Epi Teva 2 mg/ml Injektionslösung oder Infusionslösung - Zusammengefasste Informationen

1.   bezeichnung des arzneimittels

Epi Teva® 2 mg/ml Injektionslösung oder Infusionslösung

2.   qualitative und quantitative zusammensetzung

Jeder ml Injektionslösung oder Infusionslösung enthält 2 mg Epirubicinhydrochlo­rid

– 1 Durchstechflasche mit 5 ml Lösung enthält 10 mg Epirubicinhydrochlo­rid

– 1 Durchstechflasche mit 10 ml Lösung enthält 20 mg Epirubicinhydrochlo­rid

– 1 Durchstechflasche mit 25 ml Lösung enthält 50 mg Epirubicinhydrochlo­rid

– 1 Durchstechflasche mit 75 ml Lösung enthält 150 mg Epirubicinhydrochlo­rid

– 1 Durchstechflasche mit 100 ml Lösung enthält 200 mg

Epirubicinhydrochlo­rid

Sonstiger Bestandteil mit bekannter Wirkung:

1 ml Injektionslösung oder Infusionslösung enthält 3,5 mg Natrium.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

3.    darreichungsform

Injektionslösung oder Infusionslösung

Klare rote Lösung.

4.   klinische angaben

4.1   anwendungsgebiete

Epirubicin wird zur Behandlung verschiedener Neoplasien eingesetzt, einschließlich:

– Mammakarzinom

– Magenkarzinom

Bei intravesikaler Gabe hat sich Epirubicin als hilfreich erwiesen zur Therapie von:

– papillärem Übergangszellkar­zinom der Blase

– Carcinoma-in-situ der Blase

– intravesikale Rezidivprophylaxe oberflächlicher Blasenkarzinome nach transurethraler Resektion.

Epi Teva® 2 mg/ml kann im Rahmen von Polychemothera­pieschemata angewendet werden.

4.2    dosierung und art der anwendung

Es wird empfohlen die rote Lösung, die klar und transparent sein muss, über den Katheter einer frei laufenden Infusion mit physiologischer Kochsalzlösung oder 5%iger Glucoselösung über einen Zeitraum von bis zu 30 Minuten (abhängig von der Dosis und dem Volumen der Infusion) zu injizieren. Die Nadel muss ordnungsgemäß in der Vene platziert sein. Diese Art der Anwendung reduziert das Risiko von Thrombosen und Extravasationen, die zu schwerer Zellulitis und Nekrose führen können. Im Falle einer Extravasation ist die Verabreichung sofort abzubrechen. Injektion in kleine Venen und wiederholte Injektion in dieselbe Vene kann zur Sklerosierung der Vene führen.

Konventionelle Dosierung (Magenkarzinom)

Wenn Epirubicinhydrochlo­rid als Monotherapie angewendet wird, beträgt die empfohlene Dosis für Erwachsene 60–90 mg/m² Körperoberfläche.

Epirubicinhydrochlo­rid sollte intravenös über 3–5 Minuten gegeben werden. Die Gesamtdosis wird als Einmaldosis gegeben oder kann auf 2–3 aufeinander folgende Tage verteilt werden. Dies wird im 21-tägigen Intervall wiederholt.

Beim Erstellen des Dosierungsschemas sollten der hämatologische Befund und die Knochenmarksfun­ktion des Patienten berücksichtigt werden.

Wenn Anzeichen von Toxizität einschließlich schwerer Neutropenie/ne­utropenischem Fieber und Thrombozytopenie auftreten (die noch an Tag 21 persistieren können), kann eine Dosisanpassung oder ein Verschieben der folgenden Dosis auf einen späteren Zeitpunkt notwendig werden.

Kombinationsthe­rapie

Wenn Epi Teva® 2 mg/ml in Kombination mit anderen antitumoralen Substanzen verwendet wird, ist die Dosis entsprechend zu reduzieren. Üblicherweise verwendete Dosierungen bei Magenkarzinom ist 50 mg/m2.

Hochdosis (Mammakarzinom)

Epirubicin sollte als Monotherapie in der Hochdosistherapie des Mammakarzinoms nach folgendem Schema verabreicht werden:

In der Hochdosistherapie kann Epirubicin als intravenöser Bolus über 3–5 Minuten oder als Infusion mit bis zu 30 Minuten Dauer verabreicht werden.

In der adjuvanten Therapie des Frühstadiums des Mammakarzinoms mit positiven Lymphknoten werden intravenöse Dosen von Epirubicinhydrochlo­rid von 100 mg/m² (als Einzeldosis an Tag 1) bis 120 mg/m² (verteilt auf zwei Dosen an Tag 1 und 8) alle 3–4 Wochen in Kombination mit intravenösem Cyclophosphamid und 5-Fluorouracil sowie oralem Tamoxifen empfohlen.

Niedrigere Dosierungen (60–75 mg/m² für die konventionelle Therapie und 105120 mg/m² für die Hochdosistherapie) oder Verschiebung der nächsten Dosis werden bei Patienten empfohlen, deren Knochenmarksfun­ktion infolge einer vorangegangenen Chemo- oder Strahlentherapie, altersbedingt oder durch neoplastische Knochenmarksin­filtration vermindert ist. Die Gesamtdosis pro Zyklus kann auf 2–3 aufeinander folgende Tage verteilt werden.

Besondere Patientengruppen

Ältere Patienten

Bei älteren Patienten wird eine Dosisreduktion empfohlen.

Kinder und Jugendliche

Ein Nachweis der Sicherheit und Wirksamkeit von Epirubicin bei Kindern wurde nicht erbracht.

Eingeschränkte Leberfunktion

Die Ausscheidung von Epirubicin erfolgt hauptsächlich über die Leber. Bei Patienten mit Leberfunktion­sstörung sollte die Dosierung wie folgt reduziert werden, um einen Anstieg der allgemeinen Toxizität zu vermeiden:

Eingeschränkte Nierenfunktion

In Anbetracht der begrenzten Menge Epirubicin, die über die Nieren eliminiert wird, ist eine mäßige Niereninsuffizienz kein Grund für eine Dosisreduktion. Jedoch wird bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz (Serumkreatinin > 450 Mikromol/l) eine Dosisreduktion empfohlen.

Hinweise zur Verdünnung dieses Arzneimittels vor Verabreichung siehe auch Abschnitt 6.6.

Epirubicin kann intravesikal zur Behandlung des oberflächlichen Blasenkarzinoms, des Carcinoma-in-situ und prophylaktisch, um ein Wiederauftreten zu verhindern, nach transurethraler Resektion verabreicht werden. Es darf nicht intravesikal verabreicht werden zur Behandlung invasiver Tumoren, die die Blasenwand penetriert haben; in dieser Situation kommt eher eine systemische Therapie oder eine Operation in Betracht.

Es werden verschiedene Dosierungsschemata angewendet. Die folgenden Schemata können als Richtlinie verwendet werden:

Oberflächliches Blasenkarzinom: Wöchentliche Harnblasenspülung mit 50 mg/50 ml (verdünnt mit physiologischer Kochsalzlösung oder sterilem Wasser) über 8 Wochen. Im Falle einer lokalen Toxizität (chemisch verursachte Zystitis) ist eine Dosisreduktion auf 30 mg/50 ml angeraten.

Carcinoma in situ : Bis zu 80 mg/50 ml (abhängig von der individuellen Verträglichkeit des Patienten).

Rezidivprophylaxe nach transurethraler Resektion : 4 Gaben pro Woche von

50 mg/50 ml gefolgt von 11 monatlichen Instillationen in der gleichen Dosierung.

Verdünnungstabelle für Lösungen zur Blaseninstillation

Die Lösung sollte 1–2 Stunden intravesikal verbleiben. Zur Vermeidung einer übermäßigen Verdünnung mit Urin sollte der Patient angehalten werden, innerhalb von 12 Stunden vor der Instillation keinerlei Flüssigkeit zu trinken. Während der Instillation sollte der Patient gelegentlich umgedreht sowie angewiesen werden, am Ende der Instillationszeit, seine Blase zu entleeren.

Epirubicin ist nur zur intravenösen oder intravesikalen Anwendung bestimmt. Epirubicin darf nicht subkutan oder intramuskulär angewendet werden.

Zur intravesikalen Anwendung muss dieses Arzneimittel verdünnt werden (siehe Abschnitt 6.6).

4.3    gegenanzeigen

– Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff, andere Anthrazykline und/oder Anthracendione oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile

– Stillzeit

Bei intravenöser Anwendung

– Persistierende Myelosuppression

– Schwere Leberfunktion­sstörungen

– Starke Einschränkung der Herzfunktion (einschließlich muskulärer Herzinsuffizienz Klasse IV, akutem Myokardinfarkt und vorausgegangenem Myokardinfarkt, die zu einer muskulären Herzinsuffizienz der NYHA-Klasse III oder IV geführt haben, akuter entzündlicher Herzerkrankungen

– Kürzlicher Myokardinfarkt

– Instabile Angina pectoris

– Myokardiopathie

– Schwere Arrhythmien

– Patienten mit akuten systemischen Infektionen

– Vorherige Behandlung mit maximaler kumulativer Dosis Epirubicinhydrochlo­rid und/oder anderen Anthrazyklinen und Anthracendionen (siehe Abschnitt 4.4)

Bei intravesikaler Anwendung:

– Harnwegsinfektionen

– Blasenentzündung

– Hämaturie

Generell – Epirubicin darf nur unter Aufsicht eines in der Anwendung zytotoxischer Therapien fachkundigen Arztes verabreicht werden.

Epirubicin darf nicht subkutan oder intramuskulär angewendet werden.

Die Erstbehandlung erfordert eine sorgfältige Überwachung der Basiswerte verschiedener Laborparameter und der kardialen Funktion.

Wird Epirubicin als Dauerinfusion verabreicht, sollte dies bevorzugt mit einem zentralen Venenkatheter durchgeführt werden.

Patienten müssen sich adäquat von akuten Toxizitäten wie Stomatitis, Mukositis, Neutropenie, Thrombozytopenie und generalisierten Infektionen einer vorangegangenen zytotoxischen Therapie erholt haben, bevor eine Behandlung mit Epirubicin begonnen wird.

Zwar verursacht eine Therapie mit hoch dosiertem Dosis Epirubicinhydrochlo­rid (z. B. ≥ 90 mg/m2 alle 3 bis 4 Wochen) generell ähnliche unerwünschte Ereignisse wie eine Therapie mit Standarddosis (< 90 mg/m2 alle 3 bis 4 Wochen), aber der Schweregrad der Neutropenie und Stomatitis/Mu­kositis kann höher sein. Bei einer Therapie mit hohen Dosen sollte insbesondere auf klinische Komplikationen infolge starker Myelosuppression geachtet werden.

Herzfunktion - Kardiotoxizität ist ein Risiko der Anthrazyklin-Therapie, das sich als Soforttyp oder Spättyp manifestieren kann.

Sie geht einher mit anhaltender Verringerung der QRS-Amplitude, Verlängerung des systolischen Intervalls (PEP/LVET) über die normalen Grenzen hinaus und Verminderung der linksventrikulären Ejektionsfraktion (LVEF). Eine frühzeitige klinische Diagnose einer Herzinsuffizienz, die durch Zytostatika hervorgerufen wird, ist entscheidend für eine erfolgreiche Behandlung mit Digitalis, Diuretika, peripheren Vasodilatatoren, einer salzarmen Diät und ausreichender Bettruhe. Daher ist die Überwachung der Herzfunktion für Patienten, die eine Epirubicin-Therapie erhalten, äußerst wichtig und es ist empfehlenswert die Herzfunktion anhand von nicht invasiven Methoden zu beurteilen.

Soforttyp - Die frühe Form der Kardiotoxizität durch Epirubicin manifestiert sich hauptsächlich als Sinustachykardie und/oder EKG-Abweichungen wie unspezifische Änderungen der ST-Strecke. Es wurde über Tachyarrhythmien einschließlich vorzeitiger ventrikulärer Kontraktionen, Kammertachykardie und Bradykardie sowie über AV- und Linksschenkelblock berichtet. Diese Auswirkungen sind üblicherweise kein Anzeichen dafür, dass sich eine späte Kardiotoxizität entwickeln wird. Sie sind selten von klinischer Bedeutung und führen nicht generell zum Abbruch der

Epirubicin-Therapie.

Spättyp - Die verzögerte Form der Kardiotoxizität entwickelt sich üblicherweise im späteren Verlauf einer Therapie oder 2–3 Monate beziehungsweise sogar erst mehrere Monate oder Jahre nach Abschluss der Therapie. Diese späte Kardiomyopathie manifestiert sich durch eine Reduktion der LVEF und/oder mit Zeichen und Symptomen einer dekompensierten Herzinsuffizienz wie Dyspnoe, Lungenödem, Stauungsödeme, Kardiomegalie und Hepatomegalie, Oligurie, Aszites, Pleuraerguss und Galopprhythmus. Eine lebensbedrohliche Herzinsuffizienz ist die schwerste Form der anthrazyklinin­duzierten Kardiomyopathie und stellt die kumulative dosislimitierende Toxizität der Substanz dar.

Das Risiko, eine Herzinsuffizienz zu entwickeln, erhöht sich sehr schnell, wenn die kumulative Gesamtdosis von Epirubicinhydrochlo­rid 900 mg/m2 übersteigt. Bei Patienten, die eine Strahlentherapie im mediastinalen Bereich erhielten, ist das Risiko auch schon bei geringeren kumulativen Dosen erhöht. Diese kumulative Dosis sollte nur unter äußerster Vorsicht überschritten werden (siehe Abschnitt 5.1).

Die Herzfunktion sollte vor einer Epirubicin-Therapie untersucht werden und muss mit EKG, Echokardiografie oder Messung der Auswurffraktion mit Radionuklidan­giografie während der Therapie kontrolliert werden, um das Risiko schwerer Herzfunktionsstörun­gen zu minimieren. Das Risiko kann durch die kontinuierliche Überwachung der LVEF während der Therapie und dem sofortigen Absetzen von Epirubicin bei ersten Anzeichen einer Funktionseinschränkung verringert werden. Eine angemessene quantitative Methode zur wiederholten Beurteilung der Herzfunktion (LVEF-Bestimmung) stellt die Multigate RadionuklidAn­giographie (MUGA) oder die Echokardiografie (ECHO) dar. Die Ermittlung der kardialen Ausgangssituation mit EKG und entweder MUGA oder ECHO wird empfohlen, insbesondere bei Patienten mit Risikofaktoren für eine erhöhte Kardiotoxizität. Insbesondere bei hohen kumulativen Anthrazyklin-Dosen sollten wiederholte Bestimmungen der LVEF mit MUGA oder ECHO durchgeführt werden. Die verwendete Untersuchungstechnik sollte während der gesamten Nachbeobachtung die gleiche sein.

Wegen des Risikos einer Kardiomyopathie sollte eine kumulative Dosis von 900 mg/m2 Epirubicinhydrochlo­rid nur unter äußerster Vorsicht überschritten werden.

Risikofaktoren für eine Kardiotoxizität sind manifeste oder latente kardiovaskuläre Erkrankungen, vorausgegangene oder gleichzeitige Bestrahlung der mediastinalen/pe­rikardialen Region, vorausgegangene Therapie mit anderen Anthrazyklinen oder Anthracendionen sowie gleichzeitige Gabe von Arzneimitteln, die die Herzkontraktion herabsetzen können oder deren Anwendung mit einer Kardiotoxizität assoziiert wird (z. B. Trastuzumab) mit einem erhöhten Risiko für ältere Patienten (siehe Abschnitt 4.5). Bei Patienten, die Trastuzumab als Monotherapie oder in Kombination mit Anthrazyklinen wie Epirubicin erhalten haben, wurde Herzinsuffizienz der NYHA-Klasse II bis IV (New York Heart Association) beobachtet. Diese kann mäßig bis schwer sein und war auch mit dem Tod assoziiert.

Trastuzumab und Anthrazykline wie Epirubicin sollten gegenwärtig nicht als Kombinationsthe­rapie eingesetzt werden, außer in einem gut kontrollierten klinischen

Setting mit Überwachung der Herzfunktion. Auch für Patienten, die vor einer Trastuzumab-Behandlung bereits Anthrazykline erhalten haben, besteht das Risiko für Kardiotoxizität, ist aber geringer als beim gleichzeitigen Einsatz von Trastuzumab und Anthrazyklinen.

Die berichtete Halbwertszeit von Trastuzumab ist variabel. Trastuzumab kann bis zu 7 Monate nach Abschluss der Trastuzumab-Behandlung im Blut vorhanden sein. Bei Patienten, die Anthrazykline wie Epirubicin nach Abschluss einer Trastuzumab-Behandlung erhalten, könnte das Risiko für eine Kardiotoxie erhöht sein. Wenn möglich sollte eine Therapie mit Anthrazyklinen daher innerhalb von 7 Monaten nach Abschluss einer Trastuzumab-Behandlung vermieden werden. Wenn Anthrazykline wie Epirubicin eingesetzt werden, sollte die Herzfunktion des Patienten sorgfältig überwacht werden.

Wenn sich während einer Trastuzumab-Behandlung nach einer Epirubicin-Therapie eine symptomatische Herzinsuffizienz entwickelt, sollte diese mit den StandardArzne­imitteln für diese Indikation behandelt werden.

Die Überwachung der Herzfunktion muss bei Patienten unter hohen kumulativen Dosen und mit diesen Risikofaktoren besonders engmaschig sein. Ältere Patienten, Kinder und Patienten mit einer Herzerkrankung in der Anamnese haben ebenfalls ein erhöhtes Kardiotoxizitätsri­siko.

Eine Kardiotoxizität durch Epirubicin kann auch bei geringeren kumulativen Dosen und unabhängig vom Vorhandensein kardialer Risikofaktoren auftreten.

Es gibt vereinzelte Berichte über fetale und/oder neonatale kardiotoxische Ereignisse, einschließlich des Todes des Fetus, nach In-Utero-Exposition gegenüber Epirubicin (siehe Abschnitt 4.6).

Wahrscheinlich summiert sich die Toxizität von Epirubicin und anderen Anthrazyklinen oder Anthracendionen.

Hämatologische Toxizität - Wie andere Zytostatika kann auch Epirubicin zu Myelosuppression führen. Vor und während jedes Epirubicin-Zyklus sollte das hämatologische Profil einschließlich eines Differenzialblut­bilds der Leukozyten (WBC) erstellt werden. Die hämatologische Toxizität von Epirubicin manifestiert sich vorrangig als dosisabhängige, reversible Leukopenie und/oder Granulozytopenie (Neutropenie) und ist der häufigste akute Grund für eine Dosisbegrenzung.

Leukopenie und Neutropenie sind bei Therapien mit hohen Dosen generell schwerer und erreichen in den meisten Fällen 10 bis 14 Tage nach Verabreichung des Arzneimittels ihren Tiefpunkt. Dieser Zustand ist üblicherweise vorübergehend und die WBC-/Neutrophilen-Werte normalisieren sich meistens wieder bis zum 21. Tag. Thrombozytopenie und Anämie können ebenfalls auftreten. Klinische Folgen einer schweren Myelosuppression sind Fieber, Infektion, Sepsis/Septikämie, septischer Schock, Hämorrhagie, Gewebehypoxie oder Tod.

Sekundäre Leukämie - Über das Auftreten einer sekundären Leukämie mit oder ohne präleukämische Phase wurde bei Patienten berichtet, die mit Anthrazyklinen einschließlich Epirubicin behandelt wurden. Eine sekundäre Leukämie tritt häufiger auf, wenn Anthrazykline in Kombination mit DNA-schädigenden antineoplastischen Wirkstoffen verabreicht werden, gleichzeitig eine Bestrahlung erfolgte, Patienten

stark mit Zytostatika vorbehandelt waren oder die Anthrazyklin-Dosen erhöht wurden. Diese Leukämien können eine Latenzzeit von 1 bis 3 Jahren haben (siehe Abschnitt 5.1).

Auswirkungen auf den Gastrointesti­naltrakt – Epirubicin ist emetisch.

Mukositis/Sto­matitis treten generell kurz nach der Verabreichung auf und können sich in schweren Fällen innerhalb weniger Tage zu Schleimhautges­chwüren entwickeln. Die meisten Patienten erholen sich bis zur dritten Therapiewoche von dieser Nebenwirkung.

Leberfunktion – Die Ausscheidung von Epirubicin erfolgt hauptsächlich über die Leber und die Galle. Gesamtbilirubin im Serum, alkalische Phosphatase, ALT- und AST-Konzentrationen sollten vor und während der Behandlung mit Epirubicin überprüft werden. Bei Patienten mit erhöhtem Bilirubin oder AST kann der Wirkstoffabbau verlangsamt sein, was die Toxizität insgesamt erhöht. Für solche Patienten werden niedrigere Dosierungen empfohlen (siehe Abschnitte 4.2 und 5.2). Patienten mit schwerer Leberfunktion­sstörung sollten nicht mit Epirubicin behandelt werden (siehe Abschnitt 4.3).

Nierenfunktion – Das Serumkreatinin ist vor und während der Therapie zu messen. Eine Dosisanpassung ist erforderlich bei Patienten mit einem Serumkreatininwert > 5 mg/dl (siehe Abschnitt 4.2).

Reaktionen an der Injektionsstelle – Injektionen in kleine Venen und wiederholte Injektion in dieselbe Vene kann zu Phlebosklerose führen. Wird das Arzneimittel vorschriftsgemäß appliziert, ist das Risiko einer Phlebitis/Throm­bophlebitis an der Einstichstelle minimal (siehe Abschnitt 4.2).

Extravasation – Eine Extravasation von Epirubicin während der intravenösen Injektion kann zu lokalen Schmerzen, schweren Gewebeläsionen (Blasenbildung, schwere Zellulitis) und Nekrose führen. Bei Zeichen oder Symptomen einer Extravasation während der intravenösen Verabreichung von Epirubicin muss die Arzneimittelin­fusion sofort unterbrochen werden. Die unerwünschte Wirkung einer Extravasation von Anthrazyklinen kann verhindert oder verringert werden, wenn sofort eine entsprechende Behandlung eingeleitet wird, z. B. mit Dexrazoxan (bitte entsprechende Gebrauchsinfor­mation beachten). Die Schmerzen des Patienten können durch Kühlen des betroffenen Bereichs, die Verwendung von Hyaluronsäure und DMSO gelindert werden. Der Patient muss in der folgenden Zeit aufmerksam beobachtet werden, da eine Nekrose auch mehrere Wochen nach der Extravasation auftreten kann. Wenn notwendig, ist ein plastischer Chirurg hinzuzuziehen.

Anderes – Wie bei anderen Zytostatika wurde unter Anwendung von Epirubicin über Thrombophlebitis und thromboembolische Phänomene, einschließlich Lungenembolie (in einigen Fällen tödlich), berichtet.

Tumorlyse-Syndrom – Epirubicin kann eine Hyperurikämie als Folge des verstärkten Purinabbaus induzieren, der mit dem durch das Arzneimittel ausgelösten raschen Zerfall der neoplastischen Zellen (Tumorlyse-Syndrom) einhergeht. Die Blutkonzentrationen von Harnsäure, Kalium, Kalziumphosphat und Kreatinin sollten nach der ersten Behandlung gemessen werden. Hydration, Urin-Alkalisierung und

eine Prophylaxe mit Allopurinol zur Vorbeugung einer Hyperurikämie können die möglichen Komplikationen eines Tumorlyse-Syndroms minimieren.

Immunsupprimi­erende Effekte/erhöhte Infektionsanfällig­keit - Die Verabreichung von Lebend- oder attenuierten Impfstoffen bei durch eine Chemotherapie (einschließlich Epirubicin) immunsupprimierten Patienten kann schwere oder fatale Infektionen verursachen (siehe Abschnitt 4.5). Die Immunisierung mit Lebendimpfstoffen sollte bei Patienten unter Epirubicin vermieden werden. Inaktive oder Tot-Impfstoffen können verwendet werden, aber hier ist zu berücksichtigen, dass der Impfschutz vermindert sein kann.

Reproduktionssys­tem - Epirubicin kann Genotoxizität verursachen. Männer und Frauen unter Epirubicin müssen angemessene Methoden zur Empfängnisverhütung ergreifen. Patienten, die nach Abschluss der Therapie Kinder haben möchten, wird eine genetische Beratung empfohlen, wenn möglich und vorhanden (siehe Abschnitt 4.6).

Intravesikale Anwendung – Eine Verabreichung von Epirubicin kann Symptome einer chemischen Zystitis (wie Dysurie, Polyurie, Nykturie, Strangurie, Hämaturie, Blasenbeschwerden, Nekrose der Blasenwand) und eine kontrahierte Blase hervorrufen. Besondere Aufmerksamkeit ist auf eventuelle Probleme bei der Katheterisierung zu richten (z. B. Ureterobstruktion aufgrund massiver intravesikaler Tumoren).

Intraarterielle Anwendung – Die intraarterielle Verabreichung von Epirubicin (arterielle Embolisation über einen Katheter zur lokalisierten oder regionalen Therapie bei primärem Leberzellkarzinom oder Lebermetastasen) kann (neben systemischer Toxizität in ähnlicher Qualität wie bei einer intravenösen Verabreichung von Epirubicin) lokalisierte oder regionale Ereignisse hervorrufen wie Magen-DarmGeschwüre (wahrscheinlich durch Reflux des Arzneimittels in die Magenarterie) und Verengung von Gallengängen aufgrund einer arzneimittelbe­dingten sklerosierenden Cholangitis. Diese Art der Anwendung kann zu einer weitreichenden Nekrose des perfundierten Gewebes führen.

Sonstige Bestandteile

Natrium

Dieses Arzneimittel enthält 18 mg Natrium pro 5-ml-Durchstechflasche, entsprechend 0,9 % der von der WHO für einen Erwachsenen empfohlenen maximalen täglichen Natriumaufnahme mit der Nahrung von 2 g.

Epi Teva® 2 mg/ml enthält 35 mg Natrium pro 10-ml-Durchstechflasche, entsprechend 1,8 % der von der WHO für einen Erwachsenen empfohlenen maximalen täglichen Natriumaufnahme mit der Nahrung von 2 g.

Epi Teva® 2 mg/ml enthält 89 mg Natrium pro 25-ml-Durchstechflasche, entsprechend 4,4 % der von der WHO für einen Erwachsenen empfohlenen maximalen täglichen Natriumaufnahme mit der Nahrung von 2 g.

Epi Teva® 2 mg/ml enthält 266 mg Natrium pro 75-ml-Durchstechflasche, entsprechend 13,3 % der von der WHO für einen Erwachsenen empfohlenen maximalen täglichen Natriumaufnahme mit der Nahrung von 2 g.

Epi Teva® 2 mg/ml enthält 354 mg Natrium pro 100-ml-Durchstechflasche, entsprechend 17,7 % der von der WHO für einen Erwachsenen empfohlenen maximalen täglichen Natriumaufnahme mit der Nahrung von 2 g.

4.5

Epirubicin wird hauptsächlich in Kombination mit anderen Zytostatika verwendet. Die Toxizität kann additiv sein, besonders in Bezug auf Knochenmark/Häma­tologie und gastrointestinale Effekte (siehe Abschnitt 4.4). Die Gabe von Epirubicin als Kombinationsche­motherapie mit anderen kardiotoxisch wirkenden Arzneimitteln (z. B. 5-Fluorouracil, Cyclophosphamid, Taxane, Cisplatin) oder die gleichzeitige (oder vorherige) Strahlenbehandlung der Mediastinalregion sowie die gleichzeitige Gabe anderer herzaktiver Präparate (z. B. Kalziumantago­nisten) erfordern besondere Aufmerksamkeit gegenüber der Herzfunktion während der gesamten Behandlung.

Epirubicin wird hauptsächlich über die Leber verstoffwechselt. Jede gleichzeitige Medikation, die die Leberfunktion beeinflusst, kann ebenfalls die Metabolisierung oder die Pharmakokinetik von Epirubicin beeinflussen und damit auch seine Wirksamkeit und/oder Toxizität (siehe Abschnitt 4.4).

Anthrazykline einschließlich Epirubicin sollten nicht in Kombination mit anderen kardiotoxischen Wirkstoffen verabreicht werden, es sei denn, die Herzfunktion des Patienten wird engmaschig überwacht. Bei Patienten, die Anthrazykline nach Abschluss einer Behandlung mit anderen kardiotoxischen Wirkstoffen erhalten (insbesondere Wirkstoffe mit langen Halbwertzeiten wie Trastuzumab), kann ein erhöhtes Risiko für eine Kardiotoxizität bestehen. Die Halbwertszeit von Trastuzumab ist variabel und es kann bis zu 7 Monate im Blut vorhanden sein. Wenn möglich sollte eine Therapie mit Anthrazyklinen daher innerhalb von 7 Monaten nach Abschluss einer Trastuzumab-Behandlung vermieden werden. Wenn Anthrazykline vor Ablauf dieser Zeit eingesetzt werden, wird eine sorgfältige Überwachung der Herzfunktion empfohlen.

Eine Impfung mit Lebendimpfstoffen sollte bei Patienten unter Epirubicin vermieden werden. Inaktive oder Tot-Impfstoffen können verwendet werden, aber hier ist zu berücksichtigen, dass der Impfschutz vermindert sein kann.

Die zweimal tägliche Gabe von Cimetidin 400 mg vor Epirubicinhydrochlo­rid 100 mg/m2 alle 3 Wochen führt zu einer 50%igen Erhöhung der Epirubicin-AUC und einer 41%igen Erhöhung der Epirubicinol-AUC (letzteres mit p < 0,05). Die AUC für 7-Deoxydoxorubicinol und der Leberblutfluss waren nicht vermindert, sodass die Ergebnisse nicht durch eine verminderte Cytochrom P-450 Aktivität erklärt werden können.

Die Cimetidin-Gabe sollte während der Epirubicin-Therapie unterbrochen werden.

Wenn Paclitaxel vor Epirubicin verabreicht wurde, konnte Paclitaxel eine erhöhte Plasmakonzentration von unverändertem Epirubicin und seinen Metaboliten hervorrufen, wobei letztere weder toxisch noch aktiv waren. In einer Studie war die

hämatologische Toxizität erhöht, wenn Paclitaxel vor Epirubicin verabreicht wurde gegenüber der Gabe nach Epirubicin.

Eine gleichzeitige Gabe von Paclitaxel oder Docetaxel hatte keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Epirubicin, wenn Epirubicin vor dem Taxan verabreicht wurde. Diese Kombination ist anzuwenden, wenn eine versetzte Verabreichung der beiden Arzneimittel erwünscht ist. Die Infusion von Epirubicin und Paclitaxel sollte mit einem Abstand von mindestens 24 Stunden zwischen den beiden Arzneimitteln erfolgen.

Dexverapamil kann die Pharmakokinetik von Epirubicin verändern und möglicherweise dessen knochenmarkssup­pressive Wirkungen erhöhen.

Eine Studie zeigte, dass Docetaxel, wenn es sofort nach Epirubicin verabreicht wurde, die Plasmakonzentra­tionen der Epirubicin-Metabolite erhöhte.

Chinin kann die initiale Verteilung von Epirubicin aus dem Blut in die Gewebe beschleunigen und die Aufnahme von Epirubicin in die Erythrozyten beeinflussen.

Die gleichzeitige Verabreichung von Interferon α2b kann eine Verringerung sowohl der terminalen Eliminationshal­bwertszeit als auch der Clearance von Epirubicin hervorrufen.

Die Möglichkeit einer deutlichen Störung der Hämatopoese muss berücksichtigt werden bei einer (Vor-)Behandlung mit Arzneimitteln, die Auswirkungen auf das Knochenmark haben (z. B. Zytostatika, Sulfonamide, Chloramphenicol, Diphenylhydantoin, Amidopyridinde­rivate, antiretrovirale Arzneimittel).

Bei Patienten, die eine Kombinationsthe­rapie aus Anthrazyklin und Dexrazoxan erhalten, kann die Myelosuppression zunehmen.

Kinder und Jugendliche

Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen wurden nur bei Erwachsenen durchgeführt.

4.6    fertilität, schwangerschaft und stillzeit

Es gibt nur eine begrenzte Anzahl von Daten über die Anwendung von Epirubicin bei schwangeren Frauen. Tierstudien haben Reproduktionsto­xizität gezeigt (siehe Abschnitt 5.3).

Epi Teva® 2 mg/ml sollte während der Schwangerschaft nicht angewendet werden, es sei denn, der klinische Zustand der Frau erfordert eine Behandlung mit Epirubicin. Vermeiden Sie die Anwendung von Epirubicin während des 1. Trimenons. Die verfügbaren Humandaten belegen nicht das Vorhandensein oder Nichtvorhandensein von schweren Missbildungen und Fehlgeburten im Zusammenhang mit der Anwendung von Epirubicin während des 2. und 3. Trimenons.

Es gab vereinzelte Berichte über vorübergehende ventrikuläre Hypokinese beim Fetus und/oder Neugeborenen, vorübergehend erhöhte kardiale Enzyme und den Tod des Fetus bei Verdacht auf Anthrazyklin-induzierte Kardiotoxizität nach In-Utero-

Exposition mit Epirubicin im 2. und/oder 3. Trimenon (siehe Abschnitt 4.4).

Überwachen Sie den Fetus und/oder das Neugeborene auf Kardiotoxizität und führen Sie Tests entsprechend den Behandlungsstan­dards durch.

Es ist nicht bekannt, ob Epirubicin in die Muttermilch des Menschen übergeht. Da viele Arzneimittel, einschließlich anderer Anthrazykline, in die Muttermilch des Menschen übergehen und weil die Möglichkeit schwerwiegender unerwünschter Nebenwirkungen durch Epirubicin bei dem gestillten Säugling besteht, sollte stillenden Frauen geraten werden, während der Behandlung mit Epirubicin und mindestens 7 Tage nach der letzten Dosis nicht zu stillen.

Epirubicin kann bei menschlichen Spermien Chromosomenschäden hervorrufen.

Männer, die sich einer Behandlung mit Epirubicin unterziehen, sollten sich wegen der Möglichkeit einer therapiebedingten irreversiblen Unfruchtbarkeit zur Spermakonservierung beraten lassen.

Epirubicin kann bei prämenopausalen Frauen Amenorrhoe oder vorzeitige Menopause hervorrufen.

Frauen im gebärfähigen Alter sollten darauf hingewiesen werden, dass sie während der Behandlung nicht schwanger werden dürfen und dass sie während der Behandlung und für mindestens 6,5 Monate nach der letzten Dosis wirksame Verhütungsmethoden anwenden sollten.

Männer, die sich einer Behandlung mit Epirubicin unterziehen, sollten darauf hingewiesen werden, dass sie während der Behandlung und für mindestens 3,5 Monate nach der letzten Dosis wirksame Verhütungsmethoden anwenden sollten.

4.7    auswirkungen auf die verkehrstüchtigkeit und die fähigkeit zum bedienen von maschinen

Die Auswirkung von Epirubicin auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen wurde nicht systematisch untersucht.

Epirubicin kann Episoden von Übelkeit und Erbrechen hervorrufen, die zeitweise zu einer Beeinträchtigung der Verkehrstüchtigkeit oder der Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen führen können.

4.8    nebenwirkungen

Die folgenden Nebenwirkungen wurden während der Behandlung mit Epirubicin beobachtet und mit folgender Häufigkeit gemeldet: Sehr häufig (≥ 1/10), häufig (≥ 1/100 bis < 1/10), gelegentlich (≥ 1/1.000 bis ≤ 1/100), selten (≥ 1/10.000 bis < 1/1.000), sehr selten (< 1/10.000), nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

Bei mehr als 10 % der behandelten Patienten können Nebenwirkungen auftreten. Die häufigsten Nebenwirkungen sind Myelosuppression, Auswirkungen auf den MagenDarm-Trakt, Anorexie, Alopezie, Infektion.

Infektionen und parasitäre Erkrankungen

Sehr häufig

Infektion, Konjunktivitis

Gelegentlich

Sepsis*, Pneumonie*

Nicht bekannt

Septischer Schock a, Zellulitisb

Gutartige, bösartige und unspezifische Neubildungen (einschl. Zysten und Polypen)

Gelegentlich

Akute lymphozytäre Leukämie, akute myeloische Leukämiec

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems

Sehr häufig

Myelosuppression (Leukopenie, Granulozytopenie und Neutropenie, Anämie, Thrombozytopenie und febrile Neutropenie)

Nicht bekannt

Hämorrhagie: und Gewebehypoxie als Folge einer Myelosuppression.

Erkrankungen des

Immunsystems

Selten

Anaphylaxie* d

Stoffwechsel- und

Ernährungsstörun­gen

Häufig

Anorexie, Dehydratation*

Selten

Hyperurikämie* (siehe Abschnitt 4.4)

Erkrankungen des

Nervensystems

Selten

Schwindel

Nicht bekannt

Periphere Neuropathiee, Kopfschmerzen

Augenerkrankungen

Sehr häufig

Keratitis

Herzerkrankungen

Häufig

Stauungsinsuf­fizienz (Dyspnoe, Ödeme, Lebervergrößerung, Aszites, Lungenödem, Pleuraerguss, Galopprhythmus), ventrikuläre Tachykardie, Bradykardie, AV-Block, Schenkelblock

Selten

Kardiotoxizität (z. B. EKG-Veränderungen, Arrhythmien, Kardiomyopathie)

Gefäßerkrankungen

Sehr häufig

Hitzewallung, Phlebitis*

Häufig

Blutung*, Flush*

Gelegentlich

Embolie*, arterielle Embolie*, Thrombophlebitis*

Nicht bekannt

Schock*

Nach Marktzulassung identifizierte UAW

# nach intravesikaler Verabreichung (siehe Abschnitt 4.4)

a kann als Folge von Myelosuppression auftreten

b z. B. schwere Gewebeschädigungen

c mit oder ohne präleukämischer Phase bei Patienten, die mit Epirubicin in Kombination mit DNA-schädigenden antineoplastischen Substanzen behandelt wurden. Diese Leukämien haben eine kurze (1–3 Jahre) Latenzzeit.

d anaphylaktische/a­naphylaktoide Reaktionen mit oder ohne Schock, einschließlich Hautausschlag, Juckreiz, Fieber und Schüttelfrost

e nach hohen Dosen

f in Einzelfällen mit tödlichem Ausgang

g treten häufig, d. h. bei nahezu allen Patienten, innerhalb der ersten 24 Stunden auf

h kann 5–10 Tage nach Behandlungsbeginn auftreten

i kann zu Dehydratation führen

j bei 60–90 % der behandelten Patienten; schließt schlechten Bartwuchs bei Männern ein; Alopezie ist dosisabhängig und in den meisten Fällen reversibel

k Rotfärbung des Urins 1 bis 2 Tage nach Verabreichung l bei Patienten, die mit hohen Dosen behandelt wurden m nach versehentlicher Injektion außerhalb der Vene

Intravesikale Verabreichung

Da nach einer intravesikalen Instillation nur ein kleiner Teil des Wirkstoffs resorbiert wird, sind schwere unerwünschte Arzneimittelre­aktionen und allergische Reaktionen selten. Häufig wurde über lokale Reaktionen wie Gefühl von Verbrennung und häufigeres Urinieren (Pollakisurie) berichtet. Gelegentliche wurde über bakterielle oder chemische Zystitis berichtet (siehe Abschnitt 4.4). Diese unerwünschten Arzneimittelre­aktionen sind meistens reversibel.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-RisikoVerhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung dem Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte, Abt. Pharmakovigilanz, Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3, D-53175 Bonn, Website: anzuzeigen.

4.9 überdosierung

Eine akute Überdosierung von Epirubicin führt zu schwerer Myelosuppression (hauptsächlich Leukopenie und Thrombozytopenie), toxische Effekte auf den MagenDarm-Trakt (hauptsächlich Mukositis) und akute Herzkomplikationen. Während dieses Zeitraums ist eine Bluttransfusion ebenso wie eine Isolation in einem sterilen Raum erforderlich. Eine latente Herzinsuffizienz wurde unter Anthrazyklinen noch mehrere Monate bis Jahre nach Abschluss der Behandlung beobachtet (siehe Abschnitt 4.4). Die Patienten müssen aufmerksam überwacht werden. Treten Anzeichen einer Herzinsuffizienz auf, muss der Patient entsprechend den Leitlinien behandelt werden.

Behandlung

Symptombehandlung. Epirubicin ist nicht dialysierbar.

5.   pharmakologische eigenschaften

5.1   pharmakodynamische eigenschaften

Pharmakothera­peutische Gruppe: Anthracycline und verwandte Substanzen. ATC-Code: L01DB03

Der Wirkmechanismus von Epirubicin beruht auf seiner Fähigkeit, an die DNA zu binden. Experimentelle Studien mit Zellkulturen zeigten, dass Epirubicin rasch die Zelle penetriert und im Zellkern wieder gefunden wird, wo es die Nukleinsäuresyn­these und die Mitose hemmt. Die Wirksamkeit von Epirubicin wurde für viele experimentelle Tumore bewiesen, einschließlich L1210 und P388 Leukämien, Sarkome SA180 (solide und aszitische Formen), B16 Melanom, Mammakarzinom, Lewis-Bronchialkarzinom und Kolonkarzinom 38. Ferner wurde ein Effekt auf menschliche Tumoren, die auf athymische Nacktmäuse transplantiert wurden (Melanom, Mamma-, Bronchial-, Prostata- und Ovarialkarzinom), gezeigt.

5.2    Pharmakokinetische Eigenschaften

Bei Patienten mit normaler Leber- und Nierenfunktion folgt der Plasmaspiegel von Epirubicin nach intravenöser Gabe von 60–150 mg/m² Epirubicinhydrochlo­rid einem tri-exponentiellen Verlaufsmuster mit einer sehr schnellen ersten Phase und einer langsamen Terminalphase bei einer mittleren Halbwertszeit von etwa 40 Stunden. Diese Dosen liegen innerhalb der Grenzen der pharmakokinetischen Linearität sowohl in Bezug auf die Plasmaclearan­cewerte als auch auf den metabolischen Stoffwechselweg. Verteilungsstudien bei Ratten zeigten, dass Epirubicin die BlutHirn-Schranke nicht passiert. Die hohen Plasmaclearan­cewerte von Epirubicin (0,9 l/min) und die langsame Elimination deuten auf hohes Verteilungsvo­lumen hin.

Biotransformation

Die wichtigsten Metaboliten, die identifiziert wurden, sind Epirubicinol (13-OH Epirubicin) und Glukuronide von Epirubicin und Epirubicinol.

Die 4’-O-Glukuronidierung unterscheidet Epirubicin von Doxorubicin und kann die schnellere Elimination von Epirubicin und seine verminderte Toxizität erklären. Die Plasmaspiegel des wichtigsten Metaboliten, Epirubicinol, sind durchweg niedriger als die der unveränderten Substanz und verlaufen praktisch parallel.

Elimination

Etwa 9–10 % der verabreichten Dosis werden innerhalb von 48 Stunden über den Urin ausgeschieden. Epirubicin wird hauptsächlich über die Leber ausgeschieden. Etwa 40 % der verabreichten Dosis werden innerhalb von 72 Stunden in der Galle wieder gefunden. Eine Leberfunktion­sstörung führt zu höheren Plasmaspiegeln und erfordert eine Dosisreduktion.

5.3    präklinische daten zur sicherheit

Nach wiederholter Gabe von Epirubicin waren die Zielorgane bei Ratten, Kaninchen und Hunden das hämato-lymphopoetische System, der Gastrointesti­naltrakt, Niere, Leber und die Reproduktionsor­gane. Epirubicin war auch kardiotoxisch bei Ratte, Kaninchen und Hund.

Epirubicin war wie andere Anthrazykline bei Ratten mutagen, genotoxisch, embryotoxisch und karzinogen.

Peri/postnatale Studien an Ratten weisen auf unerwünschte Wirkungen bei klinischen Dosen auf die Nachkommen hin. Es ist nicht bekannt ob Epirubicin in die Muttermilch übergeht.

Es wurden keine Fehlbildungen bei Ratten oder Kaninchen beobachtet, aber wie andere Anthrazykline und Zytostatika muss auch Epirubicin als potenziell teratogen betrachtet werden.

Tierstudien weisen darauf hin, dass Epirubicin im Vergleich zu Doxorubicin höhere therapeutische Ansprechraten, geringere systemische Effekte und eine geringere Kardiotoxizität aufweist.

Eine Studie zur lokalen Verträglichkeit bei Ratten und Mäusen zeigte, dass die Extravasation von Epirubicin Gewebsnekrosen verursacht.

6.   pharmazeutische angaben

6.1    liste der sonstigen bestandteile

Natriumchlorid

Salzsäure (zur pH-Einstellung)

Wasser für Injektionszwecke

6.2    inkompatibilitäten

Ein längerer Kontakt mit alkalischen Lösungen muss vermieden werden, da er zur Hydrolyse des Arzneimittels führen kann. Epi Teva® 2 mg/ml darf nicht mit Heparin gemischt werden, das dies möglicherweise zu Ausfällungen führen kann.

Dieses Arzneimittel darf, außer mit den unter Abschnitt 6.6 aufgeführten, nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden.

6.3    dauer der haltbarkeit

2 Jahre

Zur intravenösen Anwendung kann Epi Teva® 2 mg/ml mit 0,9%iger Kochsalzlösung oder 5%iger Glukoselösung verdünnt werden. Zur intravesikalen Anwendung sollte

dieses Arzneimittel mit 0,9%iger Kochsalzlösung oder sterilem Wasser verdünnt werden.

Die chemische und physikalische Stabilität ist wie folgt:

Aus mikrobiologischer Sicht sollte dieses Arzneimittel sofort verwendet werden. Falls es nicht sofort verwendet wird, ist der Anwender für die Lagerungsdauer und die -bedingungen während der Anwendung verantwortlich. Die Lagerung sollte nicht länger als 24 Stunden bei 2 °C bis 8 °C betragen.

6.4    besondere vorsichtsmaßnahmen für die aufbewahrung

Im Kühlschrank lagern (2 °C-8 °C).

Kühl lagern und transportieren.

Nicht einfrieren.

Lagerungsbedin­gungen des verdünnten und des geöffneten Arzneimittels siehe Abschnitt 6.3.

Eine Lagerung der Injektionslösung im Kühlschrank kann zur Bildung einer hochviskösen Flüssigkeit führen. Das hochvisköse Arzneimittel bildet sich nach 2 bis maximal 4 Stunden bei einer kontrollierten Raumtemperatur (15–25 °C) wieder zu einer niedrig viskösen bis beweglichen Flüssigkeit zurück.

6.5    art und inhalt des behältnisses

Epi Teva® 2 mg/ml steht in farblosen Typ-1-Glasflaschen mit BromobutylGum­mistopfen, Aluminiumverschluss und Schnappdeckel mit 5 ml, 10 ml, 25 ml, 75 ml und 100 ml Injektionslösung oder Infusionslösung zur Verfügung.

Jede Faltschachtel beinhaltet eine Durchstechflasche.

6.6    besondere vorsichtsmaßnahmen für die beseitigung und sonstige hinweise zur handhabung

Die Zubereitung der Infusionslösung sollte nur von geschultem Personal unter aseptischen Bedingungen durchgeführt werden.

Die Zubereitung der Infusionslösung sollte in einem hierfür ausgewiesenen aseptischen Bereich erfolgen.

Für Personen, die mit Epi Teva® 2 mg/ml arbeiten, sind Schutzhandschuhe, Schutzbrille und eine Maske erforderlich.

Zur intravenösen Anwendung kann Epi Teva® 2 mg/ml mit 0,9%iger Kochsalzlösung oder 5%iger Glukoselösung verdünnt werden. Die Lösung muss unmittelbar vor der Anwendung zubereitet werden.

Zur intravesikalen Anwendung muss dieses Arzneimittel mit 0,9%iger Kochsalzlösung oder sterilem Wasser verdünnt werden. Die Konzentration der Lösung muss zwischen 0,6–1,6 mg/ml liegen.

Epi Teva® 2 mg/ml enthält keine Konservierungsmit­tel und ist daher nur zur einmaligen Anwendung geeignet. Nach Anwendung ist der unverbrauchte Rest entsprechend den Anforderungen für Zytostatika zu entsorgen. Siehe auch unter „Entsorgung“.

Eine Inaktivierung des verschütteten oder ausgelaufenen Arzneimittels kann mittels einer 1%igen Natriumhypochlo­ritlösung oder einfach mit einem Phosphatpuffer (ph > 8) bis zur Entfärbung der Lösung durchgeführt werden. Alle Materialien zur Reinigung sind wie unter „Entsorgung“ beschreiben zu verwerfen.

Zytotoxische Arzneimittel dürfen nicht von schwangeren Frauen gehandhabt werden.

Ausscheidungen und Erbrochenes sollten mit Vorsicht aufgeputzt werden.

Eine zerbrochene Flasche muss unter Berücksichtigung derselben Vorsichtsmaßnahmen gehandhabt werden und muss wie kontaminierter Abfall behandelt werden. Kontaminierter Abfall muss in geeigneten besonders gekennzeichneten Abfallbehältern entsorgt werden. Siehe unter „Entsorgung“.

Alle nicht verwendeten Arzneimittelreste, alle Materialien, die zur Zubereitung und Verabreichung verwendet wurden oder die in irgendeinen Kontakt mit der Epirubicinhydrochlo­ridlösung kamen, sind entsprechend der örtlichen Richtlinien zu entsorgen.

7.    inhaber der zulassung

TEVA GmbH

Graf-Arco-Str. 3

89079 Ulm

8.    zulassungsnummer(n)

71687.00.00

9.    datum der erteilung der zulassung/verlängerung der zulassung

Datum der Erteilung der Zulassung: 31. Juli 2009

Datum der letzten Verlängerung der Zulassung: 03. September 2015

10.  stand der information

November 2022