Dutrebis - Zusammengefasste Informationen

2. qualitative und quantitative zusammensetzung

Jede Filmtablette enthält 150 mg Lamivudin und 300 mg Raltegravir (als Kalium).

Sonstiger Bestandteil mit bekannter Wirkung: Jede Tablette enthält 39,70 mg Lactose (als Monohydrat).

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

3. DARREICHUNGSFORM

Filmtablette

Grüne, ovale Tablette mit der Aufschrift „144“ auf einer Seite.

4. klinische angaben

4.1 anwendungsgebiete

DUTREBIS ist angezeigt in Kombination mit anderen antiretroviralen Arzneimitteln zur Behandlung einer Infektion mit dem Humanen Immundefizienzvirus (HIV-1) bei Erwachsenen, Jugendlichen und Kindern ab 6 Jahren und mit einem Gewicht von mindestens 30 kg, sofern kein Hinweis auf virale Resistenz gegen antiretrovirale Arzneimittel der Klasse der InSTI (Integrase-Strangtransfer-Inhibitoren) oder der NRTI (nukleosidanalogen Reverse-Transkriptase-Inhibitoren) in der Krankengeschichte vorliegt (siehe Abschnitte 4.2, 4.4, 5.1 und 5.1).

4. 2 dosierung und art der anwendung

Die Behandlung sollte von einem in der Therapie von HIV-Infektionen erfahrenen Arzt begonnen werden.

Dosierung

DUTREBIS muss in Kombination mit anderen aktiven antiretroviralen Therapien (ART) angewendet werden (siehe Abschnitte 4.4 und 5.1).

Erwachsene, Jugendliche und Kinder (6 bis 11 Jahre, mit einem Gewicht von mindestens 30 kg) Die empfohlene Dosierung für DUTREBIS beträgt eine Tablette (150 mg Lamivudin/300 mg Raltegravir) zweimal täglich.

Raltegravir steht für Kinder mit einem Gewicht von mindestens 11 kg auch als Kautablette zur Verfügung; für Kleinkinder und Säuglinge ab 4 Wochen mit einem Gewicht ab 3 kg bis unter 20 kg steht ein Granulat zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen zur Verfügung. Bitte beachten Sie die weiteren Dosierungsangaben der jeweiligen Fachinformationen für die Kautabletten und das Granulat zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen.

Lamivudin steht für Kinder, die älter als 3 Monate sind und weniger als 14 kg wiegen, und für Patienten, die keine Tabletten schlucken können, auch als Suspension zum Einnehmen zur Verfügung.

Die Höchstdosis von DUTREBIS beträgt eine Tablette zweimal täglich.

Hinweise für versäumte Einnahme

Wenn die versäumte Einnahme von DUTREBIS innerhalb von 6 Stunden nach dem gewohnten Einnahmezeitpunkt bemerkt wird, sollte den Patienten empfohlen werden, die verordnete Dosis schnellstmöglich nachzuholen. Wird die versäumte Einnahme erst nach 6 Stunden nach dem gewohnten Einnahmezeitpunkt bemerkt, sollte diese Dosis nicht nachgeholt werden und die Patienten sollten danach mit ihrem gewohnten Einnahmeschema fortfahren.

Ältere Patienten

Die Erfahrung bezüglich der Anwendung von Lamivudin und Raltegravir bei älteren Patienten ist begrenzt (siehe Abschnitt 5.2). DUTREBIS sollte daher bei dieser Patientengruppe mit Vorsicht angewendet werden. Da Lamivudin vorwiegend über die Nieren ausgeschieden wird und ältere Patienten eher zu einer eingeschränkten Nierenfunktion neigen, sollte die Nierenfunktion überwac werden. Eine Verminderung der Nierenfunktion kann die Umstellung der Behandlung von DUTREBIS auf ein Regime bestehend aus dessen Einzelkomponenten (Lamivudin und Ralt erfordern. Die Dosierungsangaben der Produktinforma­tionen für die einzelnen Wirkstoffe v DUTREBIS sind zu beachten.

Eingeschränkte Nierenfunktion

DUTREBIS sollte bei Patienten mit einer Kreatininclearance unter 50 ml/min nicht gegeben werden. Die Nierenfunktion ist bei Patienten mit einer Prädisposition für eine Nierenfunktion­seinschränkung zu überwachen. Wenn die Kreatininclearance unter 50 ml/min sinkt, sollte die Behandlung mit DUTREBIS auf ein Regime bestehend aus dessen Einzelkomponenten (Lamivudin und Raltegravir) umgestellt werden. Die Dosierungsangaben der Produktinforma­tionen für die einzelnen Wirkstoffe von DUTREBIS sind zu beachten. Da nicht bekannt ist, in welchem Ausmaß DUTREBIS dialysierbar ist, ist die Einnahme vor einer Dialyse zu vermeiden (siehe Abschnitte 4.2 und 5.2).

Eingeschränkte Leberfunktion

Bei Patienten mit leicht oder mäßig eingeschränkter Leberfunktion ist keine Dosisanpassung von DUTREBIS erforderlich. Verträglichkeit und Wirksamkeit von Lamivudin und Raltegravir sind bei Patienten mit schweren Lebererkrankungen nicht erwiesen. DUTREBIS sollte daher bei Patienten mit schwerer Leberfunktion­sstörung mit Vorsicht angewendet werden (siehe Abschnitte 4.4 und 5.2).

Kinder und Jugendliche

DUTREBIS sollte nicht bei Kindern unter 6 Jahren angewendet werden. Die Dosierung für Kinder unter 6 Jahren oder für Patienten mit einem Gewicht unter 30 kg muss gewichtsabhängig für die Einzelkomponenten von DUTREBIS bestimmt werden. Die Dosierungsanga­ben der

Produktinforma­tionen für die einzelnen Wirkstoffe von DUTREBIS sind zu beachten. Derzeit zur

Verfügung stehende

d in den Abschnitten 5.1 und 5.2 beschrieben.

Art der Anwendu Zum Einnehmen. DUTREBIS Tabletten können unabhängig von der Nahrungsaufnahme eingenommen werden.

Die Tabletten sollten als ganzes geschluckt werden, wobei sie weder zerdrückt noch gekaut werden sollte erempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile.

egenanzeigen

4.4 besondere warnhinweise und vorsichtsmaßnahmen für die anwendung

DUTREBIS wird nicht zur Anwendung als Monotherapie empfohlen.

Depression

Über Depression, auch mit Suizidgedanken und suizidalem Verhalten, wurde im Zusammenhang mit

Raltegravir berichtet, insbesondere bei Patienten mit einer Depression oder psychiatrischen

Erkrankung in der Vorgeschichte. Bei Patienten mit einer Depression oder psychiatrischen Erkrankung in der Vorgeschichte ist Vorsicht geboten.

Eingeschränkte Nierenfunktion

DUTREBIS sollte bei Patienten mit einer Kreatininclearance unter 50 ml/min nicht gegeben werden. Die Nierenfunktion ist bei Patienten mit einer Prädisposition für eine Nierenfunktion­seinschränkung zu überwachen. Wenn die Kreatininclearance unter 50 ml/min sinkt, sollte die Behandlung von DUTREBIS auf ein Regime bestehend aus dessen Einzelkomponenten (Lamivudin und Raltegravir) umgestellt werden (siehe Abschnitt 4.2). Die Dosierungsangaben der Produktinforma­tionen für die einzelnen Wirkstoffe von DUTREBIS sind zu beachten.

Opportunistische Infektionen — 1

Patienten, die Lamivudin oder eine andere antiretrovirale Therapie erhalten, können auch weiterhin opportunistische Infektionen oder andere Komplikationen einer HIV-Infektion entwickeln. Daher sollten sie unter enger klinischer Überwachung durch Ärzte, die Erfahrung in der Behandlung von Patienten mit HIV-Begleiterkrankungen besitzen, bleiben.

HIV Übertragung

Die Patienten sollten darauf hingewiesen werden, dass die gegenwärtige antiretrovirale Therapie Patienten mit einer HIV-Infektion nicht heilt und dass nicht nachgewiesen wurde, dass sie eine Übertragung von HIV über Kontakt mit Blut verhindert. Obwohl es sich gezeigt hat, dass eine wirksame Virussuppression durch eine antiretrovirale Therapie das Risiko einer sexuellen Übertragung erheblich reduziert, kann ein Restrisiko nicht ausgeschlossen werden.

Vorsichtsmaßnahmen zur Vermeidung der Übertragung sollten gemäß nationaler Empfehlungen getroffen werden.

Virologisches Versagen und Resistenzentwic­klung J

Insgesamt wurde eine beträchtliche inter- und intraindividuelle Variabilität in der Pharmakokinetik von Raltegravir beobachtet (siehe Abschnitte 4.5 und 5.2).

Raltegravir besitzt eine relativ niedrige genetische Barriere gegen Resistenz. Deshalb sollte DUTREBIS, wann immer dies möglich ist, mit einem anderen aktiven ART angewendet werden, um die Wahrscheinlichkeit eines virologischen Versagens und die Resistenzentwic­klung zu minimieren (siehe Abschnitt 5.1).

Pankreatitis ▼

Unter Lamivudin traten selten Fälle von Pankreatitis auf. Es konnte aber nicht geklärt werden, ob diese Fälle auf die antiretrovirale Behandlung oder auf die HIV-Erkrankung selbst zurückzuführen waren. Die Behandlung mit DUTREBIS sollte sofort beendet werden, wenn klinische Anzeichen, Symptome oder abnorme Laborwerte, die auf eine Pankreatitis hindeuten, auftreten.

Laktatazidose

Über das Auftreten von Laktatazidose, die in der Regel mit Hepatomegalie und Hepatosteatose assoziiert war, wurde unter Behandlung mit Nukleosidanaloga wie Lamivudin berichtet. Zu den frühen Anzeichen (symptomatische Hyperlaktatämie) zählen leichte Verdauungsbes­chwerden (Übelkeit, Erbrechen und Bauchschmerzen), unspezifische Beeinträchtigungen des Wohlbefindens, Appetitlosigkeit, Gewichtsverlust, respiratorische Symptome (schnelle und/oder tiefe Atmung) oder neurologische Symptome (einschließlich motorischer Schwäche).

Die Laktatazidosen sind mit einer hohen Mortalität verbunden und können mit Pankreatitis, Leberversagen oder Nierenversagen einhergehen.

Laktatazidosen traten im Allgemeinen nach einigen oder mehreren Monaten Behandlung auf.

Die Behandlung mit Nukleosidanaloga sollte bei Auftreten von symptomatischer Hyperlaktatämie und metabolischer Azidose/Lakta­tazidose, progressiver Hepatomegalie oder rasch ansteigenden Transaminases­piegeln abgebrochen werden.

Vorsicht ist bei der Anwendung von Nukleosidanaloga an jegliche Patienten (vor allem adipöse Frauen) mit Hepatomegalie, Hepatitis oder anderen bekannten Risikofaktoren für Lebererkrankungen sowie Hepatosteatose (einschließlich bestimmter Arzneimittel und Alkohol) geboten. Patienten mit einer Hepatitis-C-Koinfektion, die mit Interferon alpha und Ribavirin behandelt werden, stellen vermutlich eine besondere Risikogruppe dar.

Patienten mit einem erhöhten Risiko sollten engmaschig überwacht werden.

Eingeschränkte Leberfunktion

Bei Patienten mit leicht oder mäßig eingeschränkter Leberfunktion ist keine Dosisanpassung von DUTREBIS erforderlich. Verträglichkeit und Wirksamkeit von Lamivudin und Raltegravir sind b Patienten mit schweren Lebererkrankungen nicht erwiesen. DUTREBIS sollte daher bei Patiente schwerer Leberfunktion­seinschränkung mit Vorsicht angewendet werden (siehe Abschnitte 4.2 u 5.2).

Patienten mit einer vorbestehenden Funktionsstörung der Leber einschließlich chronischer Hepatitis zeigen während einer antiretroviralen Kombinationsthe­rapie häufiger pathologische Veränderungen der Leberfunktion und sollten entsprechend der klinischen Praxis überwacht werden. Falls bei diesen Patienten eine Verschlechterung der Lebererkrankung auftritt, sollte eine Unterbrechung bzw. eine Einstellung der Therapie erwogen werden.

Patienten mit HIV und Hepatitis-B- oder Hepatitis-C-Komfektic n

Patienten, die an chronischer Hepatitis B oder C leiden und mit einer antiretroviralen Kombinationsthe­rapie behandelt werden, haben ein erhöhtes Risiko für schwere hepatische Nebenwirkungen mit potenziell tödlichem Verlauf. Die Ärzte sollten sich an die gültigen Leitlinien zur HIV-Therapie halten, um HIV-Patienen mit einer HBV Ko-Infektion bestmöglichst zu behandeln. Im Fall einer gleichzeitigen antiviralen Therapie von Hepatitis B oder C beachten Sie bitte die Produktinforma­tionen der betreffenden Arzneimittel. Wenn DUTREBIS bei Patienten mit gleichzeitig bestehender Hepatitis-B-Infektion abgesetzt wird, wird eine regelmäßige Kontrolle der Leberfunktionswerte und der HBV-Replikationsmarker empfohlen, da ein Absetzen von Lamivudin zu einer akuten Exazerbation der Hepatitis führen kann.

Osteonekrose

Obwohl eine multifaktorielle Ätiologie angenommen wird (darunter Anwendung von Kortikosteroiden, Alkoholkonsum, schwere Immunsuppression, höherer Body-Mass-Index), wurden Fälle von Osteonekrose insbesondere bei Patienten mit fortgeschrittener HIV-Erkrankung und/oder Langzeitanwendung einer antiretroviralen Kombinationsthe­rapie (CART) berichtet. Die Patienten sind darauf hinzuweisen, bei Auftreten von Gelenkbeschwerden und -schmerzen, Gelenksteife oder Schwierigkeiten bei Bewegungen den Arzt aufzusuchen.

Lipodystrophie

Die antiretrovirale Kombinationsthe­rapie wurde mit einer Fettumverteilung (Lipodystrophie) bei HIV-Patienten in Verbindung gebracht. Die Langzeitwirkungen dieser Ereignisse sind derzeit nicht bekannt. Die Kenntnisse über den Mechanismus sind unvollständig. Es wurde ein Zusammenhang zwischen der viszeralen Lipomatose und Proteasehemmern (PI) sowie der Lipoatrophie und nukleosidanalogen Reverse-Transkriptase-Hemmern (Nukleosidanaloga / NRTI) hergestellt. Ein erhöhtes Risiko für eine Lipodystrophie wurde mit individuellen Faktoren, wie z. B. höherem Alter, und mit Arzneimittel-abhängigen Faktoren, wie eine länger andauernde antiretrovirale Behandlung und den damit verbundenen metabolischen Störungen, assoziiert. Im Rahmen der klinischen Untersuchung sollte auf körperliche Anzeichen von Fettumverteilung geachtet werden. Die Messung der Serumlipide im Nüchternzustand und der Blutglucose sollte erwogen werden. Lipidstörungen sollten entsprechend der klinischen Situation behandelt werden (siehe Abschnitt 4.8).

Immun-Reaktivierungs-Syndrom

Bei HIV-infizierten Patienten mit schwerem Immundefekt zum Zeitpunkt der Einleitung einer antiretroviralen Kombinationsthe­rapie (CART) kann sich eine entzündliche Reaktion auf asymptomatische oder residuale opportunistische Erreger entwickeln, die zu schweren klinischen Zuständen oder zur Verschlechterung von Symptomen führt. Typischerweise wurden solche Reaktionen innerhalb der ersten Wochen oder Monate nach Beginn der CART beobachtet. Entsprechende Beispiele sind CMV-Retinitis, disseminierte und/oder lokalisierte mykobakterielle Infektionen und Pneumocystis-jiroveci- (früher bekannt als: Pneumocystis-carinii-) Pneumonie. Jedes Entzündungssymptom ist zu bewerten; falls notwendig, ist eine Behandlung einzuleiten. Es liegen auch Berichte über Autoimmunerkran­kungen (wie z. B. Morbus Basedow) vor, die im Rahmen einer Immun-Reaktivierung auftraten; allerdings ist der Zeitpunkt des Auftretens sehr variabel und diese Ereignisse können viele Monate nach Beginn der Behandlung auftreten.

Mitochondriale Funktionsstörung

Für Nukleosid- und Nukleotidanaloga wurde in vitro und in vivo nachgewiesen, dass sie mitochondriale Schädigungen unterschiedlichen Ausmaßes verursachen. Es liegen Berichte über mitochondriale Funktionsstörungen bei HIV-negativen Kleinkindern vor, die in utero und/oder postnatal gegenüber Nukleosidanaloga exponiert waren. Die hauptsächlich berichteten unerwünschten Ereignisse waren hämatologische Störungen (Anämie, Neutropenie) und Stoffwechselstörun­gen (Hyperlaktatämie, erhöhte Serum-Lipase-Werte). Diese Ereignisse sind meistens vorübergehend. Über einige spät auftretende neurologische Störungen (Hypertonus, Konvulsionen, Verhaltensände­rungen) wurde berichtet. Ob diese neurologischen Störungen vorübergehend oder bleibend sind, ist derzeit nicht bekannt. Jedes Kind, das in utero gegenüber Nukleosid- bzw. Nukleotidanaloga exponiert war, auch HIV-negative Kinder, soll klinisch und anhand von Laborparametern nachuntersucht werden und soll im Falle von relevanten Anzeichen oder Symptomen vollständig auf mögliche mitochondriale Funktionsstörungen hin untersucht werden.

Myopathie und Rhabdomyolyse

Myopathie und Rhabdomyolyse wurden unter Raltegravir berichtet. Bei Patienten, die bereits eine

Myopathie oder Rhabdomyolyse in der Vergangenheit hatten oder prädisponierende Faktoren haben, einschließlich Anwendung von Arzneimitteln, die derartige Erkrankungen hervorrufen können, sollte eine Anwendung von DUTREBIS mit Vorsicht durchgeführt werden (siehe Abschnitt 4.8).

Kombination mit anderen Arzneimitte

DUTREBIS soll nicht mit anderen Arzneimitteln, die Lamivudin, Raltegravir oder Emtricitabin enthalten, eingenommen werden.

Die Kombination von Lamivudin mit Cladribin wird nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.5).

Die gleichzeitige Anwendung von DUTREBIS mit aluminium- und magnesiumhaltigen Antazida führte zu reduzierten Plasmaspiegeln von Raltegravir. Daher wird die Kombination von DUTREBIS mit aluminium- und/oder magnesiumhaltigen Antazida nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.5).

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llte nicht zusammen mit Rifampicin gegeben werden, da Rifampicin den Plasmaspiegel von Raltegravir reduziert (siehe Abschnitt 4.5); der Einfluss auf die Wirksamkeit von Raltegravir ist nicht bekannt. Wenn eine Kombination mit Rifampicin unvermeidlich ist, kann auf eine Therapie mit den Einzelkomponenten (Lamivudin und Raltegravir) umgestellt werden. Die Dosierungsangaben der Produktinforma­tionen für die einzelnen Wirkstoffe von DUTREBIS sind zu beachten.

Weiterhin ist bei Kombination von DUTREBIS mit weiteren starken Induktoren der UridinDiphosphat- Glukuronosyltran­sferase (UGT) 1A1 Vorsicht geboten.

Schwerwiegende Haut- und Überempfindlichke­itsreaktionen

Schwerwiegende, potenziell lebensbedrohliche und letale Hautreaktionen wurden bei Patienten berichtet, die Raltegravir eingenommen hatten, in den meisten Fällen in Kombination mit anderen Arzneimitteln, die mit diesen Reaktionen einhergehen können. Darunter waren Fälle von Stevens-Johnson-Syndrom und Lyell-Syndrom (toxischer epidermaler Nekrolyse).

Überempfindlichke­itsreaktionen, die durch Hautausschlag, Allgemeinsymptome und manchmal Organdysfunktionen einschließlich Leberversagen gekennzeichnet waren, wurden ebenfalls berichtet. DUTREBIS sowie weitere in Betracht kommende Arzneimittel müssen sofort abgesetzt werden, wenn die Patienten Anzeichen schwerer Haut- oder Überempfindlichke­itsreaktionen entwickeln (wie schwerer Hautausschlag oder Ausschlag mit Fieber, allgemeines Unwohlsein, Müdigkeit, Muskeloder Gelenkschmerzen, Blasenbildung, orale Läsionen, Konjunktivitis, Gesichtsödem, Hepatitis, Eosinophilie, Angioödem; auch andere Symptome sind möglich). Der klinische Zustand und die Leber-Transaminasen sollten überwacht und eine geeignete Therapie eingeleitet werden. Jegliche Verzögerung des Absetzens der Behandlung mit DUTREBIS oder anderer in Betracht kommender Arzneimittel nach dem Beginn eines schweren Hautausschlags kann zu einer lebensbedrohlichen Reaktion führen.

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Hautausschlag

Hautausschlag trat bei vorbehandelten Patienten unter Therapieregimen mit Raltegravir und im Vergleich zu Patienten unter Raltegravir ohne Darunavir oder Darunavir ohne Raltegr auf (siehe Abschnitt 4.8).

Lactose

DUTREBIS Filmtabletten enthalten Lactose. Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, einem Lactase-Mangel oder einer Glucose-Galactose sollten dieses Arzneimittel nicht einnehmen.

4.5 wechselwirkungen mit anderen arzneimitteln und sonstige wechselwirkungen

Da DUTREBIS Lamivudin und Raltegravir enthält, können auch alle Wechselwirkungen, die für die Einzelsubstanzen festgestellt wurden, unter DUTREBIS auftreten. Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen wurden mit diesen Substanzen nur bei Erwachsenen durchgeführt.

Die Lamivudin-Metabolisierung verläuft nicht über CYP3A. Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln, die über dieses System metabolisiert werden (z. B. Proteasehemmern) sind unwahrscheinlich.

In-vitro -Studien zeigen, dass Raltegravir kein Substrat der Cytochrom-P450-(CYP)-Enzyme ist, CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 oder CYP3A nicht hemmt, CYP3A4 nicht induziert und den P-Glykoprotein-vermittelten Transport nicht hemmt.

Auf Basis dieser Daten wird nicht erwartet, dass Raltegravir die Pharmakokinetik von Arzneimitteln, die Substrate dieser Enzyme oder des P-Glykoproteins sind, beeinflusst.

Lamivudin wird hauptsächlich durch aktive renale Sekretion über das Transportsystem für organische Kationen ausgeschieden. Die Möglichkeit von Wechselwirkungen mit anderen gleichzeitig angewendeten Arzneimitteln sollte berücksichtigt werden, vor allem wenn diese Arzneimittel hauptsächlich durch aktive renale Sekretion über das Transportsystem für organische Kationen ausgeschieden werden, wie z. B. Trimethoprim. Andere Arzneimittel (z. B. Ranitidin, Cimetidin) werden nur teilweise über diesen Mechanismus ausgeschieden und zeigten keine Wechselwirkungen mit Lamivudin. Nukleosidanaloga (z. B. Didanosin, Zidovudin) werden nicht über diesen Mechanismus ausgeschieden, daher sind Wechselwirkungen mit Lamivudin unwahrscheinlich.

In-vitro- und In-vivo- Studien ergaben, dass Raltegravir hauptsächlich über den Stoffwechselweg der UGT1A1-vermittelten Glukuronidierung eliminiert wird.

Obwohl In-vitro -Studien zeigten, dass Raltegravir kein Inhibitor der UDP-Glukuronosyltran­sferasen (UGTs) 1A1 und 2B7 ist, ließ eine Studie, basierend auf den beobachteten Effekten der Bilirubingluku­ronidierung, vermuten, dass eine geringfügige Hemmung der UGT1A1 in-vivo auftreten kann. Die Größenordnung dieses Effekts lässt jedoch das Auftreten von klinisch relevanten Arzneimittelwechsel­wirkungen unwahrscheinlich erscheinen.

Es wurde eine beträchtliche inter- und intraindividuelle Variabilität der Pharmakokinetik von Raltegravir beobachtet. Folgende Information über Wechselwirkungen beruht auf geometrischen Mittelwerten, der Effekt für den individuellen Patienten kann nicht präzise vorhergesagt werden.

In einer Interaktionsstudie mit DUTREBIS und Etravirin wurde keine klinisch relevante Wechselwirkung zwischen Raltegravir und Etravirin im Hinblick auf Raltegravir beobachtet. Daher ist bei Kombination dieser Arzneimittel keine Dosisanpassung erforderlich.

Die gleichzeitige Gabe von Trimethoprim/Sul­famethoxazol 160 mg/800 mg führt zu einer 40%igen Erhöhung des Lamivudin-Plasmaspiegels aufgrund des Bestandteils Trimethoprim; der Bestandteil Sulfamethoxazol verursachte keine Wechselwirkungen. Solange jedoch keine eingeschränkte Nierenfunktion vorliegt, ist eine Dosierungsanpassung von DUTREBIS nicht erforderlich (siehe Abschnitt 4.2). Lamivudin hat keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Trimethoprim und Sulfamethoxazol. Wenn die gleichzeitige Anwendung mit DUTREBIS erforderlich ist, sollten die Patienten klinisch überwacht werden. Die gleichzeitige Anwendung von DUTREBIS mit hohen Dosen Co-trimoxazol zur Behandlung von Pneumocystis-carinii-Pneumonie (PCP) und Toxoplasmose sollte vermieden werden.

Bei gemeinsamer Anwendung von Zidovudin mit Lamivudin wurde ein mäßiger Anstieg (28 %) der maximalen Serumkonzentration (Cmax) von Zidovudin beobachtet, der AUC-Wert insgesamt wurde jedoch nicht signifikant verändert. Zidovudin hat keine Auswirkungen auf die Pharmakokinetik von Lamivudin (siehe Abschnitt 5.2).

In vitro hemmt Lamivudin die intrazelluläre Phosphorylierung von Cladribin. Im Falle einer Kombination in der klinischen Anwendung führt dies zu einem möglichen Risiko eines Wirksamkeitsver­lustes von Cladribin. Einige klinischen Befunde stützen ebenfalls eine mögliche Wechselwirkung zwischen Lamivudin und Cladribin. Deshalb wird die gleichzeitige Anwendung von DUTREBIS mit Cladribin nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.4).

In Wechselwirkun­gsstudien hatte Raltegravir keinen klinisch bedeutsamen Effekt auf die Pharmakokinetik von Etravirin, Maraviroc, Tenofovir, hormonellen Kontrazeptiva, Methadon, Midazolam oder Boceprevir.

In einigen Studien führte die gleichzeitige Anwendung von Raltegravir und Darunavir zu einer mäßigen Verringerung der Plasmakonzentra­tionen von Darunavir, der zugrundeliegende Mechanismus ist jedoch nicht bekannt. Die Wirkung von Raltegravir auf die Plasmakonzentra­tionen von Darunavir ist offenbar klinisch nicht bedeutsam.

DUTREBIS sollte nicht in Kombination mit Rifampicin angewendet werden. Rifampicin erniedrigt die Plasmaspiegel von Raltegravir, der Einfluss auf die Wirksamkeit von Raltegravir ist nicht bekannt. Wenn eine Kombination mit Rifampicin jedoch unvermeidlich ist, kann auf eine Therapie mit den Einzelkomponenten (Lamivudin und Raltegravir) umgestellt werden. Die Dosierungsangaben der Produktinforma­tionen für die einzelnen Wirkstoffe von DUTREBIS sind zu beachten. Da Raltegravir hauptsächlich über UGT1A1 verstoffwechselt wird, sollte eine Kombination von DUTREBIS mit anderen starken Induktoren der UGT1A1 mit Vorsicht durchgeführt werden. Der Einfluss anderer starker Induktoren von arzneimittelme­tabolisierenden Enzymen, wie z. B. Phenytoin und Phenobarbital, auf UGT1A1 ist nicht bekannt. Weniger starke Induktoren (z. B. Efavirenz, Nevirapin, Etravirin, Rifabutin, Glukokortikoide, Johanniskraut, Pioglitazon) können mit DUTREBIS kombiniert werden.

Eine Kombination von DUTREBIS mit Arzneimitteln, die als starke Inhibitoren der UGT1A1 bekannt sind (z. B. Atazanavir), kann den Plasmaspiegel von Raltegravir erhöhen. Weniger starke Inhibitoren der UGT1A1 (z. B. Indinavir, Saquinavir) können den Plasmaspiegel von Raltegravir ebenfalls erhöhen, aber im Vergleich zu Atazanavir in geringerem Ausmaß. Darüber hinaus kann Tenofovir den Plasmaspiegel von Raltegravir erhöhen. Der Mechanismus dieser Wirkung ist jedoch nicht bekannt (siehe Tabelle 1). In den klinischen Studien wendete ein großer Teil der Patienten in der optimierten Hintergrundtherapie Atazanavir und/oder Tenofovir an, beides Substanzen, die einen Anstieg des Plasmaspiegels von Raltegravir bewirken.

Das beobachtete Verträglichke­itsprofil bei Patienten unter Atazanavir und/oder Tenofovir war im Allgemeinen dem der Patienten ähnlich, die diese Substanzen nicht verwendeten. Daher ist keine Dosisanpassung von DUTREBIS erforderlich.

Die Kombination von DUTREBIS mit Antazida, die zweiwertige Metallkationen enthalten, kann die

Resorption von Raltegravir durch Chelatbildung vermindern und so zu reduzierten Plasmaspiegeln

von Raltegravir führen. Die Einnahme aluminium- und magnesiumhaltiger Antazida innerhalb von 6 Stunden vor oder nach Einnahme von Raltegravir reduzierte die Plasmaspiegel von Raltegravir signifikant. Daher wird die Kombination aluminium- und/oder magnesiumhaltiger Antazida mit DUTREBIS nicht empfohlen. Die Kombination von Raltegravir mit einem kalziumcarbonat­haltigen Antazidum verminderte die Plasmaspiegel von Raltegravir; diese Interaktion wird jedoch nicht als klinisch relevant erachtet. Daher ist bei einer Kombination von DUTREBIS mit kalziumcarbonat­haltigen Antazida keine Dosisanpassung erforderlich.

Die Kombination von DUTREBIS mit anderen Arzneimitteln, die den pH-Wert im Magen erhöhen (z. B. Omeprazol und Famotidin) kann die Resorptionsrate von Raltegravir erhöhen und zu erhöhten Plasmaspiegeln von Raltegravir führen (siehe Tabelle 1). Das Sicherheitsprofil bei Patienten in Phase-III-Studien, die Protonenpumpen­hemmer oder H2-Antagonisten einnahmen, war vergleichbar mit dem bei Patienten, die diese Antazida nicht einnahmen. Daher ist keine Dosisanpassung von DUTREBIS bei der Einnahme von Protonenpumpen­hemmern oder H2-Antagonisten erforderlich.

Interaktionsdaten der Einzelkomponenten von DUTREBIS und anderen Arzneimitteln in Kombination finden Sie in Tabelle 1.

Tabelle 1

Pharmakokinetische Interaktionsdaten zwischen den Einzelkomponenten von DUTREBIS und

anderen Arzneimitteln

4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

Schwangerschaft

DUTREBIS sollte während der Schwangerschaft nicht angewendet werde

Es liegen keine ausreichenden Daten über die Anwendung von Raltegravir in der Schwangerschaft vor; jedoch lassen Daten über eine große Anzahl von schwangeren Frauen, die Lamivudin erhielten (mehr als 1000 exponierte Neugeborene), nicht auf toxizitätsbedingte Missbildungen schließen. Tierstudien mit Raltegravir zeigten Reproduktionsto­xizität (siehe Abschnitt 5.3). Das potenzielle Risiko für die Anwendung beim Menschen ist nicht bekannt.

Bei mit Hepatitis koinfizierten Patientinnen, die unter der Behandlung mit DUTREBIS schwanger werden, sollte die Möglichkeit eines Hepatitis-Rückfalls nach Absetzen von DUTREBIS in Betracht gezogen werden.

Mitochondriale Funktionsstörung

Für Nukleosid- und Nukleotidanaloga wurde in vitro und in vivo nachgewiesen, dass sie mitochondriale Schädigungen unterschiedlichen Ausmaßes verursachen. Es liegen Berichte über mitochondriale Funktionsstörungen bei Kleinkindern vor, die in utero und/oder postnatal gegenüber Nukleosidanaloga exponiert waren (siehe Abschnitt 4.4).

Register für Schwangerschaften unter antiretroviraler Therapie (Antiretroviral Pregnancy Registry) Ein Register für Schwangerschaften unter antiretroviraler Therapie wurde zur Überwachung der maternalen bzw. fetalen Daten von Patientinnen, bei denen versehentlich während ihrer Schwangerschaft DUTREBIS angewendet wurde, eingerichtet. Die Ärzte sind aufgefordert, schwangere Patientinnen in dieses Register einzutragen.

Im Allgemeinen sollten bei der Entscheidung zur Anwendung antiretroviraler Arzneimittel bei der Therapie HIV-infizierter schwangerer Frauen und damit auch zur Verringerung des Risikos einer vertikalen Übertragung von HIV auf das Neugeborene, Daten aus Tierstudien und klinische Erfahrungen mit schwangeren Frauen in Betracht gezogen werden, wenn die Sicherheit für den Fetus zu beurteilen ist.

Stillzeit

Während der Einnahme von DUTREBIS wird Stillen nicht empfohlen. Im Allgemeinen wird empfohlen, dass HIV-infizierte Mütter ihre Säuglinge nicht stillen, um die Übertragung von HIV zu verhindern.

Nach Einnahme ging Lamivudin in einer ähnlichen Konzentration wie im Blut in die Muttermilch über.

Es ist nicht bekannt, ob Raltegravir beim Menschen in die Muttermilch übertritt. Raltegravir geht jedoch in die Milch säugender Ratten über. Bei einer maternalen Dosis von 600 mg/kg/Tag bei Ratten war die mittlere Wirkstoffkonzen­tration in der Milch ungefähr 3-mal höher als im maternalen Plasma.

Fertilität

Es liegen keine Daten über die Auswirkungen von DUTREBIS auf die Fertilität bei Menschen vor. Bei männlichen und weiblichen Ratten, die Dosen bis zu 600 mg/kg/Tag entsprechend der 3-fachen Exposition im Vergleich mit der Exposition bei der empfohlenen humantherapeu­tischen Dosis erhielten, wurden keine Auswirkungen auf die Fertilität beobachtet.

4.7 auswirkungen auf die verkehrstüchtigkeit und die fähigkeit zum bedienen von

Maschinen

Bei einigen Patienten wurde unter Therapieregimes mit Raltegravir über Schwindel berichtet, was bei einigen Patienten die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen beeinträchtigen kann (siehe Abschnitt 4.8).

4.8 nebenwirkungen

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

Es wurden keine klinischen Studien speziell mit DUTREBIS durchgeführt. Das Sicherheitsprofil von DUTREBIS basiert auf den Sicherheitsdaten der Einzelkomponenten von DUTREBIS (Lamivudin und Raltegravir).

Die häufigsten unter Lamivudin berichteten Nebenwirkungen sind Kopfschmerzen, Übelkeit, Unwohlsein, Müdigkeit, nasale Beschwerden und Symptome, Durchfall und Husten. Die am häufigsten unter Raltegravir berichteten Nebenwirkungen waren Kopfschmerzen und Übelkeit.

♦

Unter Gabe von Nukleosidanaloga wurde über das Auftreten von Laktatazidosen, die in manchen Fällen tödlich verliefen und die üblicherweise mit schwerer Hepatomegalie und Hepatosteatose assoziiert sind, berichtet (siehe Abschnitt 4.4).

Bei vorbehandelten und bisher unbehandelten Patienten wurde unter Raltegravir in Verbindung mit anderen antiretroviralen Wirkstoffen über Krebserkrankungen berichtet. Die Arten und Häufigkeiten bestimmter Krebserkrankungen entsprachen denjenigen, die in einer hochgradig immundefizienten Population zu erwarten sind. Das Risiko, ein Karzinom zu entwickeln, war in diesen Studien in den Gruppen unter Raltegravir und in den Gruppen unter Vergleichsmedi­kation ähnlich.

Laborwertabwe­ichungen der Kreatinkinase (Grad 2 bis Grad 4) wurden bei Personen unter Raltegravir beobachtet. Myopathie und Rhabdomyolyse wurden berichtet. Bei Patienten, die bereits eine Myopathie oder Rhabdomyolyse in der Vergangenheit hatten oder prädisponierende Faktoren dafür haben, einschließlich Anwendung von Arzneimitteln, die derartige Erkrankungen hervorrufen können, sollte DUTREBIS mit Vorsicht angewendet werden (siehe Abschnitt 4.4).

Die antiretrovirale Kombinationsthe­rapie wurde mit einer Umverteilung des Körperfetts (Lipodystrophie) bei HIV-Patienten assoziiert, einschließlich eines Verlustes von peripherem und fazialem Unterhautfettge­webe, vermehrtem intraabdominellen und viszeralen Fettgewebe, Hypertrophie der Brüste und dorsozervikaler Fettansammlung (Stiernacken).

Die antiretrovirale Kombinationsthe­rapie wurde mit Stoffwechsela­nomalien assoziiert, wie Hypertriglyce­ridämie, Hypercholeste­rinämie, Insulinresistenz, Hyperglykämie und Hyperlaktatämie (siehe Abschnitt 4.4).

Fälle von Osteonekrose wurden insbesondere bei Patienten mit allgemein bekannten Risikofaktoren, fortgeschrittener HIV-Erkrankung oder Langzeitbehandlung mit einer antiretroviralen Kombinationsthe­rapie (CART) berichtet. Die Häufigkeit dieser Ereignisse ist nicht bekannt (siehe Abschnitt 4.4).

Bei HIV-infizierten Patienten mit schwerem Immundefekt zum Zeitpunkt der Einleitung einer antiretroviralen Kombinationsthe­rapie (CART) kann sich eine entzündliche Reaktion auf asymptomatische oder residuale opportunistische Infektionen entwickeln. Es liegen auch Berichte über Autoimmunerkran­kungen (wie z. B. Morbus Basedow) vor; allerdings ist der Zeitpunkt des Auftretens sehr variabel und diese Ereignisse können viele Monate nach Beginn der Behandlung auftreten (siehe Abschnitt 4.4).

Tabellarische Zusammenfassung der Nebenwirkungen

Folgende Nebenwirkungen wurden unter HIV-Therapie mit Lamivudin und/oder Raltegravir (allein oder in Kombination mit anderen ART) beobachtet.

Die Nebenwirkungen aus klinischen Studien und nach Markteinführung sind nachfolgend nach Organklassen und absoluter Häufigkeit aufgelistet. Die Häufigkeiten werden als häufig (>1/100 bis <1/10), gelegentlich (>1/1.000 bis <1/100) und nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar) definiert.

Beschreibung au sgewählter Nebenwirkungen

Bei den folgenden, unter Raltegravir berichteten klinischen Nebenwirkungen trat jeweils mindestens ein schwerwiegendes Ereignis auf: Herpes genitalis, Anämie, Immunrekonsti­tutionssyndrom, Depression, psychische Störungen, Suizidversuch, Gastritis, Hepatitis, Nierenversagen, versehentliche Überdosis.

In klinischen Studien wurde unter Raltegravir Hautausschlag, ungeachtet der Kausalität, bei vorbehandelten Patienten häufiger unter Therapieregimen mit Raltegravir und Darunavir als unter solchen mit Raltegravir ohne Darunavir oder solchen mit Darunavir ohne Raltegravir beobachtet. Hautausschlag, der vom Prüfarzt als arzneimittelbedingt erachtet wurde, trat in ähnlicher Häufigkeit auf. Expositionsad­justiert betrugen die Häufigkeiten von Hautausschlag (jeglicher Kausalität) 10,9 und 4,2 bzw. 3,8 pro 100 Patientenjahre; von arzneimittelbe­dingtem Hautausschlag 2,4 und 1,1 bzw. 2,3 pro 100 Patientenjahre. Die in klinischen Studien beobachteten Hautausschläge waren leicht bis mittelgradig und führten nicht zum Therapieabbruch (siehe Abschnitt 4.4).

Mit Hepatitis-B- und/oder Hepatitis-C-Virus koinfizierte Patienten

In Phase-III-Studien zu Raltegravir wurden vorbehandelte Patienten (N = 114/699 oder 16 %;

HBV = 6 %, HCV = 9 %, HBV + HCV = 1 %) und bisher unbehandelte Patienten (N = 34/563 oder 6 %; HBV = 4 %, HCV = 2 %, HBV + HCV = 0,2 %) mit chronischer (aber nicht akuter) aktiver Hepatitis-B- und/oder Hepatitis-C-Koinfektion unter der Voraussetzung zugelassen, dass die Ausgangsleberwerte nicht den 5-fachen oberen Normwert überschritten.

Im Allgemeinen entsprach das Verträglichke­itsprofil von Raltegravir bei Patienten mit Hepatitis-B-und/oder Hepatitis C-Virus-Koinfektion dem der Patienten ohne Hepatitis-B und/oder Hepatitis C-Virus-Koinfektion, obwohl die Raten von ALT- und AST-Abweichungen in der Untergruppe mit Hepatitis-B und/oder Hepatitis C-Virus-Koinfektion in beiden Behandlungsgruppen etwas höher waren. Bei vorbehandelten Patienten traten nach 96 Wochen Laborwertabwe­ichungen Grad 2 oder höher, die eine Verschlechterung der Ausgangswerte von AST, ALT oder Gesamt-Bilirubin darstellen, bei 29 %, 34 % bzw. 13 % der mit Raltegravir behandelten koinfizierten Patienten auf, im Vergleich zu 11 %, 10 % und 9 % aller anderen mit Raltegravir behandelten Patienten. Bei bisher unbehandelt Patienten traten nach 240 Wochen Laborwertabwe­ichungen (Grad 2 oder höher), die eine GradVerschlechte­rung der Ausgangswerte von AST, ALT oder Gesamt-Bilirubin darstellen, bei 22 %, 44 % bzw. 17 % der mit Raltegravir behandelten koinfizierten Patienten auf, im Vergleich zu 13 %, 13 % und 5 % aller anderen mit Raltegravir behandelten Patienten.

Folgende Nebenwirkungen wurden nach Markteinführung von Raltegravir festgestellt: Thrombozytopenie, Suizidgedanken, suizidales Verhalten (insbesondere bei Patienten mit einer psychiatrischen Erkrankung in der Vorgeschichte), Leberversagen, Stevens-Johnson-Syndrom, Arzneimittele­xanthem mit Eosinophilie und systemischen Symptomen (DRESS-Syndrom), Rhabdomyolyse.

Kinder und Jugendliche

DUTREBIS sollte nicht bei Kindern unter 6 Jahren oder bei Patienten mit einem Gewicht unter 30 kg angewendet werden, da die Dosierungsempfeh­lungen bei dieser Patientenpopulation gewichtsabhängig sind (siehe Abschnitt 5.2).

Raltegravir wurde in Kombination mit anderen antiretroviralen Arzneimitteln bei 126 antiretroviral vorbehandelten HIV-1-infizierten Kindern und Jugendlichen im Alter von 2 bis 18 Jahren in der IMPAACT-Studie (Protokoll P1066) untersucht (siehe Abschnitte 5.1 und 5.2). Von den 126 Patienten erhielten 96 Raltegravir in der empfohlenen Dosierung.

Bei diesen 96 Kindern und Jugendlichen waren klinische Ereignisse bis Woche 48 in Häufigkeit, Art und Schweregrad vergleichbar mit denen, die bei Erwachsenen beobachtet wurden.

Bei einem Patienten kam es zu psychomotorischer Hyperaktivität (Grad 3), Verhaltensstörung und lbedingte klinische Ereignisse; ein Patient erlitt einen iegenden allergischen Hautausschlag (Grad 2).

Schlaflosigkeit als arzneimitt arzneimittelbe­dingten schwer

Bei einem Patienten kam es zu arzneimittelbe­dingten Laborwertabwe­ichungen von AST (Grad 4) und ALT (Grad 3), die als schwerwiegend eingestuft wurden.

Meldung de-_ Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über das naufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

4.9 überdosierung

Die Verabreichung von Lamivudin in sehr hoher Dosierung führte in Tierstudien zur akuten Toxizität zu keiner Organtoxizität. Bezüglich der Folgen von akuter Überdosierung beim Menschen gibt es nur begrenzte Daten. Über Todesfälle wurde nicht berichtet und die Patienten erholten sich. Es konnten keine spezifischen Anzeichen oder Symptome in der Folge einer solchen Überdosierung festgestellt werden.

Im Fall einer Überdosierung ist es ratsam, unterstützende Standardmaßnahmen zu ergreifen, z. B. nicht resorbiertes Material aus dem Magen-Darm-Trakt zu entfernen, klinische Überwachungsmaßnah­men zu ergreifen (einschließlich eines Elektrokardio­gramms) und, falls notwendig, eine unterstützende Standardtherapie einzuleiten.

Da Lamivudin dialysierbar ist, kann eine kontinuierliche Hämodialyse bei der Behandlung der Überdosierung durchgeführt werden, obgleich dieses nicht gezielt untersucht wurde.

Zur Behandlung einer Überdosierung mit Raltegravir ist keine spezifische Information verfügbar.

g; antivirale R16

Es sollte in Betracht gezogen werden, dass Raltegravir zur klinischen Anwendung als Kaliumsalz vorliegt. Das Ausmaß der Dialysierbarkeit von Raltegravir ist nicht bekannt.

5. pharmakologische eigenschaften5.1 pharmakodynamische eigenschaften

Pharmakothera­peutische Gruppe: Antivirale Arzneimittel zur system Arzneimittel zur Behandlung von HIV Infektionen, Kombinationen,

Wirkungsmecha­nismus

Lamivudin ist ein Nukleosidanalogon, das Aktivität gegen das humane Immundefizienz-Virus (HIV) und das Hepatitis-B-Virus (HBV) aufweist.

egen das Humane

Raltegravir ist ein Integrase-Strangtransfer-Inhibitor mit Immundefizienzvirus (HIV-1).

Antivirale Aktivität in vitro

In-vitro-Daten könnten darauf hindeuten, dass durch die Weiterbehandlung mit Lamivudin in einem antiretroviralen Behandlungsschema trotz Entwicklung einer M184V-Resistenz eine antiretrovirale Restaktivität (wahrscheinlich durch eine eingeschränkte virale Fitness) erhalten bleiben könnte. Die klinische Relevanz dieser Befunde ist nicht belegt.

In humanen T-Lymphozytenkul­turen, die mit der zelllinienadap­tierten HIV-1-Variante H9IIIB infiziert waren, bewirkte Raltegra'ir in. Konzentrationen von 31 ± 20 nM eine 95%ige Hemmung (IC95) der HIV-1-Replikation (gegenüber einer entsprechend infizierten, unbehandelten Kultur). Darüber hinaus hemmte Raltegravir die Virusreplikation in Kulturen mitogenaktivierter humaner mononukleärer Zellen aus dem peripheren Blut, die mit unterschiedlichen klinischen HIV-1-Primärisolaten infiziert waren, darunter auch Isolate von 5 Nicht-B-Untertypen und Isolaten, die gegen Inhibitoren der Reversen Transkriptase und gegen Proteaseinhibitoren resistent waren. In einem Einzel-Zyklus-Assay inhibierte Raltegravir eine Infektion von 23 HlV-Isolaten, unter diesen waren 5 Nicht-B-Untertypen und 5 zirkulierende rekombinante Formen mit IC50-Werten zwischen 5 und 12 nM vertreten.

Resistenz*

Die Resistenzentwic­klung von HIV-1 gegen Lamivudin beinhaltet eine Mutation der minosäurensequenz (M184V) nahe am aktiven Zentrum der viralen reversen Transkriptase (RT). iese Mutation tritt sowohl in vitro als auch bei HIV-1-infizierten Patienten auf, die mit einer

Lamivudin-haltigen antiviralen Therapie behandelt werden. M184V-Mutanten weisen eine stark verringerte Empfindlichkeit gegen Lamivudin auf und besitzen in vitro eine verminderte virale Replikationsfähig­keit. In-vitro-Studien deuten darauf hin, dass Zidovudin-resistente Virusisolate wieder empfindlich gegen Zidovudin werden können, wenn sie gleichzeitig eine Resistenz gegen Lamivudin entwickeln. Die klinische Relevanz dieser Befunde ist jedoch noch nicht gut charakterisiert.

Eine über die M184V-RT-Mutation vermittelte Kreuzresistenz bleibt auf die Klasse der nukleosidanalogen Hemmstoffe innerhalb der antiretroviralen Substanzen beschränkt. Zidovudin und

Stavudin behalten ihre antiretrovirale Aktivität gegen Lamivudin-resistente HIV-1-Viren. Abacavir behält seine antiretrovirale Aktivität gegen die Lamivudin-resistenten HIV-1-Viren, die nur die M184V-Mutation in sich tragen. Die M184V-RT-Mutante zeigt eine mehr als 4fache Abnahme in der Empfindlichkeit gegen Didanosin; die klinische Bedeutung dieser Befunde ist unklar. Die In-vitroTestung auf Empfindlichkeit ist nicht standardisiert, daher können die Ergebnisse infolge von methodischen Faktoren variieren.

Lamivudin weist in vitro eine geringe Zytotoxizität gegen Lymphozyten des peripheren Blutes, etablierte Lymphozyten- und Monozyten-Makrophagen-Zelllinien sowie eine Vielzahl von Knochenmarksvor­läuferzellen au­f.

Die meisten Virusisolate von Patienten, die auf die Therapie mit Raltegravir nicht ansprachen, waren aufgrund von zwei oder mehr Mutationen hochresistent gegen Raltegravir.

Die meisten hatten eine charakteristische Veränderung bei Aminosäure 155 (N155 Austausch durch H), Aminosäure 148 (Q148 Austausch durch H, K oder R) oder Aminosäure 143 (Y143 Austausch durch H, C oder R), zusammen mit einer oder mehreren weiteren Mutationen der Integrase (z. B. L74M, E92Q, T97A, E138A/K, G140A/S, V151I, G163R, S230R). Die charakteristischen Mutationen setzen die virale Empfindlichkeit gegenüber Raltegravir herab, und zusätzliche andere Mutationen führten zu einer weiteren Abnahme der Empfindlichkeit gegenüber Raltegravir. Eine niedrige Ausgangsviruslast und die Anwendung anderer aktiver antiretroviraler Arzneimittel gehörten zu den Faktoren, die die Wahrscheinlichkeit einer Resistenzentwic­klung reduzierten.

Mutationen, die zu einer Resistenz gegen Raltegravir führen, bedingen im Allgemeinen auch eine Resistenz gegen den Integrase-Strangtransfer-Inhibitor Elvitegravir. Mutationen bei Aminosäure 143 führen eher zu einer Resistenz gegen Raltegravir als gegen Elvitegravir; Mutationen bei E92Q führen eher zu einer Resistenz gegen Elvitegravir als gegen Raltegravir. Viren mit einer Mutation bei Aminosäure 148 sowie einer oder mehreren weiteren Mutationen, die zur Resistenz gegen Raltegravir führen, können ebenso eine klinisch relevante Resistenz gegen Dolutegravir aufweisen.

Klinische Wirksamkeit von Lamivudin

In klinischen Studien zeigte Lamivudin in Kombn mit Zidovudin eine Reduktion der Viruslast an HIV-1 und eine Erhöhung der CD4-Zellzahl. Daten zu klinischen Endpunkten weisen darauf hin, dass die Behandlung mit Lamivudin in Kombination mit Zidovudin zu einer signifikanten Verringerung des Risikos einer Progression der Krankheit und der Mortalität führt.

Ergebnisse klinischer Studien belegen, dass Lamivudin zusammen mit Zidovudin das Auftreten

Zidovudin-resistenter Isolate b

etroviral nicht vorbehandelten Patienten verzögert.

Lamivudin wird als Bes

einer antiretroviralen Kombinationsthe­rapie mit anderen antiretroviralen Substanzen der gleichen Klasse (nukleosidanaloge Reverse-Transkriptase-Hemmer) oder anderen Klassen (Proteasehemmer, nicht-nukleosidanaloge Reverse-Transkriptase-Hemmer, Integrase-Hemmer) breit angewendet.

Die antiretrovirale Behandlung mit Lamivudin-enthaltenden Mehrfach-Kombinationen zeigt eine Wirksamkeit sowohl bei antiretroviral nicht vorbehandelten Patienten als auch bei Patienten mit der M184V-Mutante.

ie Beziehung zwischen der Empfindlichkeit von HIV in vitro gegen Lamivudin und dem klinischen sprechen auf Lamivudin enthaltende Behandlungsschemata wird weiter untersucht.

Die Wirksamkeit von Lamivudin bei zusätzlich mit HBV infizierten HIV-Patienten wurde nicht speziell untersucht.

Klinische Wirksamkeit von Raltegravir

Die Wirksamkeit von Raltegravir wurde nachgewiesen auf Basis der Analyse der 96-Wochen-Daten aus zwei randomisierten, doppelblinden, plazebokontro­llierten Studien (BENCHMRK 1 und BENCHMRK 2, Protokolle 018 und 019) bei antiretroviral-vorbehandelten HIV-1-infizierten erwachsenen Patienten und der Analyse der 240-Wochen-Daten einer randomisierten doppelblinden, aktiv-kontrollierten Studie (STARTMRK, Protokoll 021) bei antiretroviral nicht vorbehandelten HIV-1-infizierten erwachsenen Patienten.

Vorbehandelte erwachsene Patienten

BENCHMRK 1 und BENCHMRK 2 (multizentrische, doppelblinde, randomisierte und plazebokontro­llierte Studien) prüften die Verträglichkeit und die antiretrovirale Wirksamkeit von Raltegravir 400 mg zweimal/Tag vs. Plazebo in Kombination mit einer optimierten Hintergrundtherapie (OBT) bei HIV-infizierten Patienten ab 16 Jahren mit nachgewiesener Resistenz gegen jeweils mindestens ein Arzneimittel aus drei verschiedenen Klassen antiretroviraler Arzneimittel (NRTIs, NNRTIs, PIs). Die OBT für den einzelnen Patienten wurde durch den Prüfarzt vor der Randomisierung anhand der jeweiligen Therapiegeschichte des Patienten sowie der eingangs durchgeführten genotypischen und phänotypischen Resistenztests bestimmt.

Demografische Merkmale (Geschlecht, Alter und ethnische Zugehörigkeit) sowie Ausgangswerte der Patienten waren bei den Gruppen unter Raltegravir 400 mg zweimal/Tag und unter Plazebo vergleichbar. Die Patienten waren zuvor im Mittel (Median) 10 Jahre mit im Mittel (Median) 12 antiretroviralen Arzneimitteln behandelt worden. Bei der optimierten Hintergrundtherapie wurden im Mittel (Median) 4 antiretrovirale Therapien (ARTs) angewandt.

Ergebnisse der 48-Wochen- und 96-Wochen-Analysen

Die dauerhaften Ergebnisse (48-Wochen und 96-Wochen) aus den gepoolte r Studien

BENCHMRK 1 und BENCHMRK 2 für Patienten mit der empfohlenen Dosis von Raltegravir von 400 mg zweimal/Tag sind in Tabelle 2 dargestellt.

Tabelle 2

Ergebnisse für die Wirksamkeit in den Wochen 48 und 96

Empfindlichke­itsscore (GSS) §

Mittlere Änderung CD 4 -Zellzahl (95 %

KI), Zellen/mm3

Alle Patienten^

Ausgangswert$

HIV-RNA > 100.000 Kopien/ml

< 100.000 Kopien/ml

CD4-Zellzahl < 50 Zellen/mm3

>50 und

< 200 Zellen/mm3

> 200 Zellen/mm3

Empfindlichke­itsscore (GSS) §

0

1

2 und darüber

^ Abbruch gilt als Nichtansprechen: Patienten, die vorzeitig die Behandlung abbrachen, wurden als nicht auf ’ie Therapie ansprechend gewertet. Aufgeführt sind die Anzahl (%) der auf die Therapie ansprechenden Patienten und das entsprechende 95%-Konfidenzintervall. $ Für die Analyse der prognostischen Faktoren wurden die Prozentwerte der virologischen Versagen b i unter 400 und 50 Kopien HIV-

RNA/ml verwendet. Ebenso wurden bei virologischem Versagen zur Berechnung der mittleren Werte der Veränderung der CD4-Zellzahlen die Ausgangswerte der CD4-Zellzahlen verwendet.

§Der genotypische Empfindlichke­itsscore (GSS) wurde definiert als die Gesamtheit oraler ARTs in der optimierten Hintergrundtherapie (OBT), gegenüber denen das Virusisolat eines Patienten genotypische Empfindlichkeit – basierend auf dem genotypischen Resistenztest -zeigte. Enfuvirtid-Anwendung in der OBT bei Enfuvirtid-naiven Patienten wurde als in aktiver Wirkstoff der OBT gewertet. Ähnlich wurde Darunavir-Anwendung in der OBT bei Darunavir-naiven Patienten als ein -hti-e. Wirkstoff der OBT gewertet.

Raltegravir erzielte ein virologisches Ansprechen entsprechend HIV-RNA < 50 Kopien/ml bei 61,7 % der Patienten in Woche 16, bei 62,1 % in Woche 48 und bei 57,0 % in Woche 96 (wobei Therapieabbrecher im Sinne einer erfolglosen Behandlung gewertet wurden). Einige Patienten erlitten zwischen Woche 16 und Woche 96 einen Wiederanstieg der Viruslast. Mit virologischem Versagen einhergehende Faktoren umfassen eine hohe Ausgangs-Viruslast und eine Hintergrundtherapie (OBT), die nicht mindestens einen potenten aktiven Wirkstoff enthielt.

Umstellung auf Raltegravir

Die SWITCHMRK 1 & 2 (Protokolle 032 & 033) Studien bewerteten HIV-infizierte Patienten unter Suppressionsthe­rapie (Screening auf HIV-RNA <50 Kopien/ml; stabiles Regime >3 Monate) mit Lopinavir 200 mg (+) Ritonavir 50 mg 2 Tabletten zweimal/Tag plus mindestens 2 Nukleosid-Reverse-Transkriptase-Inhibitoren und randomisierten diese 1:1 auf eine Weiterführung mit Lopinavir (+) Ritonavir 2 Tabletten zweimal/Tag (n = 174 bzw. n = 178) oder den Ersatz von Lopinavir (+) Ritonavir durch Raltegravir 400 mg zweimal/Tag (n = 174 bzw. n = 176). Patienten mit einem virologischen Versagen in der Anamnese wurden nicht ausgeschlossen und die Anzahl früherer antiretroviraler Therapien war nicht beschränkt.

Diese Studien wurden nach der ersten Wirksamkeitsanalyse in Woche 24 abgebrochen, da sie eine Nicht-Unterlegenheit von Raltegravir gegenüber Lopinavir (+) Ritonavir nicht belegen konnten. In beiden Studien war in Woche 24 eine Suppression der HIV-RNA auf weniger als 50 Kopien/ml bei 84,4 % der Raltegravirgruppe gegenüber 90,6 % der Lopinavir (+) Ritonavirgruppe (Abbruch = Versagen) erreicht worden. Siehe Abschnitt 4.4 hinsichtlich der Notwendigkeit, Raltegravir mit zwei anderen Wirkstoffen anzuwenden.

Bisher unbehandelte erwachsene Patienten

STARTMRK (multizentrische, randomisierte, doppelblinde, aktiv-kontrollierte Studie) bewertete die Sicherheit und antiretrovirale Wirksamkeit von Raltegravir 400 mg zweimal/Tag gegenüber Efavirenz 600 mg (vor dem Schlafengehen) in Kombination mit Emtricitabin (+) Tenofovir bei bisher unbehandelten HIV-infizierten Patienten mit HIV-RNA > 5.000 Kopien/ml. Die Randomisierung wurde stratifiziert durch das Screening des HIV-RNA-Spiegels (< 50.000 Kopien/ml und > 50.000 Kopien/ml) und den Hepatitis-B- oder -C-Status (positiv oder negativ).

Demografische Merkmale (Geschlecht, Alter und ethnische Zugehörigkeit) sowie Ausgangswerte waren bei den Gruppen unter Raltegravir 400 mg zweimal/Tag und Efavirenz 600 mg vor dem Schlafengehen vergleichbar.

Ergebnisse der 48-Wochen und 240-Wochen-Analysen

Bezogen auf den primären Wirksamkeitsen­dpunkt lag der Anteil (%) der Patienten, die einen HIV-RNA-Wert von <50 Kopien/ml in Woche 48 erreichten in der Gruppe der Patienten, die Raltegravir erhielten, bei 241/280 (86,1 %), und in der Gruppe, die Efavirenz erhielten, bei 230/281 (81,9 %). Der Behandlungsun­terschied (Raltegravir – Efavirenz) betrug 4,2 % zugunsten von Raltegravir mit einem 95 %-igen Konfidenzintervall (KI) von (-1,9; 10,3) und zeigte, dass Raltegravir gegenüber Efavirenz nicht unterlegen ist (p-Wert der Nicht-Unterlegenheit <0,001). In Woche 240 betrug der Behandlungsun­terschied (Raltegravir – Efavirenz) 9,5 % mit einem 95 %-igen KI von (1,7; 17,3). Die Ergebnisse nach 48 und 240 Wochen der STARTMRK-Studie für Patienten, die mit der empfohlenen Dosis von Raltegravir von 400 mg zweimal/Tag behandelt wurden, sind in Tabelle 3 dargestellt.

Tabelle 3

Ergebnisse für die Wirksamkeit in Woche 48 und 240

t Abbruch gilt als Nichtansprechen: Patienten, die vorzeitig die Behandlung abbrachen, wurden als nicht auf die Therapie anspre chend gewertet. Aufgeführt sind die Anzahl (%) der auf die Therapie ansprechenden Patienten und das entsprechende 95-%-Konfidenzintervall

(KI).

$ Für die Analyse der prognostischen Faktoren wurden die Prozentwerte der virologischen Versagen bei unter 50 und 400 Kopien verwendet. Ebenso wurden bei virologischem Versagen zur Berechnung der mittleren Werte der Veränderung der CD4-Zellzahlen die Ausgangswerte verwendet.

Hinweis: Die Analyse beruht auf allen zur Verfügung stehenden Daten.

Raltegravir und Efavirenz wurden mit Entricitabin (+) Tenofovir angewendet.

Kinder und Jugendliche

DUTREBIS sollte nicht bei Kindern unter 6 Jahren oder bei Patienten mit einem Gewicht unter 30 kg angewendet werden, da die Dosierungsempfeh­lungen bei dieser Patientenpopulation gewichtsabhängig sind (siehe Abschnitt 5.2).

IMPAACT P1066 ist eine offene multizentrische Phase-I/II-Studie zur Untersuchung des pharmakokinetischen Profils, der Sicherheit, Verträglichkeit und Wirksamkeit von Raltegravir bei HIV-infizierten Kindern. In diese Studie wurden 126 vorbehandelte Kinder und Jugendliche im Alter von 2 bis 18 Jahren aufgenommen. Die Patienten wurden nach Alter stratifiziert, wobei zunächst Jugendliche, dann nach und nach jüngere Kinder eingeschlossen wurden. Die Patienten erhielten entweder die Darreichungsform der 400-mg-Filmtablette (6 bis 18 Jahre) oder die der Kautablette (2 bis unter 12 Jahre). Raltegravir wurde mit einer optimierten Hintergrundtherapie (optimized background therapy, OBT) angewendet.

Die initiale Phase der Dosisfindung umfasste auch eine umfangreiche pharmakokinetische Untersuchung. Die Auswahl der Dosis richtete sich nach dem Erreichen ähnlicher Expositionsspiegel und Mindestkonzen­trationen von Raltegravir wie bei Erwachsenen sowie einer akzeptablen KurzzeitSicherheit. Nach der Dosisfindung wurden weitere Patienten eingeschlossen, um Langzeitsicherheit, Verträglichkeit und Wirksamkeit zu bewerten. Von den 126 Patienten erhielten 96 Raltegravir in der empfohlenen Dosierung (siehe Abschnitt 4.2).

Tabelle 4

Ausgangsmerkmale und Ergebnisse für die Wirksamkeit nach 24 und 48 Wochen in IMPAACT (P1066)

L ___ (Alter von 2 bis 18 Jahre)_________­_________________________

Parameter Population unter finaler Dosis

_____________­________________________­________________________­_______ n = 96

Demographie

Alter (Jahre) , median [Bereich] 13 [2 – 18]

Männlich 49 %

Ethnische Zugehörigkeit Kaukasisch 34 %

Schwarz 59 %

Ausgangswerte

Parameter

Population unter finaler Dosis

Plasma-HIV-1 RNA (log10 Kopien/ml), Mittelwert [Bereich]

CD 4 -Zellzahl (Zellen/mm3), median [Bereich]

CD4-Prozentzahl , median [Bereich]

HIV-1-RNA > 100.000 Kopien/ml

CDC HIV-Kategorie B oder C

n = 96

4,3 [2,7 –6]

481 [0 –2361]

23,3 % [0 –44]

8%

59%

Vorherige Behandlung mit ART nach Klasse

NNRTI PI

78 %

83 %

Woche 24

Ansprechen

Senkung HIV-RNA vom Ausgangswert > 1 log10 oder

< 400 Kopien/ml

HIV-RNA < 50 Kopien/ml

Mittlerer CD4-Anstieg (%) vom Ausgangswert

72 %

54%

119 Zellen/mm3

(3,8 %)

7%

Zellen/mm3

(4,6 %)

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Die Vergleichbarkeit der Bioverfügbarkeit der Kombinationsta­blette DUTREBIS (150 mg Lamivudin/300 mg Raltegravir) mit der nach gemeinsamer Anwendung der Einzelkomponenten (150 mg Lamivudin und 400 mg Raltegravir) wurde bei 108 gesunden Probanden untersucht. Lamivudin in der Kombinationsta­blette war bioäquivalent mit Lamivudin (als Einzelsubstanz) nach Anwendung der Einzelkomponenten. Raltegravir in der Kombinationsta­blette war mit Raltegravir als Einzelsubstanz hinsichtlich C12 Std nicht bioäquivalent. Auf Basis von PK/PD Modellen werden jedoch keine klinisch relevanten Unterschiede in der Raltegravir-Exposition zwischen Gabe der Kombinationsta­blette im Vergleich zur Gabe als Einzelsubstanz erwartet.

Resorption

Nach Einnahme von DUTREBIS im nüchternen Zustand wird Raltegravir mit einer tmax von ca.

1 Stunde resorbiert. Die Resorption ist hier etwas schneller als bei der Raltegravir-Poloxamer-Darreichungsform, deren tmax ca. 3 Stunden beträgt. Die Bioverfügbarkeit des Raltegravir-Bestandteils von DUTREBIS im nüchternen Zustand beträgt etwa 60 %, was etwas höher ist, als die Bioverfügbarkeit von Raltegravir in der Poloxamer-Darreichungsform. Daraus leitet sich der Unterschied in der Dosis von Raltegravir ab. Nach Resorption entsprechen Verteilung,

Unterschied in der Dosis von Raltegravir ab. Nach Resorption entsprechen Verteilung, Biotransformation und Elimination denen der einzeln gegebenen Referenzsubstanzen, wie im folgenden beschrieben.

Lamivudin wird gut aus dem Magen-Darm-Trakt resorbiert. Die orale Bioverfügbarkeit liegt beim Erwachsenen normalerweise zwischen 80 % und 85 %. Nach oraler Administration beträgt die mittlere Zeit (tmax) bis zur maximalen Serumkonzentration (Cmax) ca. 1 Stunde. Basierend auf Daten aus einer Studie mit gesunden Probanden, denen therapeutische Dosen von 150 mg zweimal täglich angwendet wurden, betrugen die mittleren Cmax- und Cmin-Werte (Variationsko­effizient) für Lamivudin im Steady-State 1,2 üg/ml (24 %) und 0,09 üg/ml (27 %). Der mittlere AUC-Wert (Variationsko­effizient), über ein Dosierungsintervall von 12 Stunden gemessen, betrug 4,7 üg^Std/ml (18%). Nach Anwendung einer therapeutischen Dosis von 300 mg einmal täglich betrugen die mittleren Cmax-, Cmin- und AUC24Std-Werte (Variationsko­effizient) im Steady-State 2,0 üg/ml (26 %), 0,04 üg/ml (34 %) und 8,9 üg^Std/ml (21 %).

Bei gemeinsamer Gabe von Zidovudin und Lamivudin erhöht sich die Verfügbarkeit von Zidovudin um 13 %. Der Peak-Plasma-Level steigt um 28 %. Dieses wird nicht für klinisch bedeutsam gehalten und Dosierungsände­rungen sind daher nicht notwendig.

Wie bei gesunden Probanden nach Anwendung einer oralen Einzeldosis Raltegravir im nüchternen Zustand festgestellt wurde, wird Raltegravir mit einer tmax von ca. 3 Stunden rasch resorbiert. AUC und Cmax von Raltegravir steigen im Bereich zwischen 100 mg und 1.600 mg dosisproportional an. Die C12 Std von Raltegravir steigt im Bereich zwischen 100 und 800 mg dosisproportional, im Bereich zwischen 100 mg und 1.600 mg etwas schwächer als dosisproportional an. Bei Patienten wurde diese Dosisproporti­onalität nicht ermittelt.

Bei zweimal täglicher Anwendung wird der pharmakokinetische Steady-State-Zustand rasch – etwa innerhalb der ersten 2 Tage der Anwendung – erreicht. AUC und Cmax zeigen nur eine geringe bis gar keine Akkumulation, für C12 Std liegen Hinweise auf eine geringfügige Akkumulation vor.

Im Allgemeinen wurde eine beträchtliche Variabilität in der Pharmakokinetik von Raltegravir beobachtet. Für die beobachtete C12Std in BENCHMRK 1 und 2 war der Variationskoef­fizient interindividuellen Variabilität = 212 % und der CV der intraindividuellen Variabilität = 122 % Ursachen der Variabilität können Unterschiede in der Kombination mit Mahlzeiten und den

Begleitmedikationen sein. Insgesamt zeigen die Ergebnisse der klinischen Pharmakologies­tudien mit DUTREBIS ähnliche Expositionen wie die bei Gabe der Einzelkomponenten Lamivudin und Raltegravir, darunter auch eine ähnliche Variabilität der Raltegravir C12Std und Cmax. Die pharmakokinetischen Eigenschaften bei speziellen Patientengruppen und die Arzneimittelwechsel­wirkungen für die Einzelkomponenten (Lamivudin und Raltegravir) treffen auch auf DUTREBIS zu.

Der Einfluss einer fettreichen Mahlzeit auf DUTREBIS wurde an 20 gesunden weiblichen und männlichen Probanden in einer offenen, randomisierten Cross-over-Studie in 2 Phasen untersucht. Die AUC-Werte nach Verzehr einer fettreichen Mahlzeit waren ähnlich wie die im Vergleich zur Nüchterneinnahme, die Cmax-Werte waren etwas niedriger (23 % für Raltegravir und 21 % für Lamivudin). Weiterhin wurden erhöhte C12 Std-Werte beobachtet (20 % für Raltegravir und 53 % für Lamivudin). Diese Veränderungen werden nicht als klinisch relevant erachtet; daher kann DUTREBIS zusammen mit oder ohne Mahlzeiten eingenommen werden.

Verteilung

Aus Studien, in denen Lamivudin intravenös angewendet wurde, ist bekannt, dass das mittlere Verteilungsvolumen 1,3 l/kg beträgt. Die beobachtete Eliminationshal­bwertzeit beträgt 5 bis 7 Stunden. Die mittlere systemische Clearance von Lamivudin beträgt ca. 0,32 l/Std/kg, wobei die renale Clearance via aktiver tubulärer Sekretion stark überwiegt (>70 %).

Lamivudin besitzt ein lineares pharmakokinetisches Verhalten über die therapeutische Dosierungsbreite und eine begrenzte Bindung an das Hauptplasmaprotein Albumin (<16 % bis 36 % an Serumalbumin in In-vitro-Studien).

Begrenzte Daten zeigen, dass Lamivudin in das zentrale Nervensystem einzudringen vermag und in der Cerebrospinal­flüssigkeit (CSF) nachweisbar ist. Das durchschnittliche Verhältnis Cerebrospinal­flüssigkeit zu Serum-Lamivudin-Konzentration 2 – 4 Stunden nach Einnahme betrug ca. 0,12. Die exakte Menge Substanz in der Cerebrospinal­flüssigkeit oder ihre Korrelation mit einer klinischen Wirksamkeit ist nicht bekannt.

Raltegravir wird im Konzentration­sbereich zwischen 2 und 10 ^M zu annähernd 83 % an humane Plasmaproteine gebunden.

Bei Ratten war Raltegravir leicht plazentagängig, passierte die Blut-Hirn-Schranke jedoch nicht in nennenswertem Umfang.

In zwei Studien war Raltegravir bei HIV-1 infizierten Patienten, die 400 mg Raltegravir zweimal täglich erhielten, leicht im Liquor cerebrospinalis nachzuweisen. In der ersten Studie (N = 18) betrug die mediane Konzentration im Liquor cerebrospinalis 5,8 % (Bereich von 1 % bis 53,5 %) der entsprechenden Plasmakonzentra­tion. In der zweiten Studie (N = 16) betrug die mediane Konzentration im Liquor cerebrospinalis 3 % (Bereich von 1 % bis 61 %) der entsprechenden

Plasmakonzentra­tion. Diese medianen Anteile liegen etwa 3–6fach niedriger als der Anteil freien Raltegravirs im Plasma.

Biotransformation und Elimination

Der aktive Metabolit, das intrazelluläre Lamivudintrip­hosphat, hat eine verlängerte Halbwertszeit in der Zelle (16 bis 19 Stunden) im Vergleich zur Halbwertszeit von Lamivudin im Plasma (5 bis 7 Stunden).

Lamivudin wird in unveränderter Form vor allem renal ausgeschieden. Die Wahrscheinlichkeit von metabolischen Wechselwirkungen von Lamivudin mit anderen Arzneimitteln ist aufgrund der wenig ausgeprägten hepatischen Metabolisierung (5 bis 10 %) und niedriger Plasmaprotein­bindung gering.

Studien an Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion zeigen, dass die Lamivudin-Ausscheidung durch eine Störung der Nierenfunktion beeinträchtigt wird. DUTREBIS sollte daher nicht an Patienten mit einer Kreatinin-Clearance unter 50 ml/min gegeben werden (siehe Abschnitt 4.2).

Eine Wechselwirkung mit Trimethoprim, einem Bestandteil von Co-trimoxazol, führt bei therapeutischer Dosierung zu einem um 40 % erhöhten Plasmaspiegel von Lamivudin. Eine Dosierungsanpassung ist aber nicht notwendig, solange der Patient nicht an einer Niereninsuffizienz leidet (siehe Abschnitte 4.5 und 4.2). Bei Patienten mit Niereninsuffizienz sollte eine gemeinsame Gabe von Co-trimoxazol und Lamivudin sorgfältig abgewogen werden.

Die apparente terminale Halbwertszeit von Raltegravir beträgt ca. 9 Stunden, mit einer kürzeren a-Phase-Halbwertszeit (~1 Stunde), die sehr stark die AUC bedingt.

Nach Anwendung einer oralen Dosis von radioaktiv markiertem Raltegravir wurden ca. 51 % bzw.

32 % der Dosis in Fäzes bzw. Urin ausgeschieden. In den Fäzes wurde ausschließlich Raltegravir nachgewiesen, das vermutlich hauptsächlich aus der Hydrolyse des mit der Galle sezernierten Raltegravir-Glukuronids stammt, wie bei den präklinisch untersuchten Spezies beobachtet wurde. Im Urin wurden die beiden Komponenten Raltegravir und Raltegravir-Glukuronid nachgewiesen, die 9 % bzw. 23 % der angewendeten Dosis entsprachen. Ungefähr 70 % der gesamten Radioaktivität fielen auf Raltegravir als wichtigster zirkulierender Substanz, die übrige Radioaktivität im Plasma fiel auf Raltegravir-Glukuronid.

Studien mit Isoform-selektiven chemischen Hemmsubstanzen und cDNA-exprimierten UDP-Glukuronosyltran­sferasen (UGT) zeigen, dass UGT1A1 das hauptsächlich für die Bildung von Raltegravir-Glukuronid verantwortliche Enzym ist. Diese Daten sprechen für die UGT1A1-vermittelte Glukuronidierung als Hauptausschei­dungsmechanis­mus für Raltegravir beim Menschen.

UGT1A1-Polymorphismus

Beim Vergleich von 30 Probanden unter Raltegravir des 28/28-Genotyps mit 27 Probanden des Wildtyp-Genotyps betrug das Verhältnis der geometrischen Mittelwerte (90 %-Konfidenzintervall) der AUC 1,41 (0,96; 2,09) und das Verhältnis der geometrischen Mittelwerte der C12Std 1,91 (1,43; 2,55). Eine Dosisanpassung bei Patienten mit reduzierter UGT1A1-Aktivität aufgrund des genetischen Polymorphismus wird nicht als notwendig erachtet.

Spezielle Patientengruppen

Kinder und Jugendliche

Die Pharmakokinetik von DUTREBIS bei Kindern und Jugendlichen wurde nicht in klinischen Studien untersucht. DUTREBIS sollte nicht bei Kindern unter 6 Jahren oder bei Patienten mit einem Gewicht unter 30 kg angewendet werden, da die Dosierungsempfeh­lungen bei dieser Patientenpopulation gewichtsabhängig sin­d.

Das Dosierungsschema für den Lamivudin-Bestandteil von DUTREBIS für Kinder und Jugendliche entspricht dem Dosierungsschema für die Monostubstanz (Epivir).

Der Raltegravir-Bestandteil der Kombinationsta­blette DUTREBIS (300 mg Raltegravir) war hinsichtlich C12 Std nicht bioäquivalent mit Raltegravir als Einzelsubstanz. Auf Basis von PK/PD

Modellen werden jedoch keine klinisch relevanten Unterschiede in der Raltegravir-Exposition erwartet. Auf der Grundlage von Datenmodellierung und Simulation der Pharmakokinetik-Daten von Raltegravir bei Erwachsenen geht man davon aus, dass die Pharmakokinetik von Raltegravir bei Kindern und Jugendlichen zu Expositionen führt, die sich bei Erwachsenen als wirksam und sicher erwiesen.

Die Pharmakokinetik von DUTREBIS bei Kinder unter 6 Jahren wurde nicht bestimmt.

Anwendung bei älteren Patienten

Für DUTREBIS ist keine altersabhängige Dosisanpassung erforderlich. Die Pharmakokinetik von Lamivudin wurde nicht bei Patienten über 65 Jahren untersucht; jedoch wurde kein klinisch bedeutender Einfluss des Lebensalters im untersuchten Altersbereich (19 bis 71 Jahre, mit wenigen [8]

Probanden über 65 Jahre) auf die Pharmakokinetik von Raltegravir festgestellt.

Geschlecht, ethnische Zugehörigkeit und BMI

Für DUTREBIS ist keine Dosisanpassung in Abhängigkeit von Geschlecht, ethnischer Zugehörigkeit oder Body-Mass-Index (BMI) erforderlich. Bei Erwachsenen waren für Raltegravir keine klinisch relevanten Unterschiede in der Pharmakokinetik bezüglich Geschlecht, ethnischer Zugehörigkeit oder Body-Mass-Index (BMI) feststellbar.

Niereninsuffi­zienz

Es wurden keine klinischen Studien mit DUTREBIS an Personen mit eingeschränkter Nierenfunktion durchgeführt. Die Empfehlungen beruhen daher auf Daten, die für die Einzelkomponenten verfügbar sind. DUTREBIS sollte Patienten mit einer Kreatininclearance unter 50 ml/min nicht gegeben werden. Die Nierenfunktion ist bei Patienten mit einer Prädisposition für eine Nierenfunktion­seinschränkung zu überwachen. Wenn die Kreatininclearance unter 50 ml/min sinkt, kann die Behandlung von DUTREBIS auf ein Regime bestehend aus dessen Einzelkomponenten (Lamivudin und Raltegravir) umgestellt werden (siehe Abschnitt 4.2). Die Dosierungsangaben der Produktinforma­tionen für die einzelnen Wirkstoffe von DUTREBIS sind zu beachten.. Da nicht bekannt ist, in welchem Ausmaß DUTREBIS dialysierbar ist, ist die Einnahme vor einer Dialyse zu vermeiden (siehe Abschnitt 4.2).

Die pharmakokinetischen Eigenschaften von Lamivudin wurden in einer kleinen Gruppe HIV-1-infizierter Erwachsener mit eingeschränkter Nierenfunktion bestimmt.

Exposition (AUCro), Cmax und Halbwe.lszeit nahmen mit eingeschränkter Nierenfunktion (als Kreatininclearance) zu. Die apparente orale Gesamtclearence (Cl/F) von Lamivudin nahm mit abnehmender Kreatininclearance ab. Tmax wurde nicht wesentlich von der Nierenfunktion beeinflusst.

Für Raltegravir hat die renale Clearance des unveränderten Arzneimittels im Eliminationsstof­fwechsel geringe Bedeutung. Für Raltegravir wurde eine Pharmakokinetik-Studie bei Erwachsenen mit schwerer Niereninsuffizienz durchgeführt. Weiterhin wurde Niereninsuffizienz in einer kombinierten PK-Analyse untersucht. Es waren keine klinisch relevanten pharmakokinetischen Unterschiede zwischen Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz und gesunden Probanden feststellbar.

Eingeschränkte Leberfunktion

Es wurden keine klinischen Studien mit DUTREBIS an Personen mit eingeschränkter Leberfunktion durchgeführt. Die Empfehlungen beruhen daher auf Daten, die für die Einzelkomponenten verfügbar sind. Bei Patienten mit leicht oder mäßig eingeschränkter Leberfunktion ist keine Dosisanpassung von DUTREBIS erforderlich.

Die pharmakokinetischen Eigenschaften von Lamivudin wurden an Erwachsenen mit eingeschränkter Leberfunktion bestimmt. Die pharmakokinetischen Parameter änderten sich nicht mit zunehmender Funktionseinschränkung der Leber; daher muss die Dosis von Lamivudin nicht für Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion angepasst werden. Sicherheit und Wirksamkeit von Lamivudin bei Leberversagen sind nicht erwiesen.

Raltegravir wird hauptsächlich über Glukuronidierung in der Leber eliminiert. Bei Erwachsenen waren keine klinisch relevanten pharmakokinetischen Unterschiede zwischen Patienten mit mäßig eingeschränkter Leberfunktion und gesunden Probanden feststellbar. Der Einfluss einer schweren Leberfunktion­sstörung auf die Pharmakokinetik von Raltegravir ist bislang nicht untersucht worden (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4).

Pharmakokinetik während der Schwangerschaft

Nach oraler Anwendung war die Pharmakokinetik von Lamivudin bei Frauen im späten Stadium der Schwangerschaft ähnlich der bei nicht-schwangeren Frauen.

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Mit DUTREBIS wurden keine Tierstudien durchgeführt. Nachfolgende Daten beruhen au Ergebnissen getrennter Studien zu den Einzelbestandteilen von DUTREBIS (Lamivudin un

Raltegravir).

Die Anwendung von Lamivudin in hoher Dosierung ging in Tierstudien zur Toxizität nicht mit einer schwer wiegenden Organtoxizität einher. In den höchsten Dosierungsstufen zeigten sich geringe Einflüsse auf die Leber- und Nierenwerte. Diese gingen einher mit einer gelegentlichen Reduktion des Lebergewichts. Beobachtete klinisch relevante Parameter waren Anämie und Neutropenie.

Die nicht-klinischen Studien mit Raltegravir, einschließlich konventioneller Studien zur Sicherheitsphar­makologie, zur Toxizität bei wiederholter Gabe, zur Genotoxizität, zur Entwicklungsto­xizität und zu juveniler Toxizität wurden mit Mäusen, Ratten, Hunden und Kaninchen durchgeführt. Die Wirkungen bei Expositionsspi­egeln, die weit über den klinischen Expositionsspiegeln lagen, lassen keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen.

Mutagenität

Lamivudin wirkte in Bakterientests nicht mutagen, zeigte aber in vitro, wie viele andere

Nukleosidanaloga, eine Aktivität im In-vitro-Zytogenitätstest und im Genmutationstest an Mauszellen (Maus-Lymphom-Test). Lamivudin war in vivo in Dosierungen, bei denen Plasmakonzentra­tionen erreicht wurden, die um den Faktor 40 – 50 höher lagen als die üblichen klinischen Plasmakonzentra­tionen, nicht genotoxisch. Da die in vitro gezeigte mutagene Aktivität von Lamivudin bei In-vivo-Tests nicht bestätigt werden konnte, kann geschlossen werden, dass Lamivudin keine genotoxische Gefahr für Patienten darstellt.

In einer Studie zur transplazentaren Genotoxizität an Affen wurde Zidovudin allein mit der Kombination aus Zidovudin und Lamivudin in Dosen, die der Dosierung beim Menschen entsprechen, verglichen. Diese Studie zeigte, dass Feten, die in utero der Kombination ausgesetzt waren, eine höhere Rate an nukleosidanaloger DNA, inkorporiert in verschiedenen fetalen Organen, aufwiesen und verkürzte Telomere häufiger auftraten als bei allein Zidovudin ausgesetzten Feten. Die klinische Bedeutung dieser Befunde ist nicht bekannt.

Hinweise auf mutagene oder genotoxische Eigenschaften wurden weder in mikrobiellen In-vitroMutagene­setests (Ames) noch in alkalischen In-vitro-Elutionsassays auf DNA-Bruch oder in In-vitro- sowie In-vivo-Studien zur Chromosomenabe­rration für Raltegravir beobachtet.

Karzinogenität

In Langzeitstudien mit Lamivudin an Ratten und Mäusen zeigte sich kein für den Menschen relevantes karzinogenes Potential.

Karzinogenitätsstu­dien mit Raltegravir bei Mäusen zeigten kein kanzerogenes Potenzial. Unter den Höchstdosen von 400 mg/kg/Tag bei weiblichen Tieren und 250 mg/kg/Tag bei männlichen Tieren war die systemische Exposition ähnlich der klinischen Dosis von zweimal 400 mg/Tag. Bei Ratten wurden Tumore (Plattenepithel­karzinome) der Nase/des Nasopharynx bei 300 mg/kg/Tag bzw.

600 mg/kg/Tag bei weiblichen Tieren sowie bei 300 mg/kg/Tag bei männlichen Tieren festgestellt.

Diese Neoplasien könnten durch lokale Ablagerung und/oder Eindringen des Arzneimittels in die Mukosa von Nase bzw. Nasopharynx während der oralen Gabe mittels Sonde und nachfolgender chronischer Reizung und Entzündung entstanden sein und sind wahrscheinlich von geringer Bedeutung für die beabsichtigte klinische Anwendung.

Bei der NOAEL(No Observed Adverse Effect Level)-Dosis war die systemische Exposition ähnlich der klinischen Dosis von zweimal 400 mg/Tag. Die Standard-Genotoxizitätsstu­dien zur Bewertung der Mutagenität und Klastogenität waren negativ.

Entwicklungsto­xizität

In Studien zur Entwicklungsto­xizität bei Ratten und Kaninchen war Raltegravir nicht teratogen.

Eine leicht erhöhte Inzidenz überzähliger Rippen wurde bei Rattenjungen, deren Mütter Raltegravir in Dosen erhalten hatten, die ca. dem 4,4-fachen der humanen Exposition bei 400 mg zweimal täglich (bezogen auf die AUC0–24Std) entsprechen, festgestellt. Beim 3,4-fachen der humanen Exposition von 400 mg zweimal täglich (bezogen auf die AUC0–24Std) wurden keine Auswirkungen auf die Entwicklung beobachtet (siehe Abschnitt 4.6). Bei Kaninchen wurden keine vergleichbaren Ergebnisse beobachtet.

6. pharmazeutische angaben6.1 liste der sonstigen bestandteile

Tablettenkern:

Hypromellose (2910)

Croscarmellose-Natrium

Lactose-Monohydrat

Hochdisperses Siliciumdioxid

Magnesiumstearat

Mikrokristalline Cellulose

Filmüberzug:

Hypromellose

Lactose-Monohydrat

Triacetin

Eisen(II,III)-oxid

Indigocarmin-Aluminiumsalz (E 132)

Titandioxid

6.3

Nach Anbruch ist das Arzneimittel unter 30 °C 30 Tage lang haltbar.

6.4 besondere vorsichtsmaßnahmen für die aufbewahrung

Die Tabletten im Originalbehältnis aufbewahren, um den Inhalt vor Feuchtigkeit zu schützen.

Zur Lagerung nach Anbruch siehe auch Abschnitt 6.3.

6.5 art und inhalt des behältnisses

Flasche aus HDPE mit einem kindersicheren HDPE-Verschluss mit einer Folienabdeckung als Verschluss-Siegel.

Packungsgröße: 1 Flasche mit 60 Tabletten.

6.6 besondere vorsichtsmaßnahmen für die beseitigung

Keine besonderen Anforderungen für die Beseitigung.

7. inhaber der zulassung

Merck Sharp & Dohme Limited

Hertford Road, Hoddesdon

Hertfordshire EN11 9BU

Vereinigtes Königreich

8. zulassungsnummer(n)

EU/1/15/995/001

9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER

Datum der Erteilung der Zulassung: