ENEAS 10/20 mg Tabletten - Zusammengefasste Informationen

Mai 2009

1.    bezeichnung des arzneimittels

ENEAS 10/20 mg Tabletten

Enalaprilmale­at/Nitrendipin 10/20 mg

2.    qualitative und quantitative zusammensetzung

1 Tablette enthält:

10 mg Enalaprilmaleat

20 mg Nitrendipin

Die vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe unter Abschnitt 6.1

3.    darreichungsform

Tablette

Die Tabletten, in die der Code „E/N“ eingeprägt ist, sind gelb, länglich und bikonvex.

4.    klinische angaben

Behandlung von essentieller arterieller Hypertonie bei Patienten, deren Blutdruck mit Enalapril oder Nitrendipin alleine nicht ausreichend kontrolliert ist.

4.2    Dosierung, Art und Dauer der Anwendung

Eine individuelle Dosiseinstellung (Dosistitration) mit den Einzelsubstanzen ist zu empfehlen. Wenn klinisch vertretbar, kann ein direkter Wechsel von der Monotherapie zur fixen Kombination in Betracht gezogen werden.

Erwachsene einschließlich älterer Patienten

Die empfohlene Dosierung beträgt eine Tablette täglich.

Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion

ENEAS ist bei Patienten mit schwerer Leberfunktion­sstörung kontraindiziert (siehe 4.3). Bei Patienten mit leichter bis mäßiger Einschränkung der Leberfunktion sind – als Monotherapie angewendet – weder Enalapril noch Nitrendipin kontraindiziert; hinsichtlich der Anwendung von ENEAS bei derartigen Patienten liegen jedoch keine Erfahrungen vor. Falls ENEAS bei dieser Patientengruppe angezeigt ist, sollte es daher mit Vorsicht angewendet werden (siehe 4.4).

Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion

ENEAS ist bei Patienten mit schwerer Nierenfunktion­sstörung (Kreatinin-Clearance unter 10ml/min) sowie bei Hämodialyse-Patienten kontraindiziert (siehe 4.3 und 4.4).

Kinder und Jugendliche

Da über die Anwendung von ENEAS bei Kindern und Jugendlichen keine Erfahrungen vorliegen, sollte das Arzneimittel nicht an diese Patientengruppe verabreicht werden.

Die Tabletten sollten mit einer ausreichenden Menge Wasser ganz geschluckt, nicht zerbrochen oder zerkaut werden.

4.3    gegenanzeigen

ENEAS darf in folgenden Fällen nicht angewendet werden:

Bei Patienten mit anamnestisch bekanntem angioneurotischem Ödem infolge einer früheren Therapie mit ACE-Hem-mern (Angiotensin Converting Enzyme Inhibitors) sowie hereditärem/i­diopathi-schem angioneurotis­chem Ödem

– Im zweiten und dritten Trimenon der Schwangerschaft (siehe 4.4 und 4.6)

– Bei Patienten mit hämodynamisch instabilen Zuständen, insbesondere Herz-Kreislauf-Schock, akuter Herzinsuffizienz, akutem Koronarsyndrom, akutem Schlaganfall

– Bei Patienten mit Nierenarterien­stenose (beidseitig oder einseitig bei Einzelniere) – Bei Patienten mit hämodynamisch relevanter Aorten- oder Mitralklappen­stenose bzw. hypertropher Kardiomyopathie

– Bei Patienten mit schwerer Nierenfunktion­sstörung (Kreatinin-Clearance unter 10ml/min), Hämodialyse-Patienten

– Bei Patienten mit schwerer Leberfunktion­sstörung.

4.4    besondere warnhinweise und vorsichtsmaßnahmen für die anwendung angioödem

angezeigt, muss die Serumkaliumkon­zentration überwacht werden.

Hypotonie

ENEAS kann in bestimmten Fällen orthostatische Hypotonie hervorrufen. Dieses Risiko ist bei Patienten, bei denen eine Aktivierung des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems vorliegt – wie z.B. bei Volumen- oder Salzmangel infolge der Anwendung von Diuretika, salzarmer Kost, Hämodialyse, Durchfall oder Erbrechen – sowie bei Patienten mit einer Funktionseinschränkung des linken Ventrikels oder renovaskulärer Hypertonie erhöht. Bei diesen Patienten muss zuerst der Volumen- bzw. Salzmangel korrigiert werden. Bei Patienten mit Herzinsuffizienz mit oder ohne assoziierte Nierenfunktion­seinschränkung kann es zu symptomatischer Hypotonie kommen. Das Auftreten von Hypotonie ist in dieser Patientengruppe wahrscheinlicher bei Vorliegen einer hochgradigen Herzinsuffizienz, bei Erhalt hoher Dosen von Schleifendiuretika sowie bei Vorliegen von Hyponatriämie oder eingeschränkter Nierenfunktion. Diese Patienten sollten zu Beginn der Behandlung engmaschig überwacht werden. Auch bei Patienten mit ischämischer Herzerkrankung oder ze-rebrovaskulärer Verschlusskran­kheit, bei denen es aufgrund eines übermäßigen Blutdruckabfalls zu einem Myokardinfarkt oder Schlaganfall kommen kann, ist besondere Vorsicht geboten.

Bei Auftreten von Hypotonie sollte der Patient in der Dekubitus-Position gelagert werden und falls notwendig intravenös isotonische Kochsalzlösung erhalten. Ein transienter Blutdruckabfall stellt keine Kontraindikation für die Fortsetzung der Behandlung mit ENEAS dar; im Allgemeinen verursacht das Arzneimittel keine Probleme, wenn zirkulierendes Volumen und Blutdruck wiederhergeste­llt sind.

Obstruktion des Austiusstrakts

Bei Patienten mit einer Obstruktion des linksventrikulären Ausflusstrakts sollten ACE-Hemmer vorsichtig eingesetzt werden. Enalaprilmaleat ist bei einer hämodyna-misch relevanten Obstruktion kontraindiziert (siehe 4.3).

Husten

In Zusammenhang mit der Anwendung von ACE-Hemmern wurde über Husten berichtet. Es handelt sich um einen nicht-produktiven, persistierenden Husten, der nach Abbrechen der Behandlung abklingt.

Primärer Hyperaldostero­nismus

Patienten mit primärem Hyperaldostero­nismus sprechen im Allgemeinen nicht auf Antihypertonika an, deren Wirkung auf der Hemmung des Renin-Angiotensin-Systems beruht. Daher wird die Anwendung von Enalaprilmaleat nicht empfohlen.

Dialysepatienten

Bei gleichzeitiger Anwendung von ENEAS und Poly(acrylonitril, natrium-2-methylallyl-sulfonat)-high-flux-Membranen (z. B. „AN 69") im Rahmen einer Dialysebehandlung besteht die Gefahr, dass innerhalb weniger Minuten nach Beginn der Hämodialyse anaphylaktoide Reaktionen wie Gesichtsschwellung, Hautrötung, Hypotonie und Dyspnoe auftreten. Diese Kombination

muss daher vermieden werden. ENEAS ist bei Dialysepatienten kontraindiziert (siehe 4.3).

Anaphylaktoide Reaktionen während LDL-Apherese/während Hymenoptera-Desensibilisierung

Während einer LDL-(Low-density-Lipopro-tein)Apherese mit Dextransulfat können unter der Anwendung eines ACE-Hemmers lebensbedrohliche anaphylaktoide Reaktionen auftreten. Während einer spezifischen Immuntherapie (Desensibilisi­erungsthera-pie) gegen Insektengifte (z. B. Bienen- oder Wespenstich) und gleichzeitiger Anwendung eines ACE-Hemmers können ebenfalls anaphylaktoide Reaktionen (z.B. Blutdruckabfall, Atemnot, Erbrechen, allergische Hautreaktionen) auftreten, die in einigen Fällen lebensbedrohlich sein könnten. Falls eine LDL-Apherese bzw. spezifische Immuntherapie (Desensibilisi­erungstherapi­e) gegen Insektengifte notwendig ist, muss der ACE-Hemmer vorübergehend durch ein anderes Arzneimittel gegen Hypertonie bzw. Herzinsuffizienz ersetzt werden.

Chirurgische Eingriffe/Narkose

Bei Patienten, die einem größeren chirurgischen Eingriff bzw. einer Narkose mit blutdrucksenkenden Wirkstoffen unterzogen werden, blockiert Enalapril die durch die kompensatorische Reninfreisetzung induzierte Bildung von Angiotensin II. Falls in derartigen Fällen eine möglicherweise auf diesen Mechanismus zurückzuführende Hypotonie auftritt, sollte der Blutdruckabfall durch Erhöhung des Plasmavolumens korrigiert werden.

Fruchtbarkeit

In vereinzelten Fällen von /n-wfro-Fertilisa-tion wurden reversible biochemische Veränderungen in den Köpfen der Spermatozoen, die mit Funktionsänderungen einhergingen, mit Kalziumantagonisten wie Nitrendipin in Verbindung gebracht. Bei Männern sind Fälle von wiederholter fehlgeschlagener Vaterschaft im Rahmen einer wv-wfro-Fertilisa-tion bekannt. Wird keine andere Erklärung gefunden, müssen Kalziumantagonisten als mögliche Ursache angesehen werden.

Sch wangerschaft

Eine Therapie mit ACE-Hemmern sollte nicht in der Schwangerschaft begonnen werden. Außer wenn eine Therapie mit ACE-Hemmern für unentbehrlich gehalten wird, sollte bei Patienten, die ein Schwangerschaft planen eine alternative Therapie eingeleitet werden die ein bewährtes Sicherheitsprofil bei der Anwendung in der Schwangerschaft hat. Wird eine Schwangerschaft bestätigt, sollte eine Therapie mit ACE-Hemmern sofort abgebrochen werden, und wenn angebracht, eine andere Therapie eingeleitet werden (siehe 4.3 und 4.6).

Ethnische Unterschiede

Wie auch andere ACE-Hemmer ist Enalapril, ein Bestandteil der fixen Dosiskombination, bei Patienten schwarzer Hautfarbe hinsichtlich der Blutdrucksenkung anscheinend weniger wirksam als bei nicht schwarzen Patienten – möglicherweise aufgrund der höheren Prävalenz niedriger Reninspiegel bei Hochdruckpatienten mit schwarzer Hautfarbe.

Warnhinweise zu den Hilfsstoffen

Patienten mit seltener erblicher Galaktoseinto­leranz, Lapp-Laktasemangel oder Gluko-se-Galaktose-Malabsorption sollten dieses Arzneimittel nicht einnehmen.

4.5    wechselwirkungen mit anderen arzneimitteln und sonstige wechselwirkungen

Mai 2009

Antidepressiva

Eine gleichzeitige Anwendung mit trizyklischen Antidepressiva kann orthostatische Hypotonie hervorrufen.

Allopurinol, Zytostatika, Immunsuppressiva, systemische Kortikosteroide, Procainamid

Diese Arzneimittel können eine Leukopenie verursachen.

Kombinationen, deren Einsatz abgewogen werden muss:

Amifostin

Verstärkt die blutdrucksenkende Wirkung.

Nitrendipin

Cimetidin und Ranitidin

Cimetidin und – in geringerem Maße -Ranitidin können die Nitrendipin-Spiegel im Plasma erhöhen; die klinische Bedeutung dieser Wirkung ist jedoch nicht bekannt.

Digoxin

Bei gleichzeitiger Anwendung von Enalapril und Digoxin wurden keine Anzeichen für klinisch signifikante unerwünschte Wechselwirkungen beobachtet. Die gleichzeitige Anwendung von Nitrendipin und Digoxin kann zu erhöhten Plasmakonzentra­tionen von Digoxin führen. Daher sollte auf Symptome einer Digoxin-Überdosierung geachtet und gegebenenfalls der Digoxin-Plasmaspiegel bestimmt werden.

Muskelrelaxanzien

Die Anwendung von Nitrendipin kann die Dauer und Intensität der Wirkungen von Muskelrelaxanzien wie Pancuronium verstärken.

Grapefruitsaft hemmt den oxidativen Metabolismus von Nitrendipin. Die aus einer gleichzeitigen Einnahme resultierende höhere Plasmakonzentration von Nitrendipin kann zu einer verstärkten Blutdrucksenkung durch das Präparat führen.

Nitrendipin wird durch das Zytochrom-P450–3A4-System metabolisiert, das in der Darmschleimhaut und in der Leber lokalisiert ist. Wirkstoffe, die dieses Enzymsystem induzieren, wie beispielsweise Antikonvulsiva (z. B. Phenytoin, Phenobarbital, Carbamazepin) und Rifampicin, können zu einer starken Abnahme der Bioverfügbarkeit von Nitrendipin führen. Außerdem können Wirkstoffe, die dieses Enzymsystem hemmen (z. B. antimykotische Imidazole wie Itraconazol und andere), einen Anstieg der Nitrendipin-Konzentrationen im Plasma bewirken.

Betablocker

Nitrendipin und Betablocker weisen synergetische Wirkungen auf. Dies ist von besonderer Bedeutung bei Patienten, bei denen sympathische Gefäßreaktionen im Fall zusätzlicher Behandlung mit einem Betablocker nicht kompensiert werden konnten; daher ist Vorsicht geboten.

4.6    Anwendung während der Schwangerschaft und Stillzeit

Schwangerschaft

Die Anwendung von ACE-Hemmern im ersten Trimenon der Schwangerschaft wird nicht empfohlen (siehe 4.4). Die Anwendung von ACE-Hemmern im zweiten und dritten

Trimenon ist kontraindiziert (siehe 4.3 und 4.4).

Der epidemiologische Beleg hinsichtlich des Teratogenitäts-Risikos nach der Einnahme von ACE-Hemmern im ersten Trimenon der Schwangerschaft war nicht schlüssig. Allerdings kann ein kleiner Anstieg des Risikos nicht ausgeschlossen werden. Sofern eine Behandlung mit ACE-Hemmern nicht notwendig ist, sollte bei Patienten die eine Schwangerschaft planen, eine alternative Therapie, die ein bewährtes Sicherheitsprofil bei Anwendung in der Schwangerschaft haben, eingeleitet werden. Wenn eine Schwangerschaft bestätigt wird, sollte eine Therapie mit ACE-Hemmern sofort abgebrochen werden, und wenn angebracht, eine alternative Therapie eingeleitet werden. Von ACE-Hemmern ist bekannt, dass eine Einnahme im zweiten und dritten Trimenon der Schwangerschaft zu einer humanen Fetoto-xizität (Verschlechterung der Nierenfunktion, Oligohydramnion, verzögerte Schädelossifi­kation) und neonataler Toxizität (Nierenversagen, Hypotension, Hyperkaliämie) (siehe 5.3) führt. Bei einer Einnahme vom zweiten Trimenon an ist eine Ultraschallun­tersuchung zur Überprüfung der Nierenfunktion und des Schädels empfohlen. Kinder, deren Mütter ACE-Hemmer eingenommen haben, sollten auf Hypotension (siehe 4.3 und 4.4) untersucht werden

Stillzeit

Begrenzte pharmakokinetische Daten zeigen eine sehr niedrige Konzentration in der Muttermilch (siehe 5.2). Obwohl diese Konzentrationen klinisch irrelevant zu sein scheinen, wird die Einnahme von ENEAS 10/ 20 mg Tabletten in der Stillzeit bei Frühgeborenen und in den ersten Wochen nach der Geburt nicht empfohlen, weil ein hypothetisches Risiko für kardiovaskuläre und renale Folgen besteht und nicht genügend klinische Erfahrungen vorliegen. Im Falle von älteren Säuglingen kann die Einnahme von ENEAS 10/20 mg Tabletten in Erwägung gezogen werden, falls die Behandlung für die Mutter notwendig ist und das Kind auf unerwünschte Ereignisse hin beobachtet wird.

4.7    auswirkungen auf die verkehrstüchtigkeit und die fähigkeit zum bedienen von maschinen

Die Anwendung von ENEAS kann bestimmte unerwünschte Reaktionen nach sich ziehen, welche das Reaktionsvermögen herabsetzen und die Verkehrstüchtigkeit und Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen beeinträchtigen. Dies gilt in verstärktem Maße bei Behandlungsbeginn, Behandlungswechsel sowie im Zusammenwirken mit Alkohol. Daher wird zur Vorsicht geraten, bis ein zufrieden stellendes Ansprechen auf das Arzneimittel erreicht wurde.

4.8    nebenwirkungen

W^Trommsdorff

J Arzneimittel (■■El

Selten: Urtikaria, Pruritus, angioneurotisches Ödem mit Beteiligung von Lippen, Gesicht und/oder Extremitäten.

In Einzelfällen: schwere Hautreaktionen wie Pemphigus, Erythema multiforme, exfoliative Dermatitis, Stevens-Johnson-Syndrom oder toxische epidermale Nekrolyse; Psoriasis-ähnliche Veränderungen, Lichtempfindlichke­it, Hautrötung, Diaphorese, Alopezie, Ony-cholyse und Verstärkung einer Raynaud-Symptomatik. Hautveränderungen können mit Fieber, Myalgie/Myositis, Arthralgie/Ar-thritis, Vaskulitis, Serositis, Eosinophilie, Leukozytose, erhöhter BSG und/oder erhöhten ANA-Titern einhergehen. Bei Verdacht auf eine schwere Hautreaktion muss die Behandlung beendet werden.

Nervensystem:

Gelegentlich: Kopfschmerzen, Müdigkeit.

Selten: Benommenheit, Depression, Schlafstörungen, Impotenz, periphere Neuropathie mit Parästhesien, Gleichgewichtsstörun­gen, Muskelkrämpfe, Nervosität, Verwirrungszus­tände.

Sinnesorgane:

Selten: Tinnitus, Verschwommensehen, Veränderungen der Geschmackswah­rnehmung bzw. vorübergehender Verlust des Geschmackssinns, Anosmie, trockene Augen, Tränenfluss.

Laborparameter:

Gelegentlich: Verringerung von Hämoglobin, Hämatokrit und Leukozyten- oder Thrombozytenzahl.

Selten: Insbesondere bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion, Kollagenerkran­kungen oder gleichzeitiger Behandlung mit Allopurinol, Procainamid oder Immunsuppressiva kann es zu Anämie, Thrombozytopenie, Neutropenie, Eosinophilie (in Einzelfällen Agranulozytose oder Panzytopenie) kommen; insbesondere bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion, schwerer Herzinsuffizienz oder renovaskulärer Hypertonie Anstieg der Harnstoff-, Kreatinin- und Kaliumspiegel im Serum, Abnahme der Serum-Natriumkonzen­tration, Hyperkaliämie (bei Diabetikern), vermehrte Ausscheidung von Albumin im Urin.

In Einzelfällen: Hämolyse/hämo­lytische Anämie (auch in Verbindung mit G-6-PDH-Mangel), Anstieg der Konzentration von Bilirubin und Leberenzymen.

Nitrendipin

Allgemein:

Gelegentlich: Asthenie, Grippesymptome.

Herz-Kreislauf:

Gelegentlich: Arrhythmie, Tachykardie, Palpitationen, periphere Ödeme, Hautrötung, Gefäßerweiterung.

Selten: Hypotonie, Angina pectoris, Schmerzen im Brustkorb.

Verdauungstrakt:

Gelegentlich: Übelkeit, Durchfall.

Selten: Bauchschmerzen, Verstopfung, Dyspepsie, Erbrechen.

In Einzelfällen: Zahnfleischhy­perplasie.

Endokrines System:

In Einzelfällen: Gynäkomastie.

Blut:

In Einzelfällen: Leukopenie, Agranulozytose.

Muskel-Skelett-System:

Selten: Myalgie.

Zentralnerven­system:

Gelegentlich: Kopfschmerzen.

Selten: Nervosität, Parästhesien, Tremor, Schwindel.

Atemwege:

Selten: Dyspnoe.

Haut:

Selten: Juckreiz, Rash, Urtikaria.

Sinnesorgane:

Selten: Sehstörungen.

Urogenitaltrakt:

In Einzelfällen: vermehrter Harndrang, Polyurie.

Laborparameter:

In Einzelfällen: Anstieg der Leberenzym-Konzentrationen.

4.9    überdosierung

Bisher wurden keine Fälle von Überdosierung dieses Präparats berichtet.

Die wahrscheinlichste Manifestation einer Überdosierung von ENEAS besteht in einer Hypotonie.

Therapiemaßnahmen

Primäre Entgiftung durch Magenspülung, Verabreichung von Adsorbens und/oder Natriumsulfat (möglichst innerhalb der ersten 30 Minuten). Die Vitalfunktionen sind zu überwachen.

Bei Hypotonie sollten zunächst eine Schocklagerung des Patienten sowie eine Kochsalz- und Volumensubstitution erfolgen. Bei mangelndem Ansprechen auf diese Maßnahmen sollten darüber hinaus Katecholamine intravenös verabreicht werden. Eine Behandlung mit Angiotensin II kann erwogen werden.

Bradykardie sollte durch Verabreichung von Atropin behandelt werden. Der Einsatz eines Schrittmachers kann in Betracht gezogen werden.

Die Elektrolyt- und Kreatinin-Konzentrationen im Serum müssen fortwährend überwacht werden.

Enalapril ist mit einer Rate von 62 ml/min dialysierbar; High-flux-Polyacrylonitril-Mem-branen dürfen jedoch nicht verwendet werden (siehe 4.4).

5.    pharmakologische eigenschaften

Pharmakothera­peutische Gruppe: Angiotensin Converting Enzyme-(ACE-)Hemmer und Kalziumkanalbloc­ker.

ATC-Code: C09B B

Die beiden arzneilich wirksamen Bestandteile von ENEAS weisen komplementäre blutdrucksenkende Wirkungen auf.

ACE ist eine Peptidyldipep­tidase, welche die Umwandlung von Angiotensin I zu der vasokonstriktorisch wirksamen Substanz Angiotensin II katalysiert. Nach Resorption wird Enalapril durch Hydrolyse zu Enalaprilat umgewandelt, einer Substanz, die ACE hemmt. Diese Hemmung resultiert in einer Abnahme von Angiotensin II im Plasma, was eine erhöhte Plasmareninak­tivität (nach Sup

pression des negativen Rückkopplungsmecha­nismus für die Freisetzung von Renin) und eine verminderte Ausschüttung von Aldosteron nach sich zieht.

Während angenommen wird, dass der Mechanismus, durch den Enalapril den Blutdruck senkt, hauptsächlich in einer Hemmung des, eine grundlegende Rolle in der Blutdruckregulation spielenden, Renin-An-giotensin-Aldosteron-Systems besteht, besitzt Enalapril blutdrucksenkende Wirkung auch in Fällen von Hypertonie mit niedrigen Reninspiegeln.

Eine Anwendung von Enalapril über längere Zeit bei Patienten mit essentieller Hypertonie und eingeschränkter Nierenfunktion kann zu einer Verbesserung der Nierenfunktion in Form eines Anstiegs der glomerulären Filtrationsrate führen.

Nitrendipin ist ein Kalziumantagonist vom 1,4-Dihydropyridin-Typ, der blutdrucksenkend wirkt. Der Wirkmechanismus von Nitrendipin besteht in einer Hemmung des transmembranären Kalziumeinstroms in die glatten Gefäßmuskelzellen. Daraus resultieren folgende pharmakologische Wirkungen: Schutz vor gesteigertem Kalziumionenein-strom in das Gewebe, Hemmung der myo-genen, kalziumabhängigen Gefäßmuskelkon­traktion, Abnahme des peripheren Gefäßwiderstands, Senkung des pathologisch erhöhten Blutdrucks und leichter natriuretischer Effekt, insbesondere zu Behandlungsbeginn.

In klinischen Phase-Ill-Prüfungen, die mit ENEAS an Hochdruckpatienten durchgeführt wurden, die nicht auf Monotherapie mit 10 mg Enalapril bzw. mit 20 mg Nitrendipin ansprachen, war eine höhere Wirksamkeit von ENEAS in der Senkung von sowohl diastolischem als auch systolischem Blutdruck sowie bezüglich der Ansprechrate auf die Behandlung festzustellen.

5.2    Pharmakokinetische Eigenschaften

Mai 2009

Akkumulationshal­bwertszeit (= effektive Halbwertszeit) von Enalaprilat nach Mehrfachgabe von Enalapril p.o. beträgt 11 Stunden. Der Prozentanteil der Resorption und Hydrolyse von Enalapril ist bei allen empfohlenen therapeutischen Dosen vergleichbar.

Stillzeit: Nach einer oralen Einmalgabe von 20 mg bei fünf Frauen nach der Geburt, betrug der durchschnittliche Höchstwert für Enalapril in der Milch 1,7pg/l (0,54 bis 5,9 pg/l) 4 bis 6 Stunden nach der Einnahme. Der durchschnittliche Enalaprilat-Höchst-wert lag bei 1,7pg/l (1,2 bis 2,3pg/l); Spitzenwerte traten zu verschiedenen Zeitpunkten während 24 Stunden auf. Unter Verwendung der Daten der Höchstwerte in der Milch beträgt die geschätzte maximale Aufnahme durch ein Kind, das ausschließlich gestillt wird, ca. 0,16% der mütterlichen, gewichtskorri­gierten Dosis. Eine Frau, die 10 mg Enalapril täglich über 11 Monate eingenommen hatte, hatte 4 Stunden nach der Einnahme Höchstwerte für Enalapril in der Milch von 2 pg/l und Höchstwerte für Enalaprilat von 0,75 pg/l ungefähr 9 Stunden nach der Einnahme. Die Gesamtmenge von Enalapril bzw. Enalaprilat, die in der Milch in einem Zeitraum von 24 Stunden gemessen wurde, betrug 1,44pg/l bzw. 0,63 pg/l. Vier Stunden nach einer Einmalgabe von 5 mg Enalapril bei einer Mutter und 10 mg bei zwei Müttern, war kein Enalapril in der Milch nachweisbar; Enalaprilwerte wurden nicht bestimmt.

Nitrendipin wird schnell und nahezu vollständig (88%) resorbiert. Die maximalen Plasmakonzentra­tionen werden 1 bis 3 Stunden nach Anwendung erreicht.

Die Bioverfügbarkeit beträgt infolge eines ausgeprägten First-Pass-Effekts 20 bis 30 %. Nitrendipin bindet zu 96 bis 98 % an Plasmaproteine (Albumin) und ist daher nicht dialysierbar. Das Distributionsvo­lumen im Steady-State beträgt etwa 5 bis 9l/kg; daher sind Hämoperfusion oder Plasmapherese nicht wirksam.

Nitrendipin wird vorwiegend durch oxidative Prozesse nahezu vollständig in der Leber metabolisiert. Die Metaboliten sind nicht aktiv. Weniger als 0,1% der oral verabreichten Dosis werden unverändert im Urin ausgeschieden. Nitrendipin wird hauptsächlich über die Nieren in Form seiner Metaboliten (etwa 77 % einer oralen Dosis) ausgeschieden, der Rest wird biliär über den Fäzes ausgeschieden.

Die Eliminationshal­bwertszeit von Nitrendipin-Tabletten beträgt 8 bis 12 Stunden. Eine Akkumulation der arzneilich wirksamen Substanz oder ihrer Metaboliten wurde nicht beobachtet. Bei Patienten mit chronischer Lebererkrankung wurden erhöhte Plasmaspiegel beobachtet, da Nitrendipin vorwiegend in metabolisierter Form ausgeschieden wird. Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion ist dagegen keine Dosistitrierung erforderlich.

Die Ergebnisse von Interaktionsstudien an gesunden Freiwilligen, denen Enalapril und Nitrendipin gleichzeitig verabreicht wurden, zeigten keine Wechselwirkungen im Hinblick auf Nitrendipin.

Die Bioverfügbarkeit von Enalaprilat war nach Anwendung der Kombination etwas höher, aber dies scheint keine klinische Bedeutung zu haben. Im Vergleich zur freien Kombination ist die Bioverfügbarkeit von Nitrendipin bei Anwendung als fixe Kombination erhöht.

5.3    präklinische daten zur sicherheit

Mit der Kombination aus Enalaprilat und Nitrendipin (1 :2) wurden keine Studien zur Sicherheitsphar­makologie, Reproduktionsto­xizität, Genotoxizität und Kanzerogenität durchgeführt.

In Toxizitätsstudien mit Einzel- und Mehrfachgaben von Enalapril und Nitrendipin (1 :1) an Ratten und Hunden (26 Wochen) in verträglichen Dosen wurden nach separater Verabreichung der jeweiligen Einzelwirkstoffe im Vergleich zu einer Verabreichung beider Wirkstoffe in Kombination keine Unterschiede im Einsetzen der toxischen Wirkungen beobachtet.

Enalapril und Nitrendipin sind bekannte Wirkstoffe mit gut etabliertem therapeutischem Gebrauch, die keine Hinweise auf ein mutagenes oder kanzerogenes Potenzial zeigen. Daher ist nicht zu erwarten, dass diese Verbindung ein zusätzliches potenzielles Risiko birgt.

6.    pharmazeutische angaben

6.1    liste der sonstigen bestandteile

Natriumhydrogen­carbonat Laktose-Monohydrat Mikrokristalline Cellulose Maisstärke

Povidon

Natriumdodecyl­sulfat

Magnesiumstearat

6.2    inkompatibilitäten

Nicht zutreffend

6.3    dauer der haltbarkeit

3 Jahre

6.4    besondere vorsichtsmaßnahmen für die aufbewahrung

Keine besonderen Anforderungen an die Lagerung

6.5    art und inhalt des behältnisses

Blisterpackungen bestehend aus einem Po-lyamid-PVC-Aluminium-Folienkomplex und einer Aluminiumfolie oder einem Streifen aus zwei Aluminiumfolien.

Jedes Behältnis enthält 30, 50 oder 100 Tabletten

6.6    besondere vorsichtsmaßnahmen für die beseitigung und sonstige hinweise zur handhabung

Keine speziellen Hinweise

7.    inhaber der zulassung

Ferrer Internacional, S.A.

Gran via Carlos III, 94

E-08028 Barcelona

Spanien

Pharmazeutische Unternehmer (Mitvertrieb)

1.

Trommsdorff GmbH & Co. KG

Arzneimittel

Trommsdorffstr. 2–6

52477 Alsdorf

Telefon 02404 553–01

Telefax 02404 553 208

E-mail:

Internet-Adresse:

2.

Merck Serono GmbH

Alsfelder Straße 17

64289 Darmstadt

Service-Nummer (6 Cent pro Gespräch aus dem Netz der Telekom, ggf. abweichende Preise aus dem Mobilfunknetz):

Telefon: 0180/222–7600

Telefax: 06151/6285 816

E-mail:

Internet-Adresse:

8.    zulassungsnummer

54539.00.00

9.    datum der erteilung der zulassung/ verlängerung der zulassung

Januar 2002/März 2007