Doxorubicin HEXAL 2 mg/ml - Zusammengefasste Informationen

1.    bezeichnung des arzneimittels

Doxorubicin HEXAL 2 mg/ml

Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung

2.    qualitative und quantitative zusammensetzung

1 ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung enthält 2 mg Doxorubicinhy­drochlorid.

1 Durchstechflasche mit 5 ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung enthält 10 mg Doxorubicinhy­drochlorid.

1 Durchstechflasche mit 25 ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung enthält 50 mg Doxorubicinhy­drochlorid.

1 Durchstechflasche mit 50 ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung enthält 100 mg Doxorubicinhy­drochlorid.

1 Durchstechflasche mit 100 ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung enthält 200 mg Doxorubicinhy­drochlorid.

Sonstiger Bestandteil mit bekannter Wirkung

1 ml Lösung enthält 3,54 mg (0,154 mmol) Natrium.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.

3.    darreichungsform

Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung

Klare, rote Lösung

4.   klinische angaben

4.1   anwendungsgebiete

kleinzelliges Bronchialkarzinom (SCLC) Mammakarzinom fortgeschrittenes Ovarialkarzinom zur intravesikalen Rezidivprophylaxe oberflächlicher Harnblasenkarzinome nach TUR bei Patienten mit hohem Rezidivrisiko zur systemischen Behandlung lokal fortgeschrittener oder metastasierter Harnblasenkarzinome neoadjuvante und adjuvante Therapie des Osteosarkoms fortgeschrittenes Weichteilsarkom des Erwachsenenalters Ewing-Sarkom Frühstadium des Hodgkin-Lymphoms (Stadium I-II) bei schlechter Prognose fortgeschrittenes (Stadium III-IV) Hodgkin-Lymphom hochmaligne Non-Hodgkin-Lymphome Remissionsinduktion bei akuter lymphatischer Leukämie Remissionsinduktion bei akuter myeloischer Leukämie fortgeschrittenes multiples Myelom fortgeschrittenes oder rezidiviertes Endometriumkarzinom Wilms-Tumor (im Stadium II bei hochmalignen Varianten, alle fortgeschrittenen Stadien [III-IV]) fortgeschrittenes papilläres/fo­llikuläres Schilddrüsenkar­zinom anaplastisches Schilddrüsenkar­zinom fortgeschrittenes Neuroblastom fortgeschrittenes Magenkarzinom

4.2    dosierung und art der anwendung

Die Behandlung mit Doxorubicinhy­drochlorid sollte nur von Ärzten, die in der Tumortherapie erfahren sind, in einer Klinik oder in Kooperation mit einer Klinik erfolgen.

Das Risiko der häufig letal verlaufenden Kardiomyopathie sollte vor jeder Anwendung gegen den Nutzen der Doxorubicinhy­drochlorid-Therapie abgewogen werden.

Doxorubicinhy­drochlorid wird in der Monochemotherapie (bei Weichteilsarkomen, Endometriumkar­zinomen und papillären/fo­llikulären Schilddrüsenkar­zinomen) sowie als Bestandteil einer Kombinationsche­motherapie in etablierten Therapieprotokollen angewendet.

Da die Applikationsweisen und Dosierungsempfeh­lungen für Doxorubicinhy­drochlorid stark variieren, können nur allgemeine Richtwerte angegeben werden.

Hinweis

Die Dosierungen von S-liposomalem Doxorubicin und (herkömmlichem) Doxorubicinhy­drochlorid sind unterschiedlich; die beiden Formulierungen können nicht gegeneinander ausgetauscht werden.

Intravenöse Anwendung

Monotherapie

Doxorubicinhy­drochlorid wird als Monotherapie in der Regel in einer Dosierung von 50–80 mg/m2 Körperoberfläche (KOF) als Einzeldosis i.v. alle 3 Wochen angewendet.

Polychemotherapie

Doxorubicinhy­drochlorid wird im Rahmen einer Polychemotherapie in einer Dosierung von 30–60 mg/m2 KOF i.v. alle 3–4 Wochen angewendet. Die exakte Dosierung ist Behandlungspro­tokollen zu entnehmen, die sich in der Therapie der jeweiligen Erkrankung als wirksam erwiesen haben.

Intravesikale Instillation

Zur intravesikalen Rezidivprophylaxe oberflächlicher Harnblasenkarzinome nach TUR bei Patienten mit hohem Rezidivrisiko.

Wöchentliche intravesikale Instillation von 50 mg Doxorubicinhy­drochlorid, gelöst in 25–50 ml isotonischer Natriumchlori­dlösung. Die Verweildauer beträgt in der Regel 1–2 Stunden.

Dosisanpassung bei intravenöser Anwendung

Bei Niereninsuffizienz mit einer GFR < 10 ml/min sollten 75 % der kalkulierten Dosis appliziert werden.

Bei eingeschränkter Leberfunktion sollten Dosismodifikationen vorgenommen werden. Bei einer Erhöhung des Serumbilirubins auf 1,2–3 mg/100 ml sollten 50 % und bei einer Serumbilirubin-Erhöhung von 3,1–5 mg/100 ml sollten 25 % der kalkulierten Dosis gegeben werden. Bei Bilirubin-Konzentrationen über 5 mg/100 ml sollte keine Anwendung von Doxorubicinhy­drochlorid erfolgen (siehe Abschnitt 4.4).

Bei Myelosuppression sowie bei älteren Patienten mit eingeschränkter Knochenmarkreserve sollten ebenfalls Dosisanpassungen erfolgen (siehe Abschnitt 4.4).

Bei übergewichtigen Patienten sollten eine niedrigere Initialdosis oder längere Intervalle zwischen den Zyklen erwogen werden (siehe Abschnitt 4.4).

Art der Anwendung

Die Anwendung ist streng nach Vorschrift durchzuführen. Die Dauer der Anwendung richtet sich nach dem Behandlungspro­tokoll, dabei sollte die maximale kumulative Gesamtdosis nur nach strenger Nutzen-Risiko-Abwägung überschritten werden. Doxorubicinhy­drochlorid kann intravenös als Bolusinjektion innerhalb von Minuten, als Kurzinfusion bis zu 1 Stunde und als Dauerinfusion bis zu 96 Stunden gegeben werden.

Maximale kumulative Gesamtdosis

Die maximale kumulative Gesamtdosis für Doxorubicinhy­drochlorid beträgt 450 bis maximal 550 mg/m2 KOF. Sie sollte bei Patienten mit vorangegangenen Bestrahlungen von Mediastinum und/oder des Herzens, Vorbehandlung mit

Alkylanzien sowie anderen Hochrisiko-Patienten (vorbestehende arterielle Hypertonie > 5 Jahre, vorbestehende koronare, valvuläre oder myokardiale Schädigung, Alter > 70 Jahre) 400 mg/m2 KOF nicht übersteigen. Für Kinder beträgt die maximale kumulative Gesamtdosis 400 mg/m2 KOF.

Bei Erreichen der maximalen Gesamtdosis ist regelmäßig auf die weitere Anwendung von Doxorubicinhy­drochlorid zu verzichten.

Vorsichtsmaßnahmen vor/bei der Handhabung bzw. vor/während der Anwendung des Arzneimittels Doxorubicinhy­drochlorid ist zur intravenösen bzw. intravesikalen Applikation bestimmt und darf weder oral, subkutan, intramuskulär noch intrathekal verabreicht werden. Die intravenöse Anwendung von Doxorubicinhy­drochlorid hat mit besonderer Sorgfalt zu erfolgen. Eine paravenöse Applikation muss unbedingt ausgeschlossen werden, da hierbei regelmäßig schwerste Gewebsnekrosen erfolgen. Die Verabreichung erfolgt über den Schlauch einer angelegten Infusion oder über eine gelegte Injektionsnadel. Vor Verabreichung von Doxorubicinhy­drochlorid sollte mit 5 ml isotonischer Natriumchlori­dlösung die korrekte Lage der Nadel bzw. des Venenkatheters überprüft werden. Auch nach Beendigung der Applikation sind Injektionsnadel bzw. Venenkatheter mit isotonischer Natriumchlori­dlösung oder 5%iger Glucoselösung zu spülen. Eine wiederholte Applikation in dieselbe Vene bzw. eine Applikation in zu kleine Venen oder Venen des Handrückens sollte wegen der Gefahr von Entzündungen bzw. Sklerosierung und Gewebsnekrosen vermieden werden.

4.3    gegenanzeigen

Bei intravenöser Anwendung

Bei intravesikaler Anwendung

4.4    besondere warnhinweise und vorsichtsmaßnahmen für die anwendung

Die Patienten sollten sich von akuten toxischen Wirkungen vorangegangener zytotoxischer Therapien (wie z. B. Stomatitis, Neutropenie, Thrombozytopenie und generalisierte Infektionen) erholt haben, bevor die Behandlung mit Doxorubicin begonnen wird.

Eine Therapie mit Doxorubicin erfordert eine sorgfältige Beobachtung des Patienten und der Laborwerte. Vor und während der Therapie mit Doxorubicin sind Leber- und Nierenfunktion zu überprüfen sowie werden die folgenden Verlaufsunter­suchungen empfohlen (Häufigkeit dieser Untersuchungen in Abhängigkeit von Allgemeinzustand, Dosis und Begleitmedikation):

Falls sich eine Hyperurikämie entwickelt, sollte eine geeignete Therapie eingeleitet werden.

Bei übergewichtigen Patienten (> 130 % des Idealgewichts) ist die systemische Clearance von Doxorubicin reduziert (siehe Abschnitt 4.2).

Kardiotoxizität

Doxorubicinhy­drochlorid ist kardiotoxisch.

Die Risikofaktoren einer Kardiotoxizität sind u. a. aktive oder latente kardiovaskuläre Erkrankungen, vorangegangene oder gleichzeitige Bestrahlungsthe­rapie des mediastinalen oder perikardialen Bereiches, vorangegangene Behandlung mit anderen Anthrazyklinen oder Anthrazendionen in hohen kumulativen Dosen, gleichzeitige Verabreichung von Substanzen, welche die Herzmuskelkon­traktionen unterdrücken können bzw. potenziell kardiotoxische Mittel (z. B. Cyclophosphamid), manifeste arterielle Hypertonie, Patienten mit einem besonderen krankheitsbedingten Zustand wie Anämie, leukämischer Perikarditis und/oder Myokarditis und ein Alter über 70 Jahre. Unter diesen Umständen sollte eine totale kumulative Dosis von 400 mg/m² bei Erwachsenen nicht überschritten werden. Bei Patienten, die hohe kumulative Dosen erhalten und bei solchen, die Risikofaktoren aufweisen, müssen die Herzfunktionen sorgfältig überwacht werden. Doxorubicinhy­drochlorid kann jedoch auch bei niedrigen kumulativen Dosen Kardiotoxizität auslösen und auch dann, wenn keine Risikofaktoren vorauszusehen sind. Besondere Vorsicht ist auch bei Kindern unter 2 Jahren sowie bei der Anwendung im zeitlichen Zusammenhang mit einer Hyperthermie-Behandlung geboten.

Es ist wahrscheinlich, dass die Toxizität von Doxorubicinhy­drochlorid und anderen Anthrazyklinen oder Anthrazendionen additiv ist.

Die Herzfunktion sollte vor Behandlungsbeginn genau untersucht und während der Behandlung sorgfältig überwacht werden, um das Risiko einer Kardiotoxizität, wie sie auch für andere Anthrazyklin-Verbindungen beschrieben wurde, zu verringern.

Kinder und Jugendliche weisen ein erhöhtes Risiko einer Kardiotoxizität, insbesondere einer spät einsetzenden Toxizität, auf.

Weibliche Patienten haben ein höheres Risiko gezeigt als männliche Patienten. Kardiologische Nachuntersuchungen werden empfohlen, um diesen Effekt überwachen zu können.

Das Nutzen-Risiko-Verhältnis einer Doxorubicinhy­drochlorid-Therapie sollte daher bei solchen Patienten vor Behandlungsbeginn abgewogen werden.

Die Wahrscheinlichkeit einer Herzinsuffizienz, die bei einer kumulativen Dosis von 300 mg/m² auf 1–2 % geschätzt wird, erhöht sich langsam bis zu einer totalen kumulativen Dosis von 450–550 mg/m². Bei Überschreiten der maximalen kumulativen Gesamtdosis (Erwachsene 550 mg/m² KOF, bei vorhergehender Thorax-Bestrahlung oder begleitender Alkylans-Therapie 400 mg/m² KOF; Kinder 400 mg/m² KOF) steigt die Häufigkeit der anthrazyklinin­duzierten Kardiomyopathie auch ohne vorbestehende Risikofaktoren rasch an. In Einzelfällen wurde das Auftreten einer Kardiotoxizität jedoch auch bei wesentlich geringerer Gesamtdosis beobachtet. Nach einer kumulativen Gesamtdosis von 550 mg/m² KOF besteht z. B. für die Behandelten ein Risiko von etwa 5 % für das Auftreten einer schweren Herzinsuffizienz. Es wird daher nicht empfohlen, die maximale kumulative Dosis von 550 mg/m² zu überschreiten.

Das Vermeiden von hohen Konzentrationen, wie sie nach i.v.-Bolusinjektion auftreten, reduziert die Kardiotoxizität. Es wird daher empfohlen, Doxorubicinhy­drochlorid vorzugsweise als Infusion zu applizieren.

Für Patientinnen mit Herz-Kreislauf-Erkrankungen in der Anamnese, z. B. Myokardinfarkt innerhalb der letzten 6 Monate vor der Behandlung, gibt es keine Erfahrungswerte. Daher ist bei Patientinnen mit eingeschränkter Herzfunktion besondere Vorsicht geboten. Bei Patienten, die gleichzeitig mit Doxorubicinhy­drochlorid und Trastuzumab behandelt werden, muss die Herzfunktion auf angemessene Weise entsprechend der unten aufgeführten Beschreibung überwacht werden. Für die Gesamtdosis von Doxorubicinhy­drochlorid sind auch alle früheren oder gleichzeitigen Therapien mit anderen kardiotoxischen Verbindungen, einschließlich Anthrazyklinen und Anthrachinonen, zu berücksichtigen.

Vor Einleitung der Therapie mit Doxorubicinhy­drochlorid wird routinemäßig eine Messung der linksventrikulären Ejektionsfraktion (LVEF) empfohlen, und zwar entweder durch MUGA (Multiple Gated Arteriography) oder Echokardiographie. Diese Verfahren sind auch während der Behandlung mit Doxorubicinhy­drochlorid routinemäßig einzusetzen. Die Bewertung der linksventrikulären Funktion ist vor jeder weiteren Verabreichung von

Doxorubicinhy­drochlorid zwingend vorgeschrieben, sobald ein Patient eine über die Lebenszeit kumulative Dosis Anthrazyklin von 550 mg/m² KOF überschreitet oder ein Verdacht auf Kardiomyopathie besteht. Wenn die LVEF im Vergleich zu den Ausgangswerten erheblich gesunken ist, z. B. um > 20 Punkte auf einen Endwert von > 50 % oder um > 10 Punkte auf einen Endwert von < 50 %, müssen die Vorteile einer fortgesetzten Therapie sorgfältig gegen das Risiko einer irreversiblen Herzschädigung abgewogen werden. Es sollte jedoch der aussagekräftigste Test auf eine durch Anthrazyklin verursachte Myokardschädigung, d. h. eine Endomyokardbiopsie, in Betracht gezogen werden.

Alle Patienten, die Doxorubicin erhalten, sollten außerdem routinemäßig einer EKG-Überwachung unterzogen werden. Transiente EKG-Veränderungen, wie abgeflachte T-Wellen, ST-Streckensenkung und benigne Arrhythmien werden nicht als zwingende Indikationen für ein Absetzen der Therapie betrachtet. Eine Verringerung des QRS-Komplexes weist hingegen eher auf eine kardiale Toxizität hin.

Dekompensierte Herzinsuffizienz aufgrund von Kardiomyopathie kann plötzlich auftreten und kann auch nach Abbruch der Therapie vorkommen.

Die kardiotoxische Wirkung von Doxorubicin kann sich in 2 Erscheinungsfor­men manifestieren:

Soforttyp

Die Nebenwirkungen vom Soforttyp treten zumeist innerhalb der ersten 24–48 Stunden nach Einleiten der Therapie auf, sind dosisunabhängig und durch folgende Symptome gekennzeichnet: vorübergehende Arrhythmien (häufig), insbesondere Sinustachykardien (häufig) sowie supraventrikuläre und ventrikuläre Extrasystolen. Sie werden (sehr selten) durch unspezifische EKG-Veränderungen (ST-T-Strecken-Veränderungen, Niedervoltage und verlängerte QT-Zeit) charakterisiert. Diese Veränderungen sind im Allgemeinen reversibel und ihr Auftreten stellt keine Kontraindikation bei der erneuten Anwendung von Doxorubicin dar. Über Tachyarrhythmien, einschließlich vorzeitiger ventrikulärer Kontraktionen und ventrikulärer Tachykardien, Bradykardien sowie über atrioventrikuläre- und Bündelzweigbloc­kaden wurde ebenfalls berichtet. In der Regel sind diese Erscheinungen keine Vorboten einer späten Kardiotoxizität und klinisch nicht relevant. In den meisten Fällen kann die Therapie fortgesetzt werden. Es wurden jedoch auch lebensbedrohliche Arrhythmien während oder wenige Stunden nach der Anwendung von Doxorubicin beobachtet, in Einzelfällen auch akutes Linksherzversagen, Perikarditis oder ein tödliches Perikarditis-Myokarditis-Syndrom.

Spättyp

Die Nebenwirkungen vom Spättyp repräsentieren eine dosisabhängige kumulative Organtoxizität in Form der Kardiomyopathie, welche im Allgemeinen irreversibel und häufig lebensbedrohlich ist. Diese Reaktion tritt üblicherweise im späteren Verlauf der Therapie mit Doxorubicinhy­drochlorid oder binnen 2–3 Monate nach Therapieende auf; es wurden allerdings auch Vorfälle noch später (einige Monate bis Jahre nach Beendigung der Therapie) beobachtet. Sie manifestiert sich meist als Linksherzinsuf­fizienz und/oder Anzeichen oder Symptomen von kongestivem Herzversagen, wie Dyspnoe, Lungenödem, abhängiges Ödem, Kardiomegalie und Hepatomegalie, Oligurie, Aszites, Lungenerguss und Herzjagen. Subakute Wirkungen wie Perikarditis oder Myokarditis wurden ebenfalls beobachtet. Eine lebensbedrohliche Herzinsuffizienz ist die schwerste Form der Anthrazyklin-induzierten Kardiomyopathie und stellt die kumulative dosislimitierende Toxizität der Substanz dar.

Solange es keine zuverlässige Methode gibt, um eine akute Herzinsuffizienz voraussagen zu können, wird die Anthrazyklin-induzierte Kardiomyopathie mit der anhaltenden Reduktion der QRS-Spannung, der Zunahme des systolischen Zeitintervalles (PEP/LVEF) über die normalen Grenzen hinaus und der Abnahme der linksventrikulären Auswurffraktion (LVEF) gegenüber den Ausgangswerten vor Behandlung in Zusammenhang gebracht. Die frühzeitige klinische Diagnose eines durch Doxorubicinhy­drochlorid induzierten Myokardschadens scheint wichtig für den Nutzen einer pharmakologischen Behandlung zu sein. Angezeigt ist eine Behandlung mit Digitalis, Diuretika sowie Natriumeinschränkung und Bettruhe.

Die Inzidenz der Kardiotoxizität steigt mit Höhe der kumulativen Gesamtdosis. Dies ist insbesondere bei der Anwendung bei Kindern zu berücksichtigen, welche insgesamt niedrigere Lebensgesamtdosen tolerieren und durch zusätzliche Bestrahlungsbe­handlungen, junges Alter bei Therapiebeginn und aggressive Begleittherapien besonders gefährdet sind, eine spät auftretende, lebensbedrohliche kardiale Organtoxizität mit ventrikulärer Dysfunktion, Herzversagen und/oder Arrhythmien zu entwickeln. Darüber hinaus scheinen Mädchen gegenüber Jungen besonders prädestiniert für das Auftreten später Kardiotoxizität nach Doxorubicinhy­drochlorid-Therapie zu sein.

Hämatologische Toxizität

Wie andere zytotoxische Substanzen kann auch Doxorubicinhy­drochlorid eine Myelosuppression verursachen. Die hämatologischen Werte sollten vor und während jedes Behandlungszyklus untersucht werden, einschließlich Differenzialblut­bild der weißen Blutkörperchen. Eine dosisabhängige reversible Leukopenie und/oder Neutropenie ist die wichtigste Manifestation der Hämatotoxizität von Doxorubicinhy­drochlorid und ist die häufigste dosislimitierende Toxizität dieser Substanz. Leukopenie und Neutropenie – sie sind üblicherweise vorübergehend – sind bei Hochdosisschemata im Allgemeinen schwerer. Eine Leukopenie wurde bei annähernd 75 % der Patienten mit adäquater Knochenmarkreserve beobachtet, welche alle 21 Tage mit 60 mg/m² KOF behandelt wurden. Wenn auch weniger häufig wurden darüber hinaus ebenfalls Thrombozytopenie und Anämie berichtet. Die klinischen Folgen einer schweren Knochemarkdepres­sion umfassen Fieber, Infektionen, Sepsis/Septikämie, septischen Schock, Hämorrhagie, Gewebshypoxie oder Tod. Die Myelosuppression erreicht im Allgemeinen 10–14 Tage nach Anwendung von Doxorubicinhy­drochlorid ihren Höhepunkt und klingt in der Regel bis zum Zeitpunkt zwischen dem 21. und 28. Tag ab. Eine etwaige Thrombozytopenie oder Anämie tritt dann im gleichen Zeitraum auf, ist in der Regel aber weniger schwer. Beim Auftreten einer gravierenden Myelosuppression sollte auf die Anwendung von Doxorubicinhy­drochlorid verzichtet werden, oder eine Dosisreduktion oder Verzögerung der Anwendung erwogen werden.

Es muss sichergestellt sein, dass eine schwere Infektion und/oder Blutungsepisode rasch und wirksam behandelt werden kann. Bestehende Infektionen sollten vor Beginn einer Therapie mit Doxorubicinhy­drochlorid behandelt werden.

Bei einer normalen Erholung nach arzneimittelin­duzierter Toxizität (speziell Knochenmarkde­pression und Stomatitis) könnte der Behandlungszyklus alle 3–4 Wochen wiederholt werden. Auch ein wöchentliches Behandlungsschema mit 10–20 mg Doxorubicinhy­drochlorid/m² KOF hat sich als wirksam erwiesen (siehe Abschnitt 4.2).

Wenn Doxorubicinhy­drochlorid zusammen mit anderen zytotoxischen Arzneimitteln mit möglicherweise überlappender Toxizität angewendet wird, bewegt sich die empfohlene Dosis pro Zyklus im Bereich von 30–60 mg/m² KOF.

Sekundärleukämien

Als späte Nebenwirkung ist die Entwicklung von Zweitneoplasien nicht auszuschließen.

Bei Patienten, die mit Anthrazyklinen (einschl. Doxorubicin) behandelt wurden, wurden Sekundärleukämien (gelegentlich) mit oder ohne präleukämischer Phase beobachtet. Die Sekundärleukämien sind häufiger, wenn diese Arzneimittel in Kombination mit DNA-verändernden Zytostatika (z. B. alkylierenden Substanzen, Platinderivaten) oder einer Strahlentherapie durchgeführt wurden, wenn die Patienten intensiv mit zytotoxischen Arzneimitteln vorbehandelt waren oder die Dosierung der Anthrazykline erhöht wurde. Diese Leukämien können nach einer Latenzzeit von 1–3 Jahren auftreten.

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums

Nach intravesikaler Instillation von Doxorubicin wurden in Einzelfällen schwere systemische Reaktionen einschließlich Anschwellen der Nasenschleimhaut, Tachypnoe und Dyspnoe beobachtet. Strahlenpneumonitis mit tödlichen Komplikationen wurde bei systemischer Kombinationsche­motherapie von Doxorubicin mit Methotrexat und Cyclophosphamid in einer Studie beobachtet. Beim Auftreten von Dyspnoe sollte diese zunächst als Hinweis auf eine anthrazyklinin­duzierte Herzmuskelschädi­gung gewertet werden.

Leberfunktion

Doxorubicin wird hauptsächlich biliär ausgeschieden. Das Serum-Gesamtbilirubin sollte vor und während der Behandlung kontrolliert werden. Patienten mit erhöhten Bilirubin-Werten haben in der Regel eine langsamere Clearance und eine erhöhte Toxizitätsrate. In diesen Fällen wird eine Dosisreduktion empfohlen (siehe Abschnitt 4.2).

Doxorubicin darf bei Patienten mit stark eingeschränkter Leberfunktion nicht angewendet werden (siehe Abschnitt 4.3).

Erkrankungen des Gastrointesti­naltrakts

Das emetogene Potenzial von Doxorubicin ist hoch; relativ schwere Übelkeit und Erbrechen treten bei ca. 80 % der Patienten am ersten Tag der Behandlung, aber auch danach auf. Eine antiemetische Prophylaxe wird empfohlen. Mukositis oder Stomatitis treten gewöhnlich bald nach Behandlungsbeginn auf und können in schweren Fällen in einigen Tagen zu Geschwüren der Mundschleimhaut führen. Die meisten Patienten erholen sich von diesen Nebenwirkungen in der 3. Therapiewoche. Darüber hinaus können Appetitlosigkeit (häufig) sowie Schleimhautul­zerationen im Rachen, Ösophagus und Darmtrakt auftreten. Diese können bei schwerer Ausprägung den Eintritt von Infektionen bedingen. Zu Diarrhöen (sehr häufig) kann es als Folge einer Proliferation­shemmung im Darmepithel kommen. In Einzelfällen wurden im Zusammenhang mit der Kombination von Cytarabin über Nekrosen

des Dickdarms mit massiven Blutungen und schweren Infektionen (gelegentlich) berichtet. Nach Strahlentherapie können unter der Anwendung von Doxorubicin Ösophagitiden (gelegentlich) auftreten, die u. U. zu Ösophagusstrikturen führen.

Hinweis: Solange Entzündungen, Ulzerationen oder Diarrhöen bestehen, sollte auf die Anwendung von Doxorubicin verzichtet werden.

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellge­webes

Die regelmäßig auftretende totale oder subtotale Alopezie ist nach Absetzen der Therapie in der Regel reversibel. Weiterhin wurden (z. T. in seltenen Einzelfällen) beobachtet: Hyperpigmentierung der Extremitäten und Nägel (sehr selten), Lichtempfindlichke­it, Ablösung der Nagelplatte, Bläschenbildung, Rötung (sehr häufig), Nesselsucht (sehr selten), Hand-Fuß-Syndrom (Palmar-plantare Erythrodysästhesie) und Venenentzündung bei Injektion in kleine Venen.

Chirurgische und medizinische Eingriffe

Bereits in Abheilung befindliche Strahlenschäden (Haut, Lunge, Speiseröhre, Schleimhäute des Magen-Darm-Trakts, Herz) können durch die Anwendung von Doxorubicin erneut auftreten.

Reaktionen an der Injektionsste­lle/Paravasate

Phlebosklerose kann durch Injizieren in eine kleine Vene oder durch wiederholten Einstich in dieselbe Vene auftreten. Genaue Befolgung der empfohlenen Verabreichungsmet­hoden reduziert die Gefahr einer Phlebitis/Throm­bophlebitis an der Injektionsstelle (siehe Abschnitt 4.2).

Doxorubicin muss als reizend angesehen werden, und es sind Vorsichtsmaßnahmen zur Vermeidung einer Paravasation zu ergreifen.

Paravasale Injektionen führen regelmäßig zu schwersten Gewebsschädigungen (Blasenbildung, schwere Cellulitis) und Gewebsnekrosen sowie Thrombophlebitis. Das Ausmaß der Gewebsschädigung ist von der Paravasatmenge abhängig. Folge eines Paravasates sind Schmerzen sowie schlecht heilende Ulzera. Die Applikation von Doxorubicin muss daher streng intravenös erfolgen.

Sollte im Bereich der Infusionsnadel ein brennendes Gefühl entstehen, deutet dies auf eine paravenöse Applikation hin.

Bei erfolgten Paravasaten ist die Infusion oder Injektion sofort zu stoppen. Die Kanüle sollte zunächst belassen werden, um sie nach einer kurzen Aspiration zu entfernen. Eine intravenöse Infusion mit Dexrazoxan, nicht später als 6 Stunden nach Paravasation, wird empfohlen (für Dosierung und weitere Information siehe Fachinformation von Dexrazoxan).

In Fällen, in denen Dexrazoxan kontraindiziert ist, wird empfohlen, DMSO 99 % über ein Areal 2fach so groß wie das betroffene Areal lokal zu applizieren (4 Tropfen auf 10 cm2 Hautoberfläche) und dies 3-mal täglich über einen Zeitraum von mindestens 14 Tagen zu wiederholen. Gegebenenfalls sollte ein Débridement in Erwägung gezogen werden.

Wegen des gegensätzlichen Mechanismus sollte eine Kühlung des Areals, z. B. zur Schmerzreduktion, sequenziell mit der DMSO-Applikation erfolgen (Vasokonstriktion versus Vasodilatation). DMSO nicht bei Patienten anwenden, die Dexrazoxan zur Behandlung einer durch Anthrazykline verursachten Extravasation erhalten. Andere Maßnahmen sind in der Literatur umstritten und von nicht eindeutigem Wert.

Danach muss die Infusion von Doxorubicin in einer anderen Vene als der, in der es zur Extravasation kam, wieder begonnen werden. Doxorubicin kann durch eine zentrale oder durch eine periphere Vene verabreicht werden.

Strahlentherapie

Besondere Vorsicht ist bei Patienten mit vorangegangener, gleichzeitiger oder geplanter Radiotherapie geboten. Diese haben bei der Anwendung von Doxorubicin ein erhöhtes Risiko von Lokalreaktionen im Bestrahlungsfeld (Recall-Phänomen). In diesem Zusammenhang wurde über das Auftreten schwerer, zum Teil tödlicher Hepatotoxizität berichtet. Ebenfalls wurde über Toxizitätsreak­tionen des Myokards, der Mukosa sowie der Haut berichtet. Eine vorangegangene Bestrahlung des Mediastinums erhöht die Kardiotoxizität von Doxorubicinhy­drochlorid. Insbesondere in diesem Fall darf eine maximale kumulative Gesamtdosis von 400 mg/m2 KOF (Körperoberfläche) nicht überschritten werden.

Impfungen

Aktive Impfungen oder Impfungen mit abgeschwächten Erregern sollten im zeitlichen Zusammenhang mit einer Doxorubicin-Therapie nicht durchgeführt werden. Dies kann bei Patienten, die mit Chemotherapeutika, einschließlich Doxorubicin, immunsupprimiert sind, zu schwerwiegenden oder tödlichen Infektionen führen. Impfungen mit abgetöteten oder inaktivierten Vakzinen können durchgeführt werden; der Impferfolg kann jedoch vermindert sein. Der Kontakt des Patienten mit Polioimpflingen sollte vermieden werden (siehe Abschnitt 4.5).

Tumorlysesyndrom

Wegen dem hochgradigen Purinkatabolismus, der die rasche Auflösung der neoplastischen Zellen gewöhnlich begleitet (Tumorlysesyndrom), kann die Doxorubicin-Behandlung eine Hyperurikämie verursachen. Blutharnsäure-, Kalium-, Kalziumphosphat- und Kreatinin-Spiegel sollten nach der Initialbehandlung kontrolliert werden. Hydratation, Urinalkalisierung und Prophylaxe mit Allopurinol zur Vermeidung einer Hyperurikämie kann die Gefahr von möglichen Komplikationen eines Tumorlysesyndroms minimieren.

Sonstige

Doxorubicin kann die toxischen Reaktionen auf andere antineoplastische Therapien verstärken. Cyclophosphami­dinduzierte hämorrhagische Zystitis kann sich verschlechtern und die Hepatotoxizität von 6-Mercaptopurin kann begünstigt werden.

In vereinzelten Fällen wurde über Thromboplebitis und thromboembolische Erscheinungen inklusive Lungenembolien (teilweise mit fatalem Ausgang) berichtet.

Doxorubicin war in In-vitro- und In-vivo- Untersuchungen genotoxisch und mutagen (siehe Abschnitt 4.6).

Zusätzliche Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für andere Arten der Verabreichung

Intravesikale Anwendung

Die intravesikale Verabreichung von Doxorubicin kann Symptome einer chemischen Zystitis (wie Dysurie, Polyurie, Strangurie, Hämaturie, Beschwerden in der Blase, Nekrose der Blasenwand) und Blasenkonstriktion verursachen. Besonderes Augenmerk ist auf Katheterprobleme zu richten (d. h. Uretherobstruktion aufgrund von vesikalen Tumoren).

Doxorubicin HEXAL enthält Natrium

Eine Durchstechflasche mit 5 ml/25 ml/50 ml/100 ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung enthält 17,7 mg/88,5 mg/177 mg/354 mg Natrium, entsprechend 0,9 %/4,4 %/8­,9 %/17,7 % der von der WHO für einen Erwachsenen empfohlenen maximalen täglichen Natriumaufnahme mit der Nahrung von 2 g.

4.5    wechselwirkungen mit anderen arzneimitteln und sonstige wechselwirkungen

Doxorubicin ist ein starker radiosensibili­sierender Wirkstoff („Radiosensitizer“) und die hierdurch induzierten Recall-Phänomene können lebensbedrohlich sein. Eine vorangegangene, gleichzeitige oder spätere Bestrahlungsthe­rapie kann die Kardio- oder Hepatotoxizität von Doxorubicin verstärken.

Da Doxorubicin rasch metabolisiert und vorwiegend biliär eliminiert wird, könnte die gleichzeitige Gabe bekanntermaßen hepatotoxischer chemotherapeu­tischer Substanzen (z. B. Mercaptopurin, Methotrexat, Streptozocin) infolge der verminderten hepatischen Clearance von Doxorubicin die Toxizität der Substanz möglicherweise erhöhen. Die Dosierung von Doxorubicin muss angepasst werden, wenn die gleichzeitige Therapie mit hepatotoxischen Arzneimitteln zwingend erforderlich ist.

Bei einer (Vor-)Behandlung mit Medikamenten, welche die Knochenmarkfunktion beeinflussen (z. B. Zytostatika, Sulfonamide, Chloramphenicol, Phenytoin, Amidopyrin-Derivate, antiretrovirale Arzneimittel), ist die Möglichkeit einer ausgeprägten Störung der Hämatopoese zu beachten. Die Dosierung von Doxorubicin ist gegebenenfalls zu modifizieren. Bei gleichzeitiger Anwendung von Progesteron wurde verstärkt über Neutropenie und Thrombozytopenie berichtet.

Clozapin kann das Risiko und den Schweregrad der Hämatotoxizität von Doxorubicin erhöhen.

Die Kombination von Doxorubicin mit Amphotericin B sollte vermieden werden, da sie zu ausgeprägter Nephrotoxizität führen kann.

Bei Kombination mit anderen Zytostatika (z. B. Cytarabin, Cisplatin, Cyclophosphamid) können die toxischen Wirkungen der Doxorubicin-Therapie verstärkt werden. Über Dickdarmnekrosen mit massiven Blutungen und schwere Infektionen wurde im Zusammenhang mit einer Kombinationsthe­rapie mit Cytarabin berichtet.

Die gleichzeitige Gabe anderer antineoplastischer Substanzen, wie z. B. von Anthrazyklinen (Daunorubicin, Epirubicin, Idarubicin), Cisplatin, Cyclophosphamid, Ciclosporin, Cytarabin, Dacarbazin, Dactinomycin, Fluorouracil, Mitomycin C und Taxanen, kann das Risiko einer von Doxorubicin hervorgerufenen dekompensierten Herzinsuffizienz erhöhen.

Über eine verstärkte Kardiotoxizität wurde auch nach gleichzeitiger Einnahme kardioaktiver Arzneimittel wie Calciumantagonisten und Verapamil (mit einem Anstieg der maximalen Doxorubicin-Spiegel, einer Verlängerung der terminalen Halbwertszeit und einer Erhöhung des Verteilungsvo­lumens) berichtet. Bei sämtlichen Kombinationen dieser Art sind sorgfältige Kontrollen der Herzfunktion angezeigt.

Die Anwendung von kardiotoxischen Arzneimitteln (z. B. Trastuzumab) in Kombination mit Anthrazyklinen (wie Doxorubicin) ist mit einem hohen kardiotoxischen Risiko verbunden. Kardiotoxische Arzneimittel (z. B. Trastuzumab) und Anthrazykline sollten gegenwärtig nicht in Kombination angewendet werden, außer in gut kontrollierten klinischen Studien mit Überwachung der Herzfunktion.

Die Anwendung von Anthrazyklinen nach Beendigung einer Therapie mit kardiotoxischen Arzneimitteln (speziell, wenn sie eine lange Halbwertszeit haben, wie z. B. Trastuzumab) kann ein erhöhtes Risiko kardialer Toxizitäten beinhalten. Die Halbwertszeit von Trastuzumab beträgt ca. 28–38 Tage und es kann bis zu 27 Wochen im Körper nachgewiesen werden. Wenn möglich, sollte zwischen der Beendigung der Trastuzumab-Therapie und vor dem Beginn der Anthrazyklin-Therapie ein ausreichender Zeitraum (bis zu 27 Wochen) liegen. In jedem Fall sollte die Herzfunktion sorgfältig überwacht werden.

Bei gleichzeitiger Gabe von Doxorubicin und Ritonavir wurde über erhöhte Doxorubicin-Serumspiegel berichtet.

Bei Gabe unmittelbar nach einer intravenösen Kurzinfusion von Paclitaxel war die Verfügbarkeit von Doxorubicin signifikant verändert. Die gleichzeitige Gabe von Paclitaxel bedingt eine verminderte Clearance von Doxorubicin, und es wurden vermehrt Episoden von Neutropenie und Stomatitis beobachtet. Es gibt Daten, die darauf hinweisen, dass dieser Effekt geringer ausfällt, wenn das Anthrazyklin vor Paclitaxel verabreicht wird.

Die gleichzeitige Behandlung mit Sorafenib 400 mg 2-mal täglich ergab einen 21%igen Anstieg des AUC-Wertes von Doxorubicin. Die klinische Signifikanz dieser Beobachtungen ist unbekannt.

Doxorubicin wird über das Cytochrom P450 (CYP450)-Enzymsystem verstoffwechselt und ist ein Substrat des P-Glykoprotein(P-Gp)-Transportsystems. Die gleichzeitige Gabe von Inhibitoren von CYP450 und/oder P-Gp könnte zu einem Anstieg der Plasmakonzentra­tionen von Doxorubicin und damit zu einer verstärkten Toxizität führen.

Umgekehrt könnte es bei gleichzeitiger Anwendung von CYP450-Induktoren wie Rifampicin und Barbituraten zu einer Abnahme der Plasmakonzentra­tionen von Doxorubicin und zu einer verminderten Wirksamkeit kommen.

Ciclosporin, ein Inhibitor von CYP3A4 und P-Gp, erhöhte die AUC von Doxorubicin und Doxorubicinol um 55 % bzw. 350 %. Bei dieser Kombination ist eventuell eine Dosisanpassung erforderlich. Bei gleichzeitiger Gabe von Ciclosporin und Doxorubicin kann es zu einer wechselseitigen Reduzierung der Metabolisierung und Clearance beider Substanzen mit konsekutiver Erhöhung der Blutspiegel kommen. Aus Literaturberichten geht hervor, dass die Verabreichung von Ciclosporin zusätzlich zu Doxorubicin zu einer ausgeprägteren und länger anhaltenden hämatologischen Toxizität führt, als die Gabe von Doxorubicin allein. Bei der gleichzeitigen Gabe von Ciclosporin und Doxorubicin wurden auch Koma und Krampfanfälle berichtet.

Auch unter Cimetidin fand sich eine Abnahme der Plasmaelimination und ein Anstieg der AUC von Doxorubicin.

Die gleichzeitige Gabe von Heparin und Doxorubicin kann zu einem Anstieg der Clearance-Rate von Doxorubicin führen. Zudem bindet Doxorubicin an Heparin; es kann zu Präzipitationen und Wirkungsverlust beider Wirkstoffe kommen (siehe Abschnitt 6.2).

Bei Gabe von Cyclophosphamid im Anschluss an eine Doxorubicin-Therapie wurde vermehrt über hämorrhagische Zystitis berichtet. Wenn eine Doxorubicin-Therapie an die Behandlung mit Cyclophosphamid angeschlossen wird, kann dies neben einer Verstärkung der Kardiotoxizität auch zur Verschlimmerung einer hämorrhagischen Zystitis führen.

Bei gleichzeitiger Anwendung von Doxorubicin ist die Resorption von Antiepileptika (z. B. Carbamazepin, Phenytoin, Valproinsäure) vermindert.

Doxorubicin kann die orale Bioverfügbarkeit von Digoxin verringern. Während der Therapie mit Doxorubicin sollte daher der Digoxin-Plasmaspiegel regelmäßig überprüft werden.

Die Therapie mit Doxorubicin kann zu einem Anstieg der Harnsäurekonzen­tration im Serum führen; daher kann bei Urikosurika eine Dosisanpassung erforderlich werden.

Aufgrund des Risikos einer generalisierten Erkrankung, die tödlich verlaufen kann, dürfen während der DoxorubicinTherapie keine Lebendimpfstoffe angewendet werden. Bei Patienten, die infolge ihrer Grunderkrankung immungeschwächt sind, ist das Risiko erhöht. Während der Behandlung mit Doxorubicin sollten die Patienten auch den Kontakt mit kürzlich gegen Polio geimpften Personen vermeiden.

4.6    fertilität, schwangerschaft und stillzeit

Aufgrund des genotoxischen Potenzials von Doxorubicin (siehe Abschnitt 5.3) müssen Frauen im gebärfähigen Alter während der Behandlung mit Doxorubicin HEXAL und für 7 Monate nach Beendigung der Behandlung zuverlässige Verhütungsmethoden anwenden.

Männer sind anzuweisen, während der Behandlung mit Doxorubicin HEXAL und für 4 Monate nach Beendigung der Behandlung zuverlässige Verhütungsmethoden anzuwenden und kein Kind zu zeugen.

Tritt während der Behandlung eines der Partner eine Schwangerschaft ein, so ist die Möglichkeit einer genetischen Beratung zu nutzen.

Schwangerschaft

Es gibt eine begrenzte Anzahl von Daten über die Verwendung von Doxorubicin bei schwangeren Frauen. In tierexperimentellen Studien zeigte Doxorubicin embryotoxische, fetotoxische und teratogene Wirkungen (siehe Abschnitt 5.3).

Doxorubicin darf nicht während der Schwangerschaft angewendet werden. Im Allgemeinen sollten Zytostatika nur nach strenger Indikationsstellung verabreicht werden und der Nutzen für die Mutter muss gegen potenzielle Gefahren für den Fötus abgewogen werden.

Stillzeit

Es wurde berichtet, dass Doxorubicin in die Muttermilch übergeht. Ein Risiko für das gestillte Kind kann nicht ausgeschlossen werden. Da Doxorubicin während der Stillzeit kontraindiziert ist, muss für die Dauer der Behandlung mit Doxorubicin abgestillt werden (siehe Abschnitt 4.3).

Bei Frauen kann Doxorubicin während der Behandlung Amenorrhö und Infertilität verursachen. In der Regel normalisieren sich Ovulation und Menstruation nach Beendigung der Therapie, über vorzeitige Menopausen wurde jedoch ebenfalls berichtet.

Bei Tierversuchen hat man eine toxische Wirkung von Doxorubicin auf die männlichen Reproduktionsorgane (Hodenatrophie, diffuse Degeneration der Samenleitungen und Hypospermie) beobachtet.

Doxorubicin ist mutagen und kann im menschlichen Samen Chromosomenschäden induzieren. Oligospermie oder Azoospermie können irreversibel sein. In einigen Fällen wurde auch über Normalisierung der Werte berichtet; manchmal Jahre nach Beendigung der Therapie. Männern mit Kinderwunsch wird empfohlen, sich vor Behandlungsbeginn wegen der Möglichkeit einer irreversiblen Infertilität über eine Spermakonservierung beraten zu lassen.

4.7    auswirkungen auf die verkehrstüchtigkeit und die fähigkeit zum bedienen von maschinen

Wegen des häufigen Auftretens von Übelkeit und Erbrechen wird vom Führen von Kraftfahrzeugen und Bedienen von Maschinen abgeraten.

4.8    nebenwirkungen

Die Behandlung mit Doxorubicin führt häufig zu Nebenwirkungen, wobei einige davon so schwerwiegend sind, dass eine engmaschige Überwachung des Patienten angezeigt ist. Art und Häufigkeit der Nebenwirkungen werden von der Applikationsges­chwindigkeit und der Dosierung beeinflusst. Die Knochenmarkde­pression ist eine akute dosislimitierende Nebenwirkung, die allerdings meist nur vorübergehend auftritt. Mögliche klinische Folgen der Knochenmark- bzw. Hämatotoxizität von Doxorubicin sind Fieber, Infektionen, Sepsis/Septikämie, septischer Schock, Blutungen, Gewebshypoxie und Tod. Zu Übelkeit und Erbrechen sowie zu Alopezie kommt es bei fast allen Patienten.

Die in Verbindung mit einer Behandlung mit Doxorubicin berichteten Nebenwirkungen werden nachstehend nach MedDRA-Systemorganklasse und Häufigkeit aufgeführt. Bei der Bewertung von Nebenwirkungen werden folgende Häufigkeiten zugrunde gelegt:

Sehr häufig (≥ 1/10)

Häufig (≥ 1/100, < 1/10)

Gelegentlich (≥ 1/1.000, < 1/100)

Selten (≥ 1/10.000, < 1/1.000)

Sehr selten (< 1/10.000)

Nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar)

Infektionen und parasitäre Erkrankungen

Sehr häufig

Infektionen

Häufig

Sepsis/Septikämie

Gelegentlich

Septischer Schock

Gutartige, bösartige und unspezifische Neubildungen (einschl. Zysten und Polypen)

Gelegentlich

Akute lymphatische Leukämie, akute myeloische Leukämie

Erkrankungen des Blutes und des

Lymphsystems

Sehr häufig

Myelosuppression, Leukopenie, Neutropenie,

Thrombozytopenie, Anämie, Gewebshypoxie oder -nekrose, febrile Neutropenie

Gelegentlich

Sekundärleukämien

Erkrankungen des Immunsystems

Selten

Angioödem der Augenlider und Zunge mit respiratorischer Beeinträchtigung

Sehr selten

Anaphylaxie

Häufigkeit nicht bekannt

Anaphylaktische Reaktionen

Stoffwechsel- und

Ernährungsstörun­gen

Sehr häufig

Anorexie

Häufig

Dehydratation

Sehr selten

Hyperurikämie

Häufigkeit nicht bekannt

Tumorlysesyndrom (siehe Abschnitt 4.4)

Augenerkrankungen

Häufig

Konjunktivitis

Häufigkeit nicht bekannt

Keratitis, verstärkte Sekretion von Tränenflüssigkeit

Herzerkrankungen

Häufig

Kardiotoxizität wie z. B. Kardiomyopathie, Bradykardie, dekompensierte Herzinsuffizienz, Sinustachykardie, Tachyarrhythmie

Sehr selten

Atrioventrikulärer und Schenkelblock, akutes Linksherzversagen, Perikarditis, tödliches Perikarditis-Myokarditis-Syndrom

Häufigkeit nicht bekannt

Ventrikuläre Dysfunktion, Herzversagen, Arrhythmien

Gefäßerkrankungen

Sehr häufig

Thrombophlebitis

Häufig

Phlebitis, Hämorrhagie

Gelegentlich

Thromboembolie

Sehr selten

Schock

Häufigkeit nicht bekannt

Hitzewallungen

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums

Selten

Atemstörungen, Schwellung der Nasenmukosa, Tachypnoe und Dyspnoe, Strahlenpneumonitis

Erkrankungen des

Gastrointesti­naltrakts

Sehr häufig

Mukositis, Stomatitis, Diarrhö, Nausea/Erbrechen

Häufig

Ösophagitis, abdominale Schmerzen oder Gefühl des Brennens

Gelegentlich

Blutungen im Gastrointesti­naltrakt, Kolitis, erosive Gastritis, nekrotisierende Kolitis mit manchmal folgenschweren

Infektionen bei der Kombination von Doxorubicin und Cytarabin

Sehr selten

Gastrale Erosionen/Ulzera, Verfärbung der Mundschleimhaut

Leber- und Gallenerkrankungen

Häufigkeit nicht bekannt

Hepatotoxizität, vorübergehender Anstieg von Leberenzymen (siehe Abschnitt 4.4)

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellge­webes

Sehr häufig

Lokale Toxizität, Photosensibilität, Onycholyse, Exanthem, Erythem, Haarausfall

Häufig

Jucken (Pruritus), Überempfindlichkeit von bestrahlter Haut (Recall-Phänomen), Hyperpigmentierung von Haut und Nägeln, Urtikaria

Sehr selten

Akrale Erytheme, Hyperpigmentierung von Extremitäten

Häufigkeit nicht bekannt

Palmar-plantares Erythrodysästhesie-Syndrom

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs-und Knochenerkran­kungen

Sehr selten

Generalisierte Muskelschwäche

Häufigkeit nicht bekannt

Gelenkschmerzen

Erkrankungen der Nieren und Harnwege

Häufig

Nach intravesikaler Anwendung: Zystitis mit Dysurie, Pollakisurie, Hämaturie, Polyurie, Nykturie, Strangurie, Nekrosen, Blasenspasmen

Häufigkeit nicht bekannt

Rotfärbung des Urins für 1–2 Tage nach der Verabreichung, Harnsäurenephro­pathie, akutes Nierenversagen

Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse

Sehr selten

Amenorrhö, Oligospermie, Azoospermie, irreversible Störung der Keimzellbildung

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Sehr häufig

Fieber, Asthenie, Schüttelfrost

Häufig

Reaktionen an der Infusionsstelle

Sehr selten

Unwohlsein/Kraf­tlosigkeit

Häufigkeit nicht bekannt

Phlebosklerose (siehe Abschnitt 4.4)

Bei Paravasation: schwere Gewebsnekrosen, Schmerzen, schlecht heilende Ulzera

Untersuchungen

Sehr häufig

Asymptomatische Verringerung der LVEF, abnormales EKG, abnormale Transaminasewerte, Gewichtszunahmea

Häufig

Erhöhung von Bilirubin

a Bei Patientinnen mit Brustkrebs im Frühstadium, die eine adjuvante Therapie mit Doxorubicin erhielten (NSABP B-15-Studie)

Die beschriebenen Nebenwirkungen der Doxorubicin-Therapie sind meist reversibel.

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.

Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung dem

Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte, Abt. Pharmakovigilanz, Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3, D-53175

Bonn, Website: anzuzeigen.

4.9    überdosierung

Ein spezifisches Antidot für Doxorubicin ist nicht bekannt. Einzeldosen von 250 mg und 500 mg Doxorubicinhy­drochlorid erwiesen sich als tödlich.

Eine akute Intoxikation kann sich z. B. innerhalb von 24 Stunden als Herzinsuffizienz einschließlich Stenokardien, Angina pectoris und Myokardinfarkt äußern. In diesen Fällen ist ein Kardiologe hinzuzuziehen. Weitere Zeichen der Überdosierung sind schwere Myelosuppression (vor allem Leukopenie und Thrombozytopenie), die im Allgemeinen 10–15 Tage nach Therapiebeginn auftritt.

Die Therapie einer ausgeprägten Myelosuppression muss unter stationären Bedingungen erfolgen. Sie besteht unter Umständen in der Substitution der fehlenden Blutbestandteile und antibiotischer Therapie. Die Verlegung des Patienten in einen keimfreien Raum kann notwendig werden.

Beim Auftreten von Intoxikationser­scheinungen, insbesondere von Herzinsuffizienz, sollte die Applikation von Doxorubicin sofort abgebrochen werden.

Akute Überdosierung mit Doxorubicin führt außerdem zu toxischen Effekten auf den Gastrointesti­naltrakt (insbesondere Mukositis). Diese treten im Allgemeinen schon früh nach der Gabe des Arzneimittels auf, aber die meisten Patienten erholen sich innerhalb von 3 Wochen wieder davon.

Die chronische Intoxikation mit einer kumulativen Doxorubicinhy­drochlorid-Dosis von mehr als 550 mg/m² KOF steigert das Risiko einer Kardiomyopathie und kann zu einer Herzinsuffizienz führen, die konventionell behandelt werden soll. Verzögertes Herzversagen kann bis zu 6 Monate nach der Überdosierung auftreten.

Doxorubicin ist nicht dialysierbar.

5.   pharmakologische eigenschaften

5.1   pharmakodynamische eigenschaften

Pharmakothera­peutische Gruppe: Zytotoxische Antibiotika und verwandte Sustanzen

ATC-Code: L01DB01

Doxorubicin ist ein Fermentationspro­dukt des Pilzes Streptomyces peucetius und gehört zur Gruppe der Anthrazyklin-Antibiotika mit antineoplastischen Eigenschaften. Es ist direkt wirksam und bedarf keiner metabolischen Aktivierung, um zytostatisch wirksam zu sein. Durch Spaltung der Glykosidbindung wird es inaktiviert.

Der genaue Wirkmechanismus ist unklar. Diskutiert werden:

5.2   Pharmakokinetische Eigenschaftenf

Das Verteilungsvolumen von Doxorubicin liegt deutlich über dem Volumen des Gesamtkörperwas­sers, wobei über eine erhebliche interindividuelle Variabilität mit Werten von 500–2.900 l/m2 KOF berichtet wurde. Nach i.v.-Applikation verteilt sich Doxorubicin demnach sehr schnell im Organismus. Die höchsten Konzentrationen wurden beim Menschen in Leber, Milz, Nieren, Lunge und Herz gefunden.

Die Verteilungshal­bwertszeit beträgt nach i.v.-Applikation etwa 12 Minuten. Dieser folgt eine biphasische Elimination mit Halbwertszeiten von etwa 3 und 30–50 Stunden.

Doxorubicin verteilt sich rasch im Aszites und erreicht dort Konzentrationen über dem Plasmaspiegel („third space“; Toxizitätsste­igerung!). Die Liquorgängigkeit scheint vernachlässigbar gering, ist aber bei Hirnmetastasen oder leukämischem Befall des Cerebrums erhöht.

Übergang in die Muttermilch

Doxorubicin tritt in die Muttermilch über.

Biotransforma­tion/Eliminati­on

Die Metabolisierung von Doxorubicin erfolgt hauptsächlich in der Leber. Der wichtigste Metabolit ist das ebenfalls zytotoxisch aktive Doxorubicinol. Darüber hinaus wurden weitere, inaktive Metaboliten gefunden.

Die Elimination erfolgt hauptsächlich via Leber und Galle über die Fäzes, mit denen 40–50 % der verabreichten Dosis binnen 7 Tagen ausgeschieden werden. Lediglich 5–15 % der applizierten Dosis werden über die Nieren ausgeschieden. Eingeschränkte Leberfunktion oder Gallenabflussbe­hinderungen haben eine verzögerte Elimination und damit eine Toxizitätsste­igerung zur Folge, die eine Dosismodifikation notwendig macht.

Die Plasmaprotein­bindung von Doxorubicin beträgt ca. 75 %. In der Literatur wird nach wie vor diskutiert, ob die Plasmaspitzen­konzentrationen oder die Fläche unter der Konzentrations-Zeit-Kurve (AUC) für die therapeutischen und toxischen Effekte von Doxorubicin verantwortlich zu machen sind. Angesichts dieser Überlegungen ist zu berücksichtigen, dass AUC und Plasmaspitzen­konzentration entscheidend durch die Applikationsart von Doxorubicin (Bolusinjektion versus Dauerinfusion) beeinflusst werden.

5.3    präklinische daten zur sicherheit

Toxizitätsunter­suchungen wurden an Ratten und Mäusen durchgeführt (i.v.-Applikation unterschiedlicher

Dosierungen mg/kg). Die LD50 bei der Maus liegt bei etwa 22 mg/kg, bei der Ratte zwischen 8 und 14 mg/kg in Abhängigkeit von der Beobachtungsdauer (Maus 28–91 Tage, Ratte 56–182 Tage). Bei Hunden betrug die LD50 nach i.v.-Gabe 2,5 mg/kg. Diese tierexperimentellen Untersuchungen zeigten eine deutliche dosisabhängige Akuttoxizität.

Chronische Toxizität

Die chronische Toxizität von Doxorubicin entspricht in ihrer klinischen Manifestation der anderer in der Chemotherapie maligner Neoplasien angewendeter Substanzen. Durch die besondere kardiotoxische Wirkung (Frühmanifestation sowie Kardiomyopathie) unterscheidet sich Doxorubicin jedoch von anderen zytotoxischen Substanzen.

Mutagenes und tumorerzeugendes Potenzial

Doxorubicin wirkt in Modellsystemen in vitro und in vivo mutagen. So werden in Bakterien- und Säugerzellkulturen Genmutationen sowie in Säugerzellkulturen und im Tierversuch Chromosomenmu­tationen hervorgerufen. Es ist zu erwarten, dass derartige Wirkungen auch im Menschen auftreten. Nach einmaliger intravenöser Gabe an Ratten wurde nach Ablauf einer längeren Entwicklungszeit bei den Tieren ein Anstieg der Tumorrate beobachtet.

Reproduktionsto­xizität

Hinsichtlich Fertilität, embryonaler und fetaler Toxizität liegen keine ausreichenden Erfahrungen beim Menschen vor. Gemäß den wenigen vorliegenden Daten ist ein Schwangerschaf­tsabbruch nicht zwingend. Über dessen Notwendigkeit kann jedoch nur im Einzelfall entschieden werden.

Das Risiko von Fehlbildungen und Funktionsstörungen beim Kind muss als hoch angesehen werden. In jedem Fall wird bei Feten und Neugeborenen eine kardiologische Untersuchung und eine Untersuchung des Blutbildes dringend empfohlen.

Die Auswirkungen auf reproduktionsto­xikologische Parameter wurden an Ratten und Kaninchen untersucht. An weibliche Ratten wurde Doxorubicin in Dosierungen von 0,025, 0,050 und 0,200 mg/kg Körpergewicht i.v. täglich vom 14. Tag vor der Verpaarung bis zur Laktationsperiode verabreicht. Es wurden keine maternaltoxischen Effekte beobachtet. Der Fertilitätsindex der mittleren und hohen Dosisgruppe war vermindert, allerdings nicht signifikant.

Männliche Ratten, denen Doxorubicin an den Tagen 6, 16, 24 und 45 postnatal verabreicht wurde, zeigten bis zum 16. Tag schwere Beeinträchtigungen der Fortpflanzungsor­gane und Fertilität. Ab Tag 24 waren die Effekte auf Reproduktionsor­gangewichte und Spermienanzahl reversibel, ab Tag 45 waren keine Effekte erkennbar.

Embryotoxische Effekte traten im Dosisbereich von 0,2 mg/kg bei Ratten und Kaninchen auf.

6.    pharmazeutische angaben

6.1    liste der sonstigen bestandteile

Natriumchlorid Salzsäure 10 % Wasser für Injektionszwecke

6.2    inkompatibilitäten

Doxorubicin darf nicht mit Heparin oder anderen Zytostatika in einer Infusion vermischt werden. Auch das Mischen mit einer alkalischen Lösung ist zu vermeiden.

Über Inkompatibilitäten mit folgenden Substanzen wurde berichtet: Allopurinol, Aluminium, Cephalotin, Dexamethason, Diazepam, Fluorouracil, Furosemid, Galliumnitrat, Heparin, Hydrocortison, Methotrexat, parenterale Ernährungslösungen, Piperacillin, Theophyllin, Vincristin.

Doxorubicin HEXAL darf nur mit anderen Arzneimitteln und Lösungsmitteln gemischt werden, wenn deren Kompatibilität sichergestellt wur­de.

6.3    dauer der haltbarkeit

2 Jahre

Die chemische und physikalische Stabilität der gebrauchsfertigen Zubereitung wurde unter Lichtschutz für 28 Tage bei 2–8 °C nach Verdünnung mit 0,9%iger Natriumchlori­dlösung oder 5%iger Glucoselösung auf die Konzentrationen 0,1 mg/ml und 1 mg/ml nachgewiesen (verwendete Behältnismate­rialien: PVC, PE, Glas). Aus mikrobiologischer Sicht sollte die gebrauchsfertige Zubereitung sofort verwendet werden. Wenn die gebrauchsfertige Zubereitung nicht sofort verwendet wird, ist der Anwender für die Dauer und die Bedingungen der Aufbewahrung verantwortlich. Sofern die Herstellung der gebrauchsfertigen Zubereitung nicht unter kontrollierten und validierten aseptischen Bedingungen erfolgt, ist diese nicht länger als 24 Stunden bei 2–8 °C aufzubewahren.

6.4    besondere vorsichtsmaßnahmen für die aufbewahrung

Im Kühlschrank lagern (2–8 °C). Wenn die Lösung im Kühlschrank aufbewahrt wird, kann sie eine gelartige Konsistenz annehmen, ohne dass dadurch die Qualität eingeschränkt wird. Nach 2 bis maximal 4 Stunden bei Zimmertemperatur (15–25 °C) erlangt die Lösung wieder ihre normale Viskosität.

Die Durchstechflaschen im Umkarton aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

Aufbewahrungsbe­dingungen nach Verdünnung des Arzneimittels siehe Abschnitt 6.3.

6.5    art und inhalt des behältnisses und spezielles zubehör für den gebrauch, die anwendung oder implantation

Durchstechflasche aus hydrolytischem Glas der Klasse I, mit einem teflonbeschichteten Chlorbutylgum­mistopfen und einer Aluminiumkappe, verpackt in einem Karton.

Packungsgrößen

1 Durchstechflasche (mit oder ohne Kunststoffhülle) mit 5 ml

1 und 5 Durchstechflas­chen (mit oder ohne Kunststoffhülle) mit 25 ml

1 und 5 Durchstechflas­chen (mit oder ohne Kunststoffhülle) mit 25 ml plus Blaseninstilla­tionssystem plus Blasenkatheter

1 Durchstechflasche (mit oder ohne Kunststoffhülle) mit 50 ml

1 Durchstechflasche (mit oder ohne Kunststoffhülle) mit 100 ml

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

6.6 besondere vorsichtsmaßnahmen für die beseitigung und sonstige hinweise zur handhabung

Doxorubicin HEXAL darf nur verwendet werden, wenn das Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung klar und rot und das Behältnis unbeschädigt ist. Es dürfen keine sichtbaren Partikel, Ausfällungen oder Verfärbungen erkennbar sein.

Entnehmen Sie das Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung erst kurz vor dem Gebrauch aus der Durchstechflasche. Nur zur einmaligen Entnahme. Nach Anbruch Rest verwerfen.

Die Zubereitung sollte mit Hilfe eines absolut aseptischen Arbeitsverfahrens erfolgen. Die Verwendung einer Werkbank mit vertikaler Luftströmung (LAF) wird empfohlen. Beim Umgang mit Doxorubicin muss Schutzkleidung getragen werden. Haut- und Schleimhautkontakte mit Doxorubicin sind zu vermeiden (Handschuhe tragen!). Wenn Doxorubicin in gelöster Form mit der Haut, Schleimhaut oder den Augen in Berührung kommt, muss sofort gründlich mit Wasser gespült werden. Zur Reinigung der Haut kann Seife verwendet werden.

Das Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung hat einen pH-Wert von 2,5–4,0. Vor Verabreichung sollte es auf Raumtemperatur gebracht werden. Es enthält keine Konservierungsstof­fe und ist daher nicht zur Mehrfachentnahme vorgesehen.

Die Empfehlungen zur sicheren Handhabung von Zytostatika des Merkblattes “Zytostatika im Gesundheitsdienst“ der Berufsgenossen­schaft für Gesundheitsdienst und Wohlfahrtspflege sollten beachtet werden.

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.

7.    inhaber der zulassung

Hexal AG

Industriestraße 25

83607 Holzkirchen

Telefon: (08024) 908–0

Telefax: (08024) 908–1290

E-Mail:

8.   zulassungsnummer

9074.01.00

9.   datum der erteilung der zulassung/verlängerung der zulassung

Datum der Erteilung der Zulassung: 22. Januar 1990

Datum der letzten Verlängerung der Zulassung: 20. September 2011

10.    stand der information

Juni 2023