Duloxetine Boehringer Ingelheim - Zusammengefasste Informationen

2. qualitative und quantitative zusammensetzung

Jede Hartkapsel enthält 30 mg Duloxetin (als Hydrochlorid).

Sonstige Bestandteile: Sucrose 8,6 mg

Die vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.

3. darreichungsform

Magensaftresistente Hartkapsel.

Undurchsichtig weißes Kapselunterteil mit dem Aufdruck ‘30 mg’ und ein undurchsichtig blaues Kapseloberteil mit dem Aufdruck ‘9543’.

4. klinische angaben4.1 anwendungsgebieteathie bei erwachsenen.

Zur Behandlung von Schmerzen bei diabetischer Poly

4.2 Dosierung, Art und Dauer der Anwendun

Zum Einnehmen.

Erwachsene

Die Startdosis sowie die empfohlene Erhaltungsdosis beträgt 60 mg einmal täglich, unabhängig von den Mahlzeiten. In klinischen Studien wurde die Unbedenklichkeit von Dosierungen über 60 mg, bis zu einer maximalen Dosis von 120 mg pro Tag, aufgeteilt in zwei gleich große Dosen, bewertet. Die t eine große interindividuelle Variabilität (siehe Abschnitt t ausreichend auf 60 mg ansprechen, von einer Dosiserhöhung

Plasmakonzentration von Duloxetin 5.2). Daher können Patienten, die profitieren.

Nach 2 Monaten sollte die Wirksamkeit der Duloxetin-Behandlung beurteilt werden. Nach dieser Zeit ist eine weitere Zunahme der Wirksamkeit bei Patienten mit unzureichendem initialen Ansprechen unwahrscheinlich.

Der therapeutische Nutzen muss regelmäßig (mindestens alle drei Monate) überprüft werden (siehe Abschnitt 5.1).

Ältere Patienten

Für ältere Patienten wird keine Dosisanpassung allein wegen ihres Alters empfohlen. Die Behandlung von älteren Patienten sollte jedoch mit Vorsicht erfolgen (siehe Abschnitt 5.2).

Kinder und Jugendliche

Es gibt keine Erfahrungen bei Kindern und Jugendlichen (siehe Abschnitt 4.4)

Leberfunktion­seinschränkung

DULOXETINE BOEHRINGER INGELHEIM darf nicht bei Patienten mit einer Lebererkrankung, die zu einer Leberfunktion­seinschränkung führt, eingesetzt werden (siehe Abschnitt 4.3 und 5.2).

Niereninsuffi­zienz

Bei Patienten mit leichter oder mittelschwerer Nierenfunktion­sstörung (Kreatinin-Clearance 30 bis 80 ml/min) ist keine Dosisanpassung notwendig. DULOXETINE BOEHRINGER INGELHEIM darf nicht bei Patienten mit schwerer Nierenfunktion­seinschränkung angewendet werden (Kreatinin-Clearence < 30 ml/min, siehe Abschnitt 4.3).

Absetzen der Behandlung

Abruptes Absetzen muss vermieden werden. Soll die Behandlung mit DULOXETINE BOEHRINGER INGELHEIM beendet werden, muss die Dosis über mindestens 2 Wochen schrittweise reduziert werden, um das Risiko möglicher Absetzphänomene zu minimieren (siehe Abschnitte 4.4 und 4.8). Wenn nach der Reduktion der Dosis oder nach Absetzen der Behandlung Symptome auftreten, die nicht tolerierbar sind, dann sollte in Erwägung gezogen werden, die vorhergehende Dosis wieder

einzunehmen. Anschließend kann der Arzt das Ausschleichen der Dosis fortset langsameren Abstufung.

in einer

4.3 gegenanzeigen

Überempfindlichkeit gegen den arzneilich wirksamen Bestandteil oder einen der sonstigen Bestandteile.

Die gleichzeitige Anwendung von DULOXETINE BOEHRINGER INGELHEIM mit nichtselektiven,

traindiziert (siehe Abschnitt 4.5).

irreversiblen Monoaminoxidase-Hemmern (MAO-Hemmern

(siehe Abschnitt 5.2).

Lebererkrankung, die zu einer Leberfunktion­seinschränku

DULOXETINE BOEHRINGER INGELHEIM darf ni Ciprofloxacin oder Enoxacin (d. h. starken CYP1A2-Kombination zu einem erhöhten Plasmaspiegel vo

Kombination mit Fluvoxamin, ibitoren) angewendet werden, da die oxetin führt (siehe Abschnitt 4.5).

Schwere Nierenfunktion­seinschränkung (Kreatinin-Clearance < 30 ml/min) (siehe Abschnitt 4.4).

Der Beginn einer Behandlung mit DULOXETINE BOEHRINGER INGELHEIM ist bei Patienten mit unkontrolliertem Bluthochdruck, der die Patienten der möglichen Gefahr einer hypertensiven Krise aussetzen könnte, kontraindiziert (siehe Abschnitte 4.4 und 4.8).

4.4 besondere warnhinweise und vorsichtsmaßnahmen für die anwendung

Manie und epileptische Krampfanfälle

DULOXETINE BOEHRINGER INGELHEIM darf nur mit Vorsicht bei Patienten mit Manie in der Anamnese, diagnostizierter bipolarer affektiver Störung und/oder epileptischen Krampfanfällen angewendet werden.

Mydriasis

Mydriasis wurde im Zusammenhang mit der Duloxetin-Einnahme berichtet. Deshalb ist bei der Verschreibung von DULOXETINE BOEHRINGER INGELHEIM für Patienten mit erhöhtem Augeninnendruck oder Patienten mit einem Risiko für ein akutes Engwinkelglaukom Vorsicht geboten.

Blutdruck und Herzfrequenz

Bei einigen Patienten stand Duloxetin in Zusammenhang mit Blutdruckanstiegen und klinisch signifikantem Bluthochdruck. Das könnte auf den noradrenergen Effekt von Duloxetin zurückzuführen sein. Fälle von hypertensiven Krisen wurden im Zusammenhang mit Duloxetin berichtet, besonders bei Patienten mit vorbestehendem Bluthochdruck. Deshalb wird bei Patienten mit bekanntem Bluthochdruck und/oder anderen Herzerkrankungen eine angemessene Überwachung des Blutdrucks empfohlen, besonders während des ersten Behandlungsmonats. Duloxetin muss bei Patienten, deren Zustand durch eine erhöhte Herzfrequenz oder einen erhöhten Blutdruck beeinträchtigt werden könnte, mit Vorsicht angewendet werden. Bei gleichzeitiger Anwendung mit Arzneimitteln, die den Metabolismus von Duloxetin beeinträchtigen könnten, ist Vorsicht geboten (siehe Abschnitt 4.5). Bei Patienten mit anhaltendem Blutdruckanstieg während der Duloxetin-Einnahme sollte entweder eine Dosisreduktion oder ein schrittweises Absetzen in Erwägung gezogen werden (siehe Abschnitt 4.8). Bei Patienten mit unkontrolliertem Bluthochdruc mit Duloxetin nicht begonnen werden (siehe Abschnitt 4.3).

Nierenfunktion­seinschränkung

(Kreatinin-Clearance en mit schwerer it leichter oder

Bei dialysepflichtigen Patienten mit schwerer Nierenfunktion­seinschrä < 30 ml/min) treten erhöhte Duloxetin-Plasmaspiegel auf. Bezüglich Pat Nierenfunktion­seinschränkung siehe Abschnitt 4.3. Bezüglich Patien mittelschwerer Nierenfunktion­sstörung siehe Abschnitt 4.2.

Gleichzeitige Anwendung mit Antidepressiva

Bei der Anwendung von DULOXETINE BOEHRINGER INGELHEIM in Kombination mit Antidepressiva ist Vorsicht geboten. Insbesondere wird die Kombination von Duloxetin mit selektiven, reversiblen MAO-Hemmern nicht empfohlen.

Johanniskraut

Nebenwirkungen könnten häufiger auftreten, wenn DULOXETINE BOEHRINGER INGELHEIM zusammen mit pflanzlichen Zubereitungen angewendet wird, die Johanniskraut (Hypericum perforatum) enthalten.

Suizid/Suizid­gedanken oder klinische Verschlechterung

Obwohl DULOXETINE BOEHRINGER INGELHEIM nicht zur Behandlung der Depression zugelassen ist, wird der Wirkstoff (Duloxetin) auch als Antidepressivum eingesetzt.

Depressive Erkrankungen sind mit ei selbstschädigendem Verhalten und Risiko besteht, bis es zu einer sign

unbedingt schon während der er Eintritt einer Besserung engm

rhöhten Risiko für die Auslösung von Suizidgedanken, d (Suizid-bezogene Ereignisse) verbunden. Dieses erhöhte nten Linderung der Symptome kommt. Da diese nicht ehandlungswochen auftritt, sollten die Patienten daher bis zum

das Suizidrisiko zu Beginn in der Anamnese oder solc für die Auslösung von Suiz

g überwacht werden. Die bisherige klinische Erfahrung zeigt, dass

Behandlung besonder klinischen Studien zur Störungen zeigte bei P

einer Behandlung ansteigen kann. Bei Patienten mit suizidalem Verhalten en, die vor der Therapie ausgeprägte Suizidabsichten hatten, ist das Risiko idgedanken oder -versuchen erhöht. Sie sollten daher während der fältig überwacht werden. Eine Meta-Analyse von Placebo-kontrollierten

Anwendung von Antidepressiva bei Erwachsenen mit psychiatrischen tienten unter 25 Jahren, die Antidepressiva einnahmen, ein erhöhtes Risiko für

suizidales Verhalten im Vergleich zu Placebo.

Fälle von suizidalen Gedanken und suizidalem Verhalten während der Therapie mit Duloxetin oder kurze Zeit nach Beendigung der Behandlung sind berichtet worden (siehe Abschnitt 4.8).

Ärzte sollten Ihre Patientinnen ermuntern, das Auftreten von deprimierenden Gedanken oder Gefühlen sowie Symptomen einer Depression jederzeit mit dem Arzt zu besprechen. Wenn eine Patientin während der DULOXETINE BOEHRINGER INGELHEIM Behandlung eine Agitation oder Symptome einer Depression entwickelt, muss ein Facharzt zu Rate gezogen werden, da Depression eine schwerwiegende Erkrankung ist. Wenn entschieden wird, mit einer medikamentösen antidepressiven Behandlung zu beginnen, wird ein schrittweises Absetzen von DULOXETINE BOEHRINGER INGELHEIM empfohlen (siehe Abschnitt 4.2).

Anwendung bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren

Es wurden keine klinischen Studien mit Duloxetin bei Patienten unter 18 Jahren durchgeführt. DULOXETINE BOEHRINGER INGELHEIM darf bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren nicht angewendet werden. Suizidales Verhalten (Suizidversuche und -gedanken) und Feindseligkeit (hauptsächlich Aggression, herausforderndes Verhalten und Zorn) wurden in klinischen Studien mit Kindern und Jugendlichen häufiger unter einer Therapie mit Antidepressiva beobachtet als unter Placebo. Wird aufgrund der klinischen Notwendigkeit dennoch die Entscheidung zur Behandlung getroffen, muss der Patient sorgfältig auf Anzeichen von suizidalen Symptomen überwacht werden. Weiterhin fehlen Langzeitdaten zur Sicherheit bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren hinsichtlich Wachstum, körperlicher Entwicklung sowie der Entwicklung von Kognition und Verhalten.

Blutungen

Im Zusammenhang mit SSRI (engl. S elective S erotonin R euptake I nhibitor) und SNRI (engl. S erotonin/N oradrenaline R euptake I nhibitor) wurden Blutungen wie Ekchymosen, Purpura und gastrointestinale Blutungen berichtet. Vorsicht ist geboten bei Patienten, die Antikoagulantien und/oder Arzneimittel erhalten, die bekanntermaßen die Thrombozytenfun­ktion beeinflussen und bei Patienten mit bekannter Blutungsneigung.

Hyponatriämie

Selten und überwiegend bei älteren Patienten wurden Hyponatriämien bei der Anwendung von DULOXETINE BOEHRINGER INGELHEIM berichtet. Vorsicht ist geboten bei Patienten mit erhöhtem Risiko für Hyponatriämie, wie z.B.: ältere Patienten, Patienten mit Zirrhose oder dehydrierte Patienten oder Patienten, die mit Diuretika behandelt werden. Hyponatriämie kann Folge des Syndroms der inadäquaten ADH Sekretion (engl. S yndrome of I nappropriate A nti-D iuretic H ormone Secretion – SIADH) sein.

Absetzen der Behandlung

Absetzphänomene treten häufig nach Beenden der Behandlung auf, insbesondere dann, wenn die Behandlung abrupt beendet wird (siehe Abschnitt 4.8). In klinischen Studien traten nach einem abrupten Behandlungsabbruch bei etwa 45 % der mit DULOXETINE BOEHRINGER INGELHEIM behandelten und 23 % der mit Placebo behandelten Patienten unerwünschte Ereignisse auf.

Das Risiko für Absetzsymptome bei SSRIs und SNRIs kann auf verschiedenen Faktoren beruhen, dazu zählen die Therapiedauer und die Dosierung sowie der Grad der Dosisreduktion. Die am häufigsten berichteten Reaktionen sin Abschnitt 4.8 aufgeführt. Die Symptome sind

normalerweise leicht bis mittelschwer, bei einigen Patienten können sie jedoch auch schwerwiegend sein. Üblicherweise treten sie inn der ersten Tage nach Absetzen auf. Sehr selten wurde auch

berichtet, dass Absetzsymptom ausgelassen hatten. Im Allge

i Patienten auftraten, die versehentlich eine einzelne Dosis n sind diese Symptome selbst limitierend und verschwinden gewöhnlich innerhalb von 2 Wochen, obgleich sie bei einigen Patienten auch länger (2–3 Monate oder mehr) anhalten können. Deshalb wird empfohlen, Duloxetin unter Berücksichtigung der Bedürfnisse des Patienten langsam stufenweise über einen Zeitraum von mindestens 2 Wochen auszuschleichen (siehe Abschnitt 4.2).

Akathisie/psycho­motorische Unruhe

Die Anwendung von Duloxetin wurde mit dem Auftreten einer Akathisie in Verbindung gebracht. Diese ist durch eine subjektiv unangenehme oder belastende Unruhe, Bewegungsdrang, häufig begleitet von dem Unvermögen still zu sitzen oder zu stehen, gekennzeichnet. Dies tritt vornehmlich in den ersten Wochen der Behandlung auf. Bei Patienten, die solche Symptome entwickeln, kann die Erhöhung der Dosis nachteilig sein.

Arzneimittel, die Duloxetin enthalten

Duloxetin wird unter verschiedenen Handelsnamen in verschiedenen Indikationen (Behandlung von Schmerzen bei diabetischer Polyneuropathie, Depression sowie Belastungshar­ninkontinenz) angewendet. Die gleichzeitige Anwendung von mehr als einem dieser Produkte ist zu vermeiden.

Hepatitis/Erhöhte Leberenzymwerte

Unter Duloxetin-Therapie wurden Fälle von Leberschädigung, einschließlich schwerwiegender Erhöhung von Leberenzymwerten (> 10-fache Erhöhung gegenüber den Normalwerten), Hepatitis und Gelbsucht berichtet (siehe Abschnitt 4.8). Die meisten Fälle traten in den ersten Behandlungsmonaten auf. Die Form der Leberschädigung war überwiegend hepatozellulär. Duloxetin sollte mit Vorsicht angewendet werden bei Patienten, die eine Leberschädigung haben oder die andere Arzneimittel einnehmen, die zu Leberschädigung führen können.

Sucrose

DULOXETINE BOEHRINGER INGELHEIM magensaftresistente Hartkapseln enthalten Sucrose. Patienten mit der seltenen hereditären Fructose-Intoleranz, Glucose-Galactose-Malabsorption oder Saccharase-Isomaltase-Mangel dürfen dieses Arzneimittel nicht einnehmen.

4.5 wechselwirkungen mit anderen arzneimitteln und sonstige wechselwirkungen

ZNS wirksame Arzneimittel: Es liegen keine systematischen Untersuchung gemeinsamen Anwendung von DULOXETINE BOEHRINGER INGE nachfolgend aufgeführten ZNS wirksamen Arzneimitteln vor. Infolged DULOXETINE BOEHRINGER INGELHEIM mit anderen zentral Substanzen, einschließlich Alkohol und Sedativa (z. B. Benzodiazepi Phenobarbital, sedative Antihistaminika) Vorsicht geboten.

Opiode, Antipsychotika,

ber das Risiko einer und anderen als den ist bei Kombination von en Arzneimitteln oder

Monoaminoxidase-Hemmer (MAO-Hemmer): Wegen des Risikos eines Serotonin-Syndroms darf DULOXETINE BOEHRINGER INGELHEIM nicht in Kombination mit nichtselektiven, irreversiblen Monoaminoxidase-Hemmern (MAO-Hemmern) oder innerhalb der ersten 14 Tage nach Beendigung der Behandlung mit einem MAO-Hemmer eingenommen werden. Aufgrund der Halbwertszeit von Duloxetin müssen mindestens 5 Tage nach Beendigung der DULOXETINE BOEHRINGER INGELHEIM Einnahme vergehen, bevor mit der Einnahme eines MAO-Hemmers begonnen wird (siehe Abschnitt 4.3).

Für selektive, reversible MAO-Hemmer, wie Moclobemid, ist das Risiko eines Serotonin-Syndroms geringer. Dennoch wird die Kombination von DULOXETINE BOEHRINGER INGELHEIM mit einem selektiven, reversiblen MAO-Hemmer nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.4).

Serotonin-Syndrom: In seltenen Fä gleichzeitig SSRIs mit serotonerge DULOXETINE BOEHRINGER SSRIs), trizyklischen Antidepre

urde ein Serotonin-Syndrom bei Patienten berichtet, die neimitteln eingenommen haben. Vorsicht ist geboten, wenn LHEIM gleichzeitig mit serotonergen Antidepressiva (wie (wie Clomipramin oder Amitriptylin), Johanniskraut (Hypericum perforatum), Venlafaxin oder Triptanen, Tramadol, Pethidin und Tryptophan eingenommen wird.

Wirkungen von Duloxetin auf andere Arzneimittel

Über CYP1A2 metabolisierte Arzneimittel : Die Pharmakokinetik von Theophyllin, einem CYP1A2 Substrat, wurde durch die gleichzeitige Gabe von Duloxetin (60 mg zweimal täglich) nicht signifikant beeinträchtigt.

Über CYP2D6 metabolisierte Arzneimittel : Duloxetin ist ein moderater Inhibitor von CYP2D6. Bei

Verabreichung von Duloxetin in einer Dosierung von zweimal täglich 60 mg und einer Einzeldosis Desipramin, einem CYP2D6 Substrat, erhöhte sich die AUC von Desipramin um das 3fache. Die gleichzeitige Anwendung von Duloxetin (40 mg zweimal täglich) erhöhte die steady-state AUC von Tolterodin (2 mg zweimal täglich) um 71 %, beeinflusste aber die Pharmakokinetik seines aktiven 5-Hydroxy-Metaboliten nicht. Es wird keine Dosisanpassung empfohlen. Vorsicht ist geboten, wenn Duloxetin zusammen mit Arzneimitteln angewendet wird, die vorwiegend über CYP2D6 metabolisiert werden, (z. B.: Risperidon und trizyklische Antidepressiva (TZA) wie Nortriptylin, Amitriptylin und Imipramin) insbesondere, wenn diese eine geringe therapeutische Breite aufweisen (wie z: B. Flecainid, Propafenon und Metoprolol).

Orale Kontrazeptiva und andere steroidale Arzneimittel: Ergebnisse von in vitro Untersuchungen zeigen, dass Duloxetin die katalytische Aktivität von CYP3A nicht induziert. Spezifische in vivo Arzneimittelwechsel­wirkungsstudi­en wurden nicht durchgeführt.

Antikoagulantien und Thrombozytenag­gregationshem­mer: Die gleichzeitige Anwendung von Duloxetin und Antikoagulantien oder Thrombozytenag­gregationshem­mern darf aufgrund der erhöhten Blutungsgefahr, die auf eine pharmakodynamische Interaktion zurückzuführen ist, nur mit Vorsicht erfolgen. Bei gleichzeitiger Gabe von Duloxetin bei Patienten, die mit Warfarin behandelt wurden, wurden erhöhte Gerinnungswerte (INR) berichtet. Die gleichzeitige Gabe von Duloxetin und Warfarin unter Steady State-Bedingungen im Rahmen einer klinisch-pharmakologischen Studie bei gesunden Probanden zeigte jedoch keine klinisch signifikante Veränderung der INR im Vergleich zum Ausgangswert oder der Pharmakokinetik von R- oder S-Warfarin.

Wirkungen von anderen Arzneimitteln auf Duloxetin

Antazida und H2-Antagonisten: Die gleichzeitige Anwendung von DULOXETINE BOEHRINGER INGELHEIM und aluminium- und magnesiumhaltigen Antazida oder Famotidin, hatte keinen signifikanten Einfluss auf das Ausmaß oder die Geschwindigkeit der Resorption von Duloxetin nach oraler Gabe einer 40 mg Dosis.

CYP1A2 Inhibitoren : Da CYP1A2 am Metabolismus von Duloxetin beteiligt ist, ist es wahrscheinlich, dass eine gleichzeitige Anwendung von DULOXETINE BOEHRINGER INGELHEIM mit starken CYP1A2 Inhibitoren zu einer höheren Konzentration von Duloxetin führen kann. Fluvoxamin (100 mg einmal täglich), ein potenter Inhibitor von CYP1A2, senkte die Plasma-Clearance von Duloxetin um 77 % und erhöhte die AUC0-t um das 6fache. Deshalb darf DULOXETINE BOEHRINGER INGELHEIM nicht gleichzeitig mit einem potenten Inhibitor von CYP1A2, wie Fluvoxamin, angewendet werden (siehe Abschnitt 4.3).

CYP1A2 Induktoren: Pharmakokinetische Analysen haben gezeigt, dass Raucher im Vergleich zu Nichtrauchern eine um nahezu 50 % reduzierte Plasmakonzentration von Duloxetin aufwiesen.

4.6 Schwangerschaft und Stillzeit

Schwangerschaft

Es liegen keine Daten zur Anwendung von Duloxetin bei Schwangeren vor. Tierexperimentelle Studien haben Reproduktionsto­xizitäti einer systemischen Exposition (AUC) von Duloxetin, die unterhalb der maximalen klinischenosition lag, gezeigt (siehe Abschnitt 5.3).

Das potentielle Risiko für den Men ist nicht bekannt. Wie bei anderen serotonergen Arzneimitteln können Entzugsy me bei Neugeborenen auftreten, wenn die Mutter kurz vor dem Entbindungstermin Duloxetin eingenommen hat. DULOXETINE BOEHRINGER INGELHEIM darf während der Schwangerschaft nur eingenommen werden, wenn der potentielle Nutzen das potentielle Risiko für den Fötus rechtfertigt. Frauen sollten angewiesen werden, ihren Arzt davon in Kenntnis zu

setzen, wenn sie schw werden.

erden oder wenn sie beabsichtigen, während der Therapie schwanger zu

Stillzeit

Basierend auf einer Studie mit 6 laktierenden Frauen, die ihre Kinder nicht gestillt haben, geht Duloxetin nur in sehr geringer Menge in die Muttermilch über.

Die von einem Säugling pro kg Körpergewicht aufgenommene Menge, liegt bei etwa 0,14 % der von der Mutter eingenommenen Dosis (siehe Abschnitt 5.2). Da keine Information über die Verträglichkeit von Duloxetin bei Säuglingen und Kindern vorliegt wird die Anwendung von DULOXETINE BOEHRINGER INGELHEIM während der Stillzeit nicht empfohlen.

4.7 auswirkungen auf die verkehrstüchtigkeit und die fähigkeit zum bedienen von maschinen

Es wurden keine Studien zu den Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen durchgeführt. Mit der Anwendung von DULOXETINE BOEHRINGER INGELHEIM kann möglicherweise Müdigkeit und Schwindel einhergehen. Patienten sollten darauf hingewiesen werden, dass Sie im Falle eines Auftretens von Müdigkeit und Schwindel potentiell gefährliche Tätigkeiten, wie z. B. das Führen von Fahrzeugen oder das Bedienen von gefährlichen Maschinen vermeiden sollen.

4.8 nebenwirkungen

Tabelle 1 beinhaltet Nebenwirkungen aus Spontanberichten sowie aus placebokontro­llierten klinischen Studien (insgesamt 6828 Patienten, von denen 4199 Patienten Duloxetin und 2629 Placebo erhielten).

Die am häufigsten beobachteten Nebenwirkungen bei Patienten, deren Schmerzen bei diabetischer Polyneuropathie mit DULOXETINE BOEHRINGER INGELHEIM behandelt wurden, waren: Übelkeit, Kopfschmerzen, Mundtrockenheit, Schläfrigkeit und Schwindel.

Tabelle 1: Nebenwirkungen

Häufigkeitsein­teilung: Sehr häufig (>1/10), häufig (>1/100, <1/10), gelegentlich (>1/1.000, < "1/100), selten (>1/10.000, <1/1.000), sehr selten (<1/10.000), nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad angegeben.

1 Es wurden auch nach Absetzen der Therapie Fälle von Krampfanfällen und Fälle von Tinnitus berichtet.

2 Fälle von orthostatischer Hypotension und Synkope wurden besonders zu Beginn der Therapie berichtet

3 Siehe Abschnitt 4.4

4 Es wurden Fälle von Aggression und Wut insbesondere zu Beginn und nach Absetzen der Therapie berichtet.

5 Fälle von suizidalen Gedanken und suizidalem Verhalten während der Therapie mit Duloxetin oder kurze Zeit nach Beendigung der Behandlung sind berichtet worden (siehe Abschnitt 4.4).

Das Absetzen (besonders abruptes Absetzen) von Duloxetin führt häufig zu Absetzphänomenen. Schwindel, sensorische Beeinträchtigungen (Parästhesien), Schlafstörungen (einschließlich Schlaflosigkeit und intensives Träumen), Agitation oder Ängstlichkeit, Übelkeit und/oder Erbrechen, Tremor, Kopfschmerzen, Reizbarkeit, Diarrhoe, vermehrtes Schwitzen und Drehschwindel sind die am häufigsten berichteten Reaktionen.

Im Allgemeinen sind für SSRIs und SNRIs diese Ereignisse leicht bis mittelschwer und selbstlimitierend, bei einigen Patienten jedoch schwer und/oder länger andauernd. Ist eine Duloxetintherapie nicht mehr notwendig, wird daher ein Ausschleichen in Form einer schrittweisen Dosisreduktion empfohlen (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4).

Während der 12-wöchigen akuten Phase von drei Duloxetin-Studien in Patienten mit Schmerzen bei diabetischer Neuropathie, wurden bei mit Duloxetin behandelten Patienten, geringfügige aber statistisch signifikante Erhöhungen der Nüchternblutzuc­kerwerte beobachtet. Die HbA1C-Werte waren sowohl bei Duloxetin- als auch Placebobehandlung stabil. In den bis zu 52 Wochen dauernden Verlängerungsphasen dieser Studien wurde eine Erhöhung der HbA1C-Werte in beiden Patientengruppen (Duloxetin- und Standardbehandlung) beobachtet. Wobei die mittlere Erhöhung bei mit Duloxetin behandelten Patienten um 0,3 % stärker ausgeprägt war. Des Weiteren trat eine geringfügige Erhöhung der Nüchternblutzucker- und Gesamtcholeste­rinwerte in der Duloxetin-Gruppe auf. Bei Standardbehandlung zeigten diese Werte einen leichten Rückgang.

In bis zu 13-wöchigen klinischen Studien zur Behandlung von Schmerzen bei diabetischer Polyneuropathie wurden von 528 mit Duloxetin und 205 mit Placebo behandelten Patienten Elektrokardiogramme aufgezeichnet. Die herzfrequenzko­rrigierten QT-Intervalle der mit Duloxetin behandelten Patienten unterschieden sich nicht von denen der mit Placebo behandelten Patienten. Es wurden keine klinisch signifikanten Unterschiede zwischen mit Duloxetin und mit Placebo behandelten Patienten bei den Messintervallen QT, PR, QRS, QTcB beobachtet.

4.9 Überdosierung

Fälle von Überdosierung mit 5400 mg Duloxetin wurden allein oder in Kombination mit anderen Arzneimitteln berichtet. Einige Todesfälle sind aufgetreten, überwiegend bei Überdosierung in Kombination mit anderen Arzneimitteln, aber auch mit Duloxetin allein bei einer Dosierung von ungefähr 1000 mg. Anzeichen und Symptome der Überdosierung (Duloxetin allein oder in Kombination mit anderen Arzneimitteln) beinhalteten das Auftreten von Schläfrigkeit, Koma, Serotonin-Syndrom, zerebralen Krampfanfällen, Erbrechen und Tachykardie.

Es ist kein spezifisches Antidot für Duloxetin bekannt, sollte jedoch ein Serotonin-Syndrom auftreten, kann eine entsprechende Behandlung (mit z. B. Cyproheptadin und/oder Temperaturkon­trolle) in Erwägung gezogen werden. Die Aufrechterhaltung der Atmung sollte sichergestellt werden. Die Überwachung der Herz- und Vitalfunktionen wird empfohlen, neben weiteren angemessenen symptomatischen und unterstützenden Maßnahmen. Eine Magenspülung kann sinnvoll sein, wenn sie bald nach der Einnahme oder bei symptomatischen Patienten durchgeführt wird. Die Gabe von Aktivkohle kann helfen, die Resorption zu vermindern. Duloxetin hat ein großes Verteilungsvolumen und eine forcierte Diurese, Haemoperfusion und Austauschperfusion (Peritonealdialyse) sind wahrscheinlich wenig hilfreich.

5. pharmakologische eigenschaften5.1 pharmakodynamische eigenschaften

Pharmakothera­peutische Gruppe: Andere Antidepressiva. ATC-Code: N06AX21

Duloxetin ist ein kombinierter Serotonin (5-HT) und zeigt eine geringe Wiederaufnahme­hemmung von histaminerge, dopaminerge, cholinerge und adren

renalin (NA) Wiederaufnahme­hemmer. Es in ohne signifikante Affinität für

Rezeptoren. Duloxetin erhöht dosisabhängig die

extrazelluläre Konzentration von Serotonin und Noradrenalin in verschiedenen Gehirnarealen von Tieren.

Duloxetin normalisierte die Schmerzschwelle in verschiedenen präklinischen Modellen für neuropathische und entzündliche Schmerzen und dämpfte das Schmerzverhalten in einem Modell für chronische Schmerzen. Die schmerzhemmende Wirkung von Duloxetin erklärt man sich über eine Verstärkung der absteigenden hemmenden Schmerzbahnen im zentralen Nervensystem.

Die Wirksamkeit von Duloxetin bei diabetischen neuropathischen Schmerzen wurde in zwei randomisierten, 12-wöchigen, doppelblinden, placebokontro­llierten Studien mit festgelegter Dosierung bei Erwachsenen (22 bis 88 Jahre), bei denen seit mindestens 6 Monaten diabetische neuropathische Schmerzen bestanden, festgestellt. Patienten, die die Diagnosekriterien für eine MajorDepression aufwiesen, waren von diesen Studien ausgeschlossen. Das primäre Zielkriterium war das wöchentliche Mittel des durchschnittlichen Tagesschmerzes (über 24 Stunden). Dieser wurde täglich auf einer 11-Punkte-Likert-Skala von den Patienten in einem Tagebuch erfasst.

In beiden Studien reduzierte Duloxetin in den Dosierungen von einmal täglich 60 mg oder zweimal täglich 60 mg signifikant die Schmerzen im Vergleich zu Placebo. Die Wirkung trat bei einigen Patienten in der ersten Behandlungswoche ein. Die mittlere Verbesserung zwischen den zwei Duloxetin-Behandlungsarmen war nicht signifikant unterschiedlich. Eine mindestens 30%ige Schmerzreduktion verzeichneten 65% der mit Duloxetin behandelten Patienten gegenüber 40% der mit Placebo behandelten Patienten. Die entsprechenden Zahlen für eine mindestens 50%ige Schmerzreduktion waren 50% (Duloxetin-Behandlungsgruppen) beziehungsweise 26% (Placebogruppen). Die klinischen Ansprechraten (>50% Schmerzlinderung) wurden entsprechend dem Auftreten von Schläfrigkeit analysiert. Die Ansprechraten von Patienten, bei denen es nicht zu Schläfrigkeit kam, betrugen 47% bei mit Duloxetin behandelten Patienten gegenüber 27% bei mit Placebo behandelten Patienten. Die Ansprechraten von Patienten, bei denen es zu Schläfrigkeit kam, betrugen 60% bei Duloxetinbehandlung gegenüber 30% bei Placebobehandlung. Bei Patienten, bei denen innerhalb von 60 Behandlungstagen keine Schmerzreduktion von 30% auftrat, war es unwahrscheinlich, dass dies während der weiteren Behandlung erreicht wurde.

In einer offenen, nicht-kontrollierten Langzeitstudie bei Patienten, die auf eine 8-wöchige Akuttherapie mit DULOXETINE BOEHRINGER INGELHEIM 60 mg einmal täglich ansprachen, blieb die Schmerzreduktion über weitere 6 Monate erhalten, gemessen anhand der Veränderung des mit dem Schmerzfragebogen „Brief Pain Inventory“ (BPI) erfassten durchschnittlichen Tagesschmerzes (über 24 Stunden).

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Duloxetin wird als ein einzelnes Enantiomer angewendet. Duloxetin wird durch Oxidation (CYP1A2

und polymorphes CYP2D6) mit anschließender Konjugation umfangreich meta Pharmakokinetik von Duloxetin zeigt eine große interindividuelle Variabilität ( zum Teil bedingt durch Geschlecht, Alter, Raucherstatus und CYP2D6 Meta

Duloxetin wird nach oraler Gabe gut resorbiert, nach 6 Stunden wird die erreicht. Die absolute orale Bioverfügbarkeit von Duloxetin liegt zwisc 50 %). Nahrungsaufnahme verzögert die Zeit bis zum Erreichen der maxi

auf 10 Stunden und vermindert geringfügig das Ausmaß der Resorpti Änderungen haben keine klinische Signifikanz. Duloxetin wird beim Plasmaproteine gebunden. Duloxetin bindet sowohl an Albumin als a

lisiert. Die lgemein 50–60 %), ierungsstatus.

ale Konzentration cmax

% und 80 % (im Mittel len Konzentration von 6

twa 11 %). Diese

Glykoprotein. Die Proteinbindung wird nicht durch eine beeinträchtigt.

enschen zu etwa 96 % an ch an alpha-1 saures

er Leberfunktion­sstörung

Duloxetin wird stark metabolisiert und die Metabolite w ausgeschieden. CYP2D6 und CYP1A2 katalysieren be

das Glucuronsäure-Konjugat des 4-Hydroxyduloxeti methoxyduloxetins. In vitro Studien weisen darauf h Duloxetins als pharmakologisch inaktiv anzusehe

über den Urin Entstehung der zwei Hauptmetabolite, das Sulfat-Konjugat des 5-Hydroxy-6–

dass die zirkulierenden Metabolite des d. Die Pharmakokinetik von Duloxetin bei

Patienten mit geringem CYP2D6-Metabolismus wurde nicht speziell untersucht. Eine begrenzte Anzahl an Daten lässt vermuten, dass der Plasmaspiegel von Duloxetin bei diesen Patienten höher ist.

Die Eliminationshal­bwertszeit von

ewegt sich zwischen 8 und 17 Stunden (im Mittel

12 Stunden). Nach einer intravenösen Dosis lag die Plasma-Clearance von Duloxetin zwischen 22 l/h und 46 l/h (im Mittel 36 l/h). Nach oraler Gabe lag die Plasma-Clearance von Duloxetin zwischen 33 und 261 l/h (im Mittel 101 l/h).

Geschlecht: Zwischen Männern und Frauen wurden pharmakokinetische Unterschiede festgestellt (die Plasma-Clearance war bei Frauen näherungsweise 50 % niedriger). Aufgrund der Überlappung der Clearance-Bereiche rechtfertigen die geschlechtsspe­zifischen pharmakokinetischen Unterschiede keine Empfehlung zur Verwendung einer geringeren Dosis bei Frauen.

Alter : Pharmakokinetische Unterschiede wurden zwischen jüngeren und älteren (> 65 Jahren) Frauen festgestellt (bei älteren Frauen ist die AUC ca. 25 % größer und die Halbwertszeit ca. 25 % länger), dennoch reicht der Umfang dieser Veränderungen nicht aus, eine Dosisanpassung zu rechtfertigen. Grundsätzlich wird empfohlen, ältere Patienten mit Vorsicht zu behandeln (siehe Abschnitt 4.2 und 4.4)

Nierenfunktion­seinschränkung : Dialysepflichtige Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz hatten eine 2fach höhere cmax und AUC von Duloxetin verglichen mit gesunden Probanden.

Pharmakokinetische Daten zu Duloxetin bei Patienten mit leichter oder mittelschwerer Nierenfunktion­seinschränkung sind begrenzt.

Leberfunktion­seinschränkung : Mittelschwere Erkrankungen der Leber (Child Pugh Class B) beeinflussten die Pharmakokinetik von Duloxetin. Verglichen mit gesunden Probanden war bei Patienten mit mittelschwerer Lebererkrankung die Plasma-Clearance von Duloxetin 79 % niedriger, die terminale Halbwertszeit 2,3-mal länger und die AUC 3,7-mal größer. Die Pharmakokinetik von Duloxetin und seinen Metaboliten bei Patienten mit leichter oder schwerer Leberinsuffizienz wurde nicht untersucht.

Stillende Mütter: Die Metabolisierung und Ausscheidung von Duloxetin wurde bei 6 stillenden Müttern, die mindestens 12 Wochen postpartum waren, untersucht. Duloxetin wurde in der Muttermilch nachgewiesen, wobei die Gleichgewichtskon­zentration (steady-state) in der Muttermilch einem Viertel der Plasmakonzentration entsprach. Bei einer Dosierung von 40 mg zweimal täglich gehen ca. 7^g/Tag Duloxetin in die Muttermilch über. Stillen hatte keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Duloxetin.

5.3 präklinische daten zur sicherheitduloxetin zeigte in standard-testreihen keine genotoxische wirkung und be karzinogenität. in einer karzinogenitätsstudie an ratten wurden in der lebeabwesenheit anderer histopathologischer veränderungen beobachtet. dermechanismus und die klinische relevanz sind unbekannt. bei weiblich eine hochdosistherapie von duloxetin (144 mg/kg/d) erhielten, traten adenome und karzinome auf; es wird angenommen, dass diese seku leberenzyminduktion entstanden sind. die klinische relevanz diemäusen für den menschen ist unbekannt. weibliche ratten, die während der befruchtung sowie in der frühphase der trächtigk systemischen exposition, die schätzungsweise bis zum maximuen keinerkernige zellen bei nde liegendeusen, die über 2 jahreehrt hepatozelluläre är als folge einerten aus untersuchungen anreichte eine verminderte maternale nahrungsaufnahme un unterbrechung des östruszyklus, eine senkung der lebeetin (45 mg/kg/tag) vor und t erhielten, zeigten bei einerder klinischen exposition (auc) ringeres körpergewicht, einenachkommen und eine wachstumsretardierung der na kaninchen wurde bei systemischer exposition unter höhere inzidenz von cardiovaskulären und skeletal mit höheren dosen eines anderen salzes von dulburtrate sowie der überlebensrate der men. in einer embryotoxizitätsstudie an r maximalen klinischen exposition eineissbildungen beobachtet. in anderen studien wurden keine missbildungen beobachtet. ineiner pränatalen/postnatalen toxizitätsstudie an ratten induzierte duloxetin verhaltensabnormalitäten bei den nachkommen nach systemischer exposition unterhalb der maximalen klinischen exposition (auc).6. pharmazeutische an

6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

Hypromellose

Hypromellosea­cetatsuccinat

Sucrose

Zucker-Stärke-Pellets

Talkum

Titandioxid (E 171)

Triethylcitrat

30 mg:

Gelatine

Natriumdodecyl­sulfat

Titandioxid (E 171)

Indigocarmin (E 132)

essbare Drucktinte grün

Essbare Drucktinte grün enthält:

synthetisches Eisen(II,III)-oxid (E 172) synthetisches Eisen(III)-hydroxid-oxid x H2O (E 172)

Propylenglycol

Schellack.

6.2 inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

6.3 dauer der haltbarkeit

3 Jahre

6.4 besondere vorsichtsmaßnahmen für die aufbewahrung

In der Originalverpackung aufbewahren um den Inhalt vor Feuchtigkeit zu s lagern.

6.5 art und inhalt des behältnissespctfe) - blisterpackung

Polyvinylchlorid (PVC), Polyethylen (PE) und Polychlortrifluoret mit Aluminiumfolie verschlossen.

DULOXETINE BOEHRINGER INGELHEIM 30 mg ist in Packungen mit 7, 28 und 98 Hartkapseln erhältlich.

igung

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen

6.6 besondere vorsichtsmaßnahmen für die

Keine besonderen Anforderungen.

7. inhaber der zulassungboehringer ingelheim international g deutschland.str. 173 d-55216 ingelheim am rhein,8. zulassungsnum

EU/1/08/471/003–005

9. datum der erteilung der zulassung/verlängerung der zulassung

8. Oktober 2008

10. stand der information