Ervebo - Zusammengefasste Informationen

1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Ervebo Injektionslösung

Ebola Zaire-Impfstoff (rVSVAG-ZEBOV-GP, lebend)

2. qualitative und quantitative zusammensetzung

Eine Dosis (1 ml) enthält:

Ebola-Zaire-Impfstoff (rVSVAG-ZEBOV-GP1,2 lebend, attenuiert) > 72 Millionen PBE3 1Rekombinantes Vesikuläres-Stomatitis-Virus (rVSV) Stamm Indiana, bei dem das Glykoprotein (G) der VSV-Virushülle entfernt und durch das Stamm Kikwit 1995-Oberflächengly­koprotein (GP) des Zaire-Ebola-Virus (ZEBOV) ersetzt wurde.

2 Gezüchtet in Vero-Zellen

3 PBE = Plaque-bildende Einheiten

Dieses Arzneimittel enthält gentechnisch modifizierte Organismen (GMO).

Dieser Impfstoff enthält Spuren von Reisprotein. Siehe Abschnitt 4.3.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

3. darreichungsform

Injektionslösung

Die Lösung ist eine farblose bis leicht bräunlich-gelbe Flüssigkeit.

4. klinische angaben4.1 anwendungsgebiete

Ervebo ist indiziert für die aktive Immunisierung von Personen ab 18 Jahren zum Schutz vor der Ebola-Viruskrankheit (EVD [Ebola Virus Disease]), die durch das Zaire-Ebola-Virus verursacht wird (siehe Abschnitte 4.2, 4.4 und 5.1).

Die Anwendung von Ervebo sollte gemäß den offiziellen Impfempfehlungen erfolgen.

4.2 dosierung und art der anwendung

Ervebo ist durch geschultes medizinisches Fachpersonal zu verabreichen.

Dosierung

Personen ab 18 Jahren: Eine Dosis (1 ml) (siehe Abschnitt 5.1).

Die Notwendigkeit einer Auffrischimpfung ist nicht untersucht.

Kinder und Jugendliche

Die Sicherheit, Immunogenität und Wirksamkeit von Ervebo bei Kindern im Alter von 1 bis 17 Jahren sind bisher noch nicht erwiesen (siehe Abschnitte 4.8 und 5.1).

Art der Anwendung

Für vor der Verabreichung des Impfstoffs zu ergreifende Vorsichtsmaßnahmen, siehe Abschnitt 4.4.

Für Vorsichtsmaßnahmen zum Auftauen, zur Handhabung und zur Entsorgung des Impfstoffs, siehe Abschnitt 6.6.

Ervebo sollte intramuskulär (i.m.) verabreicht werden. Der bevorzugte Applikationsort ist der Deltamuskel des nicht-dominanten Arms oder der proximale anterolaterale Bereich des Oberschenkels. Der Impfstoff darf nicht intravaskulär appliziert werden. Es liegen keine Daten für die subkutane oder intradermale Verabreichung vor.

Die Injektionsstelle der Impfung oder jegliche Vesikel müssen mit geeignetem Verbandsmaterial (z. B. Pflaster oder Gaze und Heftpflaster) abgedeckt werden, das eine physikalische Barriere zum Schutz vor direktem Kontakt darstellt (siehe Abschnitte 4.4 und 5.3). Das Verbandsmaterial kann entfernt werden, wenn kein sichtbarer Flüssigkeitsau­stritt mehr besteht.

Der Impfstoff sollte nicht in derselben Spritze mit anderen Impfstoffen oder Arzneimitteln gemischt werden.

4.3 gegenanzeigen

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile oder gegen das in Abschnitt 2 genannte Reisprotein.

4.4 besondere warnhinweise und vorsichtsmaßnahmen für die anwendung

Nachverfolgbar­keit

Um die Nachverfolgbarkeit biologischer Arzneimittel zu verbessern, sollten der Name und die Chargennummer des angewendeten Arzneimittels eindeutig dokumentiert werden.

Überempfindlichke­it

Nach der Impfung wird zu einer engmaschigen Überwachung geraten, um frühe Anzeichen anaphylaktischer oder anaphylaktoider Reaktionen erkennen zu können. Wie bei allen injizierbaren Impfstoffen sollten für den Fall einer anaphylaktischen Reaktion nach Verabreichung des Impfstoffs geeignete medizinische Behandlungs- und Überwachungsmöglichke­iten unmittelbar zur Verfügung stehen.

Dauer des Impfschutzes

Die Impfung mit Ervebo führt möglicherweise nicht bei allen Geimpften zum Aufbau eines Impfschutzes. Die Impfwirkung wurde im Zeitraum > 10 bis < 31 Tage nach Impfung bewertet; die Dauer des Impfschutzes ist jedoch nicht bekannt (siehe Abschnitt 5.1). Daher sollten andere EbolaKontrollmaßnah­men nicht unterbrochen werden.

Die Impfung von Kontakten von Ebola-Fällen sollte so bald als möglich erfolgen. (siehe Abschnitt 5.1).

Standardmäßige Vorsichtsmaßnahmen bei der Versorgung von Patienten mit einer bekannten oder vermuteten Ebola-Viruserkrankung

Die Impfung mit Ervebo entbindet nicht von der Notwendigkeit standardmäßiger

Vorsichtsmaßnahmen bei der Versorgung_von Patienten mit einer bekannten oder vermuteten Ebola-Viruserkrankung. Das medizinische Fachpersonal und andere Helfer, die geimpft wurden, sollten ihre Verhaltensweisen bezüglich sicherer Injektionen, Hygiene und persönlicher Schutzausrüstung (PPE) trotz Impfung nicht ändern.

Das medizinische Fachpersonal, das Patienten mit vermuteter oder bekannter Ebola-Viruserkrankung versorgt, sollte zusätzliche Infektionsschut­zmaßnahmen ergreifen, um Kontakt mit Blut, Körperflüssigkeiten sowie kontaminierten Oberflächen oder Materialien, wie z. B. Kleidung oder Bettwäsche, zu vermeiden. Proben, die zur Untersuchung auf eine Ebola-Virusinfektion, von Menschen oder Tieren entnommen wurden, sollten von geschultem Personal gehandhabt und in ausreichend ausgestatteten Laboren bearbeitet werden.

Die Impfenden sollten den Geimpften raten, sich weiterhin mit geeigneten Maßnahmen zu schützen.

Immungeschwächte Personen

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Ervebo bei immungeschwächten Personen wurden nicht untersucht. Immungeschwächte Personen sprechen auf Ervebo möglicherweise nicht so gut an wie immunkompetente Personen. Als Vorsichtsmaßnahme sollte vorzugsweise die Anwendung von Ervebo bei Personen mit bekannter Immunschwäche oder unter immunsuppressiver Therapie vermieden werden, einschließlich einer der folgenden Konditionen:

Schwerwiegende humorale oder zelluläre (primäre oder erworbene) Immunschwäche, z. B. schwere kombinierte Immunschwäche, Agammaglobulinämie und AIDS oder symptomatische HIV-Infektion. Ein Schwellenwert für den CD4±T-Lymphozytenwert zur Anwendung bei asymptomatischen, HIV-positiven Personen wurde nicht ermittelt. Gleichzeitige immunsuppressive Therapie einschließlich Gabe hochdosierter Kortikosteroide.

Dies betrifft nicht Personen, die Kortikosteroide topisch, inhalativ oder niedrig-dosiert parenteral erhalten (z. B. zur Asthmaprophylaxe oder als Substitutionsthe­rapie).

Erkrankungen des Blutes, wie Leukämie, unterschiedliche Lymphome oder andere bösartige

Neoplasien, die das hämatopoetische und lymphatische System betreffen.

Familienanamnese für kongenitale oder erblich bedingte Immundefizienz, außer die Immunkompetenz des potentiellen Geimpften ist nachgewiesen.

Schwangere und stillende Frauen

Als Vorsichtsmaßnahme soll die Anwendung von Ervebo während der Schwangerschaft vermieden werden. Siehe Abschnitt 4.6.

Übertragung

Impfvirus kann möglicherweise in Körperflüssigkeiten wie Blut, Urin, Speichel, Samenflüssigkeit, Vaginalsekret, Kammerwasser, Muttermilch, Fäkalien, Schweiß, Fruchtwasser und der Plazenta vorkommen. Die RNS des Impfvirus wurde mittels Polymerase-Ketten-Reaktion (PCR) im Plasma der meisten erwachsenen Probanden nachgewiesen. Die RNS des Impfvirus wurde hauptsächlich ab Tag 1 bis Tag 7 nachgewiesen. Die Ausscheidung von Impfvirus wurde durch PCR in Urin oder Speichel bei 19 von 299 erwachsenen Probanden sowie in Hautvesikeln bei 4 von 10 erwachsenen Probanden nachgewiesen. Die RNS des Impfvirus wurde in einem Hautvesikel 12 Tage nach der Impfung bei einem von diesen vier Probanden nachgewiesen.

Eine Virusausscheidung wurde bei Kindern und Jugendlichen im Vergleich zu Erwachsenen (28/39) häufiger beobachtet.

Eine Übertragung von Impfvirus durch engen Kontakt zwischen Personen ist theoretisch möglich. Geimpfte sollten den engen Kontakt mit und eine Exposition von Hochrisikopersonen mit Blut und Körperflüssigkeiten für mindestens 6 Wochen nach der Impfung vermeiden. Zu den HochrisikoPersonen gehören:

Immungeschwächte Personen und Personen, die eine immunsuppressive Therapie erhalten

(siehe oben),

Schwangere oder stillende Frauen (siehe Abschnitt 4.6), Kinder < 1 Jahr.

Personen, die nach der Impfung einen vesikulären Ausschlag entwickeln, sollten die Bläschen bis zum Abheilen abdecken, um das Risiko einer möglichen Übertragung von Impfvirus durch offene Vesikel zu minimieren. Kontaminierte Verbände müssen entsprechend der behördlichen Richtlinien oder der WHO-Anweisungen zur Beseitigung von Abfällen aus Gesundheitsein­richtungen entsorgt werden. Siehe Abschnitt 5.3.

Eine unbeabsichtigte Übertragung von Impfvirus auf Tiere und Nutztiere ist ebenfalls theoretisch möglich, siehe unten.

Personen, die Ervebo erhalten haben, sollten für mindestens 6 Wochen nach der Impfung kein Blut spenden.

Übertragung auf Tiere und Nutztiere

Es besteht die theoretische Möglichkeit, dass das Impfvirus durch engen Kontakt mit Nutztieren übertragen wird. Geimpfte sollten versuchen, eine Exposition von Nutztieren gegenüber Blut und Körperflüssigkeiten für mindestens 6 Wochen nach der Impfung zu vermeiden. Personen, die nach der Impfung einen vesikulären Ausschlag entwickeln, sollten die Bläschen bis zum Abheilen abdecken. Kontaminierte Verbände müssen entsprechend der behördlichen Richtlinien oder der WHO-Anweisungen zur Beseitigung von Abfällen aus Gesundheitsein­richtungen entsorgt werden. Siehe Abschnitt 5.3.

Begleiterkrankung

Die Impfung von Personen mit einer mittelgradigen oder schweren fieberhaften Erkrankung sollte verschoben werden. Das Vorliegen einer leichten Infektion sollte nicht zu einer Verschiebung der Impfung führen.

Thrombozytopenie und Gerinnungsstörun­gen

Der Impfstoff sollte mit Vorsicht an Personen mit Thrombozytopenie oder Gerinnungsstörungen verabreicht werden, da bei diesen Personen nach einer intramuskulären Injektion Blutungen oder Blutergüsse auftreten können.

Schutz vor durch Filovirus ausgelöste Erkrankungen

Der Impfstoff verhindert keine Erkrankungen, die durch andere Filoviren außer dem Zaire-EbolaVirus verursacht werden.

Einfluss auf serologische Tests

Nach der Impfung mit Ervebo können Personen ein positives Testergebnis auf Ebola-Glykoprotein(GP)-Nukleinsäure, Ebola-Glykoprotein-Antigene oder Antikörper gegen Ebola-GP aufweisen, da diese Ziel bestimmter diagnostischer Tests auf Ebola sind. Daher sollten diagnostische Tests auf Ebola auf Nicht-GP-Strukturen des Ebola Virus gerichtet sein.

Natrium

Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Dosis, d. h. es ist nahezu „natriumfrei“.

4.5 wechselwirkungen mit anderen arzneimitteln und sonstige wechselwirkungen

Es wurden keine Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen durchgeführt.

Da keine Daten zur gleichzeitigen Anwendungvon Ervebo mit anderen Impfstoffen vorliegen, wird eine gleichzeitige Anwendung von Ervebo mit anderen Impfstoffen nicht empfohlen.

Immunglobuline (Ig), Blut- oder Plasmatransfusionen sollten nicht gleichzeitig mit Ervebo verabreicht werden. Die Verabreichung von Immunglobulinen, Blut- oder Plasmatransfusionen kann die erwartete Immunantwort beeinträchtigen, sofern sie 3 Monate vor oder bis zu 1 Monat nach der Gabe von Ervebo erfolgt.

Es ist nicht bekannt, ob die gleichzeitige Verabreichung antiviraler Medikamente, einschließlich Interferonen, Auswirkungen auf die Impfvirus-Replikation und -Wirksamkeit haben kann.

4.6 fertilität, schwangerschaft und stillzeit

Schwangerschaft

Bisher liegen begrenzte Daten (weniger als 300 Schwanger­schaftsverläu­fe) bezüglich der Anwendung von Ervebo bei schwangeren Frauen oder bei Frauen, die nach der Impfung schwanger wurden, vor. Die Sicherheit von Ervebo bei schwangeren Frauen ist nicht erwiesen.

Da es Limitationen hinsichtlich der verfügbaren Daten, einschließlich der niedrigen Fallzahlen, gibt, sollten Schlussfolgerungen nur mit Vorsicht gezogen werden. Das Fehlen verlässlicher Daten bezüglich der Häufigkeit von Schwangerschaften und dem Verlauf der Neonatalperiode in den betroffenen Regionen erschwert auch die kontextbezogene Bewertung der Daten.

Tierexperimentelle Studien ergaben keine Hinweise auf direkte oder indirekte schädliche Effekte in Bezug auf eine Reproduktionsto­xizität (siehe Abschnitt 5.3).

Als Vorsichtsmaßnahme sollte eine Anwendung von Ervebo während der Schwangerschaft vermieden werden. Angesichts der Schwere einer EVD sollte dennoch die Impfung nicht unterlassen werden, wenn ein eindeutiges Expositionsrisiko einer Ebola-Infektion besteht.

Eine Schwangerschaft sollte 2 Monate nach Impfung vermieden werden. Frauen im gebärfähigen Alter sollten eine wirksame Verhütungsmethode anwenden.

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob das Impfvirus in die Muttermilch übergeht.

Ein Risiko für die Neugeborenen/Säu­glinge durch das Stillen durch geimpfte Mütter kann nicht ausgeschlossen werden.

Eine Untersuchung bezüglich des Auftretens von Impfvirus in der Milch von Tieren wurde nicht durchgeführt. Nachdem Ervebo weiblichen Ratten verabreicht wurde, konnten Antikörper gegen das Impfvirus in den Nachkommen nachgewiesen werden, vermutlich durch eine diaplazentare Übertragung mütterlicher Antikörper während der Schwangerschaft oder durch das Stillen. Siehe Abschnitt 5.3.

Es muss eine Entscheidung darüber getroffen werden, ob das Stillen zu unterbrechen ist oder ob auf die Impfung mit Ervebo verzichtet werden soll. Dabei soll sowohl der Nutzen des Stillens für das Kind als auch der Nutzen der Impfung für die Frau berücksichtigt werden. Unter bestimmten Umständen sollten, falls die Alternativen zum Stillen begrenzt sind, der sofortige Bedarf und die gesundheitlichen Vorteile für das Kind in Betracht gezogen werden und mit dem Nutzen von Ervebo für die Mutter abgewogen werden. Beide könnten zwingende Bedürfnisse darstellen, die vor der Impfung der Mutter abgewogen werden sollten.

Fertilität

Es liegen keine Daten über die Auswirkungen auf die Fertilität bei Menschen vor.

Tierexperimentelle Studien an weiblichen Ratten ergaben keine Hinweise auf gesundheitsschädliche Wirkungen (siehe Abschnitt 5.3).

4.7 auswirkungen auf die verkehrstüchtigkeit und die fähigkeit zum bedienen von maschinen

Es wurden keine Studien hinsichtlich der Auswirkungen von Ervebo auf die Verkehrstüchtigkeit und auf die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen durchgeführt.

Ervebo hat keinen oder einen vernachlässigbaren Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit oder die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen.

4.8 nebenwirkungen

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

Über Anaphylaxie wurde sehr selten (0,006 %) in klinischen Studien berichtet.

Die häufigsten Nebenwirkungen an der Injektionsstelle waren Schmerzen an der Injektionsstelle (70,3 %), Schwellung (16,7 %) und Erythem (13,7 %).

Die häufigsten systemischen Nebenwirkungen, die nach der Impfung mit Ervebo gemeldet wurden, waren Kopfschmerzen (36,9 %), Fieber (34,3 %), Myalgie (32,5 %), Fatigue (18,5 %), Arthralgie (17,1 %), Übelkeit (8,0 %), Schüttelfrost (6,3 %), Arthritis (3,7 %), Ausschlag (3,6 %), Hyperhidrosis (3,2 %) und Abdominalschmerzen (1,4 %). Im Allgemeinen wurden diese Reaktionen innerhalb von 7 Tagen nach Impfung berichtet, sie waren schwach bis mäßig ausgeprägt und waren von kurzer Dauer (weniger als 1 Woche).

Tabellarische Auflistung der Nebenwirkungen

Die Häufigkeiten werden wie folgt angegeben:

Sehr häufig (> 1/10), Häufig (> 1/100, < 1/10), Gelegentlich (> 1/1.000, < 1/100), Selten (> 1/10.000, < 1/1.000), sehr selten (< 1/10.000), nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar). Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen hinsichtlich ihres Schweregrades in absteigender Reihenfolge dargestellt.

Tabelle 1: Tabellarische Auflistung der Nebenwirkungen, bei denen von einem Zusammenhang mit der Impfung ausgegangen wird

MedDRA-Systemorganklasse	Nebenwirkungen	Häufigkeit
Erkrankungen des Immunsystems:	Anaphylaktische Reaktion	Sehr selten
Erkrankungen des Nervensystems:	Kopfschmerzen	Sehr häufig

Erkrankungen des Gastrointesti­naltrakts:	Abdominalschmerz Übelkeit	Häufig
Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellge­webes:	Ausschlag§	Häufig
Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkran­kungen:	Arthralgie§ Myalgie	Sehr häufig
	Arthritis§	Häufig
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort:	Fieber Fatigue Schmerzen an der Injektionsstelle Erythem an der Injektionsstelle Schwellung an der Injektionsstelle	Sehr häufig
	Schüttelfrost Hyperhidrosis (Übermäßige Schweißbildung)	Häufig

§ Siehe Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen.

Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen

Arthralgie und Arthritis

Über Arthralgien wurde generell innerhalb der ersten Tage nach der Impfung berichtet, sie waren schwach bis mäßig ausgeprägt und bildeten sich innerhalb einer Woche nach Beginn zurück. Über Arthritiden (Arthritis, Gelenkerguss, Gelenkschwellung, Osteoarthritis, Monoarthritis oder Polyarthritis) wurde in der Regel innerhalb der ersten Wochen nach der Impfung berichtet. In klinischen Studien, in denen Arthritiden berichtet wurden, traten diese im Median nach 10 bis 12 Tagen auf (Intervall von 0 bis 25 Tagen). Die Häufigkeit, mit der Patienten Arthritiden in klinischen Studien berichteten, reichte von 0 % in verschiedenen Studien bis zu 23,5 % in einer Phase-1-Studie. Die Mehrheit der Arthritiden war schwach bis mäßig ausgeprägt. Die mediane Dauer der Arthritiden in klinischen Studien, in denen Arthritiden gemeldet wurden, betrug zwischen 2 und 81,5 Tagen (einschließlich der Dauer rezidivierender Arthritiden) mit einer maximalen Dauer von 330 Tagen. Die Gründe für das unterschiedliche Meldeverhalten bezüglich Arthritiden in den klinischen Studien ist unbekannt, könnte jedoch an unterschiedlichen Studienpopulationen oder unterschiedlichem Meldeverhalten hinsichtlich von Nebenwirkungen liegen. In der Phase-1-Studie mit der höchsten Inzidenz von Arthritiden, hatten 6 von 24 Patienten (25 %), die über Arthritiden nach der Impfung berichtet hatten, Gelenkbeschwerden, die bis zu 2 Jahre nach der Impfung anhielten. Bei einer kleinen Anzahl von Probanden wurde das Impfvirus in Gelenkerguss-Proben nachgewiesen, was auf einen viral vermittelten Prozess nach der Impfung hinweist.

Ausschlag

Als Ausschlag wurden in den klinischen Studien generalisierter Ausschlag (2,3 %), vesikulärer Ausschlag (0,5 %), Dermatitis (0,3 %) oder kutane Vaskulitis (0,01 %) erfasst. In verschiedenen Studien wurde über Ausschläge berichtet, die im Median nach 7,5 bis 10,5 Tagen auftraten (Intervall von 0 bis 47 Tage). Die mediane Dauer, die berichtet wurde, betrug 6 bis 18 Tage. Bei 6 von 18 getesteten Probanden wurde das Impfvirus in den Ausschlägen (erfasst als Dermatitis, Vesikel oder kutane, vaskulitische Läsionen) nachgewiesen, was auf einen viral vermittelten Prozess nach der Impfung hindeutet.

Transiente Leukozytopenie

In Phase-1/2-Studien wurden sehr häufig transiente Lymphozytopenien, Neutropenien und Leukozytopenien in den ersten 3 Tagen nach der Impfung beobachtet; diese bildeten sich im Allgemeinen nach der ersten Woche nach der Impfung zurück. Nebenwirkungen in Form von Infektionen wurden in Phase-1/2-Studien nicht beobachtet.

Kinder und Jugendliche

Während der Phase-1– bis Phase-3-Studien erhielten 234 Kinder und Jugendliche im Alter von 6 bis 17 Jahren eine Dosis Ervebo.

Das Sicherheitsprofil von Ervebo bei Kindern und Jugendlichen im Alter von 6 bis 17 Jahren war im Allgemeinen ähnlich wie bei Erwachsenen.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über das inaufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

4.9 überdosierung

Es wurden keine Fälle von Überdosierung berichtet.

5. pharmakologische eigenschaften5.1 pharmakodynamische eigenschaften

Pharmakothera­peutische Gruppe: Impfstoffe, Virale Impfstoffe, ATC-Code: J07BX02

Wirkmechanismus

Ervebo enthält einen lebenden, attenuierten, rekombinanten, vesikulären Stomatitis-Virus-basierten Vektor, der das Hüllglykoprotein-Gen des Zaire-Ebola-Virus exprimiert (rVSVAG-ZEBOV-GP). Die Impfung von Probanden mit dem Impfstoff führt zu einer Immunantwort und zum Schutz vor der Zaire- Ebola-Viruserkrankung (Ebola Virus Disease [EVD]). Der jeweils relative Anteil an angeborener, humoraler und zellvermittelter Immunität zum Schutz vor dem Zaire-Ebola-Virus ist unbekannt.

Klinische Immunogenität und Wirksamkeit

Das klinische Entwicklungspro­gramm umfasste fünf klinische Studien der Phase 2/3 (Protokolle 009012 und 018). Alle Probanden erhielten eine Dosis des Impfstoffs.

Klinische Wirksamkeit

Die klinische Wirksamkeit von Ervebo wurde in Protokoll 010 evaluiert.

Protokoll 010 (Ring-Vakzinierungsstu­die) war eine unverblindete, cluster-randomisierte Phase-3-Ring-Vakzinierungsstu­die, (bei der Kontakte und Kontakte von Kontakten [contacts and contacts of contacts, CCCs] von Ebola-Indexfällen geimpft wurden), die die Wirksamkeit und Sicherheit von Ervebo in Guinea untersuchte. In dieser Studie wurden 9.096 Probanden im Alter von > 18 Jahren, die als CCCs eines Ebola-Indexfalls mit labordiagnostisch bestätigter EVD betrachtet wurden, einer unverzüglichen (4.539 Probanden in 51 Clustern) oder einer um 21 Tage verzögerten (4.557 Probanden in 47 Clustern) Impfung mit Ervebo randomisiert zugeteilt. Von diesen

9.096 Probanden erhielten 4.160 Ervebo (2.119 Probanden des Studienarmes mit unverzüglicher und 2.041 Probanden des Studienarmes mit verzögerter Impfung). Das mediane Alter von CCCs, die ihre Einwilligung gegeben hatten, betrug 35 Jahre. Die finale Primäranalyse umfasste 2.108 Probanden (51 Cluster), die im unverzüglichen Studienarm geimpft wurden und 1.429 geeignete Probanden (46 Cluster) im verzögerten Studienarm, die ihr Einverständnis an Tag 0 gegeben hatten.

In der finalen Primäranalyse wurde die Wirksamkeit gegenüber im Labor bestätigten Fällen von EVD beurteilt. Hierzu wurde die Häufigkeit von Neuerkrankungen in den unverzüglichen

Vakzinierungsringen (Inzidenz innerhalb von 10 bis 31 Tagen nach Randomisierung) gegenüber derer in den Vakzinierungsringen mit verzögerter Impfung (Inzidenz bei Personen mit Einwilligungser­klärung an Tag 0) verglichen. Die Wirksamkeit der Impfung betrug 100 % (nicht adjustiertes 95 % KI: 63,5 % bis 100 %; 95 % KI adjustiert hinsichtlich Multiplizität: 14,4 % bis 100 %.) (0 Fälle im Studienarm mit unverzüglicher Impfung; 10 Fälle in 4 Ringen im Studienarm mit verzögerter Impfung). Die Randomisierung wurde nach einer Zwischenanalyse mit einem p=0,0036, die nicht den vorgegebenen Alpha-Wert von 0,0027 erreichte, gestoppt. Von den 10 Fällen traten 7 bei Kontakten und 3 bei Kontakten von Kontakten auf. Unsicherheiten hinsichtlich des Grades, der Dauer und der Art des Schutzes bleiben aufgrund der methodischen Limitierungen und den außergewöhnlichen Umständen während der Studie bestehen.

Klinische Immunogenität

Es wurden keine immunologischen Schutzkorrelate (Correlates of protection) definiert.

Protokoll 009 Partnership for Research on Ebola Vaccines in Liberia (PREVAIL) war eine randomisierte, doppelblinde, Placebo-kontrollierte Phase-2-Studie, die die Sicherheit und Immunogenität von Ebola-Impfstoff-Kandidaten, einschließlich Ervebo, untersuchte. Diese Studie verglich Ervebo mit üblicher Placebo-Kochsalzlösung bei 1.000 Erwachsenen > 18 Jahren in Liberia.

Protokoll 011, genannt Sierra Leone Trial to Introduce a Vaccine against Ebola (STRIVE), war eine randomisierte, unverblindete Studie der Phase 2/3, die die Sicherheit und Immunogenität von Ervebo bei Erwachsenen > 18 Jahre untersuchte, die in Gesundheitsein­richtungen oder an Aktivitäten an vorderster Front im Rahmen des Ebola-Ausbruchs in Sierra Leone mitarbeiteten. In diese Studie wurden 8.673 Erwachsene eingeschlossen, von denen 8.651 mit einer gültigen Einverständni­serklärung einer unverzüglichen (innerhalb von 7 Tagen nach dem Einschluss in die Studie) oder verzögerten (18 bis 24 Wochen nach dem Einschluss in die Studie) Impfung mit Ervebo randomisiert zugeteilt wurden. Eine Sub-Studie zur Immunogenität schloss 508 Probanden ein, die geimpft wurden und von welchen Proben zur Beurteilung der Immunogenität abgenommen wurden.

Protokoll 012 war eine randomisierte, doppelblinde, Placebo-kontrollierte Phase-3-Studie, die die Sicherheit und Immunogenität von drei Konsistenzchargen und einer Charge mit höherer Dosierung (etwa fünf-fach höhere Dosis als in den Konsistenzchargen und den anderen Phase-2/3-Studien) von Ervebo im Vergleich zu üblicher Placebo-Kochsalzlösung untersuchte. Insgesamt wurden 1.197 gesunde Probanden im Alter von 18 bis 65 Jahren in den USA, Kanada und Spanien eingeschlossen.

Protokoll 018 war eine offene Phase-3-Studie, die in Guinea durchgeführt wurde, um die Sicherheit und Immunogenität von Ervebo bei geimpften Frontline-Arbeitern ab einem Alter von 18 Jahren zu untersuchen, und die Teil B der Phase-3-Ringimpfstudie für Protokoll 010 darstellte. In diese Studie wurden insgesamt 2.115 Probanden eingeschlossen und 2.016 Probanden mit Ervebo geimpft. Eine Teilstudie zur Immunogenität umfasste 1.217 Probanden, die geimpft wurden und Proben zur Beurteilung der Immunogenität lieferten.

Immunogenitätstests wurden in den Protokollen 009, 011, 012 und 018 durchgeführt und beinhalten die Beurteilung der spezifischen Bindung von gegen gereinigtes Kikwit ZEBOV GP gerichtetem Immunglobulin G (IgG) durch validierte Enzyme-linked Immunosorbent Assay (GP-ELISA), sowie die validierte Neutralisation von Impfvirus durch einen Plaque-Reduktions-Neutralisations-Test (PRNT).

Wie in Tabelle 2 und 3 dargestellt, erhöhten sich die geometrischen Durchschnittstiter (Geometric mean titers [GMT]) des GP-ELISA und PRNT von vor der Impfung zu nach der Impfung. Über 93,8 % der Geimpften erfüllten die Kriterien einer Immunantwort, definiert als ein > 2-facher Anstieg gegenüber des Ausgangswertes und > 200 EU/ml zu einem beliebigen Zeitpunkt nach der Impfung, bestimmt durch GP-ELISA, und über 80,4 % der Probanden erfüllten die Kriterien einer Immunantwort, definiert als ein > 4-facher Anstieg gegenüber des Ausgangswertes zu einem beliebigen Zeitpunkt nach der Impfung bestimmt durch PRNT. Nach 12 Monaten erfüllten über

80,1 % der Probanden die Kriterien der Immunantwort bezüglich GP-ELISA und über 63,5% der Geimpften erfüllten die Kriterien der Immunantwort bezüglich PRNT. Die klinische Relevanz der Immunogenitätsdaten ist derzeit nicht bekannt.

Immunogenitätsdaten wurden in Protokoll 009 in Liberia, in Protokoll 011 in Sierra Leone, in Protokoll 012 in den Vereinigten Staaten, Kanada und Europa und in Protokoll 018 in Guinea erhoben. Eine Gamma-Bestrahlung der Proben (aus vom Ebola-Ausbruch betroffenen Regionen) wurde durchgeführt, um das Risiko einer Infektion des Laborpersonals mit dem Wildtyp-Ebolavirus zu reduzieren, was jedoch die GP-ELISA Immunantwort vor der Impfung um ca. 20 % erhöhte und die GP-ELISA- und PRNT-Immunantwort nach der Impfung um ca. 20 % reduzierte. GammaBestrahlung, Seropositivität zu Baseline und andere Faktoren führen zu einer höheren Immunantwort in Protokoll 012.

Tabelle 2. Zusammenfassung der Geometrischen Durchschnittstiter [Geometric Mean Titers] der

GP-ELISAs aus den klinischen Studien 009, 011, 012 und 018

Studie	Ausgangswert GMT (n) [95 % KI]	Monat 1 GMT (n) [95 % KI]	Monat 6 GMT (n) [95 % KI]	Monat 12* GMT (n) [95 % KI]	Monat 24 GMT (n) [95 % KI]
Protokoll 009 §	117,9 (464) [107,9; 128,7]	994,7 (475) [915,0; 1.081,3]	712,2 (477) [659,4; 769,3]	661,4 (475) [613,2; 713,4	n.z.
Protokoll 011 §	92,7 (503) [85,3; 100,9]	964,3 (443) [878,7; 1.058,3]	751,8 (383) [690,6; 818,4]	760,8 (396) [697,6; 829,8]	n.z.
Protokoll 012
Gruppe mit kombinierten Konsistenzchargen	< 36,11 (696) [< 36,11; < 36,11]	1.262,0 (696) [1.168,9; 1.362,6]	1.113,4 (664) [1.029,5; 1.204,0]	1.078,4 (327) [960,6; 1.210,7]	920,3 (303) [820,4; 1.032,3]
Hoch-DosisGruppe	< 36,11 (219) [< 36,11; < 36,11]	1.291,9 (219) [1.126,9; 1.481,2]	1.189,5 (215) [1.036,7; 1.364,9]	1.135,5 (116) [934,8; 1.379,3]	1.009,1 (105) [830,0; 1.226,7]
Placebo-Gruppe	< 36,11 (124) [< 36,11; < 36,11]	< 36,11 (124) [< 36,11; < 36,11]	< 36,11 (123) [< 36,11; < 36,11]	< 36,11 (65) [< 36,11; < 36,11]	< 36,11 (65) [< 36,11; <36,11]
Protokoll 018 §	78,3 (1.123) [74,7; 82,0]	1.106,5 (1.023) [1.053,4; 1.162,2]	1.008,8 (75) [849,8; 1.197,6]	n.z.	n.z.
Die Full Analysis Set Population war die Primärpopulation für die Immunogenitätsa­nalyse in den Protokollen 009, 011 und 018 und umfasst alle geimpften Probanden mit serologischen Daten, von denen eine Serumprobe in einem akzeptablen Zeitraum abgenommen wurde. Die Per-Protocol Immunogenicity Population war die Primärpopulation für die Immunogenitätsa­nalyse in Protokoll 012 und umfasst alle Probanden, die das Protokoll nicht verletzten, geimpft wurden, an Tag 1 seronegativ waren und von denen eine Serumprobe an einem oder mehreren Zeitpunkten innerhalb eines akzeptablen Zeitraumes abgenommen wurde. n = Anzahl ausgewerteter Probanden. KI = Konfidenzintervall; GP-ELISA = Anti-Glycoprotein Human Enzyme-Linked Immunosorbent Assay (EU/ml); GMT = Geometrischer Durchschnittstiter * Protokoll 011 von Monat 9–12 § In Protokoll 009, 011 und 018 wurde eine Gamma-Bestrahlung der Proben durchgeführt, um das Risiko einer Infektion des Laborpersonals mit dem Wildtyp-Ebolavirus zu verringern.

Tabelle 3. Zusammenfassung der Geometrischen Durchschnittstiter der PRNTs aus den klinischen

Protokollen 009, 011, 012 und 018

Studie	Ausgangswert GMT (n) [95 % KI]	Monat 1 GMT (n) [95 % KI]	Monat 6 GMT (n) [95 % KI]	Monat 12* GMT (n) [95 % KI]	Monat 24 GMT (n) [95 % KI]
Protokoll 009 §	< 35 (428) [< 35; < 35]	116,8 (477) [106,0; 128,8]	76,8 (477) [69,9; 84,4]	100,4 (476) [91,4; 110,3]	n.z.
Protokoll 011 §	< 35 (438) [< 35; < 35]	116,0 (437) [105,7; 127,4]	95,3 (382) [86,3; 105,3]	119,9 (396) [107,9; 133,2]	n.z.
Protokoll 012

Gruppe mit kombinierten Konsistenzchargen	< 35 (696) [< 35; < 35]	202,1 (696) [187,9; 217,4]	266,5 (664) [247,4; 287,0]	271,4 (327) [243,4; 302,7]	267,6 (302) [239,4; 299,2]
Hoch-Dosis-Gruppe	< 35 (219) [< 35; < 35]	236,1 (219) [207,4; 268,8]	302,1 (215) [265,2; 344,1]	323.7 (116) [269,5; 388,8]	342,5 (105) [283,4; 414,0]
Placebo-Gruppe	< 35 (124) [< 35; < 35]	< 35 (123) [< 35; < 35]	< 35 (123) [< 35; < 35]	< 35 (65) [< 35; < 35]	< 35 (65) [< 35; <35]
Protokoll 018 §	<35 (1.107) [<35; <35]	160,0 (1.024) [151,6; 168,9]	117,0 (75) [96,0; 142,6]	n.z.	n.z.
Die Full Analysis Set Population war die Primärpopulation für die Immunogenitätsa­nalyse in den Protokollen 009, 011 und 018 und umfasst alle geimpften Probanden mit serologischen Daten, von denen eine Serumprobe in einem akzeptablen Zeitraum abgenommen wurde. Die Per-Protocol Immunogenicity Population war die Primärpopulation für die Immunogenitätsa­nalyse in Protokoll 012 und umfasst alle Probanden, die das Protokoll nicht verletzten, geimpft wurden, an Tag 1 seronegativ waren und von denen eine Serumprobe an einem oder mehreren Zeitpunkten innerhalb eines akzeptablen Zeitraumes abgenommen wurde. n = Anzahl ausgewerteter Probanden. KI = Konfidenzintervall; GMT = Geometrischer Durchschnittstiter; PRNT = Plaque-Reduktions-Neutralisations-Test * Protokoll 011 von Monat 9–12 § In Protokoll 009, 011 und 018 wurde eine Gamma-Bestrahlung der Proben durchgeführt, um das Risiko einer Infektion des Laborpersonals mit dem Wildtyp-Ebolavirus zu verringern

Kinder und Jugendliche

Die Wirksamkeit bei Kindern und Jugendlichen wurde nicht beurteilt. In einer Phase-1-Studie mit Kindern und Jugendlichen im Alter von 6 bis 17 Jahren (medianes Alter = 10) waren die Ergebnisse eines nicht-validierten ELISAs und eines Pseudovirion-Neutralisations-Assays (PsVNA) an Tag 28 und 180 nach Impfung vergleichbar mit den Ergebnissen, die bei Erwachsenen in derselben Studie beobachtet wurden (siehe Abschnitte 4.4 und 4.8).

Die Europäische Arzneimittel-Agentur (EMA) hat für Ervebo eine Zurückstellung von der Verpflichtung zur Vorlage von Ergebnissen zu Studien zur Vermeidung der Ebola-Viruserkrankung bei einer oder mehreren pädiatrischen Studienuntergruppen gewährt (siehe Abschnitt 4.2 bezüglich Informationen zur Anwendung bei Kindern und Jugendlichen).

5.2 Pharmakoki­netische Eigenschaften

Nicht zutreffend.

5.3 präklinische daten zur sicherheit

Basierend auf konventionellen Studien zu Toxizität bei wiederholter Gabe und Reproduktions- und Entwicklungsto­xizität lassen die präklinischen Daten keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen.

Nachdem Ervebo weiblichen Ratten verabreicht wurde, wurden Antikörper gegen das Impfvirus in den Föten und Nachkommen nachgewiesen. Diese wurden wahrscheinlich während der Schwangerschaft diaplazentar übertragen bzw. während des Stillen von der Mutter erworben (Siehe Abschnitt 4.6).

Ervebo, das weiblichen Ratten verabreicht wurde, hatte keine Auswirkungen auf das Paarungsverhalten, die Fertilität oder die embryonale/fetale Entwicklung.

Ervebo, das weiblichen Ratten verabreicht wurde, hatte keine Auswirkungen auf die Entwicklung oder das Verhalten der Nachkommen.

Beurteilung der Risiken für die Umwelt (Environmental Risk Assessment [ERA])

Das Impfvirus ist ein gentechnisch modifizierter Organismus (Genetically Modified Organism [GMO]). Ein ERA wurde durchgeführt, um die möglichen Auswirkungen dieses Impfstoffs auf die menschliche Gesundheit und die Umwelt zu ermitteln. Da dieser Impfstoff auf VSV basiert, einem bekannten Erreger in der Viehzucht (z. B. Pferde, Rinder, Schweine), wurden bei der Risikobewertung Arten berücksichtigt, die für das Wildtyp (wt) VSV-Grundgerüst dieses Impfstoffs relevant sind.

In einer Studie zur Biodistribution, die an nicht-menschlichen Primaten durchgeführt wurde, wurde RNS des Impfvirus in lymphoiden Organen bis zu 112 Tage nach der Impfung nachgewiesen.

Infektiöses Virus wurde an Tag 1 nachgewiesen und zu keinem späteren Zeitpunkt (Tage 56, 84 und 112) wurde persistierendes infektiöses Virus nachgewiesen.

Basierend auf der begrenzten Ausscheidung bei Erwachsenen, den Ergebnissen einer Toxizitätsstudie bei nicht-menschlichen Primaten und dem Fehlen einer horizontalen Übertragung bei Schweinen, wird das Gesamtrisiko von Ervebo für die menschliche Gesundheit und die Umwelt als vernachlässigbar eingestuft. Als Vorsichtsmaßnahme sollten geimpfte Personen jedoch versuchen, die Exposition von Viehbeständen mit Blut und Körperflüssigkeiten für mindestens 6 Wochen nach der Impfung zu vermeiden, um dem theoretischen Risiko einer Verbreitung des Impfvirus auszuweichen. Personen, die nach der Impfung einen vesikulären Ausschlag entwickeln, sollten die Bläschen bis zur Abheilung abdecken. Die Injektionsstelle oder jegliche Vesikel müssen mit geeignetem Verbandsmaterial (z. B. Pflaster oder Gaze und Heftpflaster) abgedeckt werden, das eine physikalische Barriere zum Schutz vor direktem Kontakt mit der Vesikelflüssigkeit darstellt (siehe Abschnitt 4.2). Das Verbandsmaterial kann entfernt werden, wenn kein sichtbarer Flüssigkeitsau­stritt mehr besteht. Zur Vermeidung einer unbeabsichtigten Exposition gegenüber Viehbeständen ist sicherzustellen, dass medizinische Abfälle und andere Reinigungsmate­rialien nicht mit den Viehbeständen in Kontakt kommen.

Siehe Abschnitte 4.4 und 6.6 für weitere Informationen.

6. pharmazeutische angaben6.1 liste der sonstigen bestandteile

Rekombinantes humanes Serumalbumin

Trometamol-Puffer

Wasser für Injektionszwecke

Salzsäure (zur pH-Einstellung)

Natriumhydroxid (zur pH-Einstellung)

6.2 inkompatibilitäten

Da keine Kompatibilitätsstu­dien durchgeführt wurden, darf dieses Arzneimittel nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden.

6.3 dauer der haltbarkeit

3 Jahre

6.4 besondere vorsichtsmaßnahmen für die aufbewahrung

Tiefgekühlt lagern und transportieren bei –80 °C bis –60 °C.

Nach dem Auftauen sollte der Impfstoff sofort verwendet werden; die Daten zur Stabilität während der Anwendung haben jedoch gezeigt, dass der Impfstoff nach dem Auftauen vor der Anwendung bis zu 14 Tage bei 2 °C bis 8 °C gelagert werden kann. Spätestens nach Ablauf von 14 Tagen ist der Impfstoff zu verwenden oder zu verwerfen. Nach Entnahme aus dem Gefrierschrank sollte das

Arzneimittel sowohl mit dem Datum, an dem es aus dem Gefrierschrank entnommen wurde, als auch mit dem neuen Entsorgungsdatum (anstelle des aufgedruckten Verfalldatums) versehen werden. Nach dem Auftauen darf der Impfstoff nicht erneut eingefroren werden.

Die Durchstechflasche im Umkarton aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

6.5 art und inhalt des behältnisses

Lösung für 1 Dosis in einer Durchstechflasche (Glas Typ I) mit einem Stopfen (Chlorbutyl) und einer abziehbaren Kunststoffkappe mit einer Aluminiumversi­egelung.

Packungsgröße mit 10 Durchstechflas­chen.

6.6 besondere vorsichtsmaßnahmen für die beseitigung und sonstige hinweise zur

Handhabung

Der Impfstoff wird tiefgekühlt bei –80 °C bis –60 °C gelagert und sollte aus dem Gefrierschrank entnommen und in weniger als 4 Stunden aufgetaut werden, bis kein sichtbares Eis mehr vorhanden ist. Die Durchstechflasche nicht im Kühlschrank auftauen, da nicht garantiert ist, dass die Durchstechflasche in weniger als 4 Stunden auftaut. Die aufgetaute Durchstechflasche sollte dann vor der Entnahme mit der Spritze mehrmals sanft kopfüber geschwenkt/in­vertiert werden. Der Impfstoff sollte als farblose bis leicht bräunlich-gelbe Flüssigkeit ohne sichtbare Partikel erscheinen. Der Impfstoff ist zu entsorgen, wenn Partikel vorhanden sind. Entnehmen Sie die gesamte Impfstoffmenge aus der Durchstechflasche, indem Sie eine sterile Nadel und Spritze verwenden.

Nach Möglichkeit sollte die Flüssigkeit, mit der Augenspülungen durchgeführt wurden, gesammelt und dekontaminiert werden, bevor sie in den Abfluss geleitet wird.

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den behördlichen Richtlinien für gentechnisch modifizierte Organismen oder biologisch gefährlichen Abfall zu beseitigen.

Im Fall von Bruch/Verschütten wurde für Desinfektionsmittel wie Aldehyde, Alkohole und Reinigungsmittel nachgewiesen, das Potenzial einer Virusinfektion bereits nach wenigen Minuten zu reduzieren.

7. inhaber der zulassung

Merck Sharp & Dohme B.V.

Waarderweg 39

2031 BN Haarlem

Niederlande

8. zulassungsnummer(n)

EU/1/19/1392/001

9. datum der erteilung der zulassung/verlängerung der

ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung: 11. November 2019

Datum der letzten Verlängerung der Zulassung: 15. September 2020