Epaclob 1 mg/ml Suspension zum Einnehmen - Zusammengefasste Informationen

1.    bezeichnung des arzneimittels

Epaclob 1 mg/ml Suspension zum Einnehmen

2.    qualitative und quantitative zusammensetzung

Epaclob 1 mg/ml:

1 ml Suspension enthält 1 mg Clobazam.

Sonstige® Bestandteil(e) mit bekannter Wirkung:

1 ml der Suspension zum Einnehmen enthalten 250 mg Sorbitol, 2,06 mg, Natriummethyl(4-hydroxybenzoat) und 0,224 mg Natriumpropyl (4-hydroxybenzoat).

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

3.    darreichungsform

Suspension zum Einnehmen.

Eine gebrochen-weifle, dickflüssige Suspension mit Himbeeraroma.

4.    klinische angaben

4.1    anwendungsgebiete

Epaclob Suspension zum Einnehmen kann als adjuvante Therapie bei Epilepsie bei Erwachsenen und Kindern über 2 Jahre eingesetzt werden, wenn die Standardbehandlung mit einem Antiepileptikum oder mehreren Antiepileptika fehlgeschlagen ist.

Epaclob Suspension zum Einnehmen darf bei Kindern im Alter von 1 Monat bis 2 Jahren nur in auflergewöhnlichen Situationen verwendet werden, wenn eine klare Epilepsieindikation vorliegt.

4.2    dosierung und art der anwendung

Dosierung

Die Suspension zum Einnehmen ist für alle Epilepsiepatienten geeignet, bei denen der Arzt eine Suspension zum Einnehmen Clobazam Tabletten vorzieht.

Wenn niedrige Dosen benötigt werden, ist das Produkt mit 1 mg/ml, am besten geeignet. Wenn hohe Dosen benötigt werden, ist das Produkt mit 2 mg/ml, am besten geeignet. In allen Fällen sollte die Behandlung mit der niedrigsten wirksamen Dosis und schrittweisen Dosiserhöhungen unter sorgfältiger Überwachung eingeleitet werden.

Behandlung der Epilepsie in Verbindung mit einem oder mehreren anderen Antikonvulsiva

Bei Epilepsie wird eine Anfangsdosis von 5–15 mg/Tag empfohlen, die bei Bedarf schrittweise bis zu einer maximalen Tagesdosis von 60 mg erhöht werden kann.

Bei Kindern kann es zu einer verstärkten Wirkung und einer erhöhten Anfälligkeit für Nebenwirkungen kommen; weshalb bei diesen Patienten niedrige Anfangsdosen und eine schrittweise Erhöhung der Dosis unter sorgfältiger Überwachung erforderlich sind.

Kinder und Jugendliche (2–16 Jahre)

Anfangsdosis: 5 mg/Tag (im Alter von 6 Jahren und älter) oder 0,1 mg/kg/Tag bei jüngeren Patienten (von 2 bis 6 Jahren). Die Dosierung kann langsam alle 7 Tage in Schritten von 0,1 bis 0,2 mg/kg/Tag erhöht werden, bis die gewünschte klinische Wirkung erreicht ist oder Nebenwirkungen auftreten.

Erhaltungsdosis : üblicherweise0,3 bis 1 mg/kg/Tag. Die tägliche Dosis kann in geteilten Dosen oder als Einzeldosis am Abend eingenommen werden.

Kinder (1 Monat bis 2 Jahre)

Epaclob Suspension zum Einnehmen darf bei Kindern im Alter von 1 Monat bis 2 Jahren nur in auflergewöhnlichen Situationen verwendet werden, wenn eine klare Epilepsieindikation vorliegt. Es sollte mit einer Dosis von 0,1 mg/kg/Tag begonnen werden, die sehr langsam schrittweise (nicht häufiger als alle 5 Tage) erhöht werden kann, bis zum Erreichen der erforderlichen klinischen Wirkung, aufgeteilt in 2 Dosen täglich.

Bei älteren Patienten kann es zu einer verstärkten Wirkung und einer erhöhten Anfälligkeit für Nebenwirkungen kommen; weshalb bei diesen Patienten niedrige Anfangsdosen und eine schrittweise Erhöhung der Dosis unter sorgfältiger Überwachung erforderlich sind

Die Behandlung erfordert niedrige Anfangsdosen und schrittweise Dosiserhöhungen unter sorgfältiger Überwachung. (siehe Abschnitt 4.3 „Gegenanzeigen“ und Abschnitt 4.4 „Wechsel zwischen Formulierungen“).

Der Zustand des Patienten sollte während der ersten 4 Wochen der Behandlung neu beurteilt werden. Danach sollte in regelmäfligen Kontrollunter­suchungen alle 4 Wochen die Notwendigkeit einer Fortsetzung der Behandlung überprüft werden. Wenn die pharmakologische Toleranz auftritt, können sich ein Aussetzen der Therapie und eine anschlieflende Fortführung mit einer niedrigen Dosis als günstig erweisen. Wenn die Dosis über den Tag verteilt eingenommen wird, sollte die höhere Dosis abends eingenommen werden. Dosierungen bis zu 30 mg Clobazam können auch als Einzelgabe abends verabreicht werden.

Bei Beendigung der Behandlung wird empfohlen, die Dosis schrittweise zu verringern, um Entzugssympto­me/Rebound-Phänomene zu verhindern.

Verabreichung mit oder ohne Nahrung

Nur zum Einnehmen.

Sobald eine wirksame Dosis Clobazam erreicht ist, sollten die Patienten auf ihrer Behandlung bleiben und ein Wechsel zwischen verschiedenen Clobazam-Formulierungen nur unter Beachtung besonderer Vorsichtsmaflnahmen durchgeführt werden (siehe Abschnitt 4.4 „Wechsel zwischen Formulierungen“).

Dieses Produkt kann sich während der Lagerung absetzen. Die Flasche sollte vor dem Gebrauch kräftig geschüttelt werden.

4.3    gegenanzeigen

Epaclob Suspension zum Einnehmen darf nicht angewendet werden:

■ Bei Patienten mit Drogen- oder Alkoholabhängigkeit in der Vorgeschichte (erhöhtes Risiko der Entwicklung einer Abhängigkeit)

Kinder und Jugendliche

Benzodiazepine dürfen Kinder nur nach einer sorgfältigen Bewertung der Notwendigkeit ihrer Anwendung verabreicht werden. Epaclob Suspension zum Einnehmen darf Kindern im Alter von 1 Monat bis 2 Jahren nur in auflergewöhnlichen Situationen, wenn eine klare Epilepsieindikation vorliegt, verabreicht werden..

4.4    besondere warnhinweise und vorsichtsmaflnahmen für die anwendung

Wechsel zwischen Formulierungen

Bei der Einnahme von Epaclob Suspension werden höhere ClobazamPlasma­konzentrationen erreicht als bei der gleichen Dosis in Tablettenform. Dies führt zu einem erhöhten Risiko von Atemdepression und Sedierung, die möglicherweise am deutlichsten beim Wechsel von Tabletten auf dieses Arzneimittel auftreten. Daher ist beim Wechsel zwischen Clobazam-Produkte Vorsicht geboten, da die Dosen unterschiedlich stark wirken.

Alkohol

Es wird empfohlen, dass die Patienten während der Behandlung mit Clobazam keinen Alkohol trinken (erhöhtes Risiko einer Sedierung und anderen Nebenwirkungen) (siehe Abschnitt 4.5).

Amnesie

Benzodiazepine können auch im normalen Dosisbereich eine anterograde Amnesie verursachen, allerdings tritt sie vor allem bei höherer Dosierung auf. Im Fall von Verlusten oder Trauer kann die psychologische Verarbeitung durch Benzodiazepine gehemmt werden.

Muskelschwäche

Clobazam kann Muskelschwäche verursachen. Besondere Vorsicht ist geboten, wenn Clobazam bei Patienten mit bestehender Muskelschwäche, Myasthenia gravis spinaler oder zerebellarer Ataxie und Schlafapnoe verwendet wird. Möglicherweise ist eine Dosisreduzierung erforderlich. Clobazam ist bei Patienten mit Myasthenia gravis oder Schlaf-Apnoe-Syndrom kontraindiziert.

Abhängigkeit

Die Einnahme von Benzodiazepinen, einschliefllich Clobazam kann zur Entwicklung einer physischen und psychischen Abhängigkeit führen. Das Risiko einer Abhängigkeit steigt mit der Dosis und Dauer der Behandlung und ist ebenfalls bei Patienten mit Alkohol- oder Drogenmissbrauch in der Krankengeschichte erhöht. Daher sollte die Dauer der Behandlung so kurz wie möglich sein (siehe Abschnitt 4.2).

Verschiedene Faktoren scheinen das Risiko einer Abhängigkeit zu erhöhen:

Wenn sich eine körperliche Abhängigkeit entwickelt hat, führt eine plötzliche Beendigung der Behandlung zu Entzugsersche­inungen (oder Rebound-Phänomen). Kennzeichnend für ein Rebound-Phänomen ist das Wiederauftreten von Symptomen, die ursprünglich zur Behandlung mit Clobazam geführt hatten, in verstärkter Form (z. B. Angstzustände, epileptische Anfälle). Dies kann von anderen Nebenwirkungen wie Kopfschmerzen, Schlafstörungen, vermehrtes Träumen, extreme Angst, Spannung, Unruhe, Verwirrtheit und Reizbarkeit, Derealisation, Depersonalisation, Halluzinationen und symptomatische Psychosen (z. B. Entzugsdelir“), Taubheit der Gliedmaflen, Kribbeln, Muskelschmerzen, Zittern, Schwitzen, Übelkeit, Hyperakusis, Empfindlichkeit gegenüber Licht, Lärm und körperlichen Kontakt sowie epileptischen Anfälle begleitet werden.

Ein Entzugssyndrom kann auch auftreten, wenn plötzlich von einem Benzodiazepin mit langer Wirkungsdauer (z. B. Clobazam) auf eines mit einer kurzen Wirkungsdauer umgestellt wird.

Atemdepression

Bei Patienten mit einer chronischen oder akuten respiratorischen Insuffizienz muss die Atemfunktion überwacht werden und es kann eine Reduzierung der Dosis von Clobazam notwendig sein. Clobazam ist bei Patienten mit schwerer Ateminsuffizienz kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3 Gegenanzeigen).

Eingeschränkte Nieren- und Leberfunktion

Da Patienten mit eingeschränkter Leber- und Nierenfunktion möglicherweise verstärkt auf die Behandlung mit Clobazam ansprechen und eine höhere Anfälligkeit für Nebenwirkungen bestehen kann, kann eine Dosisreduktion erforderlich sein. Im Falle einer Langzeitbehandlung sind Leber- und Nierenfunktion regelmäflig zu kontrollieren (siehe Abschnitt 4.3 „Gegenanzeigen“).

ƒltere Patienten

Benzodiazepine sollten bei älteren Patienten wegen des Risikos für Sedierung und/oder einer verringerten Muskelspannung, das zu einer Erhöhung des Risikos für Stürze, oft mit schwerwiegenden Folgen in dieser Population, führt, mit Vorsicht angewendet werden. Eine Dosisreduzierung wird empfohlen.

Schwere Hautreaktionen

Schwere Hautreaktionen einschliefllich Stevens-Johnson-Syndrom (SJS) und toxisch-epidermale Nekrolyse (TEN), wurden mit Clobazam bei Kindern und Erwachsenen nach der Markteinführung beobachtet. Die Mehrzahl der berichteten Fälle umfasste die gleichzeitige Einnahme anderer Medikamente, einschliefllich Antiepileptika, die mit schweren Hautreaktionen verbunden sind.

SJS/TEN könnte mit einem tödlichen Ausgang verbunden sein. Die Patienten sind engmaschig auf Anzeichen oder Symptome von SJS/TEN zu überwachen, insbesondere während der ersten 8 Wochen nach Beginn der Behandlung oder bei Wiederaufnahme der Therapie. Clobazam muss sofort abgesetzt werden, wenn der Verdacht auf SJS/TEN besteht. Wenn Anzeichen oder Symptome auf SJS/TEN hinweisen, darf die Anwendung dieses Arzneimittels nicht wieder begonnen werden, und es muss eine alternative Therapie in Erwägung gezogen werden.

Depressionen und Persönlichkeit­sstörungen

Enthemmende Wirkungen können sich auf verschiedene Art und Weise offenbaren. Bei Patienten, die depressiv sind, kann suizidales Verhalten ausgelöst werden. Ebenso kann aggressives Verhalten gegen sich selbst und andere ausgelöst werden. Bei der Verordnung von Benzodiazepinen an Patienten mit Persönlichkeit­sstörungen ist deshalb äuflerste Vorsicht geboten.

Suizidgedanken und suizidales Verhalten

Über suizidale Gedanken und suizidales Verhalten wurde bei Patienten, die mit Antiepileptika in verschiedenen Indikationen behandelt wurden, berichtet. Eine Metaanalyse von randomisierten Placebo-kontrollierten Studien mit Antiepileptika hat ferner gezeigt, dass das Risiko für Suizidneigung und suizidale Verhaltensweisen leicht erhöht ist. Der Mechanismus für die Auslösung dieser Nebenwirkung ist nicht bekannt und die verfügbaren Daten schlieflen die Möglichkeit eines erhöhten Risikos bei der Einnahme von Clobazam nicht aus.

Deshalb sollten Patienten hinsichtlich Anzeichen von Suizidgedanken und suizidalen Verhaltensweisen überwacht und eine geeignete Behandlung in Erwägung gezogen werden. Patienten (und deren Betreuungspersonen) wird geraten, bei Anzeichen für suizidale Gedanken oder Verhaltensweisen ärztliche Hilfe in Anspruch zu nehmen.

Psychiatrische und „paradoxe" Reaktionen

Es ist bekannt, dass bei der Anwendung von Benzodiazepinen Reaktionen wie Unruhe, Aufgeregtheit, Reizbarkeit, Aggressivität, Wahnvorstellungen, Wutausbrüche, Albträume, Halluzinationen, Psychosen, unangemessenes Verhalten und andere unerwünschte Verhaltensauffällig­keiten auftreten (siehe Abschnitt 4.8).

In diesem Fall sollte das Arzneimittel abgesetzt werden. Diese Nebenwirkungen treten bei Kindern und älteren Patienten häufiger auf.

Schwache CYP2C19-Metabolisierer

Bei Patienten, die schwache CYP2C19-Metabolisierer sind, ist zu erwarten, dass die Spiegel des aktiven Metaboliten N-Desmethylclobazam im Vergleich zu extensiven Metabolisierer­n höher

sind. Da dies verstärkt zu Nebenwirkungen führen kann, kann eine Anpassung der Dosierung von Clobazam notwendig sein (z. B. niedrige Anfangsdosierung mit sorgfältiger Dosistitration (siehe Abschnitt 5.2).

Toleranz bei -Epilepsie

Bei der Behandlung von Epilepsie mit Benzodiazepinen – einschliefllich Clobazam – muss die Möglichkeit einer Verringerung der antikonvulsiven Wirksamkeit (Entwicklung von Toleranz) im Verlauf der Behandlung berücksichtigt werden.

Gleichzeitige Anwendung von Opioiden und Benzodiazepinen

Die gleichzeitige Anwendung von Clobazam und Opioiden kann zu Sedierung, Atemdepression, Koma und Tod führen. Aufgrund dieser Risiken ist die gleichzeitige Verschreibung von sedierenden Arzneimitteln wie Benzodiazepine oder verwandte Arzneimittel wie Epaclob zusammen mit Opioiden nur bei den Patienten angebracht, für die es keine alternativen Behandlungsoptionen gibt. Wenn dennoch eine gleichzeitige Verschreibung von Epaclob zusammen mit Opioiden für notwendig erachtet wird, sollte die niedrigste wirksame Dosis angewendet werden und die Behandlungsdauer so kurz wie möglich sein (siehe auch allgemeine Dosisempfehlung in Abschnitt 4.2).

Die Patienten sind engmaschig auf Anzeichen und Symptome einer Atemdepression und Sedierung zu überwachen. Diesbezüglich wird dringend empfohlen, Patienten und (gegebenenfalls) ihre Betreuungspersonen anzuweisen, auf diese Symptome zu achten (siehe Abschnitt 5).

Gleichzeitige Einnahme von Cannabidiol

Die gleichzeitige Anwendung von Clobazam mit Cannabidiol-haltigen Arzneimitteln und NichtArzneimitteln kann zu erhöhten Spiegeln von N-Desmethylclobazam führen, wodurch es zu einer erhöhten Inzidenz von Somnolenz und Sedierung kommt. Eine Dosisanpassung von Clobazam kann erforderlich sein. Cannabidiol enthaltende Nichtarzneimittel dürfen nicht in Kombination mit Clobazam eingenommen werden, da sie unbekannte Mengen Cannabidiol enthalten und von unterschiedlicher Qualität sind (siehe Abschnitte 4.5 und 5.2).

Hilfsstoffe in der Formulierung

– Sorbitol: Dieses Arzneimittel enthält 250 mg Sorbitol pro ml Suspension. Die additive Wirkung gleichzeitig verabreichter Arzneimittel, die Sorbitol (oder Fructose) enthalten, und die Aufnahme von Sorbitol (oder Fructose) über die Nahrung sollten berücksichtigt werden. Der Sorbitol-Gehalt in Arzneimitteln zur oralen Anwendung kann bei gleichzeitiger Anwendung die Bioverfügbarkeit anderer Arzneimittel zur oralen Anwendung beeinflussen. Patienten mit hereditärer Fructoseintoleranz (HFI) dürfen dieses Arzneimittel nicht einnehmen/erhalten.

– Natriummethyl­hydroxybenzoat (E219) und Natriumpropyl­hydroxybenzoat (E217): Kann Überempfindlichke­itsreaktionen, auch Spätreaktionen, hervorrufen.

– Natrium: Dieses Arzneimittel enthält 3,33 mg Natrium pro ml Suspension zum Einnehmen, entsprechend 10 % der von der WHO für einen Erwachsenen empfohlenen maximalen täglichen Natriumaufnahme mit der Nahrung von 2 g.

– Propylenglycol: Dieses Arzneimittel enthält 4,825 mg Propylenglykol pro ml Suspension. Wenn Ihr Kind jünger als 5 Jahre ist, sprechen Sie mit Ihrem Arzt oder Apotheker, bevor Sie ihm dieses Arzneimittel geben, insbesondere wenn Ihr Kind gleichzeitig andere Arzneimittel erhält, die Propylenglycol oder Alkohol enthalten.

– Benzoat: Dieses Arzneimittel enthält 1,57 mg Benzoat pro ml Suspension zum Einnehmen.

4.5    wechselwirkungen mit anderen arzneimitteln und sonstige wechselwirkungen

Zentral dämpfende Arzneimittel

Vor allem bei höheren Dosen von Clobazam ist mit einer Wirkungsverstärkung zu rechnen, wenn gleichzeitig Antipsychotika (Neuroleptika), Hypnotika, Anxiolytika/Se­dativa, Antidepressiva, narkotische Analgetika, Antiepileptika, Anästhetika und sedative Antihistaminika verabreicht werden. Besondere Vorsicht ist auch erforderlich, wenn Clobazam bei Vergiftungen mit solchen Stoffen oder mit Lithium verabreicht wird.

Alkohol

Der gleichzeitige Alkoholkonsum kann die Bioverfügbarkeit von Clobazam um 50 % erhöhen (siehe Abschnitt 5.2) und dadurch die Wirkung von Clobazam (z.B. Sedierung) verstärken (siehe Abschnitt 4.5). Das wirkt sich auf die Verkehrstüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen aus.

Antiepileptika

Der Zusatz von Clobazam zu einer antiepileptischen Basismedikation (z. B Phenytoin, Valproinsäure) kann die Plasmaspiegel dieser Arzneimittel beeinflussen. Bei Verwendung als Adjuvans bei Epilepsie sollte die Dosierung von Clobazam unter Überwachung des EEGs und der Plasmaspiegel der anderen Arzneimittel erfolgen.

Carbamazepin und Phenytoin können zu einer Zunahme der Biotransformation von Clobazam zum aktiven Metaboliten N-Desmethylclobazam führen.

Stiripentol erhöht die Plasmaspiegel von Clobazam und seinem aktiven Metaboliten N-Desmethylclobazam durch Hemmung von CYP3A4 und CYP2C19. Es wird empfohlen, vor Beginn der Therapie mit Stiripentol und nach Erreichen des Steady State (nach ungefähr 2 Wochen) die Plasmaspiegel zu bestimmen. Eine klinische Überwachung wird empfohlen und eine Dosisanpassung kann erforderlich sein.

Narkotische Analgetika

Bei gleichzeitiger Anwendung von Clobazam mit Narkoanalgetika kann eine Euphorie verstärkt werden; dies kann zu zunehmender psychischer Abhängigkeit führen.

Opioide

Die gleichzeitige Anwendung von Benzodiazepinen oder verwandte Arzneimittel wie Epaclob mit Opioiden erhöht das Risiko für Sedierung, Atemdepression, Koma und Tod aufgrund der additiven ZNS-dämpfenden Wirkung. Die Dosierung und Dauer der gleichzeitigen Anwendung sollte begrenzt werden (siehe Abschnitt 4.4).

Muskelrelaxantien

Die Wirkungen von Muskelrelaxantien, Analgetika und Lachgas können verstärkt werden.

Cytochrom-P-450-Enzyminhibitoren

Die gleichzeitige Behandlung mit Arzneimitteln, welche die Aktivität des Cytochrom-P-450-Enzym-Systems (Mono-Oxygnase) hemmen (z. B. Cimetidin und das Antibiotikum Erythromycin), können die Wirkung von Clobazam verstärken und verlängern.

CYP2C19-Inhibitoren

Starke und moderate CYP2C19-Inhibitoren können zu einem Anstieg des aktiven Metaboliten N-Desmethylclobazam (N-CLB) von Clobazam führen. Eine Dosisanpassung von Clobazam

kann erforderlich sein, wenn gleichzeitig starke (z. B. Fluconazol, Fluvoxamin, Ticlopidin) oder moderate (z. B. Omeprazol) CYP2C19-Inhibitoren verabreicht werden (siehe Abschnitt 5.2).

CYP2D6-Substrate

Clobazam ist ein schwacher CYP2D6-Inhibitor. Eine Dosisanpassung von Arzneimitteln, die über

CYP2D6 metabolisiert werden (z. B. Dextromethorphan, Pimozid, Paroxetin, Nebivolol) kann notwendig sein.

Cannabidiol

Bei gleichzeitiger Verabreichung von Cannabidiol und Clobazam treten bidirektionale pharmakokinetische Interaktionen auf. Basierend auf einer Studie an gesunden Freiwilligen kann es bei gleichzeitiger Anwendung von Cannabidiol zu (3– bis 4-fach) erhöhten Spiegeln von N-Desmethylclobazam (einem aktiven Metaboliten von Clobazam) kommen, wahrscheinlich bedingt durch eine CYP2C19-Inhibition. Erhöhte systemische Spiegel dieser aktiven Substanzen können zu verstärkten pharmakologischen Wirkungen und einer Zunahme unerwünschter Arzneimittelwir­kungen führen. Die gleichzeitige Anwendung von Cannabidiol und Clobazam erhöht die Inzidenz von Somnolenz und Sedierung. Eine Dosisreduktion von Clobazam sollte in Erwägung gezogen werden, wenn bei gleichzeitiger Anwendung von Clobazam mit Cannabidiol Somnolenz oder Sedierung auftritt.

Die Metabolisierung von Clobazam wird durch die gleichzeitige Einnahme von Cimetidin, Disulfiram und Östrogenen reduziert.

4.6    fertilität, schwangerschaft und stillzeit

Es liegen nur begrenzte Daten über die Anwendung von Clobazam bei schwangeren Frauen vor. Eine grofle Datenmenge aus Kohortenstudien hat zwar keine Hinweise auf das Auftreten von schweren Fehlbildungen nach Verwendung von Benzodiazepinen während des ersten Trimesters der Schwangerschaft ergeben, obwohl jedoch in bestimmten Fall-Kontroll-Studien eine erhöhte Inzidenz von Lippen-Kiefer-Gaumenspalten beobachtet wurde.

Clobazam wird während der Schwangerschaft und bei Frauen im gebärfähigen Alter, die keine Verhütungsmittel anwenden, nicht empfohlen.

Clobazam passiert die Plazenta. Tierexperimentelle Studien haben eine Reproduktionsto­xizität gezeigt (siehe Abschnitt 5.3). Frauen im gebärfähigen Alter sollten über die Risiken und Nutzen der Einnahme von Clobazam während der Schwangerschaft informiert werden.

Frauen im gebärfähigen Alter sollten darauf aufmerksam gemacht werden, sich hinsichtlich des Absetzens des Arzneimittels an ihren Arzt zu wenden, wenn sie schwanger sind oder beabsichtigen, schwanger zu werden. Wenn die Behandlung mit Clobazam fortgesetzt wird, sollte es in der niedrigsten wirksamen Dosis angewendet werden.

Fälle von reduzierter fetaler Bewegung und fetaler Herzfrequenzva­riabilität wurden nach Gabe von Benzodiazepinen während des zweiten und/oder dritten Trimesters der Schwangerschaft beschrieben.

Wenn Clobazam in der Spätphase der Schwangerschaft oder während der Geburt angewendet wird, sind Wirkungen auf das Neugeborene wie Atemdepression (einschliefllich Atemnot und

Apnoe), Anzeichen von Sedierung, Hypothermie, Hypotonie und Ernährungsschwi­erigkeiten (so genanntes „floppy infant syndrome“) zu erwarten.

Darüber hinaus kann sich bei Säuglingen von Müttern, die Benzodiazepine über einen längeren Zeitraum in den späteren Stadien der Schwangerschaft eingenommen haben, eine körperliche Abhängigkeit entwickeln und es besteht das Risiko eines Entzugssyndroms bei Neugeborenen nach der Geburt. Eine adäquate Überwachung des Neugeborenen in der postnatalen Phase wird empfohlen.

Da Benzodiazepine in die Muttermilch ausgeschieden werden, dürfen Benzodiazepine stillenden Müttern nicht verabreicht werden.

In einer Fertilitätsstudie an männlichen und weiblichen Ratten wurden keine Auswirkungen auf die Fertilität beobachtet (siehe Abschnitt 5.3).

4.7    auswirkungen auf die verkehrstüchtigkeit und die fähigkeit zum bedienen von maschinen

Clobazam hat groflen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen. Sedierung, Amnesie, eingeschränkte Konzentration­sfähigkeit und Beeinträchtigung der Muskelfunktion können die Fähigkeit, Auto zu fahren oder Maschinen zu bedienen, nachteilig beeinflussen. Wenn es zu unzureichender Schlafdauer kommt, wird die Aufmerksamkeit wahrscheinlich beeinträchtigt (siehe auch „Wechselwirkun­gen“). Es ist nicht ratsam, Auto zu fahren oder Maschinen zu bedienen, die besondere Aufmerksamkeit oder Konzentration erfordern, bis sichergestellt ist, dass die Fähigkeit zur Durchführung dieser Tätigkeiten nicht beeinträchtigt ist.

4.8    nebenwirkungen

Die Häufigkeiten der Nebenwirkungen sind wie folgt angeordnet:

Sehr häufig (>1/10), häufig (≥1/100, <1/10), gelegentlich (≥1/1000, <1/100), selten (≥1/10.000, <1/1000), sehr selten (<1/10.000), nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

Stoffwechsel- und Ernährungsstörun­gen

Psychiatrische Erkrankungen

Wie bei anderen Benzodiazepinen, muss der therapeutische Nutzen gegen die Gefahr der Gewöhnung und Abhängigkeit bei längerer Anwendung abgewogen werden.

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grofler Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.

Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung dem Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte, Abt. Pharmakovigilanz, Kurt-Georg-Kiesinger Allee 3, D-53175 Bonn, Website:anzuzeigen.

4.9    überdosierung

Eine Überdosis von Benzodiazepinen führt in der Regel zu verschieden stark ausgeprägter zentraler Dämpfung, von Schläfrigkeit bis hin zum Koma. In leichten Fällen umfassen die Symptome Schläfrigkeit, geistige Verwirrtheit und Lethargie. In schwerwiegenderen Fällen kann es auch zu Ataxie, Muskelschlaffheit, Blutdruckabfall und Atemdepression sowie selten zum Koma und sehr selten zu einem tödlichen Verlauf kommen. Wie bei anderen Benzodiazepinen sollte eine Überdosis nicht lebensbedrohlich sein, solange keine Kombination mit anderen ZNS-Depressiva vorliegt (einschliefllich Alkohol).

Bei der Behandlung einer Überdosierung wird empfohlen, die mögliche Beteiligung mehrerer Substanzen zu berücksichtigen.

Nach einer Überdosis von oral angewendeten Benzodiazepinen sollte Erbrechen induziert werden (innerhalb von einer Stunde), sofern der Patient wach ist, oder unter Schutz der Atemwege eine Magenspülung durchgeführt werden, wenn der Patient bewusstlos ist. Wenn eine Magenentleerung nicht sinnvoll ist, sollte zur Verminderung der Resorption Aktivkohle verabreicht werden. Unter Intensivbedingungen ist insbesondere auf die Atem- und HerzKreislauf-Funktionen zu achten.

Die sekundäre Elimination von Clobazam (durch forcierte Diurese oder Hämodialyse) ist unwirksam.

Die Verabreichung von Flumazenil als Benzodiazepin-Antagonist sollte erwogen werden.

5.    pharmakologische eigenschaften

5.1    pharmakodynamische eigenschaften

Pharmakothera­peutische Gruppe: Benzodiazepin-Derivate

ATC-Code: N05BA

Clobazam ist ein 1,5-Benzodiazepin und seine pharmakodynamische Aktivität ist qualitativ vergleichbar mit der von anderen Substanzen dieser Klasse:

Die maximale Plasmakonzentration von Clobazam nach oraler Gabe von Epaclob Suspension zum Einnehmen 2 mg/ml war in einer randomisierten Einzeldosis-, Cross-overBioäquiva­lenzstudie höher als nach der Verabreichung einer 10 mg-Tablette (mittlere Cmax 267,5 ± 64,5 ng/ml und 220,4 ± 49,9 ng/ml).

5.2    Pharmakokinetische Eigenschaften

Nach Gabe einer Clobazam Suspension zum Einnehmen wird Clobazam schnell und extensiv resorbiert. Die maximale Plasmakonzentration (Tmax) wird im Durchschnitt (Median) in 0,67 Stunden (0.667 h bis 1,667 h) erreicht.

Nach der oralen Gabe erfolgt die Absorption von Clobazam praktisch komplett. Beim Menschen ist es zu ca. 85 % an Protein gebunden. Es wird über Demethylierung und Hydroxylierung metabolisiert. Es ist unverändert und als Metaboliten im Urin (87 %) und der Fäzes ausgeschieden.

Die maximale Plasmakonzentration von Clobazam nach der Gabe einer Clobazam Suspension zum Einnehmen 2 mg/ml war in einer randomisierten Einzeldosis-, Cross-overBioäquiva­lenzstudie höher als nach der Verabreichung einer 10 mg-Tablette (mittlere Cmax 267,5 ± 64,5 ng/ml und 220,4 ± 49,9 ng/ml).

Die gleichzeitige Einnahme von Alkohol kann die Bioverfügbarkeit von Clobazam um 50 % erhöhen.

Nach Einmalgabe von 20 mg Clobazam wurden interindividuell stark schwankende maximale Plasmakonzentra­tionen von 222 – 709 ng/ml nach 0,25 bis 4 Stunden gemessen. Clobazam ist lipophil und verteilt sich schnell im Körper. Wie eine pharmakokinetische Populationsstudie zeigte, betrug das Verteilungsvolumen im Steady State ungefähr 102 l und ist im therapeutischen Bereich konzentration­sunabhängig. Etwa 80–90 % des Clobazams werden an Plasmaproteine gebunden.

Bei zweimal täglicher Gabe akkumuliert Clobazam ungefähr um das 2– bis 3-Fache des Steady State, während der aktive Metabolit N-Desmethylclobazam (N-CLB) ungefähr um das 20-Fache akkumuliert. Steady State-Konzentrationen werden nach ca. 2 Wochen erreicht.

Clobazam wird schnell und umfassend in der Leber metabolisiert. Die Metabolisierung erfolgt hauptsächlich durch hepatische Demethylierung zu N-Desmethylclobazam (NCLB), unter Beteiligung von CYP3A4 und zu einem geringeren Anteil von CYP2C19. N-CLB ist ein aktiver Hauptmetabolit und der hauptsächlich vorkommende Metabolit in menschlichem Plasma.

N-CLB wird in der Leber primär durch CYP2C19 weiter zu 4-Hydroxy-N-Desmethylclobazam abgebaut.

Schwache CYP2C19-Metabolisierer zeigen im Vergleich zu extensiven CYP2C19-Metabolisierern eine 5-fach höhere Plasmakonzentration von N-CLB.

Clobazam ist ein schwacher CYP2D6-Inhibitor. Die gleichzeitige Anwendung von Dextromethorphan führt zu einem Anstieg der AUC von Dextromethorphan um 90 % und der Cmax-Werte um 59 %.

Die gleichzeitige Gabe von 400 mg Ketoconazol (CYP3A4-Hemmer) erhöht die AUC von Clobazam um 54 % ohne Auswirkungen auf die Cmax.

Anhand einer populationsphar­makokinetischen Analyse kann davon ausgegangen werden, dass die Plasmaelimina­tionshalbwertsze­iten von Clobazam und N-CLB 36 bzw. 79 Stunden betragen.

Clobazam wird hauptsächlich durch hepatische Metabolisierung mit anschlieflender Ausscheidung eliminiert. In einer Massenbilanz-Studie zeigte sich, dass ca. 80 % der applizierten Dosis mit dem Urin und ca. 11 % mit den Fäzes ausgeschieden werden. Weniger als 1 % an unverändertem Clobazam und weniger als 10 % von unverändertem N-CLB werden über die Nieren ausgeschieden.

Clobazam passiert die Plazentaschranke und ist auch in der Muttermilch nachweisbar. Pharmakologisch wirksame Konzentrationen können im Fetalblut und in der Muttermilch nachgewiesen werden.

Ältere Menschen sind anfällig für eine niedrigere Clearance nach oraler Verabreichung. Die terminale Halbwertszeit ist verlängert und das Verteilungsvolumen höher. Dies kann dazu führen, dass nach mehrfacher Verabreichung eine stärkere Clobazam-Akkumulation als bei jüngeren Menschen auftritt. Das Alter scheint bei älteren Patienten auch die Clearance und die Akkumulation des aktiven Metaboliten zu beeinflussen.

Bei Patienten mit schwerer Lebererkrankung ist das Verteilungsvolumen von Clobazam gröfler und die terminale Halbwertszeit verlängert.

Bei Patienten mit Niereninsuffizienz sinkt die Clobazam-Konzentration im Plasma wahrscheinlich aufgrund der schwachen Absorption des Arzneimittels. Die terminale Halbwertszeit ist weitgehend unabhängig von der Nierenfunktion.

5.3    präklinische daten zur sicherheit

Bei Untersuchungen der chronischen Toxizität an Ratten ergab sich im Dosisbereich von 12 – 1000 mg/kg Clobazam p. o. täglich eine dosisabhängige Reduzierung der Spontanaktivität sowie in der Höchstdosis eine reduzierte Gewichtszunahme, Atemdepression und Hypothermie. Bei Hunden zeigten sich initial im Dosisbereich von 2,5 – 80 mg/kg täglich dosisabhängig Sedierung, Somnolenz, Ataxie und leichter Tremor. Im weiteren Verlauf der Studie verschwanden diese Symptome fast vollständig. Ähnliche dosisabhängige Effekte wurden bei Affen im Dosisbereich von täglich 2,5 – 20 mg/kg Clobazam p. o. beobachtet.

Bei Fertilitätsun­tersuchungen an Mäusen mit 200 mg/kg Clobazam täglich und Ratten mit 85 mg/kg täglich wurde keine Störung der Fertilität und kein Einfluss auf die Gravidität beobachtet.

In einer anderen Fertilitätsstudie, in der Clobazam (50, 350 oder 750 mg/kg/Tag) männlichen und weiblichen Ratten vor und während der Paarung oral verabreicht wurde und bei den Weibchen bis zum 6. Gestationstag fortgesetzt wurde, betrug das No-Observed-Adverse-EffectLevel (NOAEL, Dosis ohne beobachtete schädliche Wirkung) für die Fertilität und die frühe fetale Entwicklung bei Ratten 750 mg/kg/Tag und war mit einer niedrigeren Plasmaexposition (AUC) für Clobazam und seinen aktiven Hauptmetaboliten N-Desmethylclobazam verbunden, als beim Menschen bei der für Menschen empfohlenen Höchstdosis von 80 mg/Tag.

Die orale Verabreichung von Clobazam (10, 30 oder 75 mg/kg/Tag) an trächtige Kaninchen während der Organogenese führte bei mittleren und hohen Dosen zu verringertem Körpergewicht des Fötus und erhöhter Inzidenz fötaler Fehlbildungen (viszeral und skelettal), sowie bei hohen Dosen zu einer erhöhten embryofetalen Mortalität. Die Inzidenz fötaler Abweichungen war bei allen Dosen erhöht. Die höchste getestete Dosis war mit schwerer maternaler Toxizität (Mortalität) verbunden. Das NOAEL für die embryofetale Toxizität in Ratten (10 mg/kg/Tag) war mit einer niedrigeren Plasmaexposition für Clobazam und N-Desmethylclobazam verbunden, als beim Menschen bei der für Menschen empfohlenen Höchstdosis von 80 mg/Tag.

Clobazam ist nicht genotoxisch oder kanzerogen. Follikel-Zelladenome traten bei Ratten unter 100 mg/kg Clobazam signifikant häufiger auf. Es ist bekannt, dass Clobazam – wie auch andere Benzodiazepine – bei der Ratte zu einer Aktivierung der Schilddrüse führt. Bei Untersuchungen anderer Spezies (Maus, Hund und Affe) wurden diese Veränderungen nicht beobachtet. Im klinisch relevanten Dosisbereich (20 – 80 mg) wurden beim Menschen keine Auswirkungen auf die Schilddrüsenfun­ktion beobachtet.

6.    pharmazeutische angaben

6.1    liste der sonstigen bestandteile

Sorbitol (E420)

Xanthangummi (E415)

Acesulfam-Kalium (E950)

Himbeeraroma

Natriumpropyl(4-hydroxybenzoat) (E217)

Natriummethyl(4-hydroxybenzoat) (E219)

Dinatriumdihy­drogenphosphat-Dihydrat (zur pH-Einstellung) Natriumdihydro­genphosphat-Dihydrat (zur pH-Einstellung) Gereinigtes Wasser

6.2    inkompatibilitäten

Keine.

6.3    dauer der haltbarkeit

2 Jahre

28 Tage nach dem ersten Öffnen.

6.4    Besondere Vorsichtsmaflnahmen für die Aufbewahrung

Nicht über 25°C lagern.

6.5    art und inhalt des behältnisses und spezielles zubehör für den gebrauch, die anwendung oder die implantation

Braune Glasflaschen, verschlossen mit kindersicheren Originalitätsschrau­bverschlüssen aus Kunststoff. Die Flasche ist in einem Karton mit einer 5-ml-Spritze mit einem Adapter und einem 30-ml-Messbecher zusammen mit der Gebrauchsinfor­mation für Epaclob 1 mg/ml und 2 mg/ml Suspension zum Einnehmen verpackt.

Bei der 5-ml-Spritze entspricht jede nummerierte Markierung 1 ml äquivalent zu 1 mg Epaclob 1 mg/ml Suspension zum Einnehmen und 2 mg Epaclob 2 mg/ml Suspension zum Einnehmen. Die kleineren Markierungen entsprechen 0,2 ml äquivalent zu 0,2 mg Epaclob 1 mg/ml Suspension zum Einnehmen und 0,4 mg Epaclob 2 mg/ml Suspension zum Einnehmen.

Bei dem 30-ml-Dosierbecher entspricht jede nummerierte Markierung 5 ml äquivalent zu 5 mg Epaclob 1 mg/ml Suspension zum Einnehmen und 10 mg Epaclob 2 mg/ml Suspension zum Einnehmen.

Packungsgröflen: 100 ml, 150 ml und 250 ml

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgröflen in den Verkehr gebracht.

6.6    Besondere Vorsichtsmaflnahmen für die Beseitigung und sonstige Hinweise zur Handhabung

Keine besonderen Anforderungen für die Beseitigung.

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.

Dieses Produkt kann sich während der Lagerung absetzen. Die Flasche muss vor dem Gebrauch kräftig geschüttelt werden.

Der Karton mit diesem Medikament enthält eine 5-ml-Dosierspritze, einen Dosieraufsatz und einen 30-ml-Dosierbecher.

Bei der 5-ml-Spritze entspricht jede nummerierte Markierung 1 ml äquivalent zu 1 mg Epaclob (1 mg/ml Suspension zum Einnehmen) und 2 mg Epaclob (2 mg/ml Suspension zum Einnehmen).

Bei dem 30-ml-Dosierbecher entspricht jede nummerierte Markierung 5 ml äquivalent zu 5 mg Epaclob (1 mg/ml Suspension zum Einnehmen) und 10 mg Epaclob (2 mg/ml Suspension zum Einnehmen).

7.    inhaber der zulassung

Ethypharm

194, Büros von Colline, Bâtiment D

92 213 Saint-Cloud Cedex

Frankreich

Mitvertrieb

ETHYPHARM GmbH

Mittelstrafle 5/5a

12529 Schönefeld

Deutschland

Tel.: 030 634 99 393

Fax: 030 634 99 395

8.    zulassungsnummer(n)

95091.00.00

9.    datum der erteilung der zulassung/verlängerung der zulassung

01.11.2016

10.    stand der information

Oktober 2021