Duavive - Zusammengefasste Informationen

1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

DUAVIVE 0,45 mg/ 20 mg Tabletten mit veränderter Wirkstofffrei­setzung

2. qualitative und quantitative zusammensetzung

Jede Tablette mit veränderter Wirkstofffrei­setzung enthält 0,45 mg konjugierte Estrogene und Bazedoxifenacetat entsprechend 20 mg Bazedoxifen.

Sonstige Bestandteile mit bekannter Wirkung:

Jede Tablette mit veränderter Wirkstofffrei­setzung enthält 96,9 mg Sucrose (einschließlich 0,7 mg Sucrose als Sucrosemonopal­mitat), 62,9 mg Lactose (als Monohydrat), 0,2 mg Maltitol-Lösung, 0,0176 mg Glucose und 0,0088 mg Sorbitol.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

3. darreichungsform

Tablette mit veränderter Wirkstofffrei­setzung

Rosarote, ovale, 12 mm große Tablette mit veränderter Wirkstofffrei­setzung, einseitig bedruckt mit „0.45/ 20“.

4. klinische angaben4.1 anwendungsgebiete

DUAVIVE ist indiziert zur Therapie von Estrogenmangel­symptomen bei postmenopausalen Frauen mit intaktem Uterus (letzte Monatsblutung liegt mindestens 12 Monate zurück), für die eine Therapie mit Gestagen-haltigen Arzneimitteln nicht geeignet ist.

Es liegen nur begrenzte Erfahrungen bei der Behandlung von Frauen über 65 Jahren vor.

4.2 dosierung und art der anwendung

Dosierung

Sowohl für den Beginn als auch für die Fortführung einer Behandlung postmenopausaler Symptome ist die niedrigste wirksame Dosis für die kürzest mögliche Therapiedauer anzuwenden (siehe Abschnitt 4.4).

Die empfohlene Dosis ist 0,45 mg konjugierte Estrogene (CE) und 20 mg Bazedoxifen (BZA), eingenommen einmal täglich als einzelne Tablette.

Wenn eine Tablette vergessen wurde, sollte die Einnahme nachgeholt werden, sobald die Patientin dies bemerkt. Die Therapie sollte danach wie gewohnt fortgesetzt werden. Wurde mehr als eine Tablette vergessen, sollte nur die jeweils letzte Einnahme nachgeholt werden. Die Patientin sollte nicht die doppelte Menge der gewohnten Dosis einnehmen, wenn sie die vorherige Einnahme vergessen hat.

Besondere Patientengruppen

Ältere Patientinnen

CE/ BZA wurde nicht bei Frauen über 75 Jahren untersucht. Aus den vorliegenden Daten ergibt sich keine Notwendigkeit einer altersbedingten Dosisanpassung (siehe Abschnitt 5.2). Es liegen nur begrenzte Erfahrungen bei der Behandlung von Frauen über 65 Jahren vor.

Eingeschränkte Nieren funktion

Die Pharmakokinetik von CE/ BZA wurde bei Patientinnen mit eingeschränkter Nierenfunktion nicht untersucht. Die Anwendung bei dieser Patientengruppe wird daher nicht empfohlen (siehe Abschnitte 4.4 und 5.2).

Eingeschränkte Leberfunktion

Die Sicherheit und die Wirksamkeit von CE/ BZA wurden bei Patientinnen mit eingeschränkter Leberfunktion nicht untersucht. Die Anwendung bei dieser Patientengruppe ist kontraindiziert (siehe Abschnitte 4.3, 4.4 und 5.2).

Kinder und Jugendliche

Es gibt keinen relevanten Nutzen von CE/ BZA bei Kindern und Jugendlichen.

Art der Anwendung

Zum Einnehmen.

CE/ BZA kann zu einer beliebigen Tageszeit und unabhängig von den Mahlzeiten eingenommen werden (siehe Abschnitt 5.2). Die Tabletten sollten im Ganzen eingenommen werden.

4.3 gegenanzeigen

– Überempfindlichkeit gegen die Wirkstoffe oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten

sonstigen Bestandteile;

– bestehender oder früherer Brustkrebs bzw. ein entsprechender Verdacht;

– bestehender oder früherer estrogenabhängiger maligner Tumor bzw. ein entsprechender

Verdacht (vor allem Endometriumkar­zinom);

– nicht abgeklärte Blutung im Genitalbereich;

– unbehandelte Endometriumhy­perplasie;

– bestehende oder frühere venöse thromboembolische Erkrankungen (z. B. tiefe

Venenthrombose, Lungenembolie und Retinavenenthrom­bose);

– bekannte thrombophile Erkrankungen (z. B. Protein-C-, Protein-S- oder Antithrombin

Mangel, siehe Abschnitt 4.4);

– bestehende oder frühere arterielle thromboembolische Erkrankungen (z. B.

Myokardinfarkt, Schlaganfall);

– akute Lebererkrankung oder zurückliegende Lebererkrankungen, solange sich die

relevanten Leberenzymwerte nicht normalisiert haben;

– CE/ BZA darf nicht von gebärfähigen oder stillenden Frauen eingenommen werden (siehe

Abschnitte 4.6 und 5.3).

– Porphyrie.

4.4 besondere warnhinweise und vorsichtsmaßnahmen für die anwendung

Eine Therapie mit CE/ BZA sollte nur zur Behandlung solcher postmenopausaler Beschwerden begonnen werden, welche die Lebensqualität beeinträchtigen. Nutzen und Risiken sollten in jedem Einzelfall mindestens jährlich sorgfältig gegeneinander abgewogen werden. Die Therapie sollte nur so lange fortgeführt werden, wie der Nutzen die Risiken überwiegt.

Frauen, die CE/ BZA einnehmen, sollten nicht gleichzeitig Gestagene, zusätzliche Estrogene oder selektive Estrogenrezeptor-Modulatoren (SERM) einnehmen.

DUAVIVE (CE/ BZA) wurde nicht für die Therapie der vorzeitigen Menopause untersucht.

Medizinische Untersuchung/ Kontrollunter­suchungen

Vor Beginn bzw. Wiederaufnahme der Therapie mit CE/ BZA ist eine vollständige Eigen- und Familienanamnese der Patientin zu erheben. Die körperliche Untersuchung (einschließlich Unterleib und Brust) sollte sich an diesen Anamnesen sowie den Kontraindikationen und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung orientieren. Während der Behandlung werden regelmäßige Kontrollunter­suchungen empfohlen, die sich in Häufigkeit und Art nach der individuellen Risikosituation der Frau richten. Die Frauen sollten darüber aufgeklärt werden, welche Veränderungen der Brüste sie dem Arzt mitteilen müssen (siehe „Brustkrebs“ weiter unten). Die Untersuchungen, einschließlich bildgebender Verfahren wie Mammographie, sind entsprechend der gegenwärtig üblichen Vorsorgepraxis und den klinischen Notwendigkeiten der einzelnen Frau durchzuführen.

Situationen, die eine Überwachung erfordern

Die Patientinnen sollten engmaschig überwacht werden, wenn eine der folgenden Situationen bzw. Erkrankungen vorliegt oder früher vorlag bzw. sich während einer Schwangerschaft oder einer zurückliegenden Hormonbehandlung verschlechtert hat. Dies gilt auch für den Fall, dass eine der nachfolgend genannten Situationen oder Erkrankungen im Laufe der aktuellen Hormonsubstitu­tionstherapie mit CE/ BZA auftritt bzw. sich verschlechtert:

– Leiomyom (Uterusmyom) oder Endometriose

– Risikofaktoren für Thromboembolien (siehe unten)

– Risikofaktoren für estrogenabhängige Tumoren, z. B. Auftreten von Mammakarzinom bei

Verwandten 1. Grades

– Hypertonie

– Lebererkrankungen (z. B. Leberadenom)

– Diabetes mellitus mit oder ohne Beteiligung der Gefäße

– Cholelithiasis

– Migräne oder (schwere) Kopfschmerzen

– Systemischer Lupus erythematodes (SLE)

– Endometriumhy­perplasie in der Vorgeschichte (siehe unten)

– Epilepsie

– Asthma

– Otosklerose

Gründe für einen sofortigen Therapieabbruch

Die Therapie ist bei Vorliegen einer Kontraindikation (z. B. venöse Thromboembolie, Schlaganfall, Schwangerschaft) sowie in den folgenden Situationen abzubrechen:

– Ikterus oder Verschlechterung der Leberfunktion

– signifikante Erhöhung des Blutdrucks

– Einsetzen migräneartiger Kopfschmerzen

Endometriumhy­perplasie und -krebs

Bei Frauen mit intaktem Uterus ist das Risiko für Endometriumhy­perplasie und -karzinom bei längerfristiger Estrogen-Monotherapie erhöht. Der berichtete Anstieg des Risikos für die Entstehung eines Endometriumkar­zinoms bei Anwenderinnen einer Estrogen-Monotherapie schwankt zwischen einer zweifachen bis zu einer zwölffachen Zunahme, verglichen mit Frauen ohne Therapie, abhängig von der Dauer der Anwendung und der Höhe der Estrogendosis. Nach Beendigung der Behandlung kann das Risiko für mindestens 10 Jahre erhöht bleiben. Frauen, die CE/ BZA einnehmen, sollten keine zusätzlichen Estrogene einnehmen, da hierdurch das Risiko von Endometriumhy­perplasie und -krebs steigen kann.

Durch den Zusatz von Bazedoxifen in CE/ BZA wird das Risiko einer Endometriumhy­perplasie gesenkt, welche die Vorstufe eines Endometriumkar­zinoms sein kann.

Durchbruch- und Schmierblutungen können während der Behandlung auftreten. Wenn solche Blutungen einige Zeit später im Verlauf der Therapie auftreten oder nach Therapieende anhalten, muss die Ursache ermittelt und u. U. eine Biopsie des Endometriums durchgeführt werden, um eine maligne Erkrankung des Endometriums auszuschließen.

Brustkrebs

Die vorliegenden Erkenntnisse zeigen ein insgesamt erhöhtes, von der Anwendungsdauer der HRT abhängiges Brustkrebsrisiko für Frauen, die nur Estrogene zur HRT anwenden.

Die Studie der Women’s Health Initiative (WHI) zeigte kein erhöhtes Brustkrebsrisiko bei hysterektomierten Frauen unter einer Estrogen-Monotherapie.

Beobachtungsstudien haben meist ein geringfügig erhöhtes Risiko für eine Brustkrebsdiagnose bei Anwenderinnen von Estrogen-Monotherapien gezeigt, das jedoch niedriger war als das Risiko bei Anwenderinnen von Estrogen-Gestagen-Kombinationen (siehe Abschnitt 4.8).

Die Ergebnisse einer großen Metaanalyse haben gezeigt, dass nach Behandlungsende das erhöhte Risiko im Laufe der Zeit abnimmt und die Zeit bis zur Rückkehr auf das altersentsprechende Grundrisiko von der Dauer der vorherigen Anwendung der HRT abhängig ist. Wenn die HRT mehr als 5 Jahre lang angewendet wurde, kann das erhöhte Risiko über einen Zeitraum von 10 Jahren oder länger andauern.

Eine Beobachtungsstudie mit einer durchschnittlichen Nachbeobachtun­gszeit von 22 Monaten zeigte, dass das Brustkrebsrisiko bei Anwenderinnen von CE/ BZA vermutlich ungefähr genauso hoch ist wie bei Anwenderinnen von Hormontherapien mit Estrogen-Gestagen-Kombinationen. Die langfristige Auswirkung von CE/ BZA auf das Brustkrebsrisiko ist nach wie vor unbekannt (siehe Abschnitt 5.1).

Ovarialkarzinom

Das Ovarialkarzinom ist viel seltener als Brustkrebs.

Epidemiologische Erkenntnisse einer großen Meta-Analyse lassen auf ein leicht erhöhtes Risiko bei Frauen schließen, die im Rahmen einer Hormonersatzbe­handlung (hormone replacement therapy, HRT) Estrogen-Monoarzneimittel anwenden, das sich innerhalb von 5 Anwendungsjahren zeigt und nach Beendigung der Behandlung im Laufe der Zeit abnimmt.

Einige weitere Studien, einschließlich der WHI-Studie, deuten darauf hin, dass das entsprechende Risiko unter der Anwendung einer kombinierten HRT vergleichbar oder geringfügig geringer ist (siehe Abschnitt 4.8).

Die Auswirkung von CE/ BZA auf das Risiko eines Ovarialkarzinoms ist nicht bekannt.

Venöse Thromboembolie (VTE)

In klinischen Studien von bis zu 2 Jahren Dauer mit CE/ BZA bei postmenopausalen Frauen wurden Fälle von VTE berichtet (siehe Abschnitt 4.8). Sollte ein VTE-Ereignis auftreten oder vermutet werden, ist CE/ BZA sofort abzusetzen.

SERMs (einschließlich Bazedoxifen) und Estrogene erhöhen beide jeweils das VTE-Risiko (siehe Abschnitt 4.8).

Eine Hormontherapie ist mit einem 1,3– bis 3-fach erhöhten Risiko des Auftretens einer VTE verbunden. Im ersten Jahr einer HRT ist das Auftreten einer VTE wahrscheinlicher als später (siehe

Abschnitt 4.8).

Patientinnen mit bekannter Thrombophilie haben ein erhöhtes VTE-Risiko. Eine Hormontherapie kann dieses Risiko erhöhen. Bei diesen Patientinnen ist CE/ BZA kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).

Zu den allgemein anerkannten VTE-Risikofaktoren gehören die Anwendung von Estrogenen, ein höheres Alter, größere Operationen, längere Immobilisierung, erhebliches Übergewicht (BMI > 30 kg/m2), Schwangerschaft/ Wochenbett, systemischer Lupus erythematodes (SLE) und Krebs. Es besteht kein Konsens über die mögliche Rolle von Varizen bei VTE. Wie bei allen postoperativen Patienten müssen vorbeugende Maßnahmen zur Verhinderung einer VTE nach der Operation berücksichtigt werden. Bei längerer Immobilisierung nach einer geplanten Operation wird empfohlen, CE/ BZA 4 bis 6 Wochen vor dem Eingriff auszusetzen. Die Behandlung sollte erst dann wieder aufgenommen werden, wenn die Frau wieder vollständig mobilisiert ist. Darüber hinaus sollte Frauen, die CE/ BZA einnehmen, dazu geraten werden, sich auf Reisen mit längerer Immobilisierung regelmäßig zu bewegen.

Bei Frauen ohne VTE in der Vorgeschichte, aber mit Verwandten 1. Grades, die bereits in jungen Jahren an VTE erkrankten, kann ein Thrombophilie-Screening in Erwägung gezogen werden. Vorher sollte die Patientin eingehend über die begrenzte Aussagekraft dieses Verfahrens beraten werden (es wird nur ein Teil der Defekte identifiziert, die zu einer Thrombophilie führen). Wird ein thrombophiler Defekt festgestellt und sind außerdem Thrombosen bei Verwandten bekannt oder ist der festgestellte Defekt schwerwiegend (z. B. Antithrombin-, Protein-S- und/ oder Protein-C-Mangel oder eine Kombination von Defekten), so ist eine Hormontherapie kontraindiziert.

Bei Patientinnen unter einer dauerhaften Behandlung mit Antikoagulanzien sollte vor der Anwendung einer Hormontherapie das Risiko-Nutzen-Verhältnis sorgfältig abgewogen werden.

Sollte nach Beginn der Therapie eine VTE auftreten oder vermutet werden, ist CE/ BZA sofort abzusetzen. Die Frauen sollen darauf hingewiesen werden, dass sie sofort Kontakt mit einem Arzt aufnehmen müssen, wenn sie mögliche Symptome einer Thromboembolie bemerken (insbesondere schmerzhafte Schwellung eines Beins, plötzlicher Schmerz im Brustkorb, Atemnot).

Koronare Herzkrankheit (KHK)

Es gibt keine Hinweise aus randomisierten kontrollierten Studien, dass eine Estrogen-Monotherapie Frauen vor einem Myokardinfarkt schützt, unabhängig davon, ob bei ihnen eine KHK vorliegt oder nicht. In randomisierten kontrollierten Studien wurden keine Hinweise für ein erhöhtes Risiko einer KHK bei hysterektomierten Frauen unter einer Estrogen-Monotherapie gefunden.

Schlaganfall

Die Estrogen-Monotherapie ist mit einem bis zu 1,5-fach erhöhten Schlaganfallrisiko verbunden. Das relative Risiko ist unabhängig vom Alter und der Zeitspanne, die seit der Menopause vergangen ist. Da allerdings das Grundrisiko, einen Schlaganfall zu erleiden, in hohem Maß altersabhängig ist, nimmt das Gesamtrisiko eines Schlaganfalls für Frauen unter einer Hormontherapie mit zunehmendem Alter zu (siehe Abschnitt 4.8).

Eine Beobachtungsstudie mit einer durchschnittlichen Nachbeobachtun­gszeit von 10 bis 11 Monaten zeigte, dass das Schlaganfallrisiko bei Anwenderinnen von CE/ BZA vermutlich ungefähr genauso hoch ist wie bei Anwenderinnen von Hormontherapien mit Estrogen-Gestagen-Kombinationen. Die langfristige Auswirkung von CE/ BZA auf das Schlaganfallrisiko ist nach wie vor unbekannt (siehe Abschnitt 5.1).

Sollte ein Schlaganfall auftreten oder vermutet werden, ist CE/ BZA sofort abzusetzen (siehe Abschnitt 4.3).

Sonstige Erkrankungszus­tände

– Estrogene können eine Flüssigkeitsre­tention bewirken; daher müssen Patientinnen mit

kardialen oder renalen Funktionsstörungen unter der Therapie mit CE/ BZA sorgfältig beobachtet werden.

– Patientinnen mit terminaler Niereninsuffizienz sollten engmaschig überwacht werden, da

mit erhöhten Spiegeln der Estrogenbestan­dteile von CE/ BZA zu rechnen ist. Die Anwendung bei dieser Patientengruppe wird nicht empfohlen (siehe Abschnitte 4.2 und 5.2).

– Frauen mit vorbestehender Hypertriglyze­ridämie müssen während einer Estrogentherapie

engmaschig überwacht werden, weil im Zusammenhang mit einer Estrogentherapie unter derartigen Umständen von seltenen Fällen eines starken Triglyzeridanstiegs im Plasma mit der Folge einer Pankreatitis berichtet wurde. CE/ BZA wurde nicht bei Frauen mit Triglyzerid-Ausgangswerten > 300 mg/dl (> 3,4 mmol/l) untersucht. In klinischen Studien von bis zu 2 Jahren Dauer wurde CE/ BZA mit Erhöhungen der Triglyzeridkon­zentration im Serum von ca. 16 % gegenüber dem Ausgangswert in Monat 12 und 20 % in Monat 24 in Verbindung gebracht. Eine jährliche Kontrolle der Triglyzeridspiegel im Serum sollte daher erwogen werden.

– CE/ BZA wurde nicht bei Patientinnen mit eingeschränkter Leberfunktion (si­ehe

Abschnitte 4.2 und 5.2) oder vorausgegangener cholestatischer Gelbsucht untersucht. Estrogene werden von Frauen mit eingeschränkter Leberfunktion möglicherweise schlecht metabolisiert. Bei Frauen mit vorausgegangener cholestatischer Gelbsucht im Zusammenhang mit der Anwendung von Estrogen oder einer Schwangerschaft ist Vorsicht geboten. Bei erneutem Auftreten ist CE/ BZA abzusetzen.

– Bei postmenopausalen Frauen, die Estrogene erhielten, wurde von einem 2– bis 4-fach

erhöhten Risiko von Erkrankungen der Gallenblase berichtet, die eine operative Behandlung erforderten (siehe Abschnitt 4.8). Mit CE/ BZA behandelte Patientinnen sind sorgfältig auf Anzeichen der Entwicklung einer Gallenblasener­krankung zu überwachen.

– Estrogene erhöhen die Konzentration des thyroxinbindenden Globulins (TBG), wodurch

es zu einem Anstieg des gesamten zirkulierenden Schilddrüsenhormons kommt, was anhand des proteingebundenen Jods (PBI), des T4-Spiegels (Säulen- oder Radioimmunassay) oder T3-Spiegels (Radioimmunassay) gemessen wird. Die T3-Harzaufnahme ist herabgesetzt, was einen TBG-Anstieg widerspiegelt. Die Konzentrationen an freiem T4 und T3 verändern sich nicht. Andere Bindungsproteine im Serum können erhöht sein, wie das kortikoidbindende Globulin (CBG) und das geschlechtshor­monbindende Globulin (sex-hormone-binding globulin , SHBG), was zu einem Ansteigen der zirkulierenden Kortikosteroide bzw. Sexualhormone führt. Konzentrationen freier oder biologisch aktiver Hormone bleiben unverändert. Andere Plasmaproteine können erhöht sein (Angiotensinogen/ Reninsubstrat, Alpha-1-Antitrypsin, Coeruloplasmin).

Unter einer Estrogentherapie verbessern sich die kognitiven Fähigkeiten nicht. Es gibt Hinweise auf ein erhöhtes Risiko für eine wahrscheinliche Demenz bei Frauen, die bei Beginn einer kontinuierlichen Estrogen-Monotherapie älter als 65 Jahre waren.

Die Auswirkung von CE/ BZA auf das Demenzrisiko ist nicht bekannt.

Sonstige Bestandteile

Dieses Arzneimittel enthält Lactose, Sucrose, Glucose (in Polydextrose und Maltitol-Lösung) und Sorbitol (in Polydextrose).

Lactose, Sucrose und Glucose

Patientinnen mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, völligem Lactase-Mangel, FructoseIntoleranz, Glucose-Galactose-Malabsorption oder Sucrase-Isomaltase-Mangel sollten dieses Arzneimittel nicht einnehmen.

Sorbitol

Dieses Arzneimittel enthält Sorbitol und könnte sich dadurch auf die Bioverfügbarkeit anderer, gleichzeitig verabreichter Arzneimittel auswirken. Die additive Wirkung aller Sorbitolquellen aus gleichzeitig verabreichten Arzneimitteln und aus der Nahrung sollte berücksichtigt werden.

4.5 wechselwirkungen mit anderen arzneimitteln und sonstige wechselwirkungen

Im Folgenden sind Ergebnisse aus einer klinischen Arzneimittelin­teraktionsstu­die mit CE/ BZA sowie aus Interaktionsstudien mit CE oder Bazedoxifen als Monotherapie zusammengefasst.

Konjugierte Estrogene

In-vitro- und In-vivo -Studien haben gezeigt, dass Estrogene teilweise von Cytochrom-P450-Enzymen, einschließlich CYP3A4 metabolisiert werden. In einer klinischen Arzneimittelin­teraktionsstu­die hatte die wiederholte Gabe von 200 mg Itraconazol, einem starken CYP3A4-Hemmer, zusammen mit einer Einzeldosis von 0,45 mg CE/ 20 mg BZA jedoch nur einen geringen Einfluss auf die Pharmakokinetik von CE (gemessen anhand der Estron- und Equilin-Spiegel) und Bazedoxifen.

Der Metabolismus der Estrogene kann durch die gleichzeitige Anwendung von Substanzen verstärkt werden, die Arzneimittel-metabolisierende Enzyme induzieren; zu diesen Substanzen gehören Antikonvulsiva (z. B. Phenobarbital, Phenytoin, Carbamazepin) und Antiinfektiva (z. B. Rifampicin, Rifabutin, Nevirapin, Efavirenz). Ritonavir und Nelfinavir haben, wenn sie zeitgleich mit Steroidhormonen angewandt werden, enzymstimulierende Eigenschaften, obwohl sie eigentlich als starke Enzymhemmer bekannt sind. Pflanzliche Arzneimittel, die Johanniskraut (Hypericum perforatum ) enthalten, können den Metabolismus der Estrogene induzieren. Klinisch kann ein erhöhter Estrogenmetabo­lismus zu einer verminderten Wirkung dieser Hormone und zu Veränderungen des uterinen Blutungsmusters führen.

Bazedoxifen

Der Metabolismus von Bazedoxifen kann durch gleichzeitige Anwendung von Substanzen gesteigert werden, die bekanntermaßen Uridindiphosphat-Glucuronosyltran­sferasen (UGTs) induzieren, wie z. B. Rifampicin, Phenobarbital, Carbamazepin und Phenytoin, wodurch es möglicherweise zu erniedrigten systemischen Konzentrationen von Bazedoxifen kommt. Eine Verminderung der Bazedoxifen-Exposition kann mit einem erhöhten Risiko einer Endometriumhy­perplasie einhergehen (siehe Abschnitt 4.4).

Bazedoxifen unterliegt praktisch keinem Cytochrom-P450 (CYP)-vermittelten Metabolismus. Die Aktivitäten der wichtigsten CYP-Isoenzyme werden durch Bazedoxifen weder induziert noch gehemmt und eine Interaktion von Bazedoxifen mit gleichzeitig angewendeten Arzneimitteln über einen CYP-vermittelten Metabolismus ist unwahrscheinlich.

Es gab keine bedeutenden pharmakokinetischen Interaktionen zwischen Bazedoxifen und den folgenden Arzneimitteln: Ibuprofen, Atorvastatin, Azithromycin oder ein Aluminium- und Magnesiumhydroxid-haltiges Antazidum.

4.6 fertilität, schwangerschaft und stillzeit

Schwangerschaft

CE/ BZA ist nur für die Anwendung bei postmenopausalen Frauen vorgesehen, bei Schwangeren oder gebärfähigen Frauen ist es kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3). Es liegen keine Daten über die Anwendung von CE/ BZA bei Schwangeren vor. Wenn es während der Behandlung mit CE/ BZA zu einer Schwangerschaft kommt, sollte die Behandlung sofort abgebrochen werden.

Die meisten zurzeit vorliegenden epidemiologischen Studien, die hinsichtlich einer unbeabsichtigten Estrogenexposition des Fetus relevant sind, zeigen keine teratogenen oder fetotoxischen Wirkungen.

In Studien an Kaninchen hat Bazedoxifen allein Reproduktionsto­xizität gezeigt (siehe Abschnitt 5.3). Das potenzielle Risiko für Menschen ist nicht bekannt.

Stillzeit

CE/ BZA ist während der Stillzeit kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3). Es ist nicht bekannt, ob Bazedoxifen in die Muttermilch übergeht. In der Milch von Müttern, die CE erhielten, wurden nachweisbare Konzentrationen von Estrogenen festgestellt. Die Verabreichung von Estrogen an stillende Mütter vermindert erwiesenermaßen Menge und Qualität der Milch.

Fertilität

Tierstudien zu den Auswirkungen der Kombination CE/ BZA auf die Fortpflanzung wurden nicht durchgeführt.

Studien mit Bazedoxifen an Ratten zeigten schädliche Wirkungen auf die Fertilität (siehe Abschnitt 5.3). Das potenzielle Risiko für Menschen ist nicht bekannt.

4.7 auswirkungen auf die verkehrstüchtigkeit und die fähigkeit zum bedienen von

Maschinen

CE/ BZA hat einen geringen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen.

In klinischen Studien zur Monotherapie mit Bazedoxifen wurde über Schläfrigkeit als eine Nebenwirkung berichtet. Die Patientinnen sollten über die mögliche Wirkung auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen aufgeklärt werden.

Bei Patientinnen, die Bazedoxifen als Monotherapie nach der Markteinführung erhielten, wurde über Sehstörungen wie verminderte Sehschärfe oder verschwommenes Sehen berichtet. Wenn derartige Symptome auftreten, sollte die Patientin so lange kein Fahrzeug fahren und keine Maschinen bedienen, die eine einwandfreie visuelle Wahrnehmung erfordern, bis die Symptome verschwunden sind oder bis sie ärztlich beraten wurde, dass keine Gefährdung besteht.

4.8 nebenwirkungen

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

Die am häufigsten berichtete Nebenwirkung war Abdominalschmerz. Dieser trat in den klinischen Studien bei mehr als 10 % der Patientinnen auf.

Selten können schwerwiegende venöse thromboembolische Ereignisse auftreten (weniger als 1 Fall pro 1.000 Patientin­nen).

Tabellarische Auflistung der Nebenwirkungen

In der folgenden Tabelle sind die Nebenwirkungen aufgeführt, die in Placebo-kontrollierten klinischen Studien unter CE/ BZA (n = 3.168) beobachtet wurden. Die Nebenwirkungen werden kategorisiert als sehr häufig (> 1/10), häufig (> 1/100, < 1/10), gelegentlich (> 1/1.000, < 1/100) oder selten (> 1/10.000, < 1/1.000).

Systemorganklasse	Häufigkeit des Auftretens von Nebenwirkungen
	Sehr häufig	Häufig	Gelegentlich	Selten
Infektionen und parasitäre Erkrankungen		vulvovaginale Candidose
Gefäßerkrankungen				venöse thrombo-embolische Ereignisse (darunter Lungenembolie, Retinavenenthrom­bose, tiefe Venenthrombose und Thrombophlebitis)
Erkrankungen des Gastrointesti­naltrakts	Abdominalschmerz	Obstipation; Diarrhö; Übelkeit
Leber- und Gallenerkrankungen			Cholezystitis
Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen		Muskelkrämpfe
Untersuchungen		Triglyzeride im Blut erhöht

Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen

Brustkrebs

Das mit der alleinigen Anwendung von Estrogenen einhergehende Brustkrebsrisiko wird in mehreren Studien beschrieben. Bei Anwenderinnen einer Estrogen-Monotherapie ist das erhöhte Risiko geringer als bei Anwenderinnen von Estrogen-Gestagen-Kombinationspräpa­raten. Die Höhe des Risikos ist abhängig von der Anwendungsdauer (siehe Abschnitt 4.4). Es werden Abschätzungen des absoluten Risikos basierend auf den Ergebnissen der größten randomisierten, placebokontro­llierten Studie (WHI-Studie) und der bislang größten Metaanalyse von prospektiven epidemiologischen Studien dargestellt.

US-WHI-Studie zur Estrogen-Monotherapie (ET) – zusätzliches Brustkrebsrisiko nach 5-jähriger Anwendung

Altersgruppe (Jahre)	Inzidenz bei 1.000 Frauen im Placebo-Arm über 5 Jahre	Relatives Risiko (95 % KI)	Zusätzliche Fälle bei 1.000 ET-Anwenderinnen über 5 Jahre (95 % KI)
Estrogen-M		onotherapie (CE)
50–79	21	0,8 (0,7–1,0)	–4 (-6–0)

WHI-Studie bei Frauen ohne Uterus, die kein erhöhtes Brustkrebsrisi­ko zeigte

Bislang größte Metaanalyse von prospektiven epidemiologischen Studien

Geschätztes zusätzliches Brustkrebsrisiko nach 5-jähriger Anwendung bei Frauen mit einem BMI von 27 (kg/m2)

Alter zu Beginn der HRT (Jahre)	Inzidenz pro 1.000 NichtAn­wenderinnen über 5 Jahre (50–54 Jahre)	Relatives Risiko	Zusätzliche Fälle pro 1.000 HRT-Anwenderinnen nach 5 Jahren
Estrogen-Monotherapie
50	13,3	1,2	2,7

Bezogen auf die Ausgangs-Inzidenzraten in England im Jahr 2015 bei Frauen mit einem BMI von 27

Hinweis: Da die Hintergrundinzidenz von Brustkrebs je nach EU-Land variiert, ändert sich auch die Anzahl der zusätzlichen Brustkrebsfälle proportional.

Geschätztes zusätzliches Brustkrebsrisiko nach 10-jähriger Anwendung bei Frauen mit einem BMI von 27 (kg/m2)

Alter zu Beginn der HRT (Jahre)	Inzidenz pro 1.000 Nichtan­wenderinnen einer HRT über einen Zeitraum von 10 Jahren (50–59 Jahre)	Relatives Risiko	Zusätzliche Fälle pro 1.000 HRT-Anwenderinnen nach 10 Jahren
Nur Estrogen
50	26,6	1,3	7,1

Bezogen auf die Ausgangs-Inzidenzraten in England im Jahr 2015 bei Frauen mit einem BMI von 27

Hinweis: Da die Hintergrundinzidenz von Brustkrebs je nach EU-Land variiert, ändert sich auch die Anzahl der zusätzlichen Brustkrebsfälle proportional.

Endometriumkar­zinom

Postmenopausale Frauen mit intaktem Uterus

Ungefähr 5 von 1.000 Frauen mit intaktem Uterus, die keine HRT anwenden, entwickeln ein Endometriumkar­zinom.

Bei Frauen mit intaktem Uterus wird die Anwendung einer Estrogen-Monotherapie nicht empfohlen, da diese das Risiko eines Endometriumkar­zinoms erhöht (siehe Abschnitt 4.4). In Abhängigkeit von der Dauer der Estrogen-Monotherapie und der Estrogendosis lag das erhöhte Risiko eines Endometriumkar­zinoms in epidemiologischen Studien bei 5 bis 55 zusätzlich diagnostizierten Fällen pro 1.000 Frauen im Alter zwischen 50 und 65 Jahren.

CE/ BZA enthält Bazedoxifen, wodurch das Risiko einer Endometriumhy­perplasie gesenkt wird, das bei der Anwendung einer Estrogen-Monotherapie besteht (siehe Abschnitt 4.4).

Endometriumhy­perplasie kann die Vorstufe eines Endometriumkar­zinoms sein.

Ovarialkarzinom

Die Anwendung von Estrogen-Monoarzneimitteln zur HRT ist mit einem geringfügig erhöhten Risiko verbunden, dass ein Ovarialkarzinom diagnostiziert wird (siehe Abschnitt 4.4).

Aus einer Meta-Analyse von 52 epidemiolo­gischen Studien geht ein erhöhtes Ovarialkarzinom­risiko für Frauen hervor, die zurzeit HRT anwenden, im Vergleich zu Frauen, die HRT nie angewendet haben (RR 1,43, 95% KI 1,31–1,56). Bei Frauen im Alter zwischen 50 und 54 Jahren, die eine HRT 5 Jahre lang anwenden, tritt 1 zusätzlicher Fall pro 2000 Anwenderinnen auf. Bei Frauen im Alter zwischen 50 und 54 Jahren, die keine HRT anwenden, werden über einen 5-Jahres-Zeitraum etwa 2 Fälle von Ovarialkarzinom pro 2000 Frauen diagnostiziert.

Venöse Thromboembolien

In der Studie mit Bazedoxifen zur Therapie der Osteoporose (mittleres Alter = 66,5 Jahre) betrug die Häufigkeit von VTE pro 1.000 Frauenjahre bezogen auf die Studiendauer von 3 Jahren in der 20-mg-Bazedoxifen-Gruppe 2,86 und in der Placebo-Gruppe 1,76. Bezogen auf die Studiendauer von 5 Jahren betrug sie in der 20-mg-Bazedoxifen-Gruppe 2,34 und in der Placebo-Gruppe 1,56. Nach 7 Jahren betrug die VTE-Häufigkeit pro 1.000 Frauenjahre in der 20-mg-Bazedoxifen-Gruppe 2,06 und in der Placebo-Gruppe 1,36.

Estrogene erhöhen bekanntermaßen das VTE-Risiko (siehe Abschnitt 4.4). Das Auftreten eines solchen Ereignisses ist während des ersten Behandlungsjahres wahrscheinlicher. Die Daten der größten randomisierten Studie sind im Folgenden zusammengefasst:

WHI-Studien, Estrogen-Monotherapie – zusätzliches Risiko für VTE nach 5-jähriger Anwendung

Altersgruppe (Jahre)	Inzidenz pro 1.000 Frauen im Placebo-Arm über 5 Jahre	Relatives Risiko (95 % KI)	Zusätzliche Fälle pro 1.000 ET-Anwenderinnen
Orale Estrogen-M		onotherapie*
50–59	7	1,2 (0,6–2,4)	1 (-3–10)

Studie bei Frauen ohne Uterus

Schlaganfall

Die Anwendung einer Estrogen-Monotherapie ist verbunden mit einem bis zu 1,5-fach erhöhten Risiko für einen ischämischen Schlaganfall. Dieses relative Risiko ist unabhängig vom Alter oder von der Anwendungsdauer. Da das Ausgangsrisiko jedoch stark vom Alter abhängt, erhöht sich das Gesamtrisiko bei Frauen unter einer Estrogentherapie mit zunehmendem Alter (siehe Abschnitt 4.4). Das zusätzliche Risiko eines ischämischen Schlaganfalls über eine Anwendungsdauer von fünf Jahren wurde in der größten randomisierten Studie mit Frauen ohne Uterus (WHI) im Alter zwischen 50 und 59 Jahren ermittelt.

WHI-Studien kombiniert – zusätzliches Risiko für ischämischen Schlaganfall nach 5-jähriger Anwendung

Altersgruppe (Jahre)	Inzidenz pro 1.000 Frauen im Placebo-Arm über 5 Jahre	Relatives Risiko (95 % KI)	Zusätzliche Fälle pro 1.000 HRT-Anwenderinnen über 5 Jahre
50–59	8	1,3 (1,1–1,6)	3 (1–5)

*es wurde nicht zwischen ischämischem und hämorrhagischem Schlaganfall unterschieden.

Gemeldete Nebenwirkungen einer Monotherapie mit CE und/ oder Bazedoxifen

Die Nebenwirkungen wurden kategorisiert als sehr häufig (> 1/10), häufig (> 1/100, < 1/10), gelegentlich (> 1/1.000, < 1/100), selten (> 1/10.000, < 1/1.000), sehr selten (< 1/10.000), nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

Beobachtete Nebenwirkungen einer Monotherapie mit CE.

Systemorganklasse	Häufigkeit des Auftretens von Nebenwirkungen
	Häufig	Gelegentlich	Selten	Sehr selten
Infektionen und parasitäre Erkrankungen		Vaginitis
Gutartige, bösartige und unspezifische Neubildungen (einschl. Zysten und Polypen)			Wachstumsverstärkung eines benignen Meningeoms; fibrozystische Erkrankung der Brust	Vergrößerung von Leberhämangiomen
Erkrankungen des Immunsystems		Überempfindlichkeit	Angioödem; anaphylaktische/ anaphylaktoide Reaktionen; Urtikaria
Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen			Glucoseintoleranz	Verschlechterung einer Porphyrie; Hypokalzämie (bei Patientinnen mit Erkrankungen, die eine schwere Hypokalzämie begünstigen können)
Psychiatrische Erkrankungen		Demenz; Depression; Stimmungsschwan­kungen; Veränderung der Libido	Reizbarkeit
Erkrankungen des Nervensystems		Migräne; Kopfschmerzen; Schwindelgefühl; Nervosität	Verschlechterung einer Epilepsie	Verschlechterung einer Chorea
Augenerkrankungen		Kontaktlinsenun­verträglichke­it
Herzerkrankungen			Herzinfarkt
Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums			Verschlechterung von Asthma
Erkrankungen des Gastrointesti­naltrakts		Übelkeit	Pankreatitis; ischämische Kolitis; Erbrechen
Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellge­webes	Alopezie	Hirsutismus; Ausschlag; Pruritus; Chloasma		Erythema multiforme; Erythema nodosum

Systemorganklasse	Häufigkeit des Auftretens von Nebenwirkungen
	Häufig	Gelegentlich	Selten	Sehr selten
Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen	Arthralgie; Beinkrämpfe
Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse	Brustschmerzen; Brustspannen; Vergrößerung der Brüste; Brustdrüsense­kretion; Leukorrhö	Veränderung des zervikalen Ektropiums (Verlagerung von Zervixschleimhaut auf die Portio) und Änderung der zervikalen Sekretion	Unterleibsschmerzen
Untersuchungen	Gewichtsveränderung (Zunahme oder Abnahme)			Blutdruckerhöhung

Beobachtete Nebenwirkungen einer Monotherapie mit Bazedoxifen.

Systemorganklasse	Häufigkeit des Auftretens von Nebenwirkungen
	Sehr häufig	Häufig	Gelegentlich	Nicht bekannt
Erkrankungen des Immunsystems		Überempfindlichkeit
Erkrankungen des Nervensystems		Schläfrigkeit
Augenerkrankungen			Retinavenenthrom­bose	Sehschärfe vermindert, verschwommene s Sehen, Photopsie, Gesichtsfelddefe kt, Sehverschlechter ung, trockenes Auge, Lidödem, Blepharospasmu s, Augenschmerz und Augenschwellun g
Herzerkrankungen				Palpitationen
Gefäßerkrankungen	Hitzewallung		Tiefe Venenthrombose, oberflächliche Thrombophlebitis
Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums			Lungenembolie

Systemorganklasse	Häufigkeit des Auftretens von Nebenwirkungen
	Sehr häufig	Häufig	Gelegentlich	Nicht bekannt
Erkrankungen des Gastrointesti­naltrakts		Mundtrockenheit
Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellge­webes		Urtikaria, Ausschlag, Pruritus
Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen	Muskelkrämpfe (einschließlich Beinkrämpfe)
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort	Peripheres Ödem
Untersuchungen		Triglyzeride im Blut erhöht, Alanin-aminotransferase erhöht, Aspartat-aminotransfera­se erhöht

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.

Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über das in aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

4.9 überdosierung

Es gibt kein spezifisches Gegenmittel. Für den Fall einer Überdosierung wird empfohlen, die Patientin auf Anzeichen oder Symptome von Nebenwirkungen zu überwachen. Eine geeignete symptomatische Behandlung ist umgehend einzuleiten.

Zu den Symptomen einer Überdosis von Estrogen enthaltenden Arzneimitteln bei Erwachsenen und Kindern können gehören: Übelkeit, Erbrechen, Brustspannen, Schwindelgefühl, Abdominalschmerz, Benommenheit/ Müdigkeit; bei Frauen können Abbruchblutungen auftreten.

5. pharmakologische eigenschaften5.1 pharmakodynamische eigenschaften

Pharmakothera­peutische Gruppe: Sexualhormone und Modulatoren des

Genitalsystems, Estrogene, Kombinationen mit anderen Mitteln; ATC-Code: G03CC07

Wirkmechanismus

CE/ BZA enthält eine Kombination aus CE und dem selektiven Estrogenrezeptor-Modulator (SERM) BZA. Die Kombination wird als ein gewebeselektiver Estrogenkomplex (tissue selective estrogen complex, TSEC) definiert. Die wirksamen Bestandteile von CE bestehen in erster Linie aus Sulphatestern des Estron, Equilinsulphaten und 17a/ß-Estradiol. Diese substituieren den Verlust der Estrogenproduktion bei menopausalen Frauen und mindern die damit verbundenen Beschwerden. Da Estrogene das Endometriumwachstum fördern, erhöht die ungehinderte Estrogengabe das Risiko von Endometriumhy­perplasie und -karzinom. Die Zugabe von Bazedoxifen, das im Uterus als Estrogen-Rezeptor-Antagonist wirkt, reduziert das estrogenbedingte Risiko einer Endometriumhy­perplasie bei Frauen ohne Hysterektomie deutlich.

Klinische Wirksamkeit und Sicherheit

CE/ BZA wurde bei 4.868 postmeno­pausalen Frauen untersucht, die an 5 Phase-3-Studien teilnahmen. Unter diesen wurden 1.585 Frauen mit CE 0,45 mg/ BZA 20 mg und 1.241 mit Placebo behandelt. Die langfristige Exposition gegenüber CE/ BZA wurde für bis zu 2 Jahre ausgewertet; 3.322 Frauen wurden mindestens 1 Jahr lang mit CE/ BZA behandelt und 1.999 Frauen wurden 2 Jahre lang behandelt.

Linderung der durch den Estrogenmangel verursachten Symptome und Beeinflussung der Blutungen

Eine Linderung der Wechseljahres­beschwerden wurde in den ersten Wochen der Behandlung erreicht. In einer 12-wöchigen Studie wurden mit CE 0,45 mg/ BZA 20 mg Anzahl und Schweregrad der Hitzewallungen in Woche 4 und 12 im Vergleich mit Placebo signifikant reduziert.

In einer wurde bei 97 % der Frauen, die CE 0,45 mg/ BZA 20 mg erhielten, während Monat 10 bis 12 Amenorrhö beobachtet. Blutungen oder Schmierblutungen traten in der CE-0,45 mg/ BZA-20 mgGruppe bei 7 % der Frauen in den ersten 3 Monaten der Behandlung und bei 3 % der Frauen im 10. bis 12. Behandlun­gsmonat auf.

In einer weiteren Studie wurde bei 96 % der Frauen, die CE 0,45 mg/ BZA 20 mg erhielten, während Monat 10 bis 12 Amenorrhö beobachtet. Blutungen oder Schmierblutungen traten in der CE-0,45 mg/ BZA-20 mg-Gruppe bei 8 % der Frauen in den ersten 3 Monaten und bei 4 % der Frauen im 10. bis 12. Behandlun­gsmonat auf.

Brustdichte

Unter CE 0,45 mg/ BZA 20 mg traten während der 1-jährigen Behandlung ähnliche Veränderungen in der mammographischen Brustdichte auf wie unter Placebo.

Brustkrebsrisiko

In einer Beobachtungsstudie mit Neuanwenderinnen aus fünf großen Versichertenda­tenbanken in den USA mit einer durchschnittlichen Nachbeobachtun­gszeit von 22 Monaten betrug die Inzidenzrate von Brustkrebs bei Anwenderinnen von CE/ BZA 27,21 von 10.000 Personen­jahren (95 % KI: 19,91;

34,51) basierend auf 55 Fällen. Bei Anwenderinnen von Hormontherapien mit Estrogen-Gestagen-Kombinationen betrug die Inzidenzrate 36,33 von 10.000 Personen­jahren (95 % KI: 30,42; 42,24) basierend auf 231 Fällen. Die langfristige Auswirkung von CE/ BZA auf das Brustkrebsrisiko ist nach wie vor unbekannt.

Schlaganfallri­siko

In einer Beobachtungsstudie mit Neuanwenderinnen aus fünf großen Versichertenda­tenbanken in den USA mit einer durchschnittlichen Nachbeobachtun­gszeit von 10 bis 11 Monaten betrug die Inzidenzrate von Schlaganfällen bei Anwenderinnen von CE/ BZA 14,04 von 10.000 Personen­jahren (95 % KI: 1,03; 27,05) basierend auf 15 Fällen. Bei Anwenderinnen von Hormontherapien mit Estrogen-Gestagen-Kombinationen betrug die Inzidenzrate 13,36 von 10.000 Personen­jahren (95 % KI: 7,11; 19,61) basierend auf 41 Fällen. Die langfristige Auswirkung von CE/ BZA auf das Schlaganfallrisiko ist nach wie vor unbekannt.

Wirkungen auf die Knochendichte (bone mineral density, BMD)

In einer 1-jährigen Studie zeigte CE 0,45 mg/ BZA 20 mg einen signifikanten Unterschied in der BMD der Lendenwirbelsäule gegenüber dem Ausgangswert (+1,52 %) in Monat 12 im Vergleich mit Placebo. Diese BMD-Veränderung war ähnlich wie unter Bazedoxifen 20 mg alleine (+1,35 %) und geringer als unter CE 0,45 mg/ Medroxyprogesteron 1,5 mg (+2,58 %) in derselben Studie.

Ältere Patientinnen

Unter allen Frauen in klinischen Phase-3-Studien, die CE/ BZA 20 mg erhielten, waren 2,4 % (n=77) 65 Jahre oder älter. Insgesamt wurden keine Unterschiede bezüglich der Sicherheit oder Wirksamkeit zwischen Frauen über 65 Jahren und jüngeren Frauen beobachtet; eine größere Empfindlichkeit einiger älterer Personen kann jedoch nicht ausgeschlossen werden.

Kinder und Jugendliche

Die Europäische Arzneimittel-Agentur hat für CE/ BZA eine Freistellung von der Verpflichtung zur Vorlage von Ergebnissen zu Studien in allen pädiatrischen Altersklassen für die „Behandlung von Estrogenmangel­symptomen bei postmenopausalen Frauen“ gewährt (siehe Abschnitt 4.2 für Angaben zur Anwendung bei Kindern und Jugendlichen).

5.2 Pharmakoki­netische Eigenschaften

Pharmakokinetische Studien mit CE/ BZA wurden an gesunden postmenopausalen Frauen durchgeführt, die sich in der natürlichem Postmenopause befanden oder sich einer bilateralen Oophorektomie unterzogen hatten.

Im Folgenden sind die mittleren pharmakokinetischen Steady-State-Parameter für CE und BZA (bereinigt um Baseline-Werte für Gesamt-Estron) nach mehreren Dosen CE 0,45 mg/ Bazedoxifen 20 mg zusammengefasst.

Mittlere ± SA pharmakokinetische Steady-State-Parameter (n=24)

	Cmax (ng/ml)	Tmax (h)	AUCss (ng-h/ml)
Bazedoxifen	6,9 ± 3,9	2,5 ± 2,1	71 ± 34
Gesamt-Estron, bereinigt um Baseline-Wert	2,6 ± 0,8	6,5 ± 1,6	35 ± 12

Resorption

Nach einer Einzeldosis von CE/ BZA wurden Bazedoxifen und das um den Baseline-Wert bereinigte Gesamt-Estron mit einer tmax von etwa 2 Stunden bzw. 8,5 Stunden resorbiert. Nach Verabreichung von Einzeldosen von CE 0,625 mg / BZA 20 mg zusammen mit einer fettreichen Mahlzeit war der Cmax-Wert hiervon nicht betroffen, die Fläche unter der Kurve (area under the curve, AUC) jedoch um ungefähr 25 % erhöht. Die Nahrung hatte wenig oder keine Auswirkungen auf die Exposition von CE.

CE/ BZA kann mit oder ohne Nahrung eingenommen werden.

Nach Verabreichung von ausschließlich BZA wurde für Einzeldosen von 0,5 mg bis zu 120 mg und mehrere tägliche Dosen von 1 mg bis 80 mg ein linearer Anstieg der Plasmakonzentra­tionen beobachtet. Die absolute Bioverfügbarkeit von BZA beträgt ungefähr 6 %.

CE sind in Wasser löslich und werden im Gastrointesti­naltrakt nach der Freisetzung aus dem Arzneimittel gut resorbiert. Die Dosisproporti­onalität von Estrogen wurde in zwei Studien mit CE untersucht. Sowohl für die AUC als auch für Cmax wurde im Dosierungsbereich von 0,3 mg bis 0,625 mg CE für Gesamt-Equilin (konjugiertes plus unkonjugiertes), um Baseline-Wert bereinigtes Gesamt-Estron und um Baseline-Wert bereinigtes unkonjugiertes Estron ein dosisproportionaler Anstieg beobachtet.

Verteilung

Die Verteilung von CE und Bazedoxifen nach der Verabreichung von CE/ BZA wurde nicht

untersucht.

Nach intravenöser Gabe einer 3-mg-Dosis von ausschließlich BZA beträgt das Verteilungsvolumen 14,7 ± 3,9 l/kg. BZA wird in vitro stark (98 % – 99 %) an Plasmaproteine gebunden, bindet jedoch nicht an das sexualhormon-bindende Globulin (SHBG).

Die Verteilung exogener Estrogene ist ähnlich der von endogenen Estrogenen. Estrogene sind im Körper weit verteilt; sie finden sich im Allgemeinen in höheren Konzentrationen in den Zielorganen der Sexualhormone. Estrogene zirkulieren im Blut hauptsächlich gebunden an SHBG und Albumin.

Biotransformation

Die Metabolisierung von CE und BZA nach der Verabreichung von CE/ BZA wurde nicht untersucht.

Zirkulierende Estrogene liegen in einem dynamischen Gleichgewicht metabolischer gegenseitiger Umwandlungen vor. 17ß-Estradiol wird reversibel in Estron umgewandelt, und beide können in Estriol umgewandelt werden, welches der Hauptmetabolit im Urin ist. Bei postmenopausalen Frauen liegt ein erheblicher Anteil der zirkulierenden Estrogene als Sulfatkonjugate vor, insbesondere als Estronsulfat, das als zirkulierendes Reservoir für die Bildung aktiverer Estrogene dient.

Die Metabolisierung von Bazedoxifen bei postmenopausalen Frauen wurde nach oraler Gabe von 20 mg radioaktiv markiertem BZA ermittelt. BZA wird bei Frauen weitgehend metabolisiert. Der wichtigste Stoffwechselweg ist die Glucuronidierung. Es wird wenig oder kein durch Cytochrom-P450 vermittelter Metabolismus beobachtet. Der Hauptmetabolit im Kreislauf ist Bazedoxifen-5-Glucuronid. Die Plasmakonzentra­tionen dieses Glucuronids sind etwa 10-mal höher als die von unverändertem BZA.

Elimination

Nach einer Einzeldosis von CE/ BZA wird das um den Baseline-Wert bereinigte Gesamt-Estron (entspricht CE) mit einer Halbwertszeit von etwa 17 Stunden eliminiert. BZA wird mit einer Halbwertszeit von etwa 30 Stunden eliminiert. Steady-State-Konzentrationen werden bei täglicher Einmalgabe in der zweiten Woche erreicht.

Die Bestandteile von CE, 17ß-Estradiol, Estron und Estriol, werden im Urin eliminiert, desgleichen die Glucuronide und Sulfatkonjugate.

Die Clearance von BZA beträgt 0,4 ± 0,1 l/h/kg, bezogen auf die intravenöse Verabreichung. Der Haupt-Ausscheidungsweg von radioaktiv markiertem BZA verläuft über die Faeces; weniger als 1 % der Dosis wird mit dem Urin ausgeschieden.

Besondere Patientengruppen

Ältere Patientinnen

Die Pharmakokinetik von CE/ BZA wurde bei Frauen über 75 Jahren nicht untersucht.

Die Pharmakokinetik einer Einzeldosis von 20 mg BZA wurde in einer Studie mit 26 gesunden postmenopausalen Frauen untersucht. Im Durchschnitt kam es bei Frauen im Alter von 65 bis 74 Jahren (n=8) zu einer 1,5-fach höheren AUC als bei Frauen im Alter von 51 bis 64 Jahren (n=8), und Frauen über 75 Jahre (n=8) wiesen eine 2,6-fach höhere AUC auf. Diese Erhöhung war höchstwahrsche­inlich auf altersbedingte Veränderungen der Leberfunktion zurückzuführen.

Eingeschränkte Nieren funktion

Die Pharmakokinetik von CE/ BZA wurde bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion nicht untersucht.

Für eine Bazedoxifen-Monotherapie liegen bei Frauen mit mäßig stark eingeschränkter Nierenfunktion (Kreatininclearance < 50 ml/min) begrenzte klinische Daten vor (n=5). Diesen Probandinnen wurde eine Einzeldosis von 20 mg BZA verabreicht. Im Urin wurden unbedeutende Mengen (<1 %) von

BZA ausgeschieden. Die eingeschränkte Nierenfunktion hatte nur geringen oder keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Bazedoxifen.

Eingeschränkte Leberfunktion

Die Pharmakokinetik von CE/ BZA wurde bei Frauen mit eingeschränkter Leberfunktion nicht untersucht.

Die Verteilung einer Einzeldosis von 20 mg Bazedoxifen wurde bei Frauen mit eingeschränkter Leberfunktion (Child-Pugh-Grad A [n=6], B [n=6] und C [n=6]) mit der von Probandinnen mit normaler Leberfunktion (n=18) verglichen. Frauen mit Leberfunktion­seinschränkung wiesen im Vergleich zu Frauen des Kontrollarms im Durchschnitt eine 4,3-fach erhöhte AUC auf. Sicherheit und Wirksamkeit wurden bei Frauen mit Leberinsuffizienz nicht weiter untersucht. Die Anwendung von CE/ BZA bei dieser Patientengruppe ist kontraindiziert (siehe Abschnitte 4.2, 4.3 und 4.4).

Body-Mass-Index (BMI)

Eine pharmakokinetische Studie (n = 24) ergab, dass der BMI offenbar einen geringen Einfluss auf die systemische Exposition gegenüber CE und BZA hat.

5.3 präklinische daten zur sicherheit

Studien zur Kanzerogenität, Mutagenität und Beeinträchtigung der Fertilität wurden mit CE/ BZA nicht durchgeführt. Die folgenden Daten basieren auf Studien mit Bazedoxifen.

In 6-monatigen Kanzerogenitätsstu­dien an transgenen Mäusen war die Inzidenz gutartiger ovarieller Granulosazelltu­moren bei weiblichen Mäusen, die 150 oder 500 mg/kg/Tag erhalten hatten, erhöht. Die systemische Exposition (AUC) gegenüber Bazedoxifen war in diesen Gruppen 35– bzw. 69-mal höher als die von postmenopausalen Frauen, die 14 Tage lang 20 mg/Tag erhalten hatten.

In einer 2-jährigen Kanzerogenitätsstu­die an Ratten wurde eine erhöhte Inzidenz gutartiger ovarieller Granulosazelltu­moren bei weiblichen Ratten bei Konzentrationen von 0,03 % und 0,1 % im Futter beobachtet. Die systemische Exposition (AUC) gegenüber Bazedoxifen war in diesen Gruppen 2,6-bzw. 6,6-mal höher als die von postmenopausalen Frauen, die 14 Tage lang 20 mg/Tag erhalten hatten.

Der Befund von gutartigen ovariellen Granulosazelltu­moren bei weiblichen Mäusen und Ratten nach Gabe von Bazedoxifen ist ein Klasseneffekt der SERM, welcher durch die Pharmakologie bei Nagern bedingt ist, wenn diese im reproduktiven Lebensabschnitt behandelt werden und ihre Ovarien funktionsfähig sind und auf eine hormonelle Stimulation ansprechen.

Bazedoxifen löste bei männlichen Ratten bei Expositionsraten des 0,05– bis 4-Fachen und einem Dosisverhältnis, bezogen auf die Oberfläche (mg/m2), von etwa dem 0,6– bis 22-Fachen der klinischen Dosis von 20 mg rattenspezifische Nephropathien (kortikomedulläre Nephrokalzinose und vermehrte spontane chronisch-progrediente Nephropathie) und damit verbundene Adenome und Karzinome aus. Diese Befunde werden als rattenspezifisch eingestuft und sind für den Menschen vermutlich nicht relevant. In einer 18-monatigen Knochen-Wirksamkeitsstudie an alten ovariektomierten Cynomolgus-Affen wurden bei einer Exposition des 0,05– bis 16,3-Fachen und einem Dosisverhältnis, bezogen auf die Oberfläche (mg/m2), von etwa dem 0,2– bis 24-Fachen der klinischen Dosis von 20 mg Nierenzellkarzinome beobachtet. Solche Tumoren treten bekanntermaßen bei alten nicht-menschlichen Primaten auf. Sie wurden als spontane Nierenzellkarzinome bei den alten Affen und als für den Menschen nicht relevant angesehen.

BZA erwies sich in einer Testbatterie, die In-vitro -Bacterial-Reverse-Mutation-Assay, In-vitro -Mammalian-Cell-Forward-Mutation-Assay am Thymidinkinase (TK+/-)-Locus an L5178Y-Maus-Lymphomzellen, In-vitro -Chromosomenabe­rrationstest an Ovarzellen des chinesischen Hamsters (CHO) und In-vivo -Maus-Mikronukleustest umfasste, als nicht genotoxisch oder mutagen.

Studien zur Reproduktionsto­xizität und Beeinträchtigung der Fertilität mit CE/ BZA wurden nicht durchgeführt. Die folgenden Daten basieren auf Studien mit BZA.

In Studien an Kaninchen mit BZA kam es bei maternal toxischen Dosen von > 0,5 mg/kg/Tag (dem 1,5-Fachen der Exposition beim Menschen) zu Aborten und bei den Feten zu einer erhöhten Inzidenz von Anomalien des Herzens (Ventrikelsep­tumdefekt) und des Skelettsystems (Ossifikation­sverzögerungen, deformierte oder falsch ausgerichtete Knochen, insbesondere der Wirbelsäule und des Schädels). Die Behandlung von Ratten mit maternal toxischen Dosen BZA von > 1 mg/kg/Tag (dem > 0,4-Fachen der Dosis beim Menschen, basierend auf der Körperoberfläche) führte zu einer verminderten Anzahl lebender Feten und/ oder einem verringerten Körpergewicht der Feten. Fetale Entwicklungsa­nomalien wurden nicht beobachtet.

Weibliche Ratten erhielten tägliche Dosen von 0,3 bis 30 mg/kg (das 0,15– bis 14,6-Fache der Dosis beim Menschen, basierend auf der Körperoberfläche, mg /m2 [20-mg/kg-Dosis beim Menschen entspricht 12,3 mg/m2]) vor und während der Paarung mit unbehandelten männlichen Ratten.

Estruszyklen und Fertilität wurden in allen mit Bazedoxifen behandelten Gruppen weiblicher Ratten nachteilig beeinflusst.

6. pharmazeutische angaben6.1 liste der sonstigen bestandteile

Tablettenkern mit konjugierten Estrogenen

Lactose-Monohydrat

Mikrokristalline Cellulose

Cellulosepulver

Hypromellose 2208 (100.000 mPa^s) (E 464)

Magnesiumstearat

Tricalciumbis(phos­phat)

Überzug mit inertem Füllstoff

Sucrose

Mikrokristalline Cellulose

Hyprolose

Hypromellose 2910 (6 mPa^s) (E 464)

Hypromellose 2910 (15 mPa^s) (E 464)

Macrogol (400)

Überzug für Wirkstoff Bazedoxifen

Sucrose

Hypromellose 2910 (3 mPa^s) (E 464)

Sucrosemonopalmitat

Ascorbinsäure

Farbüberzug

Hypromellose 2910 (6 mPa^s) (E 464)

Titandioxid (E 171)

Macrogol (400)

Eisen(III)-oxid (E 172)

Farbloser Überzug

Hyetellose

Povidon (E 1201)

Polydextrose (E 1200) (enthält Glucose und Sorbitol)

Maltitol-Lösung

Poloxamer 188

Drucktinte

Eisen(II,III)-oxid (E 172)

Propylenglycol (E 1520)

Hypromellose 2910 (6 mPa^s)

6.2 inkompatibilitäten

Nicht zutreffend

6.3 dauer der haltbarkeit

3 Jahre

Nach Öffnen des Umbeutels der Blisterpackung innerhalb von 60 Tagen verbrauchen.

6.4 besondere vorsichtsmaßnahmen für die aufbewahrung

Nicht über 25 °C lagern.

In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Feuchtigkeit zu schützen.

6.5 art und inhalt des behältnisses

Blisterpackungen aus PVC/Aclar/PVC mit 28 Tabletten mit veränderter Wirkstofffrei­setzung

6.6 besondere vorsichtsmaßnahmen für die beseitigung

Keine besonderen Anforderungen für die Beseitigung

7. inhaber der zulassung

Pfizer Europe MA EEIG

Boulevard de la Plaine 17 1050 Brüssel

Belgien

8. zulassungsnummer(n)

EU/1/14/960/001

9. datum der erteilung der zulassung/ verlängerung der

ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung: 16. Dezember 2014

Datum der letzten Verlängerung der Zulassung: 11. November 2019