisierten, multizentrischen Phase-III-Studie bei Patienten mit hormonrefraktärem metastasierendem Prostatakarzinom ermittelt. Insgesamt wurden 1.006 Patienten mit KPS > 60 randomisiert und dabei einer der folgenden Behandlungsgruppen zugeordnet:

Docetaxel 75 mg/m2 alle 3 Wochen über 10 Zyklen Docetaxel 30 mg/m2 wöchentlich während der ersten 5 Wochen von 5 Zyklen a 6 Wochen Mitoxantron 12 mg/m2 alle 3 Wochen über 10 Zyklen

Bei allen 3 Dosierungsregimen wurden kontinuierlich 5 mg Prednison oder Prednisolon zweimal täglich als Begleitmedikation verabreicht.

Patienten, die Docetaxel alle drei Wochen erhielten, zeigten eine signifikant längere Gesamtüberleben­szeit gegenüber den Patienten, die mit Mitoxantron behandelt wurden. Der Anstieg der Überlebenszeit, der im Docetaxel-Arm bei wöchentlicher Gabe gesehen wurde, war nicht statistisch signifikant im Vergleich zu dem Anstieg im Mitoxantron-Kontrollarm. Endpunkte für die klinische Wirksamkeit im Docetaxel-Arm im Vergleich zu dem Kontrollarm sind in der folgenden Tabelle zusammengefasst:

Endpunkt	Docetaxel alle 3 Wochen	Docetaxel wöchentlich	Mitoxantron alle 3 Wochen
Zahl der Patienten Mediane Überlebensdauer (Monate) 95 % CI Hazard Ratio 95 % CI p-Wert1*	335 18,9 (17,0–21,2) –0,761 ♦ < (0,619.0.935%? 0,0094V	(15, 7–19,0) X < 0,912 (0,747–1,113) 0,624	337 16,5 (14,4–18,6) — — —
Zahl der Patienten PSA** Ansprechrate (%) 95 % CI p-Wert*	X291 45,4 ^139,5–51,3) \Z 0,0005	282 47,9 (41,9–53,9) < 0,0001	300 31,7 (26,4–37,3) —
Zahl der Patienten Ansprechrate Schmerzen (%) V 95 % CI p-Wert*	153 34,6 (27,1–42,7) 0,0107	154 31,2 (24,0–39,1) 0,0798	157 21,7 (15,5–28,9) —
Zahl der Patienten "X/ Ansprechrate Tumor (%) 95 % ci p-Wert*	141 12,1 (7,2–18,6) 0,1112	134 8,2 (4,2–14,2) 0,5853	137 6,6 (3,0–12,1) —

1'Stratifizierter log rank Test

Schwelle für statistische Signifikanz = 0,0175

**PSA: Prostata Spezifisches Antigen

Vor dem Hintergrund der Tatsache, dass Docetaxel bei wöchentlicher Gabe ein etwas besseres Sicherheitsprofil zeigte als bei Gabe alle 3 Wochen, ist es möglich, dass bestimmte Patienten von der wöchentlichen Gabe einen Nutzen haben.

Bezüglich der Lebensqualität wurden keine statistisch signifikanten Unterschiede zwischen den Behandlungsgruppen beobachtet.

Adenokarzinom des Magens

Es wurde eine multizentrische, offene, randomisierte Studie durchgeführt, um die Sicherheit und Wirksamkeit von Docetaxel bei der Behandlung von Patienten mit metastasiertem Adenokarzinom des Magens einschließlich Adenokarzinom der gastroösophagealen Übergangszone festzustellen, die keine vorhergehende Chemotherapie gegen ihre metastasierte Erkrankung erhalten hatten. Insgesamt wurden 445 Patienten mit KPS > 70 entweder mit Docetaxel (T) (75 mg/m2 an Tag 1) in Kombination mit Cisplatin © (75 mg/m2 an Tag 1) und 5-Fluorouracil (F) (750 mg/m2 pro Tag über 5 Tage) oder mit Cisplatin (100 mg/m2 an Tag 1) und 5-Fluorouracil (1.000 mg/m2 pro Tag über 5 Tage) behandelt. Die Dauer eines Behandlungszyklus betrug 3 Wochen für den TCF-Arm und 4 Wochen für den CF-Arm. Die mittlere Anzahl an Zyklen, die pro Patient verabreicht wurde, lag bei 6 (mit einer Streubreite von 1–16) für den TCF-Arm im Vergleich zu 4 (mit einer Streubreite von 1–12) für den CF-Arm. Pr Endpunkt war die Zeit bis zur Progression (time to progression (TTP)). Die Risikoreduktion fü

Progression betrug 32,1 % und war verbunden mit einer signifikant längeren TTP (p = zugunsten des TCF-Arms. Auch das Gesamtüberleben war im TCF-Arm signifikant lä (p = 0,0201) verbunden mit einer Risikoreduktion für die Mortalität um 22,7 %. Die E Wirksamkeit werden in der nachfolgenden Tabelle zusammengefasst:

se zur

Wirksamkeit von Docetaxel bei der Behandlung von Patienten mit Adenok

(4,86–5,

TCF n = 22

Endpunkt

s Magens

25,4

25,9

8,6 (7,16–9,46)

8,8

CF n = 224 3,7 (3,45–4,47)

18,4

36,7

0,0106

beste

16,7

-Test

1,473 (1,189–1,825) 0,0004

1,293 (1,041–1,606) 0,0201

Subgruppenanalysen über Alter, Geschlecht und Rasse zeigten übereinstimmend günstigere Ergebnisse für den TCF-Arm im Vergleich zu dem CF-Arm.

Mediane TTP (Monate) (95 % CI)

Hazard Ratio (95 % CI)

p-Wert _____________­__________

Mediane Überlebensdauer (Monate) (95 % CI) 2-Jahres-Abschätzung (%) Hazard Ratio (95 % CI)

p-Wert ________________

Gesamtansprechrate (CR+P

p-Wert Fortsch Gesamt

unstratifizierter

Ei

isierte Analyse der Überlebensdauer nach einer medianen Nachbeobachtun­gszeit von 41,6 eigte keinen statistisch signifikanten Unterschied mehr, favorisiert aber das TCF-Regime und zeigte, dass der Vorteil von TCF gegenüber CF am ausgeprägtesten im Zeitraum zwischen 18 und 30 Monaten der Nachbeobachtun­gszeit beobachtet wird.

Insgesamt zeigten die Lebensqualität (QoL) und der klinische Nutzen übereinstimmend eine Verbesserung zugunsten des TCF-Arms. Patienten, die mit TCF behandelt wurden, weisen eine längere Zeit bis zu einer 5-prozentigen definitiven Verschlechterung des allgemeinen Gesundheitszus­tandes nach dem QLQ-C30 Questionnaire (p = 0,0121) auf sowie eine längere Zeit bis zu einer definitiven Verschlechterung des „Karnofsky Performance Status" (p = 0,0088) im Vergleich zu den Patienten, die mit CF behandelt wurden.

Kopf-Hals-Karzinome

Induktionsche­motherapie gefolgt von Strahlentherapie (TAX 323)

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Docetaxel bei der Induktionstherapie von Patienten mit Plattenepithel­karzinom im Kopf-Hals-Bereich (SCCHN) wurde in einer multizentrischen, offenen,

randomisierten Phase-III-Studie (TAX 323) ermittelt. In dieser Studie wurden 358 Patienten mit

inoperablem lokal fortgeschrittenem SCCHN und einem „WHO Performance Status" von 0 oder 1

randomisiert einem von zwei Behandlungsarmen zugeteilt. Patienten im Docetaxel-Arm erhielten

75 mg/m2 Docetaxel (T), gefolgt von 75 mg/m2 Cisplatin (P), gefolgt von 750 mg/m2 5-Fluorouracil (F) pro Tag als kontinuierliche Infusion über 5 Tage. Dieses Behandlungsregime wurde alle 3 Woch

über 4 Zyklen gegeben, sofern mindestens ein geringfügiges Ansprechen (> 25 % Reduktion zweidimensional gemessenen Tumorgröße) nach 2 Zyklen beobachtet wurde. Am Ende der Chemotherapie erhielten die Patienten, bei denen die Erkrankung nicht fortgeschritten war, nach 4 Wochen und spätestens nach 7 Wochen, über 7 Wochen eine Strahlentherapie (R gültiger Richtlinien (TPF/RT). Patienten im Vergleichsarm erhielten 100 mg/m2 Cisplati

ns

Ende der n war, frühestens

von 1.000 mg/m2 5-Fluorouracil (F) pro Tag über 5 Tage. Dieses Behandlungsregi Wochen über 4 Zyklen gegeben, sofern mindestens ein geringfügiges Ansprech der zweidimensional gemessenen Tumorgröße) nach 2 Zyklen beobachtet wu

Chemotherapie erhielten die Patienten, bei denen die Erkrankung nicht fo nach 4 Wochen und spätestens nach 7 Wochen, über 7 Wochen eine Str

P), gefolgt e alle 3

% Reduktion

ntherapie gemäß gültiger

Richtlinien (PF/RT). Die lokoregionale Strahlentherapie wurde entweder konventionell fraktioniert (1,8 Gy – 2,0 Gy einmal am Tag, 5 Tage die Woche bei einer Gesamtdosis von 66 bis 70 Gy) oder mit akzelerierten/hy­perfraktionier­ten Regimen (zweimal am Tag, em Mindestabstand von 6 Stunden

zwischen den Teildosen, 5 Tage die Woche) durchgeführt. Insge t wurden für akzelerierte Regime 70 Gy und für hyperfraktionierte Schemata 74 Gy empfo perative Entfernung war im

Anschluss an die Chemotherapie, vor oder nach der Stra entherapie, möglich. Patienten im TPF-Arm erhielten eine antibiotische Prophylaxe mit Ciprofloxacin 500 mg oral zweimal täglich über 10 Tage,

beginnend am Tag 5 jedes Zyklus oder eine ver Studie, das progressionsfreie Überleben (PFS signifikant länger, p = 0,0042 (medianes pr

bei einer insgesamt medianen Nachbeob Gesamtüberleben­szeit war signifikant lä Gesamtüberleben: 18,6 gegenüber14,5 M

ichbare Therapie. Der primäre Endpunkt in dieser im TPF-Arm im Vergleich zum PF-Arm

ssionsfreies Überleben: 11,4 gegenüber 8,3 Monaten), szeit von 33,7 Monaten. Auch die mediane

tu

r im TPF-Arm im Vergleich zum PF-Arm (medianes naten), verbunden mit einer Risikoreduktion von 28 % für

die Mortalität, p = 0,0128. Die Ergebnisse zur Wirksamkeit sind in der nachfolgenden Tabelle aufgeführt:

Wirksamkeit von Docetaxel bei der Induktionstherapie von Patienten mit inoperablem lokal fortgeschrittenem SCCHN (Intent-to-Treat-Analyse)

Endpunkt	Docetaxel + Cis + 5-FU n = 177		Cis + 5-FU n = 181
Medianes progressionsfreies Überleben (Monate) (95 % CI)	11,4 (10,1–14,0)		8,3 (7,4–9,1)
Adjustierte Hazard Ratio (95 % CI) p-Wert	0,70 (0,55–0,89) 0,0042 \
Mediane Überlebensdauer (Monate) (95 % CI)	18,6 (15,7–24,0)		14,5 (11,648<7$“
Hazard Ratio (95 % CI) **p-Wert	0,72 V (0,56–0,93) 0,0128 <>>
Bestes Gesamtansprechen auf Chemotherapie (%) (95 % CI) p-Wert	67,8 (60,4–74,6)		53,6 k/S (46,0–61,0)
	‚-‘,‚-''-‘
Bestes Gesamtansprechen auf Studienbehandlung [Chemotherapie +/- Radiotherapie] (%) (95 % CI) p-Wert	72,3 r 1/ (65,1–788)		58,6 (51,0–65,8)
	0,006
Mediane Ansprechzeit auf Chemotherapie ± Radiotherapie (Monate) (95 % CI) .	♦ '15,7 /4h34–24,6)	n = 106 11,7 (10,2–17,4)
Hazard Ratio (95 % CI) **p-Wert	\v 0,72 (0,52–0,99) 0,0457

Ein Hazard Ratio von weniger als 1 favorisiert Docetaxel + Cisplatin + 5-FU.

Cox-Modell (Anpassung für die Lokalisation des Primärtumors, klinische T- und N-Stadien sowie WHO Performance Status)

* Log-Rank-Test

** Chi-Quadrat Test

Parameter zur Lebensqualität

Patienten, die mit TP beha delt wurden, erfuhren eine signifikant geringere Verschlechterung ihres allgemeinen Gesundheitszus­tandes im Vergleich zu den Patienten, die mit PF behandelt wurden (p = 0,01; unter Benutzung der EORTC QLQ-C30-Skala).

Parameter zum klinischen Nutzen

Die für Kopf-Hals-Karzinome entwickelte Skala „Performance Status Scale-Head and Neck" (PSS-HN) zur Bestimmung der Sprachverständlichke­it, der Fähigkeit, in der Öffentlichkeit zu essen, und der Normalität der Essgewohnheiten/Er­nährungsweise, zeigte signifikant günstigere Ergebnisse zugunsten TPF im Vergleich zu PF.

Die mediane Zeit bis zur ersten Verschlechterung des „WHO Performance Status" war im TPF-Arm signifikant länger im Vergleich zum PF-Arm. Der Schmerzintensitäts-Score verbesserte sich während der Behandlung in beiden Gruppen, was ein angemessenes Schmerzmanagement anzeigt.

Induktionsche­motherapie gefolgt von Chemoradiotherapie (TAX 324)

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Docetaxel bei der Induktionstherapie von Patienten mit lokal fortgeschrittenem Plattenepithel­karzinom im Kopf-Hals-Bereich (SCCHN) wurde in einer randomisierten, multizentrischen, offenen Phase-III-Studie (TAX 324) ermittelt. In dieser Studie wurden 501 Patienten mit lokal fortgeschrittenem SCCHN und einem „WHO Performance Status" von 0 oder 1 randomisiert einem von zwei Behandlungsarmen zugeteilt. Die Studienpopulation umfasste Patienten mit nicht-resezierbarer Erkrankung, Patienten mit geringer Wahrscheinlichkeit einer chirurgischen Heilung und Patienten, die einen Organerhalt anstrebten. Die Bewertung der Wirksamkeit und Sicherheit betraf ausschließlich die Endpunkte für das Überleben, der Erfolg des Organerhaltes wurde nicht explizit erfasst.

Patienten im Docetaxel-Arm erhielten 75 mg/m2 Docetaxel (T) als intravenöse Infusion am Tag 1, gefolgt von 100 mg/m2 Cisplatin (P), das als 30-minütige bis 3-stündige intravenöse Infusion verabreicht wurde, gefolgt von einer kontinuierlichen intravenösen Infusion von 1.000 mg/m2 5-Fluorouracil (F) von Tag 1 bis Tag 4. Die Behandlungszyklen wurden alle 3 Wochen über 3 Zyklen wiederholt. Alle Patienten, die kein Fortschreiten der Erkrankung aufwiesen, sollten eine Chemoradiotherapie (CRT) gemäß Protokoll (TPF/CRT) erhalten. Patienten im Vergleichsarm erhielten 100 mg/m2 Cisplatin (P) als 30-minütige bis 3-stündige intravenöse Infusion am Tag 1, gefolgt von einer kontinuierlichen intravenösen Infusion von 1.000 mg/m2 5-Fluorouracil (F) von Tag 1 bis Tag 5. Die Behandlungszyklen wurden alle 3 Wochen über 3 Zyklen wiederh Patienten, die kein Fortschreiten der Erkrankung aufwiesen, sollten eine CRT gemäß Pr (PF/CRT) erhalten.

Patienten in beiden Behandlungsarmen sollten nach der Induktionsche­motherapie, frühestens nach 3 Wochen und nicht später als 8 Wochen nach dem Start des letzten Zyklus (Tag 22 bis Tag 56 des letzten Zyklus), eine CRT für 7 Wochen erhalten. Während der Strahlentherapi urde wöchentlich

Carboplatin (AUC 1,5) als einstündige intravenöse Infusion bei maximal Bestrahlung wurde mittels einer Megavoltanlage mit einer einmal tägliche

gegeben. Die aktionierung (2 Gy pro

Tag, 5 Tage pro Woche über 7 Wochen, bei einer Gesamtdosis von 70–72 Gy) durchgeführt. Operationen am Primärtumor und/oder am Hals konnten jederzeit Anschluss an die CRT in

Betracht gezogen werden. Alle Patienten im Docetaxel-haltig Antibiotika. Der primäre Endpunkt für die klinische Wirks Gesamtüberleben (OS), war für das Docetaxel-haltige Re

enarm erhielten prophylaktisch dieser Studie, das

ignifikant länger (Log-Rank-Test,

p = 0,0058) als für PF (medianes OS: 70,6 gegenüber onaten), verbunden mit einer

Risikoreduktion für die Mortalität um 30 % vergliche F (Hazard Ratio (HR) = 0,70, 95 % Konfidenzintervall (CI) = 0,54–0,90) mit einer insgesamt medianen Nachbeobachtun­gszeit von 41,9 Monaten. Der sekundäre Endpunkt, PFS, zeigte eine Risikoreduktion für die Progression oder den Todesfall um 29 % und ein um 22 Monat ängertes medianes PFS (35,5 Monate für TPF und 13,1 für PF). Dieses Ergebnis war ebenfalls st ch signifikant mit einem HR von 0,71; 95 % CI 0,56–0,90; Log-Rank-Test p = 0,004 Ergebnisse zur Wirksamkeit sind in der nachfolgenden

Tabelle aufgeführt:

Wirksamkeit von Docetaxel bei der Induktionstherapie von Patienten

mit lokal fortgeschrittenem SCCHN (Intent-to-Treat-Analyse)

Endpunkt	Docetaxel + Cis + 5-FU n = 255	Cis + 5-FU n = 246
Medianes Gesamtüberleben (Monate) (95 % CI)	70,6 (49,0-NA)	30,1 (20,9–51,5)
Hazard Ratio: (95 % CI) p-Wert	0,70 (0,54–0,90) 0,0058 <C
Medianes PFS (Monate) (95 % CI)	35,5 (19,3-NA)	13,1 (10,6–20,2^^
Hazard Ratio: (95 % CI) *p-Wert	0,71 (0,56–0,90) 0,004
Bestes Gesamtansprechen (CR + PR) auf Chemotherapie (%) (95 % CI) ***p-Wert	71,8 (65,8–77,2)	_V>4 0(57,9–70,2)
	0,070
Bestes Gesamtansprechen (CR + PR) auf Studienbehandlung [Chemotherapie +/- Chemoradiotherapie] (%) (95 % CI) ***p-Wert	76,5 y (70,8–81,55^\	71,5 (65,5–77,1)
	. 0,209

Ein Hazard Ratio von weniger als 1 favorisiert Docetaxel + Cisplatin + Fluorouracil.

nicht-adjustierter Log-Rank-Test

* nicht-adjustierter Log-Rank-Test, nicht adjustiert für multiple Vergleiche

** Chi-Quadrat Test, nicht adjustiert für multiple Vergleiche NA = nicht zutreffend

5.2 Pharmakoki­netische Eigenschaften

Die Pharmakokinetik von Docetaxel wurde bei Krebspatienten nach Gabe von 20–115 mg/m2 in Phase-I-Studien ermittelt. Das kinetische Profil von Docetaxel ist dosisunabhängig. Der Verlauf der Plasmaspiegel folgt einer dreiphasigen Kinetik mit folgenden Halbwertszeiten: t1/2a = 4 min, t1/2ß = 36 min und t1/2Y = 11,1 Stunden. Bei einer Gabe von 100 mg/m2 als einstündige i.v.-Infusion beträgt der Cmax-Wert 3,7 ^g/ml und die AUC 4,6 ^g/ml/h. Der anfänglich starke Abfall resultiert aus der Verteilung in periphere Bereiche, und die späte Phase kommt teilweise durch den relativ langsamen Rückfluss aus den peripheren Bereichen zustande. Die Gesamtkörpercle­arance beträgt 21 l/h/m2 und das Verteilungsvolumen im steady-state 113 Liter. Die interindividuellen Schwankungen der Gesamtkörpercle­arance betragen ca. 50 %. Docetaxel ist zu mehr als 95 % an Plasmaproteine gebunden.

Bei drei Krebspatienten wurde eine Studie mit 14C-markiertem Docetaxel durchgeführt. Docetaxel wurde nach Cytochrom-P450-vermittelter oxidativer Metabolisierung der Tertiärbutylester-Gruppe innerhalb von sieben Tagen sowohl im Urin als auch in Faeces ausgeschieden, wobei 6 % der verabreichten Radioaktivität im Urin und 75 % in Faeces festgestellt wurden. 80 % der in Faeces gefundenen Radioaktivität tritt in den ersten 48 Stunden in Form eines inaktiven Haupt- und dreier inaktiver Nebenmetaboliten und nur einer kleinen Menge unveränderter Substanz auf.

Eine Auswertung der pharmakokinetischen Daten von 577 Patienten zeigte kaum Unterschiede zu den aus Phase-I-Studien bekannten Ergebnissen. Die Pharmakokinetik von Docetaxel wird vom Alter oder Geschlecht der Patienten nicht beeinflusst. Bei einer geringen Anzahl Patienten (n = 23) mit

Laborwerten, die eine leichte bis moderate Leberfunktion­sstörung vermuten lassen (ALT,

AST > 1,5fache der oberen Normalwerte, alkalische Phosphatase > 2,5fache der oberen Normalwerte), ist die Clearance um ca. 27 % erniedrigt (siehe Abschnitt 4.2). Bei Patienten mit leichter oder moderater Flüssigkeitsre­tention ist die Clearance von Docetaxel unverändert. Für Patienten mit starken Flüssigkeitse­inlagerungen liegen keine Daten vor.

In der Kombination beeinflusste Docetaxel die Clearance von Doxorubicin und den Plasmaspiegel von

Doxorubicinol (einem Metaboliten von Doxorubicin) nicht. Die Pharmakokinetik von Docetaxel, Doxorubicin und Cyclophosphamid wurde nicht beeinflusst durch deren gleichzeitige Gabe.

Phase-I-Studien, die die Auswirkungen von Capecitabin auf die Pharmakokinetik von Docetaxel und umgekehrt untersuchten, zeigten keinen Effekt von Capecitabin auf die Pharmakokinetik von Docetaxel (Cmax und AUC) und keinen Effekt von Docetaxel auf die Pharmakokinetik des Hauptmetaboliten von Capecitabin 5'-DFUR.

Die Clearance von Docetaxel in der Kombinationsthe­rapie mit Cisplatin war ähnlich der nach Monotherapie. Das pharmakokinetische Profil von kurz nach einer Docetaxel-Infusion gegebenem Cisplatin ist ähnlich dem von Cisplatin allein.

Die kombinierte Anwendung von Docetaxel, Cisplatin und 5-Fluorouracil bei Tumoren hatte keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik der jeweiligen ei

nten mit soliden en Arzneimittel.

Der Einfluss von Prednison auf die Pharmakokinetik von Docetaxel mit Standard Dexamethason Prämedikation wurde bei 42 Patienten untersucht. Es wurde kein uss von Prednison auf die

Pharmakokinetik von Docetaxel beobachtet.

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

rsucht.

Das karzinogene Potenzial von Docetaxel wurde nic

Docetaxel wirkt in vitro mutagen beim Test auf Chromosomenverände­rungen bei CHO-K1-Zellen und in vivo beim Mikronukleustest der Maus. zeugt jedoch keine Mutagenität beim Ames-Test oder beim CHO/HGPRT-Genmutationsassay. Ergebnisse stimmen mit der pharmakologischen

Aktivität von Docetaxel überein.

Bei Untersuchungen mit Nagetieren wurden unerwünschte Effekte auf die Hoden beobachtet, die einen negativen Einfluss von Docetaxel auf die männliche Fertilität vermuten lassen.

PHARM

6.

6.1

Lösu n

Eth

Pol

80

gen Bestandteile

Inkompatibilitäten

Das Arzneimittel darf, außer mit den unter Abschnitt 6.6 aufgeführten, nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden.

Es dürfen keine Vorrichtungen oder Geräte aus PVC verwendet werden. Docefrez ist mit Vorrichtungen oder Geräten aus PVC nicht kompatibel.

6.3 Dauer der Haltbarkeit

Durchstechflasche

24 Monate

Rekonstituierte Lösung

Die rekonstituierte Lösung enthält 24 mg/ml Docetaxel und sollte sofort nach der Zubereitung verwendet werden.

Die chemisch-physikalische Stabilität wurde für die rekonstituierte Lösung über 8 Stunden bei Lagerung zwischen 2°C und 8°C bzw. unter 25°C und für die fertige Infusionslösung über 4 Stunden unter 25°C nachgewiesen.

Vom mikrobiologischen Sicht sollte die rekonstituierte Lösung sofort verwendet werden. Falls sie nicht sofort verwendet wird, ist der Anwender für die Dauer und Bedingungen der Aufbewahrung bis zur Anwendung verantwortlich, die normalerweise 24 Stunden bei 2°C bis 8°C nicht überschreiten sollte, es sei denn, die Rekonstitution und weitere Verdünnung haben unter kontrollierten und validierten aseptischen Bedingungen stattgefunden.

6.4 besondere vorsichtsmaßnahmen für die aufbewahrung

Im Kühlschrank lagern (2°C – 8°C).

Nicht einfrieren.

Im Umkarton aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

Lagerungsbedin­gungen des rekonstituierten und verdünnte

imittels siehe Abschnitt 6.3.

6.5 art und inhalt des behältnisses

Docefrez 20 mg Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung eines Infusionslösun­gskonzentrats

Pulver-Durchstechflasche

Durchsichtige 5-ml-Durchstechflasc

s Typ 1) mit einem grauen Bromobutylkautschuk-Stopfen und mit einem dunkelgrünen Flip-Off-Aluminiumversi­egelung.

Lösungsmittel-Durchstechflasche

Durchsichtige 1-ml-Durchstechflasche (Glas Typ 1) mit einem grauen Bromobutylkautschuk-Stopfen und mit dunkelblauem Flip-Off-Aluminiumverschlüssen.

Jede Verpackung enthält:

eine Pulver-Durchstechflasche zur Einmalentnahme mit 20 mg Docetaxel (plus 22 % Überfüllung:

24,4 mg), und

eine Lösungsmittel-Durchstechflasche zur Einmalentnahme mit 1 ml Lösungsmittel für Docefrez

Die hinzugefügten Mehrfüllungen gewährleisten, dass nach der Verdünnung mit dem gesamten Volumen des beigefügten Lösungsmittels der Durchstechflasche ein Minimum an entnehmbarem Volumen des rekonstruierten Konzentrats, das 20 mg bzw. 80 mg Docetaxel enthält, aus der Durchstechflasche entnommen werden kann.

6.6 besondere vorsichtsmaßnahmen für die beseitigung und sonstige hinweise zur handhabung

Docetaxel ist ein antineoplastischer Wirkstoff. Bei der Zubereitung der Docetaxel-Lösungen sollten die beim Umgang mit Zytostatika erforderlichen Vorsichtsmaßnahmen getroffen werden. Alle Schritte sollten mit der geeigneten aseptischen Methode ausgeführt werden.

Beim Kontakt der Haut mit Docetaxel-Pulver, dem rekonstituierten Konzentrat oder der Infusionslösung muss die Haut umgehend mit Seife und Wasser gründlich gereinigt werden. Beim Kontakt der Schleimhäute mit Docetaxel-Pulver, dem rekonstituierten Konzentrat oder der Infusionslösung muss umgehend mit Wasser gründlich gespült werden.

Sowohl das rekonstituierte Konzentrat als auch die Infusionslösung sollten vor Gebrauch visuell überprüft werden. Alle Lösungen, die einen Niederschlag enthalten, sollten verworfen werden.

Es dürfen keine Ausrüstung oder Geräte aus PVC. Docefrez ist mit Ausrüstung oder Geräten aus PVC nicht kompatibel.

Docefrez-Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung eines Infusionslösun­gskonzentrats ist nur zur Einmalentnahme bestimmt.

Anleitung zur Rekonstitution

Um die erforderliche Dosis für den Patienten zu erhalten, können mehrere Durchstechflaschen nötig sein. Bei einer Dosis von 140 mg Docetaxel benötigen Sie beispielsweise eine 80-mg- und drei 20-mg-Packungen. Die erforderliche Anzahl Durchstechflaschen mit Docefrez-Pulver sollten 5 Minuten stehen gelassen werden, um Raumtemperatur annehmen (zwischen 15 °C und 25 °C). Mit einer Spritze mit Nadel muss der vollständige Inhalt der korrekten Durchstechflasche mit Docefrez-Lösung entnommen und in die zugehörigen Durchstechflaschen mit Docefrez-Pulver injiziert

werden.

ulver wird in weniger als 90 Sekunden

mg/ml Docetaxel und sollte sofort nach der

Gut schütteln, damit das Pulver vollständi gelöst sein.)

Die rekonstituierte Lösung enthält ungefä Zubereitung verwendet werden.

Zubereitung der Infusionslösung

Nach der Rekonstitution enthält jede Durchstechflasche ein entnehmbares Volumen von ungefähr 0,84 ml Konzentrat, was ungefähr 20 mg Docetaxel entspricht.

Das Volumen des Konz (24 mg/ml Docetaxel), das der erforderlichen Dosis (ausgedrückt in mg)

für den Patienten entspr ird mit graduierten Spritzen mit Nadel entnommen (aus der erforderlichen Anzahl Durchstechflas­chen).

Dieses Volu die entwede Infusion enthält.

:entrat wird in einen 250-ml-Infusionsbeutel oder -Infusionsflasche injiziert, (50 mg/ml) Glucoselösung oder eine isotonische Natriumchlori­dlösung zur

al

ere Dosis als 200 mg Docetaxel benötigt wird, ist ein größeres Volumen an

usionsmedium zu verwenden, so dass eine Konzentration von 0,74 mg/ml Docetaxel in der fertigen usionslösung nicht überschritten wird.

Mischen Sie die Lösung im Infusionsbeutel bzw. in der Infusionsflasche mittels Hin-und-Herkippen mit der Hand.

Hinweise zur Anwendung

Die Docetaxel-Infusionslösung sollte innerhalb von 4 Stunden als einstündige Infusion bei Raumtemperatur und unter normalen Lichtverhältnissen aseptisch verabreicht werden.

Entsorgung

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu entsorgen.

7.

INHABER DER ZULASSUNG

Sun Pharmaceutical Industries Europe B.V. Polarisavenue 87

2132 JH Hoofddorp

Niederlande

Tel:

Fax:

+31–23–5685501

+31–23–5685505

8.

ZULASSUNGSNUMMER(N)

EU/1/10/630/001

9.

DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG/VERL ZULASSUNG

Datum der Zulassung: 10 Mai 2010