Donepezil AAA 5 mg Filmtabletten - Zusammengefasste Informationen

1.    bezeichnung des arzneimittels

Donepezil AAA® 5 mg Filmtabletten

Donepezil AAA® 10 mg Filmtabletten

2.    qualitative und quantitative zusammensetzung

Donepezil AAA 5 mg Filmtabletten

1 Filmtablette enthält 5 mg Donepezilhydrochlo­rid (entsprechend 4,56 mg Donepezil).

Donepezil AAA 10 mg Filmtabletten

1 Filmtablette enthält 10 mg Donepezilhydrochlo­rid (entsprechend 9,12 mg Donepezil).

Sonstiger Bestandteil mit bekannter Wirkung

Donepezil AAA 5 mg Filmtabletten

1 Filmtablette enthält 81 mg Lactose.

Donepezil AAA 10 mg Filmtabletten

1 Filmtablette enthält 162,1 mg Lactose.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe, Abschnitt 6.1.

3.    darreichungsform

Filmtablette.

Donepezil AAA 5 mg Filmtabletten

Weiße bis cremefarbene, runde, bikonvexe Filmtabletten mit einem Durchmesser von ca. 7 mm.

Donepezil AAA 10 mg Filmtabletten

Weiße bis cremefarbene, runde, Filmtabletten mit einer Bruchkerbe auf einer Seite und einem Durchmesser von ca. 9 mm. Die Tablette kann in gleiche Dosen geteilt werden.

4.  klinische angaben

4.1  anwendungsgebiete

Donepezil AAA Filmtabletten sind indiziert zur symptomatischen Behandlung der leichten bis mittelschweren Alzheimer-Demenz.

4.2    dosierung und art der anwendung

Dosierung

Erwachsene/ältere Patienten:

Die Behandlung wird mit 5 mg/Tag (Einmaldosis pro Tag) begonnen. Die 5 mg-Dosis sollte für mindestens einen Monat aufrechterhalten werden, um eine Beurteilung des frühesten klinischen Ansprechens auf die Behandlung zu ermöglichen und damit Steady-State-Konzentrationen von Donepezil zu erreichen. Nach einer einmonatigen klinischen Beurteilung der Behandlung mit 5 mg pro Tag kann die Dosis von Donepezil AAA auf 10 mg pro Tag (Einmaldosis pro Tag) erhöht werden. Die empfohlene Maximaldosis pro Tag beträgt 10 mg. Dosen, die 10 mg proTag überschreiten, wurden in

klinischen Studien nicht untersucht.

Die Behandlung sollte durch einen in der Diagnose und Therapie der Alzheimer-Demenz erfahrenen Arzt begonnen und überwacht werden. Die Diagnose sollte gemäß anerkannten Richtlinien (z. B. DSM IV, ICD 10) gestellt werden. Die Therapie mit Donepezil sollte nur begonnen werden, wenn der Patient eine Bezugsperson hat, die die regelmäßige Arzneimittele­innahme überwacht. Die Therapie kann fortgeführt werden, solange der Patient einen therapeutischen Nutzen davon hat. Der klinische Nutzen von Donepezil sollte daher regelmäßig beurteilt werden. Ein Abbruch der Behandlung sollte in Erwägung gezogen werden, wenn ein therapeutischer Effekt nicht länger nachweisbar ist. Ein Ansprechen auf die Behandlung mit Donepezil kann im Einzelfall nicht vorausgesagt werden.

Nach Absetzen der Behandlung wird ein langsames Abklingen der günstigen Wirkung von Donepezil AAA beobachtet.

Kinder und Jugendliche:

Donepezil AAA wird nicht für den Einsatz bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren empfohlen.

Patienten mit Funktionsstörungen von Nieren und Leber:

Bei Patienten mit Funktionsstörungen der Nieren kann das gleiche Dosierungsschema angewendet werden, da die Clearance von Donepezilhydrochlo­rid hierdurch nicht beeinflusst wird.

Aufgrund der Möglichkeit erhöhter Wirkstoffspiegel bei leichten bis mittelschweren Funktionsstörungen der Leber (siehe Abschnitt 5.2) sollte eine Dosissteigerung entsprechend der individuellen Verträglichkeit erfolgen. Zu Patienten mit schwerer Leberfunktion­seinschränkung liegen keine Daten vor.

Art der Anwendung

Donepezil AAA Filmtabletten sollten am Abend kurz vor dem Schlafengehen eingenommen werden. Bei Schlafstörungen einschließlich abnormer Träume, Albträume oder Schlaflosigkeit (siehe Abschnitt 4.8) kann die morgendliche Einnahme von Donepezil AAA Filmtabletten in Erwägung gezogen werden.

4.3    gegenanzeigen

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff, Piperidinderivaten oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile.

4.4    besondere warnhinweise und vorsichtsmaßnahmen für die anwendung

Die Anwendung von Donepezil bei Patienten mit schwerer Alzheimer-Demenz, anderen Formen von Demenz oder anderen Gedächtnisstörungen (z. B. altersbedingter kognitiver Abbau), wurde nicht untersucht.

Anästhesie

Da es sich bei Donepezil um einen Cholinesterase­hemmer handelt, ist es wahrscheinlich, dass während einer Anästhesie die Wirkung von Muskelrelaxantien des Succinylcholin-Typs durch das Arzneimittelver­stärkt wird.

Kardiovaskuläre Erkrankungen

Aufgrund ihrer pharmakologischen Wirkungsweise können Cholinesterase­hemmer vagotone Wirkungen auf die Herzfrequenz ausüben (z. B. Bradykardie). Die Möglichkeit dieser Wirkung kann insbesondere bei Patienten mit Sinusknotensyndrom (Sick-Sinus-Syndrom) oder anderen supraventrikulären Störungen der Erregungsleitung des Herzens, wie sinoatrialem oder atrioventrikulärem Block, von Bedeutung sein.

Es liegen Berichte über Synkopen und Krampfanfälle vor. Bei der Untersuchung dieser Patienten sollte die Möglichkeit eines Herzblocks oder einer verlängerten Sinuspause berücksichtigt werden.

Nach Markteinführung wurden Fälle von QTc-Intervallverlänge­rung und Torsade de Pointes berichtet (siehe Abschnitte 4.5 und 4.8). Vorsicht ist geboten bei Patienten mit bestehender QTc-Verlängerung oder QTc-Verlängerung in der Familienanamnese, bei Patienten, die mit Arzneimitteln behandelt werden, die das QTc-Intervall beeinflussen, oder bei Patienten mit relevanter bestehender Herzerkrankung (z. B. nicht kompensierte Herzinsuffizienz, kürzlich aufgetretener Herzinfarkt, Bradyarrhythmien) oder Elektrolytstörungen (Hypokaliämie, Hypomagnesiämie). Eine klinische Überwachung (EKG) kann erforderlich sein.

Gastrointestinale Erkrankungen

Bei Patienten mit einem erhöhten Risiko zur Bildung von Magen und Darmulcera, z. B. Patienten mit Ulcera in der Anamnese oder gegenwärtig mit nichtsteroidalen Antirheumatika (NSAR) behandelten Patienten, sollte auf entsprechende Symptome geachtet werden. Mit Donepezil AAA durchgeführte klinische Studien zeigten jedoch im Vergleich mit Placebo keine erhöhte Inzidenzrate peptischer Ulcera oder gastrointestinaler Blutungen.

Urogenitalsystem

Obwohl entsprechende Nebenwirkungen in klinischen Studien zu Donepezil nicht beobachtet wurden, können Cholinomimetika zu Blasenentleerun­gsstörungen führen.

Neurologische Störungen

Krampfanfälle: Es wird angenommen, dass Cholinomimetika ein gewisses Potential besitzen generalisierte Krampfanfälle auszulösen. Die Anfallsaktivität kann jedoch auch eine Manifestation der Alzheimer Krankheit sein. Cholinomimetika können extrapyramidale Symptome verstärken oder auslösen.

Malignes neuroleptisches Syndrom (MNS)

Über MNS, einen potentiell lebensbedrohlichen Zustand, charakterisiert durch Hyperthermie, Muskelsteifigkeit, vegetative Instabilität, Veränderung des Bewusstseins und Erhöhung der Creatinkinase (CK), wurde sehr selten im Zusammenhang mit Donepezil berichtet, insbesondere bei Patienten, die gleichzeitig Antipsychotika einnahmen. Weitere Symptome können eine Myoglobinurie (Rhabdomyolyse) und akutes Nierenversagen sein. Wenn ein Patient Symptome eines MNS entwickelt oder unklares, hohes Fieber hat ohne eine zusätzliche klinische Manifestation des MNS, muss die Behandlung abgebrochen werden.

Erkrankungen der Atemwege

Aufgrund ihrer cholinomimetischen Wirkungsweise sollten Cholinesterase­hemmer bei Patienten mit Asthma oder obstruktiven Lungenerkrankungen in der Anamnese mit Vorsicht verschrieben werden. Die Anwendung von Donepezil AAA zusammen mit anderen Acetylcholines­terasehemmern sowie mit Agonisten oder Antagonisten des cholinergen Systems sollte vermieden werden.

Schwere Leberfunktion­sstörung

Es liegen keine Daten zu Patienten mit schwerer Leberfunktion­sstörung vor.

Mortalität in klinischen Studien zu vaskulärer Demenz

In drei sechsmonatigen klinischen Studien wurden Patienten untersucht, die die NINDS-AIREN- Kriterien für wahrscheinliche oder mögliche vaskuläre Demenz (VaD) erfüllten. Anhand der NINDS-AIREN- Kriterien wurden entwickelt zur Identifikation von Patienten, deren Demenz ausschließlich vaskulär bedingt ist und zum Ausschluss derer mit Alzheimer Erkrankung. In der ersten Studie lagen die Mortalitätsraten bei 2/198 (1,0%) für Donepezilhydrochlo­rid 5 mg, bei 5/206 (2,4%) für Donepezilhydrochlo­rid 10 mg und 7/199 (3,5%) für Placebo. In der zweiten Studie lagen die Mortalitätsraten bei 4/208 (1,9%) für Donepezilhydrochlo­rid 5 mg, bei 3/215 (1,4%) für Donepezilhydrochlo­rid 10 mg und 1/193 (0,5%) für Placebo. In der dritten Studie lagen die Mortalitätsraten bei 11/648 (1,7%) für Donepezilhydrochlo­rid 5 mg und 0/326 (0%) für Placebo. Die Mortalitätsrate der drei Studien zu vaskulärer Demenz zusammengefasst war prozentual höher in der Donepezilhydrochlo­rid-Gruppe (1,7%) verglichen mit der Placebogruppe (1,1%). Dieser Unterschied ist jedoch statistisch nicht signifikant. Die Mehrheit der Todesfälle der Patienten, die entweder

Donepezilhydrochlo­rid oder Placebo erhielten, scheint in verschiedenen vaskulär bedingten Ursachen begründet zu sein, was bei einer älteren Population mit vaskulärer Erkrankung zu erwarten ist. Eine Analyse aller schwerwiegenden nicht tödlichen und tödlichen vaskulären Ereignisse zeigte keinen Unterschied in der Häufigkeit des Auftretens in der Donepezilhydrochlo­rid-Gruppe verglichen mit der Placebogruppe. In gepoolten Studien zur Alzheimer Erkrankung (n = 4.146) und wenn diese Studien zur Alzheimer Erkrankung gepoolt wurden mit anderen Demenz-Studien inklusive der Studien zur vaskulären Demenz (total n = 6.888), war die Mortalitätsrate in der Placebogruppe prozentual höher als in der Donepezilhydrochlo­rid-Gruppe.

Sonstige Bestandteile

Dieses Arzneimittel enthält Lactose. Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, völligem Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten dieses Arzneimittel nicht einnehmen.

4.5    wechselwirkungen mit anderen arzneimitteln und sonstige wechselwirkungen

Donepezilhydrochlo­rid und/oder dessen Metaboliten hemmen beim Menschen nicht den Stoffwechsel von Theophyllin, Warfarin, Cimetidin oder Digoxin. Der Stoffwechsel von Donepezilhydrochlo­rid wird durch eine gleichzeitige Anwendung von Digoxin oder Cimetidin nicht beeinflusst.

In-vitro -Untersuchungen haben gezeigt, dass die Cytochrom-P450-Isoenzyme 3A4 und in geringerem Maß 2D6 am Metabolismus von Donepezil beteiligt sind. In vitro- Studien zu Arzneimittelwechsel­wirkungen haben zeigten, dass Ketoconazol und Chinidin, die Inhibitoren für CYP3A4 und 2D6– darstellen, den Metabolismus von Donepezil hemmen. Daher könnten diese und andere CYP3A4-Inhibitoren, wie Itraconazol und Erythromycin, sowie CYP2D6-Inhibitoren, wie Fluoxetin, den Metabolismus von Donepezil hemmen. In einer Studie mit gesunden Freiwilligen erhöhte Ketoconazol die mittleren Donepezil-Konzentrationen um etwa 30%. Enzyminduktoren, wie Rifampicin, Phenytoin, Carbamazepin und Alkohol, könnten die Plasmaspiegel von Donepezil erniedrigen. Da das Ausmaß der Hemmung oder Induktion unbekannt ist, sollten solche Arzneimittelkom­binationen nur mit Vorsicht angewandt werden.

Donepezilhydrochlo­rid verfügt über das Potential, die Wirkung anderer Arzneimittel mit anticholinerger Aktivität zu beeinflussen. Darüber hinaus besteht die Möglichkeit einer synergistischen Wirkung bei gleichzeitiger Behandlung mit Arzneimitteln wie Succinylcholin, anderen Arzneimitteln mit neuromuskulärer Blockwirkung oder cholinergen Agonisten sowie Beta-Blockern die eine Wirkung auf die kardiale Erregungsleitun­g haben.

Im Zusammenhang mit Donepezil wurden Fälle von QTc-Intervallverlänge­rung und Torsade de Pointes berichtet. Vorsicht ist geboten, wenn Donepezil in Kombination mit anderen Arzneimitteln angewendet wird, die bekanntermaßen das QTc-Intervall verlängern, und eine klinische Überwachung (EKG) kann erforderlich sein. Beispiele sind:

4.6   fertilität, schwangerschaft und stillzeit

Schwangerschaft

Es liegen keine hinreichenden Daten für die Anwendung von Donepezil bei Schwangeren vor. Tierexperimentelle Studien haben keinen teratogenen Effekt, jedoch eine peri- und postnatale Toxizität (siehe Abschnitt 5.3). Das mögliche Risiko für Menschen ist nicht bekannt.

Wenn keine unbedingte Notwendigkeit besteht, sollte Donepezil nicht während der Schwangerschaft eingenommen werden.

Stillzeit

Donepezil geht in die Milch von Ratten über. Es ist nicht bekannt, ob Donepezilhydrochlo­rid beim

Menschen in die Milch übergeht, und es wurden keine Studien an stillenden Frauen durchgeführt. Daher sollten Frauen, die Donepezil einnehmen, nicht stillen.

Fertilität

In Tierstudien wurden keine Auswirkungen auf die Fertilität beobachtet (siehe Abschnitt 5.3).

Es liegen jedoch keine entsprechenden Daten hinsichtlich der Auswirkungen auf die Fertilität beim Menschen vor.

4.7    auswirkungen auf die verkehrstüchtigkeit und die fähigkeit zum bedienen von maschinen

Donepezil hat geringen oder mäßigen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen. Alzheimer-Demenz kann zu einer Beeinträchtigung der Verkehrstüchtigkeit und der Fähigkeit, Maschinen zu bedienen, führen. Außerdem kann Donepezil Müdigkeit, Schwindel und Muskelkrämpfe verursachen, am ehesten zu Beginn der Therapie oder bei Dosiserhöhung. Die Fähigkeit von mit Donepezil behandelten Alzheimer-Patienten am Straßenverkehr teilzunehmen oder komplizierte Maschinen zu bedienen, sollte regelmäßig vom behandelnden Arzt überprüft werden.

4.8    nebenwirkungen

Die häufigsten unerwünschten Ereignisse sind Diarrhö, Muskelkrämpfe, Müdigkeit, Übelkeit, Erbrechen und Schlaflosigkeit.

Nebenwirkungen, die häufiger als in Einzelfällen berichtet wurden, sind nachfolgend nach

Systemorganklassen und Häufigkeit gelistet. Bei der Bewertung von Nebenwirkungen werden folgende Häufigkeiten werden zugrunde gelegt: sehr häufig (≥ 1/10), häufig (≥ 1/100, < 1/10), gelegentlich (≥ 1/1.000, < 1/100), selten (≥ 1/10.000, < 1/1.000), sehr selten (< 1/10.000), nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

*Bei der Untersuchung von Patienten mit Synkopen oder Krampfanfällen sollte die Möglichkeit eines Herzblocks oder einer verlängerten Sinuspause berücksichtigt werden (siehe Abschnitt 4.4).

Halluzinationen, Erregungszustände, aggressives Verhalten, ungewöhnliche Träume und Albträume, waren nach Dosisreduzierung oder Absetzen der Behandlung reversibel.

In Fällen nicht erklärbarer Leberdysfunktion sollte ein Absetzen von Donepezil erwogen werden.

**** Es liegen Berichte vor, dass Rhabdomyolyse unabhängig von dem Malignen Neuroleptischen Syndrom auftritt und in engem zeitlichem Zusammenhang mit Beginn der Therapie mit Donepezil oder einer Dosiserhöhung steh­t.

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.

Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung dem

Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte

Abt. Pharmakovigilanz

Kurt-Georg-Kiesinger Allee 3

D-53175 Bonn

Webseite:

anzuzeigen.

4.9    überdosierung

Die geschätzte mittlere letale Dosis von Donepezilhydrochlo­rid nach Verabreichung einer einzelnen oralen Dosis an Mäuse und Ratten lag bei 45 bzw. 32 mg/kg oder etwa dem 225– bzw. 160fache der für den Menschen empfohlenen Maximaldosis von 10 mg pro Tag.

An Tieren wurden dosisbezogene Anzeichen einer cholinergen Stimulation beobachtet, dazu gehörten Herabsetzung der Spontanbewegungen, Bauchlage, schwankender Gang, Tränenabsonderung, klonische Konvulsionen, Atemdepression, Speichelfluss, Pupillenverengung, Faszikulationen und erniedrigte Oberflächentem­peratur des Körpers.

Eine Überdosierung von Cholinesterase­hemmern kann zu einer cholinergen Krise führen, die durch starke Übelkeit, Erbrechen, Speichelfluss, Schweißausbrüche, Bradykardie, Hypotonie, Atemdepression, Kollaps und Krampfanfälle gekennzeichnet ist. Zunehmende Muskelschwäche ist möglich, was bei Beteiligung der Atemmuskulatur zum Tode führen kann.

Wie bei allen anderen Überdosierungen sollten allgemeine Unterstützungsmaßnah­men zur Anwendung kommen. Tertiäre Anticholinergika wie z. B. Atropin können als Antidot bei einer Überdosis von Donepezil- eingesetzt werden. Auf Wirkung titriertes intravenöses Atropinsulfat wird empfohlen: eine Initialdosis von 1,0 bis 2,0 mg i.v. mit nachfolgenden Dosen auf der Basis des klinischen Ansprechens. Bei anderen Cholinomimetika wurden atypische Reaktionen des Blutdrucks und der Herzfrequenz beobachtet, wenn diese gleichzeitig mit quaternären Anticholinergika wie z. B. Glycopyrrolat angewendet wurden. Es ist nicht bekannt, ob Donepezilhydrochlo­rid und/oder dessen Metaboliten durch Dialyse (Hämodialyse, Peritonealdialyse oder Hämofiltration) entfernt werden können.

5.  pharmakologische eigenschaften

5.1   pharmakodynamische eigenschaften

Pharmakothera­peutische Gruppe: Antidementiva, Cholinesterase­hemmer, ATC-Code: N06DA02.

Wirkmechanismus

Bei Donepezilhydrochlo­rid handelt es sich um einen spezifischen und reversiblen Inhibitor der Acetylcholines­terase, der im Gehirn überwiegenden Cholinesterase. Donepezilhydrochlo­rid ist als Hemmer dieses Enzyms in vitro über 1000mal stärker wirksam als bei der Hemmung der Butyrylcholines­terase, eines Enzyms, das in erster Linie außerhalb des zentralen Nervensystems vorkommt.

Alzheimer-Demenz

Bei Patienten mit Alzheimer-Demenz führte die Gabe einer einmal täglichen Dosis von 5 mg bzw. 10 mg Donepezilhydrochlo­rid in klinischen Studien zu einer Steady-State-Inhibierung der Aktivität der Acetylcholines­terase (gemessen in Erythrozytenmem­branen) von 63,6% bzw. 77,3% (Messung nach Dosisapplikation). Es konnte gezeigt werden, dass die durch Donepezilhydrochlo­rid bewirkte Hemmung der Acetylcholines­terase (AChE) in den roten Blutkörperchen mit den Veränderungen in der ADAS-cog, einer empfindlichen Skala, die bestimmte Bereiche der Wahrnehmung untersucht, korreliert. Das Potential von Donepezilhydrochlo­rid, die neuropathologische Grunderkrankung in ihrem Verlauf zu beeinflussen, ist nicht untersucht worden. Daher kann nicht der Schluss gezogen werden, dass Donepezil eine Wirkung auf das Fortschreiten der Erkrankung hat.

Die Wirksamkeit der Behandlung mit Donepezil wurde in vier Placebokontro­llierten Studien untersucht. Die Behandlungsdauer betrug in 2 dieser Studien 6 Monate und in 2 Studien 1 Jahr.

Nach der 6-monatigen Studie fand am Ende der Behandlung mit Donepezil eine Auswertung statt, in der eine Kombination von drei Wirksamkeitskri­terien benutzt wurde: ADAS-cog (ein Maßstab für die kognitive Leistung), CIBIC-plus (Clinician Interview Based Impression of Change with Caregiver Input -ein Maßstab für die Globalfunktion) und ADL (Activities of Daily Living Subscale of the Clinical

Dementia Rating Scale – ein Maßstab für die Fähigkeit, in der Gesellschaft, zu Hause, bei Hobbys und persönlicher Pflege zurechtzukommen).

Patienten, die die u.g. Kriterien erfüllten, galten als Responder.

Response = Verbesserung in der ADAS-cog um mindestens 4 Punkte

Keine Verschlechterung des CIBIC

Keine Verschlechterung der Aktivitäten des täglichen Lebens (ADL) anhand der Subskala der Clinical

Dementia Rating Scale

* p<0,05

p<0,01

Donepezil bewirkte einen dosisabhängigen statistisch signifikanten Anstieg des Anteils an Patienten, die als Responder definiert waren.

5.2    Pharmakokinetische Eigenschaften

Resorption

Maximale Plasmaspiegel werden etwa 3 bis 4 Stunden nach oraler Anwendung erreicht. Die Plasmakonzentra­tionen und die Fläche unter der Kurve steigen proportional zur Dosis an. Die terminale Halbwertszeit liegt bei ca. 70 Stunden, so dass die Gabe von je einer Tagesdosis über mehrere Tage langsam zu einem Steady-State führt. Ein näherungsweiser Steady-State wird innerhalb von 3 Wochen nach Beginn der Therapie erreicht. Wenn der Steady-State einmal erreicht ist, zeigen die Donepezilhydrochlo­rid-Plasmakonzentra­tionen und die zugehörige pharmakodynamische Aktivität nur geringe Tagesschwankungen. Die Resorption von Donepezilhydrochlo­rid wurde durch Nahrungsaufnahme nicht beeinflusst.

Verteilung

Donepezilhydrochlo­rid ist beim Menschen zu etwa 95% an Plasmaproteine gebunden. Die Plasma-ProteinBindung des aktiven Metaboliten 6-O-Desmethyl-Donepezil ist nicht bekannt. Die Verteilung von Donepezilhydrochlo­rid in den verschiedenen Geweben des Körpers ist nicht endgültig untersucht worden. In einer an gesunden männlichen Probanden vorgenommenen Studie zum Substanzgleichge­wicht konnten jedoch 240 Stunden nach Gabe einer einmaligen Dosis von 5 mg 14C-markiertem Donepezilhydrochlo­rid etwa 28% der markierten Substanz nicht wiedergewonnen werden. Dies legt den Schluss nahe, dass Donepezilhydrochlo­rid und/oder dessen Metaboliten möglicherweise für mehr als 10 Tage im Körper verbleiben.

Biotransforma­tion/Eliminati­on

Donepezilhydrochlo­rid wird sowohl mit dem Urin in unveränderter Form ausgeschieden als auch durch das Cytochrom-P450-System zu mehreren Metaboliten verstoffwechselt, von denen nicht alle identifiziert wurden. Nach Gabe einer einmaligen Dosis von 5 mg 14C- markiertem Donepezilhydrochlo­rid lag die Plasmaradioak­tivität , ausgedrückt als Prozentsatz der applizierten Dosis, in erster Linie als unverändertes Donepezilhydrochlo­rid vor (30%), 6-O-Desmethyl-Donepezil (11% – einziger Metabolit der eine dem Donepezilhydrochlo­rid ähnliche Aktivität zeigt), Donepezil-cis-N-oxid (9%), 5-O-Desmethyl-Donepezil (7%) und das Glucuronidkonjugat von 5-O-Desmethyl-Donepezil (3%). Etwa 57% der gesamten verabreichten Radioaktivität wurden aus dem Urin (17% als unverändertes Donepezil) und 14,5% aus den Fäzes wiedergewonnen. Dies legt den Schluss nahe, dass Biotransformation und Ausscheidung über den Urin die primären Eliminationswege darstellen. Es bestehen keine Nachweise für die Annahme, dass eine

enterohepatische Rezirkulation von Donepezilhydrochlo­rid und/oder irgendeines seiner Metaboliten stattfindet.

Der Abfall der Donepezil-Konzentrationen im Plasma erfolgt mit einer Halbwertszeit von etwa 70 Stunden. Geschlecht, Rasse und Rauchgewohnheiten haben keinen klinisch signifikanten Einfluss auf die Plasmakonzentra­tionen von Donepezilhydrochlo­rid. Die Pharmakokinetik von Donepezil wurde nicht bei älteren gesunden Menschen oder bei Alzheimer-Patienten oder Patienten mit vaskulärer Demenz untersucht. Jedoch stimmen die mittleren Plasmaspiegel bei Patienten weitgehend mit denen von jungen gesunden Freiwilligen überein.

Patienten mit leichter bis mittelschwerer Funktionsstörung der Leber wiesen im Steady state höhere Konzentrationen von Donepezil auf: Erhöhung der mittleren AUC um 48% der mittleren Cmax um 39% (siehe Abschnitt 4.2).

5.3    präklinische daten zur sicherheit

Breit angelegte Tests an Versuchstieren zeigten, dass diese Substanz nur wenige Wirkungen ausübt, die von der beabsichtigten pharmakologischen Wirkung abweichen und die mit seiner Wirkung als cholinerges Stimulans in Zusammenhang stehen (siehe Abschnitt 4.9).

Donepezil wirkt nicht mutagen in Bakterien- oder Säuger-Zell-Mutationstests. Klastogene Effekte konnten vereinzelt in vitro bei Konzentrationen beobachtet werden, die bereits zelltoxisch wirken und mehr als 3000mal höher lagen als die Plasma-Konzentrationen im Steady state. Im Mäuse-Mikronukleus-Modell in vivo wurden keine klastogenen oder andere genotoxische Effekte beobachtet. LangzeitKanze­rogenitätsstu­dien an Ratten und Mäusen erbrachten keine Hinweise auf ein onkogenes Potential.

Donepezilhydrochlo­rid zeigte keine Auswirkungen auf die Fruchtbarkeit von Ratten und erwies sich bei Ratten oder Kaninchen als nicht teratogen, hatte jedoch eine leichte Auswirkung auf Totgeburten und frühes Überleben der Jungen, wenn trächtigen Ratten in der 50-fachen Humandosis verabreicht wurde (siehe Abschnitt 4.6).

6   pharmazeutische angaben

6.1   liste der sonstigen bestandteile

Tablettenkern

Mikrokristalline Cellulose

Lactose-Monohydrat

Hydroxypropyl­cellulose (Ph. Eur.)

Maisstärke

Magnesiumstearat (Ph. Eur.) [pflanzlich]

Filmüberzug

Hypromellose

Talkum

Macrogol (6000)

Titandioxid

6.2    inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

6.3    dauer der haltbarkeit

5 Jahre

6.4    besondere vorsichtsmaßnahmen für die aufbewahrung

Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedin­gungen erforderlich.

6.5    art und inhalt des behältnisses

Donepezil AAA 5 mg Filmtabletten

Al/PVC-PE-PVdC Blisterpackungen mit 28, 56, 98 Filmtabletten oder Al/PVC Blisterpackungen mit 28, 56, 98 Filmtabletten.

Donepezil AAA 10 mg Filmtabletten

Al/PVC-PE-PVdC Blisterpackungen mit 28, 56, 98 Filmtabletten oder Al/PVC Blisterpackungen mit 28, 56, 98 Filmtabletten.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

6.6    besondere vorsichtsmaßnahmen für die beseitigung

Keine besonderen Anforderungen.

7.    inhaber der zulassung

AAA-Pharma GmbH

Flugfeld-Allee 24 71034 Böblingen

Deutschland

E-Mail:

8.  zulassungsnummern

85051.00.00

85052.00.00

9.    datum der erteilung der zulassung/verlängerung der zulassung

Datum der Erteilung der Zulassungen: 15. September 2011

Datum der letzten Verlängerung der Zulassungen: 29. Juni 2016

10.    stand der information

10.2022