Docetaxel Teva Pharma - Zusammengefasste Informationen

1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Docetaxel Teva Pharma 20 mg Konzentrat und Lösungsmittel zur Herstellung einer Infusionslösung

2. qualitative und quantitative zusammensetzung

Jede Durchstechflasche zur Einmalentnahme von Docetaxel Teva Pharma Konzentrat enthält 20 mg Docetaxel (wasserfrei). 1 ml Konzentrat enthält 27,73 mg Docetaxel.

Sonstige Bestandteile mit bekannter Wirkung:

Jede Durchstechflasche mit Konzentrat enthält 25,1 Gew.-% wasserfreies Ethanol.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.

3. DARREICHUNGSFORM

Konzentrat und Lösungsmittel zur Herstellung einer Infusionslösung. Das Konzentrat ist eine klare, viskose, gelbe bis braun-gelbe Lösung. Das Lösungsmittel ist eine farblose Lösung.

4. klinische angaben

4.1 anwendungsgebiete

Brustkrebs

Die Docetaxel Teva Pharma Monotherapie ist ehandlung von Patientinnen mit lokal

fortgeschrittenem oder metastasiertem Brustkrebs nach Versagen einer Chemotherapie angezeigt. Die vorausgegangene Chemotherapie sollte ein Anthracyclin oder Alkylanzien enthalten haben.

Nicht-kleinzelliges Bronchial

Docetaxel Teva Pharma ist zu andlung von Patienten mit lokal fortgeschritte­nem oder

metastasiertem, nicht-kleinzelligem Bronchialkarzinom nach Versagen einer vorausgegangenen Chemotherapie angezeigt.

Docetaxel Teva Pharma ist in Kombination mit Cisplatin zur Behandlung von Patienten mit nichtresezierbarem, lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem, nicht-kleinzelligen Bronchialkarzinom ohne vorausgegangene Chemotherapie angezeigt.

Pr<

inom

Teva Pharma ist in Kombination mit Prednison oder Prednisolon zur Behandlung von nten mit hormonrefraktärem metastasiertem Prostatakarzinom angezeigt.

4.2 dosierung und art der anwendung

Die Anwendung von Docetaxel sollte auf Einrichtungen beschränkt bleiben, die auf die Gabe von zytostatischer Chemotherapie spezialisiert sind und sollte nur unter Aufsicht eines qualifizierten Onkologen erfolgen (siehe Abschnitt 6.6).

Empfohlene Dosierung

Soweit nicht kontraindiziert, kann zur Behandlung von Brustkrebs und nicht-kleinzelligem Bronchialkarzinom eine Begleitmedikation bestehend aus einem oralen Kortikosteroid wie z. B.

Dexamethason 16 mg pro Tag (z.B. 8 mg zweimal täglich) über 3 Tage, beginnend einen Tag vor der Gabe von Docetaxel, verabreicht werden (siehe Abschnitt 4.4). G-CSF kann prophylaktisch gegeben werden, um die hämatologische Toxizität herabzusetzen.

Zur Therapie des Prostatakarzinoms ist bei gleichzeitiger Gabe von Prednison oder Prednisolon das empfohlene Regime für die Prämedikation mit Dexamethason 8 mg oral, jeweils 12 Stunden, 3 Stunden und 1 Stunde vor der Infusion von Docetaxel (siehe Abschnitt 4.4).

Docetaxel wird als einstündige Infusion alle 3 Wochen gegeben.

Brustkrebs

zinom

inhaltigen

Zur Behandlung von lokal fortgeschrittenem oder metastasierendem Brustkrebs beträgt die empfohlene Dosis für die Docetaxel-Monotherapie 100 mg/m2.

Nicht-kleinzelliges Bronchialkarzinom

Bei chemotherapeutisch nicht vorbehandelten Patienten mit nicht-kleinzelligem Bro beträgt die empfohlene Dosierung 75 mg/m2 Docetaxel gefolgt von 75 mg/m2 Cispl über30–60 Minuten. Für die Behandlung nach Versagen einer vorausgegangenen, pl Chemotherapie wird die Gabe von 75 mg/m2 als Monotherapie empfohlen.

Prostatakarzinom

Die empfohlene Dosierung von Docetaxel beträgt 75 mg/m2. Es werden zweimal täglich 5 mg Prednison oder Prednisolon oral kontinuierlich gegeben (siehe Abschnitt 5.1).

ilenzahl mindestens > 1500 Zellen/mm3

Dosisanpassung unter der Behandlung

Allgemeines

Docetaxel sollte erst angewendet werden, wenn beträgt.

Bei Patienten, die während einer Docetaxel-Therapie entweder an einer Neutropenie mit Fieber litten, Neutrophilenzahlen von < 500 Zellen/mm3 länger als eine Woche aufwiesen, an schweren oder kumulativen Hautveränderungen oder an r schweren peripheren Neuropathie litten, sollte die Dosierung von Docetaxel von 100 mg/m 75 mg/m2 und/oder von 75 mg/m2 auf 60 mg/m2 verringert werden. Zeigt der Patient bei 60 mg/m2 weiterhin die beschriebenen Symptome, muss die Behandlung abgebrochen wer

In Kombination mit Cisp

Bei Patienten, die zun g/m2 Docetaxel in Kombination mit Cisplatin erhalten und deren

tiefste Thrombozyten vorherigen Behandlungszyklus bei < 25000 Zellen/mm3 lag, bei

Patienten, die an einer febrilen Neutropenie leiden, sowie bei Patienten mit ernsten, nicht-hämatologischen Toxizitätsersche­inungen sollte die Docetaxel-Dosis in den nachfolgenden Zyklen auf 65 mg/m2 verringert werden. Für die Cisplatin-Dosisanpassung siehe die entsprechende Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels.

Be

'atientengruppen

ten mit verminderter Leberfunktion

ufgrund von pharmakokinetischen Daten mit Docetaxel als Monotherapie in einer Dosierung von

00 mg/m2 beträgt die empfohlene Dosis bei Patienten, deren Transaminasen (ALT und/oder AST) auf mehr als das 1,5fache der oberen Normalwerte und alkalische Phosphatase auf mehr als das 2,5fache der oberen Normalwerte erhöht sind, 75 mg/m2 Docetaxel (siehe Abschnitt 4.4 und 5.2). Bei Patienten, deren Serumbilirubin größer als der obere Normalwert ist und/oder deren Transaminasenwerte (ALT und AST) > 3,5fache der oberen Normalwerte und deren alkalische Phosphatase das 6fache der oberen Normalwerte betragen, kann keine Dosisreduktion empfohlen werden. Docetaxel sollte nicht angewandt werden, es sei denn bei strenger Indikationsste­llung.

Pädiatrische Patienten

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Docetaxel Teva Pharma in der Behandlung des

Nasopharyngeal­karzinoms konnte bei Kindern im Alter von 1 Monat bis 18 Jahre noch nicht gezeigt werden.

Es gibt keine relevanten Anwendungsmöglichke­iten von Docetaxel Teva Pharma bei pädiatrischen Patienten in den Indikationen Brustkrebs, nicht kleinzelliges Bronchialkarzinom und Prostatakarzinom.

Ältere Patienten

Anhand der in einem großen Kollektiv bestimmten pharmakokinetischen Daten ergeben sich keine speziellen Anweisungen für die Behandlung von älteren Patienten.

4.3 gegenanzeigen

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonsti Bestandteile.

len/mm3.

Docetaxel darf nicht angewandt werden bei Patienten mit einer Neutrophilenzahl

Docetaxel darf bei Patienten mit schwerer Leberfunktion­sstörung nicht angewandt werden, da keine entsprechenden Untersuchungser­gebnisse vorliegen (siehe Abschnitt 4.2 und 4.4).

Die für andere Arzneimittel geltenden Gegenanzeigen gelten gleich dieser Arzneimittel mit Docetaxel.

für die Kombinationen

4.4 besondere warnhinweise und vorsichtsmaßnahmdie anwendung

Soweit nicht kontraindiziert, können bei Brustkrebs und nicht-kleinzelligem Bronchialkarzinom durch eine Prämedikation mit einem oralen Kortikosteroid sowohl Häufigkeit und Schweregrad von Flüssigkeitsre­tentionen als auch der Schweregrad von Überempfindlichke­itsreaktionen reduziert werden., Hierzu kann z.B. Dexamethason über 3 Tage, beginnend einen Tag vor der Gabe von Docetaxel, in einer Dosierung von 16 mg pro Tag (z. B. 8 mg zweimal täglich) verabreicht werden. Bei der Therapie des Prostatakarzinoms besteht die Prämedikation aus Dexamethason oral 8 mg, jeweils 12 Stunden, 3 Stunden und 1 Stunde vor der Infusion von Docetaxel (siehe Abschnitt 4.2).

Blut

Neutropenie ist die häufigst

Median nach 7 Tagen verkürzt sein. Häufige erhalten, erfolgen.

Neutrophilen

e Nebenwirkung von Docetaxel. Der Nadir der Neutrophilen wird im ht. Dieser Zeitraum kann jedoch bei ausgiebig vorbehandelten Patienten len des großen Blutbildes sollten bei allen Patienten, die Docetaxel en sollten erst dann einen erneuten Docetaxelzyklus erhalten, wenn sich die ndestens 1500 Zellen/mm3 oder mehr erholt hat (siehe Abschnitt 4.2).

Beim Auftreten einer schweren Neutrozytopenie (< 5 0 Zellen/mm3 über 7 Tage oder länger) während eines Docetaxel-Behandlungszyklus wird für die anschließenden Therapiezyklen eine Dosisreduktion oder nwendung geeigneter symptomatischer Maßnahmen empfohlen (siehe Abschnitt 4.2).

Bei Patienten, die mit Docetaxel in Kombination mit Cisplatin und 5-Fluorouracil (TCF) behandelt wurden, traten febrile Neutropenie und neutropenische Infektionen mit geringerer Häufigkeit auf, wenn diese Patienten eine prophylaktische Gabe von G-CSF erhielten. Die mit TCF behandelten Patienten sollten prophylaktisch G-CSF erhalten, um die Risiken einer schwerwiegenden Neutropenie (febrile Neutropenie, verlängerte Neutropenie oder neutropenische Infektion) herabzusetzen. Patienten, die TCF erhalten, sollten engmaschig überwacht werden (siehe Abschnitte 4.2 und 4.8).

Bei Patienten, die mit Docetaxel in Kombination mit Doxorubicin und Cyclophosphamid (TAC) behandelt werden, traten febrile Neutropenien und/oder neutropenische Infektionen in geringerem Ausmaß auf, wenn die Patienten eine primäre G-CSF-Prophylaxe erhalten hatten. Eine primäre GCSF-Prophylaxe sollte bei Patientinnen in Betracht gezogen werden, die TAC als adjuvante Therapie bei

Brustkrebs erhalten, um das Risiko von komplizierten Neutropenien (febrile Neutropenie, verlängerte Neutropenie oder neutropenische Infektion) zu vermindern. Patienten, die TAC erhalten, sollten engmaschig überwacht werden (siehe Abschnitte 4.2 und 4.8).

Überempfindlichke­itsreaktionen

Die Patienten sollten vor allem während der ersten und zweiten Infusion mit Docetaxel wegen möglicher Überempfindlichke­itsreaktionen streng überwacht werden. Wenige Minuten nach Beginn der Docetaxel-Infusion können Überempfindlichke­itsreaktionen eintreten, so dass die Möglichkeit zur

Behandlung von Blutdruckabfall und Bronchospasmen gegeben sein muss. Schwache Symptome wie Rötungen oder vereinzelte Hautreaktionen erfordern keine Unterbrechung der Behandlung. Treten jedoch schwere Reaktionen wie starker Blutdruckabfall, Bronchospasmen oder generalisierte Hautausschläge/E­rytheme auf, so ist die Behandlung mit Docetaxel sofort abzubrechen und eine geeignete Therapie einzuleiten. Patienten, die unter der Behandlung mit Docetaxel schwere Überempfindlichke­itsreaktionen zeigen, sollten nicht erneut mit Docetaxel behandelt werd

Hautreaktionen

Lokalisierte Erytheme an den Extremitäten (Handflächen oder Fußsohlen), ver

Ödembildung und gefolgt von Abschuppungen, wurden beobachtet. Über schwerwiegende Symptome wie Exantheme gefolgt von Abschälungen, die zur Unterbrechung oder de etzen der Behandlung

mit Docetaxel führten, wurde berichtet (siehe Abschnitt 4.2).

Flüssigkeitsre­tention

Patienten mit schweren Flüssigkeitse­inlagerungen wie Pleuraerguss, Perikarderguss oder Ascites sollten streng überwacht werden.

Erkrankungen der Atemwege

Akutes Atemnotsyndrom, interstitielle Pneum Lungenfibrose und Lungenversagen sind ber Strahlenpneumonitis wurden bei Patiente

ie/Pneumonitis, interstitielle Lungenerkrankung, orden, die tödlich enden können. Fälle von ichtet, die gleichzeitig eine Radiotherapie erhielten.

Wenn Lungensymptome neu auftreten oder sich diese verschlechtern, sollten die Patienten engmaschig überwacht, sofort untersucht und in geigneter Weise behandelt werden. Eine Unterbrechung der Behandlung mit Docetaxel wird empfohlen bis die Diagnose verfügbar ist. Eine

frühzeitige Anwendun Der Nutzen einer Wied werden.

stützenden Behandlungsmaßnah­men kann den Zustand verbessern. e der Behandlung mit Docetaxel muss sorgfältig abgeschätzt

Patienten mit verminderter Leberfunktion

Unter der B ung mit Docetaxel als Monotherapie in einer Dosierung von 100 mg/m2 besteht bei

Pati ransaminasen (ALT und/oder AST) auf mehr als das 1,5fache der oberen

Nor e und alkalische Phosphatase auf mehr als das 2,5fache des oberen Normalwertes erhöht

sind öhtes Risiko, schwere Nebenwirkungen wie Tod durch Toxizität einschließlich Sepsis und

gast nale Blutungen mit möglichem letalen Ausgang, Neutropenie mit Fieber, Infektionen,

Thrombozytopenie, Stomatitis und Asthenie zu entwickeln. Daher wird für Patienten mit erhöhten Leberfunktion­swerten eine Dosis von 75 mg/m2 Docetaxel empfohlen; zudem sollten vor jedem Behandlungszyklus Leberfunktionstests durchgeführt werden (siehe Abschnitt 4.2).

Bei Patienten, deren Serumbilirubin größer als der obere Normalwert ist und/oder deren Transaminasenwerte (ALT und AST) > 3,5fache der oberen Normalwerte und für die alkalische Phosphatase das 6fache der oberen Normalwerte betragen, sollte Docetaxel nicht angewandt werden, es sei denn bei strengster Indikationsste­llung. In dieser Situation kann keine Dosisempfehlung gegeben werden.

In Kombination mit Cisplatin und 5-Fluorouracil zur Behandlung von Patienten mit einem

Adenokarzinom des Magens schließt die Zulassungsstudie Patienten mit Transaminasenwerten (ALT und/oder AST) > 1,5fache der oberen Normalwerte und mit alkalischer Phosphatase > 2,5fache der oberen Normalwerte und Bilirubinwerten größer als die oberen Normalwerte aus. Bei diesen Patienten kann keine Dosisreduktion empfohlen werden; Docetaxel sollte nicht angewandt werden, außer bei strenger Indikationsste­llung.

Für die anderen Indikationen liegen keine Daten über eine Kombinationsbe­handlung mit Docetaxel bei Patienten mit verminderter Leberfunktion vor.

Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion

Es liegen keine Daten von Patienten mit stark eingeschränkter Nierenfunktion vor, die mit Docetaxel behandelt wurden.

2).

Nervensystem

Das Auftreten schwerer peripherer Neuropathien erfordert eine Dosisreduktion (siehe Abs

Kardiotoxizität

Herzinsuffizienz wurde bei Patientinnen beobachtet, die Docetaxel in Kombination mit Trastuzumab erhielten, insbesondere im Anschluss an eine Chemotherapie, die ein Anthracyclin (Doxorubicin oder Epirubicin) beinhaltete. Die Herzinsuffizienz kann mäßig bis schwer sein und zum Tode führen (siehe Abschnitt 4.8).

Wenn Patientinnen für eine Behandlung mit Docetaxel in Kombination mit Trastuzumab vorgesehen sind, sollten sie einer Prüfung der Ausgangsherzfun­ktion unterzogen werden. Die Herzfunktion sollte während der Therapie weiter überwacht werden (z. B. in Abständen von 3 Monaten), um Patientinnen zu identifizieren, die eine kardiale Dysfunktion entwickeln.

Bezüglich weiterer Angaben siehe die Zusammenfa er Merkmale des Arzneimittels von

Trastuzumab.

Augenerkrankungen

Ein zystoides Maculaödem (CMO) ist bei Patienten berichtet worden, die mit Docetaxel behandelt wurden. Patienten mit beeinträchtigter Sehfunktion sollten einer sofortigen und vollständigen ophthalmologischen Untersuchung unterzogen werden. Falls ein CMO diagnostiziert wird, sollte die

Docetaxel-Behandlun

Abschnitt 4.8).

n werden und eine geeignete Behandlung eingeleitet werden (siehe

Sonstiges

Sowohl Männer als au rauen müssen während der Behandlung kontrazeptive Maßnahmen treffen, Männer mindestens bis 6 Monate nach Beendigung der Therapie (siehe Abschnitt 4.6).

Zusätzl ic hinweise bei Anwendung zur adjuvanten Therapie von Brustkrebs

Kompli rte Neutropenie

Bei Patientinnen, bei denen eine komplizierte Neutropenie auftritt (verlängerte Neutropenie, febrile Neutropenie oder Infektion), sollte die Gabe von G-CSF und eine Dosisreduktion erwogen werden (siehe Abschnitt 4.2).

Gastrointestinale Reaktionen

Symptome wie frühzeitiges Auftreten von Abdominalschmerzen und Abwehrspannung, Fieber, Diarrhö, mit oder ohne Neutropenie, können frühe Anzeichen einer schwerwiegenden gastrointestinalen Toxizität sein und sollten unverzüglich untersucht und behandelt werden.

Herzinsuffizienz (CHF)

Patientinnen sollten hinsichtlich des Auftretens von Symptomen einer Herzinsuffizienz während der Therapie und während der Folgezeit (follow-up Periode) überwacht werden. Bei Patientinnen mit nodal positivem Brustkrebs, die mit dem TAC-Regime behandelt wurden, hat sich gezeigt, dass das Risiko einer CHF während des ersten Jahres nach der Behandlung höher ist (siehe Abschnitt 4.8 und 5.1).

Leukämie

Bei Patienten, die mit Docetaxel, Doxorubicin und Cyclophosphamid (TAC) behandelt werden, erfordert das Risiko einer verzögerten Myelodysplasie oder einer myeloischen Leukämie eine hämatologische Nachbeobachtung.

war,

Patientinnen mit mehr als 4 positiven Lymphknoten

Da der beobachtete Nutzen bei Patientinnen mit mehr als 4 positiven Lymphknoten für krankheitsfreies Überleben (DFS) und für das Gesamtüberleben (OS) statistisch nicht signi konnte ein positives Nutzen-Risiko-Verhältnis für TAC bei Patientinnen mit mehr Lymphknoten mit der abschließenden Analyse nicht vollständig belegt werden (si

hnitt 5.1).

Ältere Patienten

Für Patientinnen, die älter als 70 Jahre alt sind, liegen begrenzte Daten für di Docetaxel in Kombination mit Doxorubicin und Cyclophosphamid vor.

dlung von

Von 333 Patienten, die in einer Studie zur Therapie des Prostatakarzinoms alle 3 Wochen mit

Docetaxel behandelt wurden, waren 209 Patienten 65 Jahre oder 75 Jahre. Bei Patienten, die alle 3 Wochen mit Docetaxel be Nagelveränderungen im Zusammenhang mit der Behandl

und 68 Patienten waren älter als urden, traten

atienten, die älter als 65 Jahre eit von Fieber, Diarrhö, Anorexie

waren, > 10% häufiger auf als bei jüngeren Patienten. Di und peripheren Ödemen, die in Zusammenhang mit der B Patienten, die 75 Jahre oder älter waren gegenüber Patien

andlung auftraten, war > 10% höher bei en, die jünger als 65 Jahre waren.

Von den 300 Patienten (davon 221 Patienten in Phase III und 79 Patienten in Phase II), die mit Docetaxel in Kombination mit Cisplatin und 5-Fluorouracil in der Studie zum Magenkarzinom behandelt wurden, waren 74 Patienten 65 Jahre oder älter und 4 Patienten 75 Jahre oder älter. Die Inzidenz schwerwiegender unerwünschter Ereignisse (SAEs) war bei den älteren Patienten im Vergleich zu den jüngeren höher. Bei den folgenden unerwünschten Ereignissen (alle Schweregrade) lag die Häufigkeit bei Patienten, die 65 Jahre oder älter waren, verglichen mit jüngeren Patienten, um > 10% höher: Lethargie, titis, neutropenische Infektion.

Ältere Patienten, die mi ehandelt werden, sollten engmaschig überwacht werden.

4.5 wechselwirkungen mit anderen arzneimitteln und sonstige wechselwirkungenin-vitro-studivon sub (dies eselwirkungen auftreten können.

en gezeigt, dass die Metabolisierung von Docetaxel durch die gleichzeitige Gabe , die Cytochrom P450–3A induzieren, inhibieren oder von ihm metabolisiert werden eine kompetitive Hemmung auslösen), wie z. B. Ciclosporin, Terfenadin, Ketoconazol, cin und Troleandomycin, modifiziert werden kann. Daraus ergibt sich, dass bei einer itigen Therapie mit diesen Arzneimitteln besondere Vorsicht geboten ist, da möglicherweise

Docetaxel besitzt eine hohe Plasmaeiweißbin­dungsrate (> 95%). Obwohl mögliche In-vivo Wechselwirkungen von Docetaxel mit gleichzeitig gegebenen Arzneimitteln formell nicht untersucht wurden, zeigen jedoch In-vitro- Untersuchungen mit Substanzen mit hoher Proteinbindung, wie Erythromycin, Diphenhydramin, Propranolol, Propafenon, Phenytoin, Salicylat, Sulfamethoxazol und Natriumvalproat, keinen Einfluss auf die Proteinbindung von Docetaxel. Dies gilt auch für Dexamethason. Docetaxel beeinflusst nicht die Bindung von Digitoxin.

Die Pharmakokinetik von Docetaxel, Doxorubicin und Cyclophosphamid wurde durch deren gleichzeitige Gabe nicht beeinflusst. Begrenzte Daten aus einer einzelnen nicht kontrollierten Studie wiesen auf eine Wechselwirkung zwischen Docetaxel und Carboplatin hin. In Kombination mit Docetaxel war die Carboplatin-Clearance etwa 50% höher als in früheren Berichten für die Carboplatin-Monotherapie.

Die Pharmakokinetik von Docetaxel in Gegenwart von Prednison wurde bei Patienten mit metastasiertem Prostatakarzinom geprüft. Docetaxel wird durch CYP3A4 metabolisiert und von Prednison ist bekannt, dass es CYP3A4 induziert. Für Prednison wurde kein statistisch signifikanter Effekt auf die Pharmakokinetik von Docetaxel beobachtet.

Bei einer Kombination mit Ritonavir wurden klinische Fälle mit einer erhöhten Docetaxel-Toxizität berichtet. Der Mechanismus hinter dieser Interaktion ist eine Inhibition von CYP3A4, dem HauptIsoenzym, das beim Docetaxel-Stoffwechsel beteiligt ist und durch Ritonavir beeinflusst wir Basierend auf einer Hochrechnung aus einer pharmakologischen Studie mit Ketoconazol bei Patienten, ist eine 50 %-ige Reduktion der Docetaxel-Dosis zu berücksichtigen, wenn bei Pa eine gleichzeitige Verabreichung eines starken CYP3A4-Inhibitors erforderlich ist, Antimykotika, Ritonavir und einige Makrolide (Clarithromycin, Telithromycin).

4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

Schwangerschaft

Es gibt keine Informationen zum Einsatz von Docetaxel bei Schwa dass Docetaxel sowohl bei Kaninchen als auch bei Ratten emb Ratten die Fruchtbarkeit vermindert. Wie andere zytotoxisch Schwangeren zu Schäden am Fötus führen. Daher darf D angewandt werden, es sei denn, es ist eindeutig indiziert.

zol-

eren. Es konnte gezeigt werden, fetotoxisch wirkt und bei

imittel könnte auch Docetaxel bei ährend der Schwangerschaf­t nicht

Frauen im gebärfähigen Alter, die Docetaxel erhalten, sollen dahingehend belehrt werden, dass sie

nicht schwanger werden dürfen und dass dies dennoch eintreten.

delnde Arzt umgehend zu informieren ist, sollte

Stillzeit

Docetaxel ist eine lipophile Substanz; es ist jedoch nicht bekannt, ob es in die Muttermilch übergeht. Aufgrund der potenziellen unerwünschten Wirkungen auf den Säugling muss daher das Stillen für die Dauer der Therapie mit Docetaxel unterbrochen werden.

Kontrazeption bei Mä

Frauen

Während der Therapie sollte eine zuverlässige Verhütungsmethode angewendet werden.

Pr ve

linische Studien zeigten, dass Docetaxel genotoxische Effekte hat und die männliche Fertilität ndern kann (siehe Abschnitt 5.3).

er sind Männer, die mit Docetaxel behandelt werden, darauf hinzuweisen, während und bis zu nate nach Beendigung der Behandlung kein Kind zu zeugen und sich vor der Therapie chtlich einer Spermakonservierung beraten zu lassen.

4.7 auswirkungen auf die verkehrstüchtigkeit und die fähigkeit zum bedienen von maschinen

Es wurden keine Studien zu den Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen durchgeführt.

4.8 nebenwirkungen

Zusammenfassung des Sicherheitspro­filsfür alle Indikationen

Nebenwirkungen, welche möglicherweise oder wahrscheinlich auf die Gabe von Docetaxel zurückzuführen sind, wurden beobachtet bei:

75 mg/m2 Docetaxel als Monotherapie erhielten.

klinisch relevanten Nebenwirkungen, die mit der Behandlung in Zusammenhang stehen, si angegeben).

Docetaxel in Kombination mit Doxorubicin und Cyclophosphamid erhielten ( Nebenwirkungen, die mit der Behandlung in Zusammenhang stehen, werde 300 Patienten mit Adenokarzinom des Magens (221 Patienten in Phase I Phase II), die Docetaxel in Kombination mit Cisplatin und 5-Fluorouraci

ichtige

Patienten in lten (klinisch

wichtige Nebenwirkungen, die mit der Behandlung in Zusammenhang st en, werden genannt). 174 und 251 Patienten mit Kopf-Hals-Karzinomen, die Docetaxel in Kombination mit Cisplatin und 5-Fluorouracil erhielten (klinisch wichtige Nebenwirkungen, die mit der Behandlung in Zusammenhang stehen, werden genannt).

Zur Beschreibung der Nebenwirkungen wurden die NCI-Comm grade 3–4 = G3/4; grade 4 = G4), die COSTART- und di Häufigkeitsangaben sind folgendermaßen definiert: sehr gelegentlich (> 1/1.000 bis 1/100); selten (> 1/10.000bis bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfüg

-Toxicity-Kriterien (grade 3 = G3;

-Terminologie verwendet. Die

(> 1/10); häufig (> 1/100 bis 1/10); ); sehr selten (< 1/10.000); nicht abschätzbar).

Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werde angegeben.

benwirkungen nach abfallendem Schweregrad

Die häufigsten Nebenwirkungen von Docetaxel allein sind: eine Neutropenie (reversibel und nicht kumulativ, wobei die Tiefstwerte der Neutrophilenzahlen im Median an Tag 7 erreicht wurden und die Neutropenie (< 500 Zellen/mm3) 7 Tage beträgt), Anämie, Alopezie,

bei Gabe von Doceta

mediane Dauer einer schwer

Übelkeit, Erbrechen, Sto

itis, Diarrhö und Asthenie. Der Schweregrad der Nebenwirkungen kann ombination mit anderen Chemotherapeutika erhöht sein.

Für die Kombination mit Trastuzumab werden unerwünschte Ereignisse (alle Schweregrade) dargestellt, die 10% der Patientinnen berichtet wurden. Für die Kombination mit Trastuzumab

im Vergleich z onotherapie mit Docetaxel war ein Anstieg bezüglich des Auftretens von

schwerwiegenden unerwünschten Ereignissen (40% gegenüber 31%) und Grad-4-Nebenwirkungen über 23%) zu verzeichnen.

Bei der Kombination mit Capecitabin werden die häufigsten (> 5%), mit der Behandlung im Zusammenhang stehenden Nebenwirkungen, die aus einer Phase-III-Studie bei Brustkrebspati­entinnen nach fehlgeschlagener Anthracyclin-Therapie berichtet wurden, angegeben (vergleiche die Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels von Capecitabin).

Die folgenden Nebenwirkungen werden unter Docetaxel häufig beobachtet:

Erkrankungen des Immunsystems

Überempfindlichke­itsreaktionen traten im Allgemeinen wenige Minuten nach Beginn der DocetaxelInfusion auf und waren gewöhnlich mild bis mäßig stark. Die am häufigsten berichteten Symptome waren Flush, Ausschlag mit oder ohne Juckreiz, Engegefühl in der Brust, Rückenschmerzen, Atemnot

und Fieber oder Schüttelfrost. Schwere Reaktionen waren durch Hypotonie und/oder Bronchospasmen oder generalisierten Hautausschlag/E­rythem gekennzeichnet (siehe Abschnitt 4.4).

Erkrankungen des Nervensystems

Die Entstehung schwerer, peripherer neurotoxischer Nebenwirkungen erfordert eine Dosisreduktion (siehe Abschnitt 4.2 und 4.4). Milde bis moderate neurosensorische Anzeichen sind gekennzeichnet durch Parästhesien, Sensibilitätsstörun­gen oder Schmerzen inklusive brennende Schmerzen.

Neuromotorische Nebenwirkungen äußern sich hauptsächlich als Schwäche.

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellge­webes

Reversible Hautreaktionen wurden beobachtet und allgemein als mild bis mäßig betrachtet. Hautveränderungen manifestierten sich entweder lokalisiert hauptsächlich an Füßen und Händen, zusätzlich schwerwiegendes Hand-Fuß-Syndrom, aber auch an Armen, im Gesicht oder am Brustkorb und waren häufig verbunden mit Juckreiz. Die Reaktionen traten im Allgemeinen innerhalb einer Woche nach Infusion von Docetaxel auf. Weniger häufig traten schwere Symptome wie Hautausschläge gefolgt von Abschälungen auf, die in sehr wenigen Fällen zur Unterbrechung oder zum Abbruch der Behandlung mit Docetaxel führten (siehe Abschnitt 4.2 und 4.4). Schwere Nagelveränderungen gehen mit Hypo- oder Hyperpigmentierung und manchmal mit Schmerzen und Nagelablösungen einher.

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Reaktionen an der Einstichstelle waren in der Regel schwach ausgeprägt und äußerten sich in Hyperpigmenti­erungen, Entzündungen, Hautrötungen oder Hauttrockenheit, Phlebitis oder Extravasaten und Venenschwellungen.

Es wurde über Flüssigkeitsre­tention, einschließlich Nebenwirkungen wie periphere Ödeme und weniger häufig Pleuraergüsse, Perikardergüsse, Ascites und Gewichtszunahme berichtet. Die peripheren Ödeme zeigen sich normalerweise zuerst in den unteren Extremitäten und können sich generalisiert ausbreiten und zu einer Gewichtszunahme von 3 kg oder mehr führen. Die Flüssigkeitsre­tention ist bezüglich Häufigkeit und Schwere von der kumulativ verabreichten Docetaxeldosis abhängig (siehe Abschnitt 4.4).

Tabellarische Aufstellung der Nebenwirkungen bei Brustkrebs für Docetaxel 100 mg/m2 Monotherapie

Xz

Häufige

Gelegentliche

Infektionen und parasitäre Erkrankungen*^\^^

Srffektionen (G3/4: k5,7%; einschließlich

Sepsis und Pneumonie, fatal bei 1,7%)

Infektionen mit G4-Neutropenie (G3/4: 4,6%)

Erkrankungen de s Blutes und des Lymphsystems

Neutropenie (G4: 76,4%);

Anämie (G3/4: 8,9%); febrile Neutropenie

Thrombozytopenie (G4: 0,2%)

Erkrankungen des Imimiinsystems

Hypersensitivität (G3/4: 5,3%)

Stoffwechsel- und

Ernährungsstörungen

Anorexie

Erkrankungen des Nervensystems

periphere sensorische Neuropathie (G3: 4,1%);

periphere motorische Neuropathie (G3/4: 4%);

Beschreibung bestimmter Nebenwirkungen von Docetaxel bei Brustkrebs 100 mg/m2 Monotherapie

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems

Selten: Blutungen mit G3/4-Thrombozytopenie.

Erkrankungen des Nervensystems

Daten hinsichtlich der Rückbildung dieser Störungen liegen bei 35,3% der Patienten vor, die unter der Behandlung mit Docetaxel als Monotherapie in einer Dosierung von 100 mg/m2 eine Neurotoxizität entwickelt hatten. Diese Nebenwirkungen bildeten sich innerhalb von 3 Monaten spontan zurück.

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellge­webes

Sehr selten: ein Fall einer nicht reversiblen Alopezie am Ende der Studie. 73% der Hautreaktionen waren innerhalb von 21 Tagen reversibel.

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Die mediane kumulative Dosis, die zum Abbruch der Behandlung führte, betrug mehr als 1000 mg/m2 und die mediane Zeit zur Reversibilität der Flüssigkeitsre­tention 16,4 Wochen (Spanne von 0–42 Wochen). Das Einsetzen einer mäßigen und schweren Retention ist bei Patienten mit Prämedikation (kumulative Dosis im Median: 818,9 mg/m2) im Vergleich zu Patienten ohne Prämedikation (kumulative Dosis im Median: 489,7 mg/m2) verzögert. Bei einigen Patienten wurde sie jedoch bereits in den ersten Therapiezyklen beobachtet.

Tabellarische Aufstellung der Nebenwirkungen bei Brustkrebs für Docetaxel 75 mg/m2 Monotherapie

Infektionen und parasitäre Erkrankungen

Infektionen (G3/4: 5%)

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems

Neutropenie (G4: 54,2%);

Anämie (G3/4: 10,8%);

Thrombozytopenie (G4: 1,7%)

Febrile Neutropenie

£

Erkrankungen des Immunsystems

Hypersensitivität (keine schwere)

Stoffwechsel- und

Ernährungsstörungen

–

Anorexie

Erkrankungen des Nervensystems

peripherOensorische Neuropathie (G3/4: 0,8%)

periphere motorische Neuropathie (G3/4: 2,5%)

Herzerkrankungen

z^xV\

Arrhythmie (keine schwere)

Gefäßerkrankungen

Hypotonie

Erkrankungen des

Gastrointesti­naltrakte^^

_

Übelkeit (G3/4: 3,3%);

Stomatitis (G3/4: 1,7%);

Erbrechen (G3/4: 0,8%);

Diarrhö (G3/4: 1,7%)

Obstipation

Erkrankungen der Haut und des UnterhautZellge­webes

Alopezie;

Hautreaktionen (G3/4: 0,8%)

Nagelveränderungen (schwer: 0,8%)

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und ®noChenerkrankungen

Myalgie

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Asthenie (schwer: 12,4%);

Flüssigkeitsre­tention (schwer: 0,8%);

Schmerz

Untersuchungen

G3/4 Bilirubin-Anstieg (< 2%)

Tabellarische Aufstellung der Nebenwirkungen bei Brustkrebs für Docetaxel 75 mg/m2 in Kombination mit Doxorubicin

Häufige

Gelegentliche

Infektionen und parasitäre Erkrankungen

Infektion (G3/4: 7,8%)

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems

Neutropenie (G4: 91,7%);

Anämie (G3/4: 9,4%); febrile Neutropenie; Thrombozytopenie (G4: 0,8%)

Erkrankungen des Immunsystems

Hypersensitivität (G3/4: 1,2%)

¿fr

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen

Anorexie

<2^

Erkrankungen des Nervensystems

Periphere sensorische

Neuropathie (G3: 0,4%)

Periphere motorische Neuropathie (G3/4: 0,4%)

_

Herzerkrankungen

Herzversagen;

Arrhythmie (keine schwere) >.

yv

Gefäßerkrankungen

V\

Hypotonie

Erkrankungen des

Gastrointesti­naltraktes

Übelkeit (G3/4: 5%);

Stomatitis (G3/4:

7,8%);

Diarrhö (G3/4: 6,2%);

Erbrechen (G3/4: 5%); <

Obstipation

Erkrankungen der Haut und des

Unterhautzellge­webes

Alopezie;

NagelveränderungenX (schwer: 0,4%);

Hautreaktionen (keine schwere)xL^

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkran­kungen.

Myalgie

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am V erabreichungsort

Asthenie (schwer:.8,1%);

Flüssigkeitsre­tention (schwer: 1,2%);

Schmerz

Reaktionen an der Einstichstelle

Untersuchungen

G3/4 Bilirubin-Anstieg (< 2,5%);

G3/4 Anstieg der alkalischen Phosphatase (< 2,5%)

G3/4 AST-Anstieg (< 1%);

G3/4 ALT-Anstieg (< 1%)

Tabellarische Aufstellung der Nebenwirkungen bei Brustkrebs für Docetaxel 75 mg/m2 in Kombination mit Cisplatin

Häufige

Gelegentliche

Infektionen und parasitäre Erkrankungen

Infektion (G3/4: 5,7%)

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems

Neutropenie (G4: 51,5%);

Anämie (G3/4: 6,9%); Thrombozytopenie (G4: 0,5%)

Febrile Neutropenie

Erkrankungen des Immunsystems

Hypersensitivität (G3/4: 2,5%)

Stoffwechsel- und

Ernährungsstörungen

Anorexie

Erkrankungen des Nervensystems

periphere sensorische Neuropathie (G3: 3,7%);

periphere motorische Neuropathie (G3/4: 2%)

Herzerkrankungen

Arrhythmie (G3/4: 0,7%) '

Herzversagen

Gefäßerkrankungen

Hypotonie (G3/4: 0,7%)

Erkrankungen des

Gastrointesti­naltraktes

Übelkeit (G3/4: 9,6%);

Erbrechen (G3/4: 7,6%); /X

Diarrhö (G3/4: 6,4%);

Stomatitis (G3/4: 2%)

Obstipation

Erkrankungen der Haut und des

Unterhautzellge­webes

Alopezie;^ Nagelveränderungen (schwer: 0,7%);

’Hautreaktionen (G3/4: ^2%)

Skelettmuskulatur-T'^'’ Bindegewebs*unt > Knochenerkrankungen

' Myalgie (schwer: 0,5%)

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Asthenie (schwer: 9,9%);

Flüssigkeitsre­tention (schwer: 0,7%);

Fieber (G3/4: 1,2%)

Reaktionen an der Einstichstelle; Schmerz

Untersuchungen

G3/4 Bilirubin-Anstieg (2,1%);

G3/4 ALT-Anstieg (1,3%)

G3/4 AST-Anstieg (0,5%);

G3/4 Anstieg der alkalischen Phosphatase (0,3%)

Tabellarische Aufstellung der Nebenwirkungen bei Brustkrebs für Docetaxel 100 mg/m2 in Kombination mit Trastuzumab

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems

Neutropenie (G3/4: 32%);

febrile Neutropenie (einschließlich Neutropenie mit Fieber und Antibiotikagabe) oder neutropenische Sep­sis

Stoffwechsel- und

Ernährungsstörungen

Anorexie

Psychiatrische Erkrankungen

Schlaflosigkeit

_

Erkrankungen des Nervensystems

Parästhesie; Kopfschmerzen;

Dysgeusie; Hypoästhesie

\c>

Augenerkrankungen

erhöhte Tränensekretion;

Konjunktivitis

'S»

Herzerkrankungen

Herzinsuffizienz

Gefäßerkrankungen

Lymphödem

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums

Epistaxis; Pharyngo-laryngeale Schmerzen; Nasopharyngitis;

Dyspnoe; Husten; Rhinorrhö

a. K

Erkrankungen des

Gastrointesti­naltraktes

Übelkeit; Diarrhö; Erbrechens <

Obstipation; Stomatitis; Dyspepsie; Bauchschmerzen

—

Erkrankungen der Haut und des

Unterhautzellge­webes

Alopezie; ErytheimOfRash; Nagelveränderungen

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen

Myalgie; Arthralgie; Schmerzen in den Extremitäten;

Knochenschmerzen; Rückenschmerzen

Allgemeine

Erkrankungen und * W Beschwerden am

VerabreichungsortC^

Asthenie; periphere Ödeme;

^Pyrexie; Müdigkeit;

^chleimhauten­tzündung;

Schmerzen; Influenza-ähnliche Erkrankung; Brustschmerzen;

Schüttelfrost

Lethargie

Untersuchungen

Gewichtszunahme

Beschreibung bestimmter Nebenwirkungen bei Brustkrebs für Docetaxel 100 mg/m2 in Kombination mit Trastuzumab

Herzerkrankungen

Symptomatische Herzinsuffizienz wurde von 2,2% der Patientinnen berichtet, die Docetaxel zusammen mit Trastuzumab erhielten gegenüber 0% der Patientinnen, die Docetaxel allein erhielten. In dem Docetaxel-plus-Trastuzumab-Arm hatten 64% der Patientinnen zuvor ein Anthracyclin als adjuvante Therapie erhalten gegenüber 55% im Docetaxel-(Mono-)Arm.

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems

Sehr häufig: Die hämatologische Toxizität war erhöht bei Patientinnen, die Trastuzumab und Docetaxel erhielten, im Vergleich zu Patientinnen, die nur Docetaxel erhielten (32% Grad-3/4-Neutropenie gegenüber 22% nach NCI-CTC-Kriterien). Bitte beachten Sie, dass dieser Wert wahrscheinlich zu niedrig geschätzt ist, da Docetaxel allein bei einer Dosis von 100 mg/m2 bei 97% der Patientinnen zu einer Neutropenie führt, bei 76% der Patientinnen zu einer Neutropenie Grad 4, basierend auf dem Tiefstwert der Leukozytenzahl. Die Häufigkeit von febriler Neutropenie/ne­utropenischer Sepsis war ebenfalls erhöht bei Patientinnen, die mit Trastuzumab plus Docetaxel behandelt wurden (23% gegenüber 17% bei Patientinnen, die mit Docetaxel allein behandelt wurden).

Tabellarische Aufstellung der Nebenwirkungen bei Brustkrebs für Docetaxel 75 mg/m2 in Kombination mit Capecitabin

Häu-geNe-wr^

Infektionen und parasitäre Erkrankungen

Mundcandidiasi/TG/k < 1%)

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems

Neutropenie (G3/4: 63%);

Anämie (G3/4: 10%)

Thrombozytopenie (G3/4: 3%)

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen

Anorexie (G3/4: 1%);

Appetitverlust

Dehydrierung (G3/4: 2%)

Erkrankungen des Nervensystems

Dysgeusie (G3/4: < 1%); j

Parästhesie (G3/4: < 1%)

Schwindel;

Kopfschmerzen (G3/4: < 1%); k periphere Neuropathie

Augenerkrankungen

erhöhte Tränensekretion 4

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums

Pharyngo-laryngeale

Schmerzen (G3/4: 2%)

Dyspnoe (G3/4: 1%);

Husten (G3/4: < 1%);

Epistaxis (G3/4: < 1%)

Erkrankungen des

Gastrointesti­naltraktes

Stomatitis (G3/4: 18%);

Diarrhö (G3/4: 14%);

Übelkeit (G3/4: 6%);

Erbrechen (G3/4: 4%);

Obstipation (G3/4: 1%);

Bauchschmerzen (G3/4: 2%);

^Dyspepsie

Oberbauchbeschwer­den;

Mundtrockenheit

Erkrankungen der Haut und des

Unterhautzellge­webes

^Hand-Fuß-Syndrom (G3/4: 24%);

Alopezie (G3/4: 6%);

Nagelveränderungen (G3/4: 2%)

Dermatitis;

erythematöse Rötung (G3/4:

< 1%);

Nagelverfärbung;

Onycholysis (G3/4: 1%)

Skelettmuskuiatur-, Bindegewebsund -Knochenerkrankungen

Myalgie (G3/4: 2%);

Arthralgie (G3/4: 1%)

Schmerzen in den Extremitäten (G3/4: < 1%);

Rückenschmerzen (G3/4: 1%)

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Asthenie (G3/4: 3%);

Pyrexie (G3/4: 1%);

Abgeschlagenhe­it/Schwäche (G3/4: 5%);

periphere Ödeme (G3/4: 1%)

Lethargie;

Schmerzen

Untersuchungen

Gewichtsverlust;

G3/4 Bilirubin-Anstieg (9%)

Tabellarische Aufstellung der Nebenwirkungen bei Brustkrebs für Docetaxel 75 mg/m2 in Kombination mit Prednison oder Prednisolon

Infektionen und parasitäre Erkrankungen

Infektion (G3/4: 3,3%)

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems

Neutropenie (G3/4: 32%);

Anämie (G3/4: 4,9%)

Thrombozytopenie (G3/4: 0,6%); Febrile Neutropenie

Erkrankungen des Immunsystems

Hypersensitivität (G3/4:0,6%)

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen

Anorexie (G3/4: 0,6%)

Erkrankungen des Nervensystems

Periphere sensorische Neuropathie (G3/4: 1,2%);

Dysgeusie (G3/4: 0%)

Periphere motorische Neuropathie (G3/4: 0%)

Augenerkrankungen

erhöhte Tränensekretion (G3/4: 0,6%)

Herzerkrankungen

linksventrikulärpFun­ktionsstörung (G3/4⁰,3%)> ' _______________

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums

EpistaXis^G3/4: 0%);

Dyspnoe (G3/4: 0,6%);

Husten (G3/4: 0%)

Erkrankungen des

Gastrointesti­naltraktes

Übelkeit (G3/4: 2,4%); -A/

Diarrhö (G3/4: 1,2%);

Stomatitis/Pha­ryngitis (G3/4:

0,9%);

Erbrechen (G3/4: 1,2%)

1

Erkrankungen der Haut und des

Unterhautzellge­webes

Alopezie;

Nagelveränderungen (keine schweren)

Hautschuppung/Rash (G3/4: 0,3%)

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs und Knochenerkrankungen

Arthralgie (G3/4: 0,3%); Myalgie (G3/4: 0,3%)

Allgemeine

Erkrankungen und * W Beschwerden am

Verabreichungsort<N

Müdigkeit (G3/4: 3,9%);

^Flüssigkeitsre­tention (schwer:

>0,6%)

fstellung der Nebenwirkungen für die adjuvante Therapie mit Docetaxel 75 mg/m2 in

Doxorubicin und Cyclophosphamid bei Patientinnen mit nodal positivem (TAX 316) negativem (GEICAM 9805) Brustkrebs – gepoolte Daten

Tabellarisc Kombinat]

und n

nklassensystem

Sehr häufige

Häufige

Gelegentliche

Infektionen und parasitäre Erkrankungen

Erkrankungen des

Blutes und des Lymphsystems

Infektion (G3/4: 2,4%); neutropenische

Infektion

(G3/4: 2,6%) _________

Anämie (G3/4: 3%);

Neutropenie (G3/4:

59,2%);

Thrombozytopenie

Häufige

Gelegentliche

(G3/4: 1,6%);

febrile Neutropenie

(G3/4: NA)

Erkrankungen des Immunsystems

Hypersensitivität (G3/4: 0,6%)

Stoffwechsel- und

Ernährungsstörungen

Anorexie (G3/4: 1,5%)

Erkrankungen des Nervensystems

Dysgeusie (G3/4: 0,6%);

periphere sensorische Neuropathie (G3/4:

<0,1%)

periphere motorische Neuropathie (G3/4:

0%)

Synkope (G3/4: 0%);^^

Neurotoxizität (G3/4:

o%); xkS/

Somnolenz (G3/4: 0%)

Augenerkrankungen

Konjunktivitis (G3/4:

<0,1%)

erhöhte Tränensekretion (G3/4: <0,1%)

Herzerkrankungen

Arrhythmie (G3/4: 0,2%) y. K

Gefäßerkrankungen

Hitzewallung (G3/4: 0,5%)

Hypotonie (G3/4: 0%);

Phlebitis (G3/4: 0%)

Lymphödem (G3/4: 0%)

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums

Husten (G3/4: 0%)

Erkrankungen des

Gastrointesti­naltraktes

Übelkeit (G3/4: 5,0%);

Stomatitis (G3/4.

6,0%);

Erbrechen (G3/4:

4,2%);

Diarrhö (G3/4: 3,4%);

Obstipation (G3/4:

0,5%)>

Abdominalschmerzen. (G3/4: 0,4%)

Erkrankungen der Haut und des

Unterhautzellge­webes

Alopezie (G3/4:

^<071%);

.Hauttoxizität (G3/4: 0,6%);

Nagelveränderungen (G3/4: 0,4%)

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen

Myalgie (G3/4: 0,7%);

Arthralgie (G3/4: 0,2%)

Erkrankungen der ^Geschlechtsorgane und der Brustdrüse

Amenorrhö (G3/4: NA)

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Asthenie (G3/4: 10,0%);

periphere Ödeme (G3/4: 0,2%)

Untersuchungen

Gewichtszunahme (G3/4:0%);

Gewichtsabnahme (G3/4: 0,2%)

Beschreibung bestimmter Nebenwirkungen für die adjuvante Therapie mit Docetaxel 75 mg/m2 in Kombination mit Doxorubicin und Cyclophosphamid bei Patientinnen mit nodal positivem (TAX 316) und nodal negativem (GEICAM 9805) Brustkrebs

Erkrankungen des Nervensystems

Während der Nachbeobachtun­gszeit dauerte eine periphere sensorische Neuropathie bei 10 von 84 Patientinnen mit peripherer sensorischer Neuropathie am Ende der Chemotherapie in der nodal positiven Brustkrebs-Studie (TAX 316) an.

Herzerkrankungen

In der TAX 316 Studie wurde bei 26 (3,5%) Patientinnen in der TAC-Gruppe und bei 17 (2,3%) Patientinnen in der FAC-Gruppe eine Herzinsuffizienz festgestellt. Mit Ausnahme einer Patientin wurde bei allen Patientinnen in jeder Gruppe nach mehr als 30 Tagen Behandlungszeitraum eine Herzinsuffizienz diagnostiziert. 2 Patientinnen im TAC-Behandlungsarm und 4 Patientinnen im FAC-Behandlungsarm starben aufgrund von Herzversagen.

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellge­webes

In der Studie TAX 316 dauerte in der Nachbeobachtun­gszeit nach dem Ende der Chemotherapie eine Alopezie bei 687 TAC-Patientinnen und bei 645 FAC Patientinnen an.

Am Ende der Nachbeobachtun­gszeit bestand eine anhaltende Alopezie bei 29 (4,2%) der TAC-Patientinnen und 16 (2,4%) der FAC-Patientinnen.

Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse

Während der Nachbeobachtun­gszeit der Studie TAX 316 bestand eine Amenorrhö bei 121 von 202 Patientinnen, die schon am Ende der Chemotherapie eine Amenorrhö aufwiesen.

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

In der Studie TAX 316 wurden fortbestehende periphere Ödeme bei 19 von 112 Patientinnen mit peripheren Ödemen in der TAC-Gruppe und bei 4 von 23 Patientinnen in der FAC-Gruppe berichtet. Bei der GEICAM-9805-Studie hingegen dauerten Lymphödeme bei 4 von den 5 Patientinnen mit Lymphödemen am Ende der Chemotherapie an.

Akute Leukämie/Myelo­dysplastisches Syndrom

Nach zehnjähriger Nachbeobachtun­gszeit der Studie TAX 316 wurde über 4 Fälle von akuter Leukämie von den 744 Patientinnen der TAC-Gruppe und über 1 Fall von den 736 Patientinnen der FAC-Gruppe berichtet. Fälle von myelodysplastischem Syndrom wurden bei 2 der 744 Patientinnen der TAC-Gruppe und bei einer der 736 Patientinnen der FAC-Gruppe berichtet.

Nach einer medianen Nachbeobachtun­gszeit von 77 Monaten trat eine akute Leukämie bei 1 von 532 (0,2%) Patientinnen auf, die Docetaxel, Doxorubicin und Cyclophosphamid in der GEICAM-9805-Studie erhalten hatte. Es wurden keine Fälle bei Patientinnen berichtet, die Fluorouracil, Doxorubicin und Cyclophosphamid erhalten hatten. In beiden Behandlungsgruppen wurde keine Patientin mit myelodysplastischem Syndrom diagnostiziert.

Neutropenische Komplikationen

Die nachfolgende Tabelle zeigt, dass die Inzidenz für das Auftreten von Neutropenien Grad 4, febrilen Neutropenien und neutropenischen Infektionen bei Patientinnen vermindert wurde, die eine primäre G-CSF-Prophylaxe erhielten, nachdem diese im TAC-Behandlungsarm der GEICAM-Studie vorgeschrieben wur­de.

Neutropenische Komplikationen bei Patientinnen, die TAC mit oder ohne primäre G-CSF-Prophylaxe erhalten haben (GEICAM 9805)

Tabellarische Aufstellung der Nebenwirkungen bei Adenokarzinomen des Magens für Docetaxel 75 mg/m2 in Kombination mit Cisplatin und 5-Fluorouracil

Infektionen und parasitäre Erkrankungen

neutropenische Infektion; Infektion (G3/4: 11,7%)

Erkrankungen des Blutes und des

Lymphsystems

Anämie (G3/4: 20,9%);

Neutropenie (G3/4: 83,2%);

Thrombozytopenie (G3/4: 8,8%); febrile Neutropenie

Erkrankungen des Immunsystems

Hypersensitivität (G3/4: 1,7%)

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen

Anorexie (G3/4: 11,7%)

Erkrankungen des Nervensystems

periphere sensorische

Neuropathie (G3/4: 8,7%)

6

Schwindel (G3/4: 2,3%); periphere motorische Neuropathie (G3/4: 1,3%)

Augenerkrankungen

'erhöhte Tränensekretion (G3/4: 0%)

Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths

verändertes Hörvermögen (G3/4: 0%)

Herzerkrankungen

Arrhythmie (G3/4: 1,0%)

Erkrankungen des

Gastrointesti­naltraktes

Diarrhö (G3/4: 19,7%);

Übelkeit (G3/4: 16%);

Stomatitis (G3/4: 23,7%);

Erbrechen (G3/4: 14,3%)

Obstipation (G3/4: 1,0%); gastrointestinale Schmerzen (G3/4: 1,0%);

Ösophagitis/Dys­phagie/ Odynophagie (G3/4: 0,7%)

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellge­webes^^

Alopezie (G3/4: 4,0%)

Rash/Juckreiz (G3/4: 0,7%); Nagelveränderungen (G3/4: 0,7%);

Hautschuppung (G3/4: 0%)

Allgemeine * Erkrankungcnun^ Beschwerden am Verabreichungsort

Lethargie (G3/4: 19,0%);

Fieber (G3/4: 2,3%);

Flüssigkeitsre­tention

(schwer/leben­sbedrohlich: 1%)

Beschreibung bestimmter Nebenwirkungen bei Adenokarzinomen des Magens für Docetaxel 75 mg/m2 in Kombination mit Cisplatin und 5-Fluorouracil

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems

Ungeachtet der Gabe von G-CSF traten febrile Neutropenie und neutropenische Infektion bei 17,2% bzw. 13,5% der Patienten auf. Als Sekundärprophylaxe wurde G-CSF bei 19,3% der Patienten (10,7% der Zyklen) gegeben. Febrile Neutropenie bzw. neutropenische Infektion traten bei prophylaktischer Gabe von G-CSF bei 12,1% bzw. 3,4% der Patienten auf, ohne prophylaktische Gabe von G-CSF bei 15,6% bzw. 12,9% der Patienten (siehe Abschnitt 4.2).

Tabellarische Aufstellung der Nebenwirkungen bei Kopf-Hals-Karzinomen für Docetaxel 75 mg/m2 in

Kombination mit Cisplatin und 5-Fluorouracil

Häufige

Gelegentliche

Infektionen und parasitäre Erkrankungen

Infektion (G3/4: 6,3%); neutropenische Infektion

Gutartige, bösartige und unspezifische Neubildungen (einschließlich Zysten und Polypen)

Tumorschmerzen (G3/4: 0,6%)

xÝr

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems

Neutropenie (G3/4:

76,3%);

Anämie (G3/4: 9,2%); Thrombozytopenie (G3/4: 5,2%)

Febrile Neutropenie

\v £

Erkrankungen des Immunsystems

Hypersensitivität (keine schwere)

Stoffwechsel- und

Ernährungsstörungen

Anorexie (G3/4: 0,6%)

Erkrankungen des Nervensystems

Dysgeusie/Parosmie; periphere sensorische Neuropathie (G3/4: 0,6%)

Schwindel >

Augenerkrankungen

► erhöhte Tränensekretion; Konjunktivitis

Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths

beeinträchtigtes Hörvermögen

Herzerkrankungen

Myokardischämie (G3/4: 1,7%)

Arrhythmie (G3/4: 0,6%)

Gefäßerkrankungen

venöse Erkrankung (G3/4: 0,6%)

Erkranknngendes*\

Gastrointesti­naltraktes

Übelkeit (G3/4: 0,6%);

Stomatitis (G3/4:

4,0%);

Diarrhö (G3/4: 2,9%);

Erbrechen (G3/4:

0,6%)

Obstipation;

Ösophagitis/Dys­phagie/ Odynophagie (G3/4: 0,6%);

Abdominalschmerzen;

Dyspepsie; gastrointestinale

Hämorrhagie (G3/4: 0,6%)

Erkrankungen der Haut und des

Unterhautzellge­webes

Alopezie (G3/4: 10,9%)

Rash/Juckreiz;

trockene Haut;

Hautschuppung (G3/4: 0,6%)

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen

Myalgie (G3/4: 0,6%)

Häufige

Gelegentliche

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am V erabreichungsort

Lethargie (G3/4:

3,4%);

Pyrexie (G3/4: 0,6%);

Flüssigkeitsre­tention;

Ödem

Untersuchungen

Gewichtszunahme

Induktionsche­motherapie gefolgt von Chemoradiotherapie (TAX 324)

Infektionen und parasitäre Erkrankungen

Infektion (G3/4: 3,6%)

Gutartige, bösartige und unspezifische Neubildungen (einschließlich Zysten und Polypen)

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems

Neutropenie (G3/4: 83,5%);

Anämie (G3/4: 12,4%); Thrombozytopenie (G3/4: 4,0%);

febrile Neutropenie

Erkrankungen des Immunsystems

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen

Anorexie (G3/4: 12,0%)

Erkrankungen des Nervensystems

DysgeusieParosmie (G3/4^,4%); periphere sensorische ¿Neuropathie (G3/4:

1,2%)

Augenerkrankunge^^^

Erkrankungen des Ohrs und de^^y Labyrinths

beeinträchtigtes

Hörvermögen (G3/4: 1,2%)

HerzerkrOnkungen

Gefäßerkrankungen

Erkrankungen des

Gastrointesti­naltraktes

Übelkeit (G3/4:

13,9%);

Stomatitis (G3/4:

20,7%);

Erbrechen (G3/4: 8,4%)

Diarrhö (G3/4: 6,8%);

Ösophagitis/Dys­phagie/

Odynophagie (G3/4: 12,0%);

Obstipation (G3/4:

neutropenische Infektion

*

Tumorschmerzen (G3/4' {

1,2%)

/lz

Hypersensitivität

Schwindel (G3/4: 2,0%); periphere motorische Neuropathie (G3/4: 0,4%)

Erhöhte Tränensekretion

Konjunktivitis

Arrhythmie (G3/4: 2,0%)

Myokardischämie

Venöse Erkrankung

Dyspepsie (G3/4: 0,8%); Gastrointesti­nalschmerzen (G3/4: 1,2%); gastrointestinale Hämorrhagie (G3/4: 0,4%)

Häufige

Gelegentliche

0,4%)

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellge­webes

Alopezie (G3/4: 4,0%); Rash/Juckreiz

trockene Haut;

Hautabschuppung

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen

Myalgie (G3/4: 0,4%)

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Lethargie (G3/4: 4,0%);

Pyrexie (G3/4: 3,6%); Flüssigkeitsre­tention (G3/4: 1,2%);

Ödem (G3/4: 1,2%)

Untersuchungen

Gewichtsabnahme

Gewichtszunahme

Post-Marketing Experience

Gutartige, bösartige und unspezifische Neubildungen (einschließlich Zysten und Polypen)

In Zusammenhang mit Docetaxel wurden Fälle von akuter myeloischer Leukämie und myelodysplastischem Syndrom berichtet, wenn es in Kombination mit anderen Chemotherapeutika und/oder mit Radiotherapie angewandt wurde.

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems

Knochenmarksde­pression und andere hämatologische Nebenwirkungen wurden berichtet. Disseminierte intravasale Koagulation (DIC), oft in Verbindung mit Sepsis oder multiplem Organversagen, wurde berichtet.

Erkrankungen des Immunsystems

Einige Fälle von anaphylaktischem Schock, manchmal tödlich, wurden berichtet.

Erkrankungen des Nervensystems

Unter der Docetaxel-Gabe wurden in seltenen Fällen Krämpfe oder vorübergehende Bewusstlosigkeit beobachtet. Diese Reaktionen treten manchmal während der Infusion des Arzneimittels auf.

Augenerkrankungen

In sehr seltenen Fällen wurde von vorübergehenden Sehstörungen (Lichtblitze, Skotome) berichtet, die typischerweise während der Infusion des Arzneimittels und in Verbindung mit Überempfindlichke­itsreaktionen auftraten. Sie waren nach Abbruch der Infusion reversibel. Selten wurde über Tränenfluss mit oder ohne Konjunktivitis und über Tränenkanal-Verschluss mit übermäßigem Augentränen berichtet. Fälle von zystoiden Maculaödemen (CMO) sind bei Patienten berichtet worden, die mit Docetaxel behandelt wurden.

Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths

Seltene Fälle von Ototoxizität, Hörstörungen und/oder Verlust des Gehörs wurden berichtet.

Herzerkrankungen

In seltenen Fällen wurde über Myokardinfarkte berichtet.

Gefäßerkrankungen

Über das Auftreten venöser Thromboembolien wurde selten berichtet.

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums

Ein akutes Atemnotsyndrom und Fälle interstitieller Pneumonie/Pne­umonitis, interstitieller Lungenerkrankung, Lungenfibrose und respiratorischer Insuffizienz bis hin zum Lungenversagen, manchmal tödlich verlaufend, wurden selten beobachtet. Seltene Fälle von Strahlenpneumonitis wurden berichtet bei Patienten, die gleichzeitig eine Radiotherapie erhielten.

Erkrankungen des Gastrointesti­naltraktes

In seltenen Fällen wurde über Dehydratation als Folge gastrointestinaler Störungen, gastrointestinaler Perforationen, ischämischer Kolitis, Kolitis und Neutropenie induzierter Enterokolitis berichtet. Selten kam es zu mechanischem und paralytischem I­leus.

Leber – und Gallenerkrankungen

In sehr seltenen Fällen wurde von einer Hepatitis berichtet, manchmal mit tödlichem Ausgang, insbesondere bei Patienten mit vorbestehenden Lebererkrankungen.

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellge­webes

Es wurde über sehr seltene Fälle von kutanem Lupus Erythematodes und blasenförmigen Hautausschlägen wie Erythema multiforme, Stevens-Johnson-Syndrom und toxische epidermale Nekrolyse unter Docetaxel berichtet. In einigen Fällen könnten auch andere Begleitfaktoren zu der Entwicklung dieser Wirkungen beigetragen haben. Für Docetaxel wurde von sklerodermieähnlichen Veränderungen bei normalerweise zuvor aufgetretenen peripheren Lymphödemen berichtet. Es wurden Fälle von persistierender Alopezie berichtet.

Nieren- und Harnwegserkran­kungen

Es wurden Fälle von Niereninsuffizienz und -versagen berichtet. In ungefähr 20 % dieser Fälle gab es keine Risikofaktoren für ein akutes Nierenversagen, wie z. B. begleitend verabreichte, nierenschädigende Arzneimittel und Magen-Darm-Erkrankungen.

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Über strahleninduzierte Reaktionen (sog. Radiation-Recall-Phänomen) wurde selten berichtet.

Die Flüssigkeitsre­tentionen waren nicht von akuter Oligurie oder niederem Blutdruck begleitet. Von Dehydratation und Lungenödemen wurde nur selten berichtet.

Stoffwechsel- und Ernährungsstörun­gen

Fälle von Hyponatriämie sind berichtet worden, meistens verbunden mit Dehydratation, Erbrechen und Pneumonie.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über das inaufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

4.9 Überdosierung

Es wurde über wenige Fälle einer Überdosierung berichtet. Es steht kein spezifisches Antidot für Docetaxel zur Verfügung. Im Falle einer Überdosierung ist die Einweisung des Patienten in eine entsprechende Einrichtung sowie die engmaschige Kontrolle der vitalen Funktionen angezeigt. Bei Überdosierung kann eine Verschlimmerung der Nebenwirkungen erwartet werden. Die primär zu erwartenden Komplikationen einer Überdosierung sind Knochenmarksup­pression, periphere Neurotoxizität und Mukositis. Patienten sollten nach einer festgestellten Überdosierung so schnell wie möglich G-CSF in therapeutischer Dosierung erhalten. Je nach Bedarf sollten weitere geeignete Maßnahmen ergriffen werden.

5. pharmakologische eigenschaften5.1 pharmakodynamische eigenschaften

Pharmakothera­peutische Gruppe: Taxane, ATC-Code: L01CD 02

Wirkprinzip

Docetaxel ist eine antineoplastisch wirksame Substanz, deren Wirkung auf einer gesteigerten Polymerisation von Tubulin zu stabilen Mikrotubuli beruht. Gleichzeitig wird die Depolymerisation gehemmt, was zu einer deutlichen Abnahme an freiem Tubulin führt. Die Anlagerung von Docetaxel an die Mikrotubuli ändert nichts an der Zahl ihrer Protofilamente.

In-vitro- Untersuchungen zeigen, dass Docetaxel das mikrotubuläre Netzwerk der Zellen zerstört, welches für lebenswichtige Zellfunktionen der Mitose- und Interphasen essenziell ist.

Pharmakodynamische Wirkungen

Docetaxel ist in vitro zytotoxisch gegenüber verschiedenen tierischen und mensc Tumorzelllinien und in klonogenen Assays gegen frisch biopsierte menschliche Tu Docetaxel erreicht hohe intrazelluläre Konzentrationen und eine lange intrazellulär Zusätzlich war Docetaxel bei einigen, aber nicht allen Zelllinien aktiv, die verme bilden, das auf dem “Multidrug Resistance Gene„ codiert ist. In vivo wirkt Docet Applikationsze­itplan und zeigt ein breites Aktivitätsspektrum gegenüber fortgeschri Maustumoren und menschlichen Xenografttumoren.

ildauer. ykoprotein unabhängig vom enen

Klinische Wirksamkeit und Sicherheit

cetaxel bei der empfohlenen sgesamt umfassten diese Studien 326 anzien versagte, und 392

Brustkrebs

Es wurden zwei randomisierte Phase-III-Vergleichsstudi Dosierung von 100 mg/m2 alle 3 Wochen durchgeführt.

Brustkrebspati­entinnen, bei denen eine Therapie m

it Anthracyclinen versagte.

Brustkrebspati­entinnen, bei denen eine Therapie m

Bei Patientinnen, bei denen eine Therapie mit Alkylanzien versagte, wurde Docetaxel mit Doxorubicin (75 mg/m2 alle 3 Wochen) verglichen. Docetaxel erhöhte die Responserate (52% gegenüber 37%, p = 0,01) und verkürzte die Zeit bis zum Einsetzen der Wirkung (12 Wochen gegenüber 23 Wochen, p = 0,007) ohne Beeinflussung der Gesamtüberleben­szeit (Docetaxel 15 Monate gegenüber

Doxorubicin 14 Monate, p = 0,38) oder der Zeit bis zum Fortschreiten der Erkrankung (Docetaxel 27

Patientinnen (9%), di unterbrachen (3 Fä

Wochen gegenüber Doxoru behandelt wurden, unter

Wochen, p = 0,54). Drei Patientinnen (2%), die mit Docetaxel die Behandlung aufgrund von Flüssigkeitsre­tentionen, wohingegen 15

oxorubicin behandelt wurden, die Behandlung wegen Kardiotoxizität dekompensierter Herzinsuffizienz mit tödlichem Ausgang).

Bei Patientinn

Kombinati verglic Z

i denen eine Therapie mit Anthracyclinen versagte, wurde Docetaxel mit einer itomycin C und Vinblastin (12 mg/m2 alle 6 Wochen und 6 mg/m2 alle 3 Wochen)

cetaxel erhöhte die Responserate (33% gegenüber 12%, p < 0,0001), verlängerte die Fortschreiten der Erkrankung (19 Wochen gegenüber 11 Wochen, p = 0,0004) und e die Gesamtüberleben­szeit (11 Monate gegenüber 9 Monaten, p = 0,01).

as Sicherheitsprofil von Docetaxel entsprach während dieser beiden Phase-III-Studien dem icherheitsprofil, das in Phase-II-Studien (siehe Abschnitt 4.8) beobachtet wurde.

Eine offene multizentrische Phase-III-Studie wurde durchgeführt, um Docetaxel als Monotherapie mit Paclitaxel zur Behandlung von Patientinnen mit fortgeschrittenem Brustkrebs zu vergleichen, die in einer vorherigen Therapie ein Anthracyclin erhalten hatten. Insgesamt wurden 449 Patientinnen randomisiert, die entweder eine Monotherapie mit Docetaxel 100 mg/m2 als einstündige Infusion erhielten oder Paclitaxel 175 mg/m2 als 3-stündige Infusion. Beide Regimes wurden alle 3 Wochen wiederholt.

Docetaxel verlängerte die mediane Zeit bis zur Progression (24,6 Wochen gegenüber 15,6 Wochen; p < 0,01) und die mediane Überlebenszeit (15,3 Monate gegenüber 12,7 Monaten; p = 0,03), ohne den primären Endpunkt, die Gesamtansprechrate (32% gegenüber 25%, p = 0,10) zu beeinflussen. Mit Docetaxel in der Monotherapie wurden mehr Grad-3/4-Nebenwirkungen beobachtet (55,4%) als bei Paclitaxel (23,0%).

Nicht-kleinzelliger Lungenkrebs

Patienten mit vorheriger Chemotherapie mit oder ohne Strahlentherapie

In einer Phase-III-Studie an vorbehandelten Patienten war die Zeit bis zur Progression Wochen

gegenüber 7 Wochen) und die Gesamtüberleben­srate für Docetaxel in einer Dosierung 5 mg/m2

im Vergleich zur supportiven Behandlung signifikant verlängert. Auch die 1-Jahresüberleben­srate war für Docetaxel (40%) im Vergleich zur supportiven Behandlung (16%) verlängert. Der Bedarf an morphinhaltigen Schmerzmitteln (p < 0,01), nicht morphinhaltigen Schmerzmitteln (p < 0,01), anderen krankheitsbedingten Medikamenten (p = 0,06) und Strahlentherapie (p < 0,01) war bei Patienten mit Docetaxel-Therapie in einer Dosierung von 75 mg/m2 im Vergleich zur supportiven Behandlung geringer.

In der Gruppe der auswertbaren Patienten betrug die Responser zum Fortschreiten der Erkrankung 26,1 Wochen.

% und der mediane Zeitraum bis

Docetaxel in Kombination mit platinhaltigen Agenzien bei nicht chemotherapeutisch vorbehandelten Patienten

In einer Phase-III-Studie wurden 1218 Patienten mit nicht-resezierbarem NSCLC im Stadium IIIB oder IV und einem Karnofsky-Index von 70% oder größer, die vorher keine Chemotherapie erhalten hatten, randomisiert; sie erhielten entweder alle drei Wochen 75 mg/m2 Docetaxel (T) als einstündige Infusion, gefolgt von 75 mg/m2 Cisplatin (Cis) über 30–60 Minuten (TCis), alle 3 Wochen 75 mg/m2 Docetaxel als einstündige Infusion in Kombination mit Carboplatin (Cb) (AUC 6 mg/mLmin) über 3060 Minuten, oder am Tag 1, 8, 15, 22 eines 4-wöchentlichen Zyklus 25 mg/m2 Vinorelbin (V) über 610 Minuten, gefolgt von 100 mg/m2 Cisplatin am Tag 1 (VCis).

In der folgenden Tabelle Erkrankung und die

, der mediane Zeitraum bis zum Fortschreiten der rate für zwei Studienarme aufgezeigt:

* korrigiert für multiple Vergleiche und adjustiert für die Stratifikation­sfaktoren (Erkrankungsstatus, Behandlungsland), basierend auf der auswertbaren Patientenpopu­lation.

Sekundäre Endpunkte schlossen Schmerzänderung, Bewertung der Lebensqualität mit EuroQoL-5D, Skalierung der Bronchialkarzinom-assoziierten Symptome und Änderung des „Karnofsky Performance Status“ ein. Die Ergebnisse dieser Endpunkte stützten die Resultate der primären Endpunkte.

Für die Docetaxel -Carboplatin-Kombination konnte im Vergleich zum Referenzarm VCis weder eine äquivalente Wirksamkeit noch eine Nicht-Unterlegenheit nachgewiesen werden.

Prostatakarzinom

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Docetaxel in Kombination mit Prednison/Pred­nisolon wurde in einer randomisierten, multizentrischen Phase-III-Studie bei Patienten mit hormonrefraktärem metastasierendem Prostatakarzinom ermittelt. Insgesamt wurden 1006 Patienten mit KPS > 60 randomisiert und dabei einer der folgenden Behandlungsgruppen zugeordnet:

weimal

den.

Bei allen 3 Dosierungsregimes wurden kontinuierlich 5 mg Prednison oder täglich als Begleitmedikation verabreicht.

Patienten, die Docetaxel alle drei Wochen erhielten, zeigten eine signifik Gesamtüberleben­szeit gegenüber den Patienten, die mit Mitoxantron beh

Der Anstieg der Überlebenszeit, der im Docetaxel-Arm bei wöchentlicher Gabe gesehen wurde, war nicht statistisch signifikant im Vergleich zu dem Anstieg im Mitoxantron-Kontrollarm. Endpunkte für die klinische Wirksamkeit im Docetaxel -Arm im Vergleich zu dem Kontrollarm sind in der folgenden Tabelle zusammengefasst:

*Schwelle für statistische Signifikanz = 0,0175

PSA: Prostata spezifisches Antigen

Vor dem Hintergrund der Tatsache, dass Docetaxel bei wöchentlicher Gabe ein etwas besseres Sicherheitsprofil zeigte als bei Gabe alle 3 Wochen, ist es möglich, dass bestimmte Patienten von der wöchentlichen Gabe einen Nutzen haben.

Bezüglich der Lebensqualität wurden keine statistisch signifikanten Unterschiede zwischen den Behandlungsgruppen beobachtet.

Absorption

Die Pharmakokinetik von Docetaxel wurde bei Krebspatienten nach Gabe von 20–115 mg/m2 in Phase-I-Studien ermittelt. Das kinetische Profil von Docetaxel ist dosisunabhängig. Der Verlauf der Plasmaspiegel folgt einer dreiphasigen Kinetik mit Halbwertszeiten von a, ß und y jeweils von 4 Minuten, 36 Minuten und 11,1 Stunden.

Verteilung

Bei einer Gabe von 100 mg/m2 als einstündige i.v.-Infusion beträgt der Wert der maximalen Konzentration 3,7 pg/ml und die AUC 4,6 pg/ml/h. Der anfänglich starke Abfall resultiert Verteilung in periphere Bereiche, und die späte Phase kommt teilweise durch den relativ la men Rückfluss aus den peripheren Bereichen zustande. Die Gesamtkörpercle­arance beträgt 21 l/h/m2 und das Verteilungsvolumen im steady-state 113 Liter. Die interindividuellen Schwankungen der Gesamtkörpercle­arance betragen ca. 50%. Docetaxel ist zu mehr als 95% an Pl roteine

gebunden.

Elimination

Bei drei Krebspatienten wurde eine Studie mit 14C-markiertem D wurde nach Cytochrom-P450-vermittelter oxidativer Metabolisie innerhalb von sieben Tagen sowohl im Urin als auch in Faeces ausgeschieden, wobei 6% der verabreichten Radioaktivität im Urin und 75% in Faeces festgestellt wurden. 80% der in Faeces gefundenen Radioaktivität tritt in den ersten 48 Stunden in Form eines inaktiven Haupt- und dreier inaktiver Nebenmetaboliten und nur einer kleinen Menge unveränderter Substanz auf.

Besondere Patientengruppen

Alter und Geschlecht

Eine Auswertung der pharmakokinetisch aten von 577 Patienten zeigte kaum Unterschiede zu den aus Phase-I-Studien bekannten Ergebnissen. Die Pharmakokinetik von Docetaxel wird vom Alter oder Geschlecht der Patienten nicht beeinflusst.

Patienten mit vermindert

rfunktion

Bei einer geringen A l Patienten (n = 23) mit Laborwerten, die eine leichte bis moderate LeberfUnktion­sstörui rmuten lassen (ALT, AST > 1,5fache der oberen Normalwerte, alkalische

Phosphatase > 2,5fache der oberen Normalwerte), ist die Clearance um ca. 27% erniedrigt (siehe Abschnitt 4.2).

Flüssigkeitsre­tention

Bei Patienten mit leichter oder moderater Flüssigkeitsre­tention ist die Clearance von Docetaxel unverändert. Für Patienten mit starken Flüssigkeitse­inlagerungen liegen keine Daten vor.

ombinationsthe­rapie

Doxorubicin

In der Kombination beeinflusste Docetaxel die Clearance von Doxorubicin und den Plasmaspiegel von Doxorubicinol (einem Metaboliten von Doxorubicin) nicht. Die Pharmakokinetik von Docetaxel, Doxorubicin und Cyclophosphamid wurde nicht beeinflusst durch deren gleichzeitige Gabe.

Capecitabin

Phase-I-Studien, die die Auswirkungen von Capecitabin auf die Pharmakokinetik von Docetaxel und umgekehrt untersuchten, zeigten keinen Effekt von Capecitabin auf die Pharmakokinetik von

Docetaxel (Cmax und AUC) und keinen Effekt von Docetaxel auf die Pharmakokinetik des Hauptmetaboliten von Capecitabin 5’-DFUR.

Cisplatin

Die Clearance von Docetaxel in der Kombinationsthe­rapie mit Cisplatin war ähnlich der nach Monotherapie. Das pharmakokinetische Profil von kurz nach einer Docetaxel-Infusion gegebenem Cisplatin ist ähnlich dem von Cisplatin allein.

Cisplatin und Fluorouracil

Die kombinierte Anwendung von Docetaxel, Cisplatin und 5-Fluorouracil bei 12 Patienten mit soliden Tumoren hatte keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik der jeweiligen einzelnen Arzneistoffe.

Prednison und Dexamethason

Der Einfluss von Prednison auf die Pharmakokinetik von Docetaxel mit Standard Dexamethason Prämedikation wurde bei 42 Patienten untersucht.

Prednison

Es wurde kein Einfluss von Prednison auf die Pharmakokinetik von Docetaxel beobachtet.

5.3 präklinische daten zur sicherheit

Das karzinogene Potential von Docetaxel wurde nicht untersucht.

Docetaxel wirkt in vitro mutagen beim Test auf Chromosomenverände­rungen bei CHO-K1-Zellen und in vivo beim Mikronukleustest der Maus. Es erzeugt jedoch keine Mutagenität beim Ames-Test oder beim CHO/HGPRT-Genmutationsassay. Diese Ergebnisse stimmen mit der pharmakologischen Aktivität von Docetaxel überein.

Bei Untersuchungen mit Nagetieren wurden unerwünschte Effekte auf die Hoden beobachtet, die einen negativen Einfluss von Docetaxel auf die männliche Fertilität vermuten lassen.

6. pharmazeutische angaben

.........

6.1 liste der sonstigen bestandteile

Konzentrat

Polysorbat 80 *

Ethanol

Lösungsmittel

Wasser für Injektionszwecke.

6.2 inkompatibilitäten

Das Arzneimittel darf, außer mit den unter Abschnitt 6.6 aufgeführten, nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden.

6.3 dauer der haltbarkeit

Stunden nachgewiesen, wenn sie zwischen 2°C und 8°C oder bei Raumtemperatur (unter 25°C) aufbewahrt wurde. Aus mikrobiologischer Sicht sollte das Arzneimittel sofort verwendet werden. Falls sie nicht sofort verwendet wird,ist der Anwender für die Dauer und Bedingungen der Aufbewahrung verantwortlich, die normalerweise 24 Stunden bei 2°C bis 8°C nicht überschreiten sollte, es sei denn die Verdünnung hat unter kontrollierten und validierten aseptischen Bedingungen stattgefunden.

Infusionslösung: Die chemische und physikalische Stabilität wurde über einen Zeitraum von 4 Stunden bei Raumtemperatur (unter 25°C) nachgewiesen. Aus mikrobiologiger Sicht sollte das Arzneimittel sofort eingesetzt werden. Falls sie nicht sofort verwendet wird,ist der Anwender für die Dauer und Bedingungen der Aufbewahrung verantwortlich, die normalerweise 24 Stunden bei 2°C bis 8°C nicht überschreiten sollte, es sei denn die Verdünnung hat unter kontrollierten und validierten aseptischen Bedingungen stattgefunden.

6.4 besondere vorsichtsmaßnahmen für die aufbewahrung

Nicht über 25°C lagern.Nicht einfrieren.

In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

Lagerungsbedin­gungen des verdünnten Arzneimittels siehe Abschnitt 6.3.

6.5 art und inhalt des behältnisses

Jeder Umkarton enthält:

Docetaxel Teva Pharma 20 mg Durchstechflasche

6 ml Klarglas- Durchstechflasche Typ I mit einem Bromobutyl-Gummistopfen und einem flip-off-Verschluss.

Diese Durchstechflasche enthält 0,72 ml Docetaxel-Lösung in Polysorbat 80 in einer

Konzentration von 27,73 mg/ml (Füllvolum während der Entwicklung von Docetaxel fes

mg/0,88 ml). Dieses Füllvolumen wurde um einen Flüssigkeitsverlust bei der

Herstellung der Basislösung durch Schaumbildung, Haften an der Glasbehälterwand und „totes Volumen“ ausgleichen zu können. Diese Mehrfüllung gewährleistet, dass nach der Verdünnung mit dem gesamten Inhalt des beigefügten Lösungsmittels der Docetaxel-Durchstechflasche ein Minimum an entnehmbarem Volumen der Basislösung von 2 ml vorhanden ist, das 10 mg/ml Docetaxel enthält und somit dem ausgewiesenen Gehalt von 20 mg je Durchstechflasche entspricht.

Lösungsmittel für Docet Teva Pharma 20 mg Durchstechflasche

6 ml Klarglas- Durchstechflasche Typ I mit einem Bromobutyl-Gummistopfen und einem flip-off-Verschluss.

Die Lösungsmittel- Durchstechflasche enthält 1,28 ml Wasser für Injektionszwecke (Füllvolumen: 1,71 ml). Das Hinzufügen des gesamten Inhalts der Lösungsmittel­Durchstechflas­che zu dem Inhalt der Durchstechflasche des Docetaxel Teva Pharma 20 mg-tes zur Herstellung einer Infusionslösung gewährleistet eine Konzentration von Docetaxel in der Basislösung.

Bei der Zubereitung der Docetaxel Teva Pharma-Lösungen sollten die beim Umgang mit Zytostatika erforderlichen Vorsichtsmaßnahmen getroffen werden. Das Tragen von Schutzhandschuhen wird empfohlen.

Bei Kontaminationen der Haut mit dem Infusionslösun­gskonzentrat, der Basislösung oder der fertigen Infusionslösung muss umgehend mit Seife und Wasser gründlich gereinigt werden. Nach Schleimhautkon­takten sofort mit viel Wasser spülen.

Zubereitung der Infusionslösung

a) Zubereitung der Docetaxel Teva Pharma Basislösung (10 mg Docetaxel/ml)

Falls die Durchstechflaschen im Kühlschrank aufbewahrt wurden, so lassen Sie die erforderliche Anzahl der Docetaxel Teva Pharma Packungen für 5 Minuten bei Raumtemperatur (unter 25°C) stehen.

Entnehmen Sie aseptisch den gesamten Inhalt des Lösungsmittels für Docetaxel Teva Pharma mit einer Spritze und Nadel, indem Sie die Durchstechflasche schräg halten.

Injizieren Sie den gesamten Inhalt der Spritze in die zugehörige Docetaxel Teva PharmaDurchstechflas­che.

Entfernen Sie Spritze und Nadel und mischen Sie mindestens 45 Sekunden lang durch vorsi Hin-und-her-Kippen mit der Hand. Schütteln Sie die Lösung nicht.

Lassen Sie die Durchstechflasche mit der Basislösung 5 Minuten bei Raumtemperatur (unter 25°C) stehen und prüfen Sie dann, ob die Lösung homogen und klar ist (Schaumbildung ist auch nach 5 Minuten normal und auf das Polysorbat 80 in der Zusammensetzung zurückzuführen).

Die Basislösung enthält 10 mg/ml Docetaxel und muss sofort für die Zubereitung der Infusionslösung eingesetzt werden, obwohl die chemisch-physikalische Prüfung eine Stabilität der Basislösung über

einen Zeitraum von 8 Stunden bei Aufbewahrung zwischen (unter 25°C) erwiesen hat.

°C oder bei Raumtemperatur

b) Zubereitung der fertigen Infusionslösung

Um die erforderliche Dosis für den Patienten zu erhalten, können mehrere Durchstechflaschen mit Basislösung nötig sein. Basierend auf der erforderlichen Dosis für den Patienten (ausgedrückt in mg), entnehmen Sie aseptisch mit einer graduierten Spritze mit Nadel das benötigte Volumen an Basislösung (diese enthält 10 mg/ml Docetaxel) aus der entsprechenden Anzahl von BasislösungDur­chstechflaschen. Bei einer Dosis von mg Docetaxel benötigen Sie beispielsweise 14 ml Docetaxel-Basislösung.

Injizieren Sie das erforderliche Volumen an Basislösung in einen 250 ml-Nicht-PVC-Infusionsbeutel, welcher entweder eine 5%ige Glukose- oder Natriumchlorid 9 mg/ml (0,9%) Lösung zur Infusion enthält.

Falls eine größere Dos 200 mg Docetaxel benötigt wird, ist ein größeres Volumen an

Infusionsmedium zu verwenden, so dass eine Konzentration von 0,74 mg/ml Docetaxel nicht überschritten

Mischen Sie den Inhalt des Infusionsbeutels bzw. der Infusionsflasche per Hand durch hin und her

ie Docetaxel Teva Pharma Infusionslösung sollte innerhalb von 4 Stunden verwendet und als nstündige Infusion bei Raumtemperatur (unter 25°C) unter normalen Lichtverhältnissen aseptisch rabreicht werden.

Wie bei allen parenteral zu verabreichenden Produkten, sollte die Docetaxel Teva Pharma Basislösung und die Infusionslösung vor Gebrauch visuell überprüft werden. Lösungen, die einen Niederschlag enthalten, sollten verworfen werden.

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu entsorgen.

7. inhaber der zulassung

Teva Pharma B.V. Computerweg 10 3542 DR Utrecht Niederlande

8. zulassungsnummer

EU/1/10/662/001

Europäischen

9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER ZU

21.10.2010