Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels - Enzepi
2. qualitative und quantitative zusammensetzung
Enzepi 5.000 Einheiten magensaftresistente Hartkapseln
Eine Kapsel enthält 39,8 mg Pankreas-Pulver vom Schwein mit den folgenden enzymatischen Aktivitäten:
lipolytische Aktivität: 5.000 Einheiten*
amylolytische Aktivität: mindestens 1.600 Einheiten*
proteolytische Aktivität: mindestens 130 Einheiten*.
Enzepi 10.000 Einheiten magensaftresistente Hartkapseln
Eine Kapsel enthält 83,7 mg Pankreas-Pulver vom Schwein mit den folgenden enzymatischen Aktivitäten:
lipolytische Aktivität: 10.000 Einheiten*
amylolytische Aktivität: mindestens 3.200 Einheiten*
proteolytische Aktivität: mindestens 270 Einheiten*.
Enzepi 25.000 Einheiten magensaftresistente Hartkapseln
Eine Kapsel enthält 209,3 mg Pankreas-Pulver vom Schwein mit den folgenden enzymatischen Aktivitäten:
lipolytische Aktivität: 25.000 Einheiten*
amylolytische Aktivität: mindestens 4.800 Einheiten*
proteolytische Aktivität: mindestens 410 Einheiten*.
Enzepi 40.000 Einheiten magensaftresistente Hartkapseln
Eine Kapsel enthält 334,9 mg Pankreas-Pulver vom Schwein mit den folgenden enzymatischen Aktivitäten:
lipolytische Aktivität:
amylolytische Aktivität: mindestens
proteolytische Aktivität: mindestens
40.000 Einheiten*
7.800 Einheiten
650
Einheiten.
* Ph. Eur.-Einheiten
Vollständige Aufl
der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.
3. darreichungsform
Magensaftresistente Hartkapsel.
Enzepi 5.000 Einheiten magensaftresistente Hartkapseln
Hartkapseln mit einem weißen, undurchsichtigen Kapseloberteil und einem weißen, undurchsichtigen
Kapselunterteil mit dem Aufdruck „Enzepi 5“, die ein hellbraunes, magensaftresistentes Granulat enthalten.
Enzepi 10.000 Einheiten magensaftresistente Hartkapseln
Hartkapseln mit einem gelben, undurchsichtigen Kapseloberteil und einem weißen, undurchsichtigen Kapselunterteil mit dem Aufdruck „Enzepi 10“, die ein hellbraunes, magensaftresistentes Granulat enthalten.
Enzepi 25.000 Einheiten magensaftresistente Hartkapseln
Hartkapseln mit einem grünen, undurchsichtigen Kapseloberteil und einem weißen, undurchsichtigen
Kapselunterteil mit dem Aufdruck „Enzepi 25“, die ein hellbraunes, magensaftresistentes Granulat enthalten.
Enzepi 40.000 Einheiten magensaftresistente Hartkapseln
Hartkapseln mit einem blauen, undurchsichtigen Kapseloberteil und einem weißen, undurchsichtigen
Kapselunterteil mit dem Aufdruck „Enzepi 40“, die ein hellbraunes, magensaftresistentes Granulat enthalten.
4. klinische angaben4.1 anwendungsgebiete
Pankreasenzymersatz-Therapie bei exokriner Pankreasinsuffizienz aufgrund von zystischer Fibrose oder anderer Erkrankungen (z. B. chronische Pankreatitis, Z.n. Pankreatektomie oder Pankreaskarzinom).
Enzepi wird angewendet bei Säuglingen, Kindern, Jugendlichen und Erwachsenen.
4.2 dosierung und art der anwendung
Dosierung
Die Dosierung von Enzepi sollte anhand der klinischen Symptome, des Grades der Steatorrhö, des Fettgehalts der Nahrung oder des tatsächlichen Körpergewichts individuell auf den Patienten ausgerichtet werden. Die Therapie sollte mit der niedrigsten empfohlenen Dosis begonnen werden. Die Dosis sollte unter
die Symptome des Patienten sind dabei n, die Dosis nicht eigenmächtig zu
ärztlicher Aufsicht allmählich erhöht werden. Das Ansprech sorgfältig zu überwachen. Die Patienten sollten angewiesen erhöhen.
um von mehreren Tagen erfordern.
Eine Änderung der Dosierung kann einen Anpassungszeitra
Empfohlene Höchstdosis
Die empfohlene maximale Gesamtdosis beträgt 2.500 Lipase-Einheiten/kg Körpergewicht pro Mahlzeit (oder 10.000 Lipase-Einheiten/kg Körpergewicht pro Tag) oder 4.000 Lipase-Einheiten/g Fettaufnahme pro Tag. Höhere Dosen sollten mit Vorsicht angewendet werden, soweit dies gerechtfertigt ist (siehe Abschnitte 4.4 und 4.9). Dabei muss die Wirksamkeit der Dosiserhöhung anhand einer 3-tägigen Messung des fäkalen Fettanteils, die auf einen signifikant verbesserten Fettresorptions-Koeffizienten hinweist, dokumentiert sein.
Bei jeder Zwischenmahlzeit sollte die Hälfte der für eine vollständige Mahlzeit verschriebenen Enzepi-Dosis gegeben werden. Die in e-Einheiten/kg Körpergewicht ausgedrückten Enzymdosen pro Mahlzeit
Kilogramm Körpe
müssen bei älteren Patie n verringert werden, da diese Patientengruppe tendenziell weniger Fett pro icht aufnimmt.
Es ist wichtig, stets auf eine ausreichende Flüssigkeitszufuhr zu achten. Eine unzureichende Flüssigkeitszufuhr kann die Entstehung von Obstipation begünstigen oder verschlimmern.
Anfangsdosis
Kinder im Alter von unter 1 Jahr
Für Säuglinge im Alter von unter 1 Jahr beträgt die empfohlene Anfangsdosis 5.000 Lipase-Einheiten pro Mahlzeit (im Allgemeinen 120 ml Milch) (siehe Abschnitt „Art der Anwendung“).
Kinder im Alter zwischen 1 Jahr bis unter 4 Jahren
Die empfohlene Anfangsdosis bei Kindern im Alter zwischen 1 Jahr bis unter 4 Jahren beträgt 1.000 Lipase-Einheiten/kg Körpergewicht pro Mahlzeit.
Kinder im Alter von mindestens 4 Jahren, Jugendliche und Erwachsene (einschließlich ältere Patienten) Die empfohlene Anfangsdosis bei Kindern im Alter von mindestens 4 Jahren, Jugendlichen und Erwachsenen beträgt 500 Lipase-Einheiten/kg Körpergewicht pro Mahlzeit.
Art der Anwendung
Zum Einnehmen.
Enzepi sollte während einer Mahlzeit oder einer Zwischenmahlzeit mit ausreichend Wasser oder Saft eingenommen werden.
Die Kapseln müssen im Ganzen eingenommen werden. Nicht kauen oder zerdrücken. Der magensaftresistente Überzug des Arzneimittels kann zerstört werden, wenn die Kapsel zerdrückt oder zerkaut, der Kapselinhalt mit Nahrung oder Flüssigkeit mit einem pH-Wert über 5 vermischt oder die Nahrungsmittelmischung für längere Zeit aufbewahrt wird (siehe unten). Dies kann zu einer verfrühten Freisetzung der Enzyme in der Mundhöhle und einer Reizung der Schleimhaut führen und den Verlust der Enzymaktivität zur Folge haben.
Patienten, die nicht in der Lage sind, die Kapseln im Ganzen zu schlucken
Falls Patienten nicht in der Lage sind, die Kapseln im Ganzen zu schlucken, können die Kapseln vorsichtig geöffnet und der Inhalt (ohne Zerdrücken) mit einer kleinen Menge säurehaltiger weicher Nahrung mit einem pH-Wert von 5 oder weniger gemischt werden (z. B. püriertes Obst [Apfel/Birne], Joghurt, Saft [Orange/Ananas/Apfel]). Nicht mit Wasser, Milch, Muttermilch, Säuglingsmilchna Milchmischgetränken oder heißen Speisen mischen. Die Mischung aus Enzepi weichen Nahrung muss sofort unzerkaut geschluckt werden. Anschließend sollte Wasser oder Sa runken werden, um eine vollständige Aufnahme sicherzustellen. Es muss darauf geachtet werden, dass Enzepi nicht im Mund verbleibt. Die Mischung darf nicht aufbewahrt werden.
Kinder
nmittelbar vor dem Füttern gegeben werden. ulat) zu entleeren. Das Granulat kann
rung oder direkt in den Mund gegeben
Pädiatrischen Patienten im Alter von unter 1 Jahr muss Enzepi Die Kapsel muss vorsichtig geöffnet werden, um den Inhalt zusammen mit einer kleinen Menge geeigneter säurehaltige
werden. Um eine vollständige Aufnahme sicherzuste
llte unmittelbar nach der Gabe gestillt oder
Säuglingsmilchnahrung gegeben werden. Der Inhalt der Kapsel darf nicht direkt in die Säuglingsmilchnahrung oder Muttermilch gegeben werden, da dies die Wirksamkeit beeinträchtigen könnte. Um eine Reizung der Mundschleimhaut zu vermeiden, muss darauf geachtet werden, dass Enzepi nicht zerdrückt oder zerkaut wird oder im Mund verbleibt.
4.3 gegenanzeigen
Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile.
4.4 besondere warnhinweise und vorsichtsmaßnahmen für die anwendung
Fibrosierende Kolonopathie
Bei Patienten mit zystischer Fibrose wurden unter hohen Dosen von Pankreatin-Zubereitungen Strikturen der Ileozökalregion und des Dickdarms (fibrosierende Kolonopathie) beschrieben. Als Vorsichtsmaßnahme sollten ungewöhnliche abdominale Beschwerden oder Veränderungen im Beschwerdebild medizinisch untersucht werden, um die Möglichkeit einer fibrosierenden Kolonopathie auszuschließen, besonders wenn der Patient mehr als 10.000 Lipase-Einheiten/kg/Tag einnimmt.
Anaphylaktische Reaktionen
In seltenen Fällen wurden anaphylaktische Reaktionen beschrieben, wenn Pankreasenzym-Arzneimittel in einer anderen Formulierung desselben Wirkstoffs (Pankreas-Pulver) angewendet wurden. Im Falle einer derartigen Reaktion sollten die Patienten angewiesen werden, die Behandlung unverzüglich abzubrechen und sich in ärztliche Notfallbehandlung zu begeben.
Risiko einer Hyperurikämie
Bei der Verordnung von Enzepi an Patienten mit Gicht, Nierenfunktionsstörungen oder Hyperurikämie in der Vorgeschichte ist Vorsicht geboten, da vom Schwein gewonnene Pankreasenzym-Arzneimittel Purine enthalten, die eine Erhöhung der Harnsäurespiegel im Blut verursachen können.
Risiko einer Reizung der Mundschleimhaut
Es muss darauf geachtet werden, dass kein Arzneimittel im Mund verbleibt. Enzepi darf nicht zerdrückt oder zerkaut oder mit Nahrungsmitteln mit einem höheren pH-Wert als 5 gemischt werden, da der magensaftresistente Überzug des Arzneimittels dadurch zerstört werden kann. Dies kann eine verfrühte Freisetzung der Enzyme, eine Reizung der Mundschleimhaut und/oder den Verlust der Enzymaktivität zur Folge haben (siehe Abschnitt 4.2).
Auffällige Glukosespiegel im Blut
Bei Patienten mit einem Risiko für auffällige Blutzuckerspiegel sollte eine Überwachung des Blutzuckers in Betracht gezogen werden, da durch die Anwendung einer Pankreasenzymersatz-Therapie die glykämische Kontrolle beeinträchtigt werden könnte (siehe Abschnitt 4.8).
Natrium
Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Dosis, d. h. es ist nahezu „natriumfrei“.
4.5 wechselwirkungen mit anderen arzneimitteln und sonstige wechselwirku
Es wurden keine Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen durchgeführt.
Aufgrund ihrer pharmakologischen Eigenschaften verursachen Pankreasenzym-Arzneimittel keine pharmakokinetischen und keine pharmakodynamischen Wechselwirkungen, da sie nicht im Gastrointestinaltrakt resorbiert werden. Klinisch relevante W gen werden nicht erwartet.
4.6 fertilität, schwangerschaft und stillzeit
Schwangerschaft
ng dieses Arzneimittels bei Schwangeren
Bisher liegen keine hinreichenden Erfahrungen mit der A
vor. Es ist auch nicht bekannt, ob dieses Arzneimittel bei Gabe an schwangere Frauen schädliche
Auswirkungen auf den Fetus hat oder die Reprodu
präklinischen Untersuchungen mit Enzepi durc Resorption des Arzneimittels. Daher ist keine Risiken und Nutzen dieses Arzneimittels s
ktionsfähigkeit beeinträchtigen kann. Obwohl keine führt worden sind, gibt es keinen Hinweis auf eine
roduktions- oder Entwicklungstoxizität zu erwarten. Die im Zusammenhang mit der Notwendigkeit einer geeigneten
Ernährungsunterstützung bei schwangeren Frauen mit exokriner Pankreasinsuffizienz betrachtet werden. Eine angemessene Kalorienzufuhr während der Schwangerschaft ist wichtig für die normale Gewichtszunahme der Schwangeren und für das fetale Wachstum. Verringerte Gewichtszunahme der Schwangeren und Fehlernährung können mit einem ungünstigen Schwangerschaftsausgang einhergehen.
Stillzeit
Es ist nicht bekannt, ob dieses Arzneimittel in die Muttermilch übergeht. Dessen ungeachtet ist mit Auswirkungen auf das gestillte Neugeborene/den Säugling nicht zu rechnen, da es vermutlich keine systemische Exposition der stillenden Frau mit den in Enzepi enthaltenen Pankreasenzymen gibt.
Da ein Risiko für Neugeborene/Säuglinge nicht ausgeschlossen werden kann, muss eine Entscheidung darüber getroffen werden, ob das Stillen zu unterbrechen ist, auf die Behandlung mit Enzepi verzichtet oder diese unterbrochen werden soll. Dabei soll sowohl der Nutzen des Stillens für das Kind als auch der Nutzen einer Fortsetzung der Therapie mit Enzepi für die stillende Frau berücksichtigt werden.
Fertilität
Es liegen keine Daten zu den Wirkungen von Enzepi auf die Fertilität beim Menschen vor.
4.7 auswirkungen auf die verkehrstüchtigkeit und die fähigkeit zum bedienen von maschinen
Enzepi hat keinen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen.
4.8 nebenwirkungen
Zusammenfassung des Sicherheitsprofils
Die wichtigsten schwerwiegenden Nebenwirkungen, die unter der Therapie mit Pankreasenzym
Arzneimitteln beobachtet wurden, waren anaphylaktische Reaktionen (siehe Abschnitt 4.4) und fibrosierende Kolonopathie (siehe Abschnitt 4.4).
Die häufigsten unter Enzepi beschriebenen Nebenwirkungen waren gastrointestinale Beschwerden [Abdominalschmerz (16 %), Flatulenz (12 %), aufgetriebener Bauch (7 %), Diarrhö und Erbrechen (6 %), Obstipation (5 %), Übelkeit (3 %)] und Kopfschmerzen, die bei etwa 6 % der Patienten auftraten. In klinischen Studien waren die meisten dieser Nebenwirkungen leicht bis mäßig stark ausgeprägt.
Tabellarische Auflistung der Nebenwirkungen
In der nachstehenden Tabelle sind die aus klinischen Studien und Beobachtungen nach der Markteinführung erhobenen, die mit Pankreas-Pulver in Verbindung gebrachten Nebenwirkungen sowie einige zusätzliche Klasseneffekte aufgeführt. Die Darstellung folgt der Organsystemklassifikation nach MedDRA, geordnet nach Häufigkeit unter Verwendung der folgenden Kategorien: sehr häufig (> 1/10), häufig (> 1/100, < 1/10), gelegentlich (> 1/1.000, < 1/100), selten (> 1/10.000, < 1/1.000), sehr selten (< 1/10.000) und nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar). Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad angegeben.
| Systemorganklasse | Sehr häufig | Häufig | Nicht bekannt |
| Erkrankungen des Immunsystems | Anaphylaktische Reaktion* * Arzneimittelüberempfindlichkeit/ Überempfindlichkeit | ||
| Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen | Hyperurikämie/ Hyperurikosurie** Appetit vermindert | ||
| Erkrankungen des Nervensystems | Kopfschmerz | Schwindelgefühl | |
| Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums | Dyspnoe* | ||
| Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts | Abdominalschmerz | Diarrhö Erbrechen Übelkeit Obstipation Bauch aiifgetriebeX, Flatulenz > v Abdominalen^ Beschwerden | Fibrosierende Kolonopathie** Lippe^eschwollen und geschwollene Zunge* Stomatitis ^Schmerzen Oberbauch Dyspepsie Stuhlveränderung Stuhlverfärbung Häufige Darmentleerungen |
| Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes | Schwellendes Gesicht Urtikaria Ausschlag generalisiert Ausschlag Erythematöser Hautausschlag Pruritus | ||
| Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort 4 | Ermüdung Unwohlsein | ||
| Untersuchungen | Glukose im Blut erniedrigt Glukose im Blut erhöht Gewicht erniedrigt Gewicht erhöht |
* Symptome allergischer Reaktionen
**Klasseneffekte
Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen
Bei Patienten mit einem Risiko für auffällige Blutzuckerspiegel kann die glykämische Kontrolle durch die Anwendung einer Pankreasenzymersatz-Therapie beeinträchtigt werden (siehe Abschnitt 4.4). Unter Enzepi sind Fälle von Blutzuckerschwankungen beschrieben worden, von denen die meisten nicht schwerwiegend waren und nach einer Anpassung der Diabetestherapie zurückgingen.
Die wichtigsten Klasseneffekte der Pankreasenzym-Arzneimittel sind fibrosierende Kolonopathie, Hyperurikämie/Hyperurikosurie und anaphylaktische Reaktionen.
Kinder und Jugendliche
In klinischen Studien wurde Enzepi in einer Dosis, die eine Stabilisierung der Symptome sicherstellte, bei 110 Kindern mit CF (zystische Fibrose) im Alter von 1 Monat und älter angewendet. Das Sicherheitsprofil von Enzepi bei Kindern und Jugendlichen entsprach dem bei Erwachsenen beobachteten.
Ältere Patienten
Es wurden keine spezifischen Nebenwirkungen bei älteren Patienten festgestellt. Häufigkeit, Art und Schweregrad der Nebenwirkungen bei älteren Patienten mit exokriner Pankreasinsuffizienz waren den bei Erwachsenen beobachteten Werten vergleichbar.
Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über das in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.
4.9 überdosierung
In Verbindung mit hohen Langzeitdosen von Pankreasenzym-Arzneimitteln si Fälle von fibrosierender Kolonopathie aufgetreten, in deren Folge in einigen Fällen Kolonstrikturen aten (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4). In Verbindung mit hohen Dosen von Pankreasenzym-Arzneimi sind Hyperurikosurie und
Hyperurikämie aufgetreten. Bei Patienten mit Gicht, Nierenfunktionsstö en oder Hyperurikämie in der Vorgeschichte ist daher Vorsicht geboten (siehe Abschnitt 4.4). Es wird empfohlen, unterstützende Maßnahmen einschließlich eines Abbruchs der Pankreasenzym-Therapie und der Sicherstellung einer angemessenen Rehydrierung durchzuführen.
5. pharmakologische eigenschaft5.1 pharmakodynamische eigenschaften
Pharmakotherapeutische Gruppe: Digestiva, inkl. Enzyme, Enzym-haltige Zubereitungen, ATCCode: A09AA02
Wirkmechanismus ♦
Enzepi gehört zur Gruppe der Pankreasenzym-Arzneimittel. Es enthält eine bestimmte Menge an Lipase, Amylase und Protease, die aus Pankreasgewebe des Schweins gewonnen und mithilfe eines Prozesses zur Inaktivierung von Viren gereinigt wird.
Das
e Granulat wird gründlich mit dem Chymus gemischt, wenn sich die Kapsel im
Magen auflöst, ohne dabei die säureempfindlichen Enzyme zu inaktivieren. Erst im Duodenum, in dem ein anderes Milieu mit einem pH-Wert von über 5 herrscht, werden diese Verdauungsenzyme aus dem Granulat freigesetzt.
Anschließend katalysieren die Enzyme im Duodenum und proximalen Dünndarm die Hydrolyse der Fette in Monoglyceride, Glyzerin und freie Fettsäuren, der Proteine in Peptide und Aminosäuren und der Stärke in Dextrine und kurzkettige Zucker wie Maltose und Maltotriose. Dabei wirken sie wie die vom Pankreas physiologisch sezernierten Verdauungsenzyme.
Klinische Wirksamkeit
Die Wirksamkeit von Enzepi ist in einer Studie mit aktivem Vergleichspräparat und einer placebokontrollierten Studie bei 130 Patienten mit EPI (exokrine Pankreasinsuffizienz) in Verbindung mit CF beurteilt worden. Darüber hinaus wurden drei zusätzliche Studien mit 34 pädiatrischen Patienten durchgeführt.
Die in der CFPopulation mit EPI generierten Daten können auf die anderen Ursachen der EPI, wie chronische Pankreatitis, Z.n. Pankreatektomie oder Pankreaskarzinom extrapoliert werden.
Studie PR-005
Die Pivotstudie PR-005 wurde in Europa durchgeführt. Es war eine randomisierte, doppelblinde, aktiv kontrollierte Crossover-Studie mit zwei Therapien, in der Enzepi mit der Pankreasenzym-Standardtherapie über 2 Behandlungsphasen verglichen wurde. Während der ersten Behandlungsphase erhielten die Patienten 28 Tage lang entweder Enzepi oder das Vergleichspräparat. Darauf folgte der Wechsel zu der jeweils anderen Therapie, ebenfalls 28 Tage lang. In beiden Behandlungsphasen erhielten die Patienten am ersten Tag eine Dosis, die so nahe wie möglich bei der stabilisierten bestehenden Dosis des jeweiligen Pankreasenzym-Arzneimittels lag. Um die Symptome der EPI zu stabilisieren, konnte vom zweiten Tag an die Dosis der zugewiesenen Therapie verändert (auf- und/oder abtitriert) werden. Eine Stabilisierung der Symptome musste vor dem Ende der ersten 14 Tage jeder Behandlungsphase erreicht worden sein.
In der Intent-to-Treat- Population wurden insgesamt 96 Patienten im Alter von 12 bis 43 Jahren randomisiert einer Therapie zugewiesen. Während der Studie wurden die Patienten angewiesen, 100 g (± 15 g) Fett pro Tag aufzunehmen und bei den Mahlzeiten und Zwischenmahlzeiten eine gleichbleibe ttaufnahme beizubehalten. Der primäre Wirksamkeitsendpunkt war der Fettresorptions-Koeffizi über 72 Stunden (CFA-72h), der am Ende jeder Behandlungsphase anhand der in den letzten 3 Tagen der jeweiligen Behandlungsphase gesammelten Stuhlproben berechnet wurde. Die Probensammlung erfolgte in einer genehmigten, kontrollierten Umgebung, die eine Nahrungsaufnahme unter Aufsicht und eine quantitative Stuhlprobensammlung ermöglichte.
Die Patienten erreichten einen mittleren CFA-72h von 84,08 mit Enzepi bzw. von 85,33 mit dem Vergleichspräparat. Der Unterschied der Mittelwerte betrug –1,25 (95% CI, –3,62 bis 1,12) bei p = 0,2972. Somit konnte gezeigt werden, dass Enzepi hinsichtlich der (als CFA-72h gemessenen) Fettresorptionskontrolle bei Jugendlichen und Erwachsenen mit CFassoziierter EPI dem Vergleichspräparat sowohl nicht unterlegen als auch gleichwertig ist.
Tabelle 1 Analyse des Fettresorptions-Koeffizienten über 72 Stunden (CFA-72h) – CompleterPopulation (Studie: PR-005)
Variablenstatistik
Median (Minimum –
Modellbasierte Statistik (Enzepi minus Creon) KQ Mittel (Standardfehler)
| Enzepi (N = 83) | Standardtherapie (N = 83) |
| 84,11 (11,073) | 85,34 (9,099) |
| 85,92 (47,4 – 99,5) | 86,49 (53,5 – 97,3) |
| 84,08 (1,109) | 85,33 (1,109) |
–1,25 (-3,62, 1,12)
Unterschied bei KQ Mittel (95 % Konfidenzgrenzen)
p-Wert 0,2972
N: Anzahl der Patienten, o: Standardabweichung, KQ: kleinste Quadrate.
Die modellbasierte Statistik stammt aus einem linearen Mischeffekt-Modell, in dem CFA-72h die abhängige Variable, die Faktoren Therapie, Phase und Behandlungsreihenfolge die festen Effekte und der Faktor Patient in der Behandlungsreihenfolge der zufällige Effekt sind.
Studie EUR-1008-M
Die in den USA durchgeführte zusätzliche Studie EUR-1008-M war eine randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Crossover-Studie mit 34 Patienten im Alter von 7 bis 23 Jahren mit CFbedingter EPI.
Die Patienten erhielten randomisiert entweder Enzepi oder entsprechendes Placebo über 6 bis
7 Behandlungstage. Darauf folgte der Wechsel auf die jeweils andere Therapie über einen Zeitraum von weiteren 6 bis 7 Tagen. Während des Behandlungszeitraums ernährten sich alle Patienten sehr fettreich (Fettaufnahme pro Tag: 100 Gramm oder mehr).
Der primäre Wirksamkeitsendpunkt war der mittlere Unterschied des Fettresorptions-Koeffizienten (CFA72h) unter Enzepi und Placebo. Der CFA-72h wurde unter beiden Behandlungen anhand einer 72Stunden-Stuhlprobe bestimmt. Dabei wurden sowohl die Fettausscheidung als auch die Fettaufnahme gemessen. Der CFA-72h unter Placebo wurde für jeden Patienten als jeweiliger CFA-72h-Wert ohne Behandlung gewertet.
Der mittlere CFA-72h betrug 88 % unter Enzepi-Therapie gegenüber 63 % unter Placebo. Der mittlere Unterschied des CFA-72h war unter Enzepi-Therapie 26 Prozentpunkte größer, bei einem 95 %igen Konfidenzintervall von (19, 32) und p < 0,001.
Kinder und Jugendliche
Die Kurzzeitwirksamkeit und Sicherheit von Enzepi wurden in klinischen Studien mit Kindern und Jugendlichen (Alter 1 bis 17 Jahre) mit CFbedingter EPI beurteilt.
Studie EUR-1008-M
EUR-1008-M wurde mit 34 Patienten mit CFbedingter EPI durchgeführt. Davon waren 26 Patienten Kinder, und zwar 8 Kinder im Alter von 7 bis 11 Jahren und 18 Jugendliche im Alter von 12 bis 17 Jahren. Die Ergebnisse sind oben dargestellt.
Die Sicherheit und Wirksamkeit war bei den pädiatrischen Patienten in dieser Studie mit der Sicherheit und Wirksamkeit bei erwachsenen Patienten vergleichbar.
Studie EUR-1009-M
EUR-1009-M war eine offene, einarmige Studie mit 19 Patienten im Alter von 1 bis 6 Jahren mit CFbedingter EPI. Etwa die Hälfte der Patienten war 1 bis 3 Jahre alt. Die Patienten wurden von ihrer gewohnten PEP-Therapie auf Enzepi umgestellt. Nach einer 4– bis 14-tägigen Screening-Phase unter dem gewohnten PEP (Pankreasenzym-Arzneimittel) erhielten die Patienten 14 Tage lang Enzepi in individuell titrierten Dosen, die zwischen 2.300 und 10.000 Lipase-Einheiten pro kg Körpergewicht pro Tag lagen. Im Durchschnitt lagen die Dosen bei etwa 5.000 Lipase-Einheiten pro kg Körpergewicht pro Tag (2.500 LipaseEinheiten pro Kilogramm pro Mahlzeit durften nicht überschritten werden). Es gab keine Auswaschphase.
Der primäre Wirksamkeitsen er Prozentsatz der „Responder “. Als Responder galten Patienten
ohne Steatorrhö (< 30 % fäka ) und ohne Anzeichen und Symptome von Malabsorption nach
einer und nach zwei Wochen Behandlung mit Enzepi. Das Vorliegen von Steatorrhö wurde anhand von Stichprobentests an den Tagen 11 und 18 beurteilt, bei denen der fäkale Fettanteil gemessen und mit den prätherapeutischen Werten (unter den gewohnten PEPs) verglichen wurde.
Die Anzahl der R
er (Patienten mit weniger als 30 % fäkalem Fettanteil und ohne Anzeichen und
Symptome von Malabsorption) betrug 10/19 (52,6%) zu Therapiebeginn, 13/19 (68,4%) nach 1 Woche Behandlung (Stabilisierung) und 11/19 (57,9%) nach der zweiten Woche der offenen Therapie mit Enzepi. Der mittlere fäkale Fettanteil war zu Therapiebeginn (24,8%), nach der Stabilisierung (27,0%) und nach der zweiten Woche der offenen Behandlung (27,3%) ähnlich.
Studie PR-011
Die Studie PR-011 war eine offene Crossover-Studie mit 15 Patienten im Alter von 1 bis 11 Monaten mit CFbedingter EPI. Die Patienten erhielten randomisiert Enzepi aus einer geöffneten Kapsel, deren Inhalt mit Apfelsaft (in einem Medikamentensauger) oder Apfelmus (mittels Löffel) gemischt verabreicht wurde. Nach 10-tägiger Behandlung erfolgte ein Wechsel auf die jeweils andere Verabreichungsart, die weitere 10 Tage angewendet wurde.
Primäres Ziel war die Beurteilung der Akzeptanz der beiden Anwendungsarten anhand eines von der jeweiligen Betreuungsperson ausgefüllten Akzeptanz-Fragebogens. Zwölf Patienten schlossen beide zugewiesenen Therapiearme ab und wurden beurteilt. Insgesamt waren die Betreuungspersonen mit der Verwendung von Apfelmus als Dosierungsmethode im Vergleich zu Apfelsaft zufrieden.
Studie PR-018
Studie PR-018 war eine 12-monatige offene Verlängerung der Studie PR-011. Die Patienten erhielten Enzepi in der gleichen Dosis, die sie am Ende der Studie PR-011 erhalten hatten. Während der 12-monatigen Studie wurde die Enzepi-Dosis dem Wachstum und der Gewichtszunahme des Patienten entsprechend angepasst.
Zwölf Patienten schlossen die Studie ab. Vom Ausgangswert bis zum Abschluss der Studie betrachtet, zeigte sich insgesamt eine Verbesserung hinsichtlich der Wachstumsindizes, wie der Perzentilen für „Gewicht für Alter“, „Größe für Alter“ und „Gewicht für Größe“.
Ältere Patienten
In den klinischen Studien mit Enzepi war die Anzahl der 65-jährigen und älteren Studienteilnehmer nicht groß genug um festzustellen, ob sich das Ansprechen in dieser Population von dem jüngerer Studienteilnehmer unterscheidet. In anderen klinischen Erfahrungsberichten wurden bei älteren und jungen Patienten keine Unterschiede hinsichtlich des Ansprechens festgestellt.
5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften
Die Pankreasenzyme in Enzepi sind magensaftresistent, um eine Zerstörung oder Inaktivierung in der Magensäure zu vermeiden. Enzepi setzt in vivo den größten Teil der Enzyme bei einem pH über 5,5 frei. Pankreasenzyme werden nicht im Gastrointestinaltrakt resorbiert.
5.3 präklinische daten zur sicherheit
Mit Enzepi wurden keine präklinischen Untersuchungen durchgeführt. Da Pankreasenzyme jedoch nicht im Gastrointestinaltrakt resorbiert werden, tritt nach oraler Anwendung von Pankreas-Pulver vermutlich keine systemische Toxizität auf.
6. pharmazeutische angaben6.1 liste der sonstigen bestandteile
Kapselinhalt (magensaftresistentes Croscarmellose-Natrium
Hydriertes Rizinusöl Hochdisperses Siliciumdio Mikrokristalline Cellulose
Triethylcitrat
Kapselhülle
Hypromellose
Carrageen (E407)
Kaliumchlorid
Titandioxid (E171)
Carnaubawachs
Gereinigtes Wasser
Zusätzlich bei Enzepi 10.000 Einheiten magensaftresistentes Granulat
Eisen(III)-hydroxid-oxid x H2O (E172)
Zusätzlich bei Enzepi 25.000 Einheiten magensaftresistentes Granulat
Eisen(III)-hydroxid-oxid x H2O (E172)
Indigocarmin (E132)
Zusätzlich bei Enzepi 40.000 Einheiten magensaftresistentes Granulat
Indigocarmin (E132)
Drucktinte
Schellack
Propylenglycol
Indigocarmin (E132)
6.2 inkompatibilitäten
Nicht zutreffend.
6.3 dauer der haltbarkeit 2 jahre.
Nach Anbruch: 6 Monate bei Lagerung unter 25°C. Die Flasche fest verschlossen halten und das Trockenmittel nicht aus der Flasche entfernen, um den Inhalt vor Feuchtigkeit zu schützen.
6.4 besondere vorsichtsmaßnahmen für die aufbewahrung
Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedingung
erlich.
Aufbewahrungsbedingungen nach Anbruch des Arzneimittels, siehe Abschnitt 6.3.
6.5 art und inhalt des behältnisses
HDPE-Flasche, die Beutel mit Trockenmittel enthält und mit einem innen beschichteten kindergesicherten Verschluss aus Polypropylen und einer abziehbaren Versiegelungsfolie verschlossen ist.
Packungsgrößen mit 20, 50, 100 und 200 Kapseln.
Es werden möglicherweise nic
in den Verkehr gebracht.
6.6 besondere vorsichtsmaßnahmen für die beseitigung und sonstige hinweise zur handhabung
Anwendung bei Kindern und Jugendlichen
Falls nötig, die Kapsel vorsichtig öffnen und dem Patienten den Inhalt (das Granulat) wie in Abschnitt 4.2 beschrieben geben.
Versehentlich zerdrückte Kapseln sind zu entsorgen.
Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.
7. inhaber der zulassung
Allergan Pharmaceuticals International Limited
Clonshaugh Industrial Estate
Coolock
Dublin 17
Irland
8. zulassungsnummer(n)
EU/1/16/1113/001–016
9. datum der erteilung der zulassung/verlängerung der zulassung
Datum der Erteilung der Zulassung: