Erythrocin-i.v.500mg - Zusammengefasste Informationen

1.    bezeichnung des arzneimittels

Erythrocin®-i.v. 500 mg

Erythrocin®-i.v. 1,0 g

2.    qualitative und quantitative zusammensetzung

Erythrocin-i.v. 500 mg:

1 Durchstechflasche enthält 744 mg Erythromycinlac­tobionat als Pulver zur Herstellung einer Infusionslösung (entspricht 500 mg Erythromycin).

Erythrocin-i.v. 1,0 g:

1 Durchstechflasche enthält 1492,5 mg Erythromycinlac­tobionat als Pulver zur Herstellung einer Infusionslösung (entspricht 1000 mg Erythromycin).

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

3.    darreichungsform

Pulver zur Herstellung einer Infusionslösung

4.    klinische angaben

4.1    anwendungsgebiete

Erythrocin-i.v. ist angezeigt zur Therapie folgender Infektionen, die durch Erythromycinem­pfindliche Krankheitserreger verursacht werden, wenn aufgrund des Schweregrades der Infektion hohe Serumkonzentra­tionen des Antibiotikums wünschenswert sind oder eine orale Behandlung nicht möglich ist.

– Akute bakterielle Exacerbation der chronischen Bronchitis

– Pneumonien, insbesondere Chlamydia-trachomatis-Pneumonie, Chlamydia-pneu-

moniae-Pneumonie, Legionellen und Mykoplasmen (siehe Abschnitt 4.4)

– Keuchhusten und Keuchhustenprop­hylaxe

Die offiziellen Richtlinien für den angemessenen Gebrauch von antimikrobiellen Wirkstoffen sind bei der Anwendung von Erythrocin-i.v. zu berücksichtigen.

4.2    dosierung und art der anwendung

Dosierung

Die Dosierung für Erythromycin beträgt sowohl bei Erwachsenen als auch bei Kindern 15 –20 mg Erythromycin pro kg Körpergewicht täglich.

Dosierung für Erwachsene und Jugendliche über 12 Jahre

Die Tagesdosis für Erwachsene und Jugendliche beträgt für die meisten Infektionen 15 –20 mg Erythromycin/kg Körpergewicht (im Allgemeinen 1 – 2 g Erythromycin), verteilt auf 3 – 4 Einzelgaben. Indikationsabhängig kann die Dosis bis auf 4 g Erythromycin gesteigert werden.

Dosierung für Säuglinge und Kinder bis 12 Jahre

Die Tagesdosis für Säuglinge und Kinder bis 12 Jahre beträgt für die meisten Infektionen 15 – 20 mg Erythromycin/kg Körpergewicht, verteilt auf 3 – 4 Einzelgaben. Indikationsabhängig kann die Dosis bis auf das Doppelte gesteigert werden.

In der Pädiatrie wird alternativ eine Dosis von täglich 300 – 600 mg Erythromycin/m2 Körperoberfläche, verteilt auf 3 – 4 Einzelgaben, verwendet.

Spezielle Dosierungsempfeh­lungen:

Anwendung bei älteren Patienten

Keine besonderen Hinweise zur Dosierung bei älteren Patienten.

Hinweise zur Dosierung bei eingeschränkter Nierenfunktion

Bei mäßig bis stark eingeschränkter Nierenfunktion (ab einer Serumkreatinin-Konzentration von 2,0 mg/dl bis zum Nierenversagen mit Anurie) beträgt die maximale Tagesdosis für Jugendliche über 14 Jahre und Erwachsene (mit einem Körpergewicht über 50 kg) 2 g Erythromycin pro Tag.

Erythromycin ist nicht hämodialysierbar. Bei Patienten, die regelmäßig dialysiert werden, ist eine zusätzliche Dosis daher nicht erforderlich.

Art der Anwendung

Zur intravenösen Anwendung.

Vor der Anwendung ist eine Infusionslösung herzustellen, siehe Abschnitt 6.6 „Hinweise für die Handhabung“.

Erythrocin-i.v. darf nur intravenös verabreicht werden. Die intraarterielle Injektion ist streng kontraindiziert. Sie kann zu Gefäßspasmen mit Ischämie führen. Auch die intramuskuläre Applikation ist kontraindiziert.

Da eine schnelle Infusion eher zu Arrhythmien oder Hypotonie führen kann, sollte Erythromycin als Einzeldosis über einen Zeitraum von mindestens 60 Minuten verabreicht werden. Dies entspricht bei 100 ml Infusionslösung ca. 35 Tropfen/Minute, bei 250 ml

Infusionslösung 85 – 90 Tropfen/Minute und bei 500 ml Infusionslösung 170 – 180 Trop-fen/Minute. Bei Patienten mit bestehenden Risikofaktoren oder Arrhythmien sollte die Infusionsdauer verlängert werden.

Dauer der Anwendung

Intravenös zu verabreichendes Erythromycin sollte so schnell wie möglich durch oral zu verabreichendes Erythromycin ersetzt werden. Im Allgemeinen kann der Patient nach 2-bis 7-tägiger intravenöser Behandlung auf eine orale Therapie umgestellt werden.

Im Interesse eines nachhaltigen Therapieerfolges sollte auch nach Abklingen der Krankheitssymptome die Therapie mit Erythromycin über weitere 2 – 3 Tage fortgesetzt werden.

Es wird empfohlen, zu Beginn der Behandlung und dann in Abständen von 14 Tagen ein Antibiogramm durchführen zu lassen. Langfristig oder bei Wiederholungsbe­handlungen sollte Erythrocin-i.v. nur bei strenger Indikationsstellung und fortlaufender Überwachung durch den Arzt (zur frühzeitigen Erkennung eventueller Nebenwirkungen, wie z. B. Pilzinfektionen) verwendet werden.

Bei der Therapie von Infektionen mit Streptococcus pyogenes ist eine Mindesttherapi­edauer von 10 Tagen angezeigt, um Spätkomplikationen (z. B. rheumatisches Fieber, rheumatische Karditis, Glomerulonephritis) vorzubeugen.

Eine länger dauernde Therapie mit Erythromycin oder Wiederholungsthe­rapien sollten nur nach strenger Indikationsstellung und unter fortlaufender Überwachung erfolgen (siehe Abschnitt 4.4).

4.3    gegenanzeigen

Erythrocin-i.v. darf nicht angewendet werden bei:

– Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile.

– Überempfindlichkeit gegen Makrolid-Antibiotika.

– schwerer Leberinsuffizienz (siehe Abschnitt 4.4).

– gleichzeitiger Einnahme von Ergotamin oder Dihydroergotamin.

– Erythromycin sollte nicht bei Patienten angewendet werden, die bereits eine QT-Verlängerung (angeborene oder dokumentierte erworbene QT-Verlängerung) oder ventrikuläre Arrhythmie einschließlich Torsade de Pointes aufweisen (siehe Abschnitt 4.4 und 4.5).

– Erythromycin sollte nicht bei Patienten mit Elektrolytstörungen angewendet werden (Hypokaliämie, Hypomagnesiämie aufgrund des Risikos der Verlängerung des QT-Intervalls).

– klinisch relevanten Herzrhythmusstörun­gen (z. B. ventrikulären Arrhythmien) oder bei schwerer dekompensierter Herzinsuffizienz (NYHA IV) (siehe Abschnitt 4.4).

– Erythromycin ist kontraindiziert bei Patienten, die Astemizol, Terfenadin, Domperidon, Cisaprid oder Pimozid nehmen.

– gleichzeitiger Einnahme von Arzneimitteln, die ebenfalls zu einer Verlängerung des QT-Intervalls führen können, wie z. B. Antiarrhythmika der Klassen IA und III, bestimmte Neuroleptika, tri- und tetrazyklische Antidepressiva, Arsentrioxid, Methadon und Budipin, bestimmte Fluorchinolone, Imidazol-Antimykotika und Antimalariamittel sowie Pentamidin i.v. (siehe Abschnitt 4.5).

– gleichzeitiger Einnahme von Simvastatin, Lovastatin oder Atorvastatin. Die Behandlung mit diesen Arzneimitteln muss während der Einnahme von Erythromycin

unterbrochen werden, da ein erhöhtes Risiko einer Myopathie, einschließlich Rhabdomyolyse, besteht (siehe Abschnitte 4.4, 4.5 und 4.8).

– eine gleichzeitige Anwendung von Erythromycin und Lomitapid ist kontraindiziert

(siehe Abschnitt 4.5).

Erythromycinlac­tobionat darf nicht als Bolusinjektion oder intraartikulär bzw. intramuskulär verabreicht werden.

Erythromycinlac­tobionat darf nicht als Kurzinfusion verabreicht werden (siehe Abschnitt 4.2).

4.4    besondere warnhinweise und vorsichtsmaßnahmen für die anwendung

Kardiovaskuläre Ereignisse

Eine Verlängerung des QT-Intervalls, welche die Wirkungen auf die Repolarisation des Herzens widerspiegelt und ein Risiko von kardialen Arrhythmien und Torsade de Pointes mit sich bringt, wurden bei Patienten beobachtet, die mit Makroliden einschließlich Erythromycin behandelt wurden (siehe Abschnitt 4.3, 4.5 und 4.8). Es wurden Todesfälle gemeldet.

Erythromycin sollte in folgenden Fällen mit Vorsicht angewendet werden;

– Patienten mit koronarer Herzkrankheit, schwerer Herzinsuffizienz, Reizleitungsstörun­gen oder klinisch relevanter Bradykardie.

– Patienten, die gleichzeitig andere Arzneimittel einnehmen, die mit einer QT-Verlängerung assoziiert sind (siehe Abschnitt 4.3 und 4.5)

Ältere Patienten können empfindlicher auf medikamentenas­soziierte Wirkungen auf das QT-Intervall reagieren (siehe Abschnitt 4.8).

Epidemiologische Studien, die das Risiko von kardiovaskulären Nebenwirkungen bei Makroliden untersucht haben, haben unterschiedliche Ergebnisse gezeigt. Einige Beobachtungsstudien haben ein seltenes, kurzfristiges Risiko von Arrhythmie, Myokardinfarkt und kardiovaskulärer Mortalität in Verbindung mit Makroliden einschließlich Erythromycin identifiziert. Bei der Verschreibung von Erythromycin sollten diese Ergebnisse gegen die Behandlungsvorteile abgewogen werden.

Treten unter Therapie mit Erythromycin Symptome wie Palpitationen, Schwindel oder Synkopen auf, die Zeichen von Arrhythmien sein können, ist umgehend eine Untersuchung des Patienten einschließlich EKG und Bestimmung des QT-Intervalls einzuleiten.

Bei Risikofaktoren für Elektrolytstörungen wie Diuretika-/ Laxantienmedi­kation, Erbrechen, Durchfall, Anwendung von Insulin in Notfallsituationen, Nierenerkrankungen oder anorektischen Zuständen sind adäquate Laborkontrollen und ggf. ein entsprechender Elektrolytausgleich durchzuführen, da Elektrolytstörungen die Wahrscheinlichkeit von Herzrhythmusstörun­gen begünstigen.

Bei Patienten mit Myasthenia gravis kann Erythromycin zu einer Exazerbation der Myasthenia gravis führen (siehe Abschnitt 4.8).

Rhabdomyolyse mit oder ohne Beeinträchtigung der Nierenfunktion wurde in schwer kranken Patienten beobachtet, die Erythromycin und gleichzeitig Simvastatin, Lovastatin oder Atorvastatin eingenommen haben (siehe Abschnitt 4.5). Die gleichzeitige Einnahme von

Erythromycin mit Simvastatin, Lovastatin oder Atorvastatin ist kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).

Patienten, die gleichzeitig andere Statine einnehmen, sollten vom Arzt darauf hingewiesen werden auf Anzeichen einer Myopathie zu achten (z.B. unerklärliche Muskelschmerzen oder Schwäche oder dunkel gefärbter Urin). Wenn eine Myopathie auftritt, muss die Einnahme des Statins sofort beendet werden.

Nach Erythromycin-Exposition besteht die Gefahr einer Entwicklung von Sehstörungen. Bei einigen Patienten kann eine bereits bestehende und genetisch bedingte Funktionsstörung in dem Mitochondrien-Stoffwechsel wie z.B. Leber'sche Hereditäre Optikusneuropathie (LHON) und Autosomal dominante Optikusatrophie (adOA) dazu beitragen.

Unter Erythromycinan­wendung können schwere, lebensbedrohliche allergische Reaktionen auftreten, zum Beispiel schwere Hauterscheinungen wie Erythema exsudativum multiforme, Stevens-Johnson-Syndrom oder Toxische Epidermale Nekrolyse (insbesondere bei Kindern aller Altersstufen) sowie angioneurotisches Ödem oder Anaphylaxie. Bei ersten Anzeichen einer Überempfindlichke­itsreaktion muss die Behandlung mit Erythromycin sofort abgebrochen werden und die der Symptomatik entsprechenden erforderlichen Notfallmaßnahmen eingeleitet werden.

Eine Kreuzallergie mit anderen Makrolid-Antibiotika kann bestehen, so dass bei bekannten Überempfindlichke­itsreaktionen gegen Makrolide oder verwandte Substanzen (z.B. Ketolide) besondere Vorsicht bei der Anwendung geboten ist.

Ebenso wie für andere Makrolide wurden seltene schwerwiegende allergische Reaktionen einschließlich der akuten generalisierten exanthematischen Pustulose (AGEP), berichtet. Bei Auftreten einer allergischen Reaktion sollte das Arzneimittel abgesetzt und eine geeignete Behandlung eingeleitet werden. Mediziner sollten sich bewusst sein, dass es bei Absetzen der symptomatischen Behandlung zu einem Wiederauftreten der allergischen Symptomatik kommen kann.

Sehr selten kann während oder bis zu 10 Wochen nach der Therapie mit Erythromycin eine pseudomembranöse Enterokolitis auftreten, unterschiedlichen Schweregrads von leichter Diarrhoe bis lebensbedrohlicher Colitis.

Praktisch alle Antibiotika, einschließlich Erythromycin, werden mit durch Clostridium difficile hervorgerufene Diarrhoe (CDAD) in Verbindung gebracht. Die CDAD kann bis zu zwei Monate nach der Antibiotika-Therapie als leichte Diarrhoe bis zur tödlich verlaufenden Colitis auftreten.

Hier ist eine Beendigung der Therapie in Abhängigkeit von der Indikation zu erwägen und ggf. sofort eine angemessene Behandlung einzuleiten (z. B. Einnahme von speziellen Anti-biotika/Chemot­herapeutika, deren Wirksamkeit klinisch erwiesen ist). Arzneimittel, die die Peristaltik hemmen, sind im Falle des Auftretens einer pseudomembranösen Enterokolitis kontraindiziert.

Erythromycin darf bei Patienten mit Leberfunktion­sstörungen nur nach strenger NutzenRisiko-Abwägung gegeben werden.

Es besteht eine Kontraindikation bei schwerer Leberinsuffizienz (siehe Abschnitt 4.3). Gelegentlich wurden unter Erythromycinan­wendung Leberfunktion­sstörungen inkl. erhöhte Leberenzymwerte beobachtet. Sehr selten wurden auch Hepatitis mit oder ohne Ikterus, Hepatomegalie und Leberversagen beschrieben (siehe Abschnitt 4.8). Die Patienten sind

darauf hinzuweisen, die Behandlung abzubrechen und ärztlichen Rat einzuholen, wenn sich Anzeichen und Symptome einer Lebererkrankung wie Appetitlosigkeit, Gelbsucht, Dunkelfärbung des Urins, Juckreiz oder Druckempfindlichke­it des Bauches entwickeln. Die längerdauernde Therapie (2 – 3 Wochen) mit Erythromycin kann selten infolge einer Sensibilisierung zu einer intrahepatischen Cholestase bzw. zu einem cholestatischen Ikterus z. T. mit kolikartigen Bauchschmerzen, Brechreiz, Erbrechen, Urticaria, Eosinophilie und Fieber, besonders bei schon vorher bestehender Leberschädigung, bei Wiederholungsbe­handlungen und bei Allergikern, führen (siehe Abschnitt 4.8).

Diese Reaktionen können schon bei Erstanwendung auftreten. Die Gefahr des Auftretens steigt durch eine wiederholte Anwendung bzw. bei einer länger als 10 Tage andauernden Therapie (siehe Abschnitt 4.2 und 4.4).

Zur Anwendung und Dosierung bei eingeschränkter Nierenfunktion siehe Abschnitt 4.2.

Auf Grund der häufigen Resistenz von Streptococcus pneumoniae gegen Makrolide ist Erythromycin bei der ambulant erworbenen Pneumonie nicht die Therapie der ersten Wahl. Bei im Krankenhaus erworbenen Pneumonien sollte Erythromycin nur in Kombination mit anderen Antibiotika verwendet werden.

Bei Säuglingen und Kleinkindern sollte der empfohlene Dosisbereich, abhängig vom Krankheitsbild und -verlauf, genau eingehalten werden, damit keine Leberschädigung durch eine Überdosierung auftreten.

Es liegen Hinweise auf ein mögliches Risiko für die Ausbildung einer hypertrophischen Pylorusstenose bei Säuglingen vor, die in den ersten Lebenswochen mit Erythromycin behandelt wurden. Epidemiologische Studien, die Daten aus Metaanalysen enthalten, deuten auf eine 2–3-fache Erhöhung des Risikos von IHPS nach Exposition mit Erythromycin in der frühesten Kindheit hin. Dieses Risiko ist am höchsten, wenn die Exposition mit Erythromycin in den ersten 14 Lebenstagen stattfindet. Verfügbare Daten deuten auf ein Risiko von 2,6 % (95 % CI: 1,5–4,2 %) nach Exposition mit Erythromycin während dieses Zeitraums hin. Das Risiko von IHPS in der allgemeinen Bevölkerung liegt bei 0,1–0,2 %. Da Erythromycin bei Neugeborenen zur Behandlung von Erkrankungen mit signifikanter Mortalität und Morbidität (wie z.B. Pertussis oder Chlamydien) eingesetzt werden kann, muss der Nutzen einer Therapie mit Erythromycin gegen das potenzielle Risiko einer hypertrophischen Pylorusstenose abgewogen werden. Die Eltern sollten vom Arzt über die klinischen Anzeichen einer Pylorusstenose informiert werden.

Bei einer Therapiedauer länger als 3 Wochen wird eine regelmäßige Kontrolle des Blutbildes, der Leber- und Nierenfunktion­swerte empfohlen.

Eine längerfristige und/oder wiederholte Anwendung kann zu einer Neu- oder Zweitinfektion mit Erythromycin-resistenten Bakterien oder Sprosspilzen führen. Auf Zeichen einer möglichen Folgeinfektion mit solchen Erregern ist zu achten. Folgeinfektionen müssen entsprechend behandelt werden.

Berichten zufolge reichen die Erythromycinkon­zentrationen, die im Fetus erreicht werden, nicht aus, eine kongenitale Syphilis zu verhindern. Neugeborene von Müttern, die während der Schwangerschaft mit oralem Erythromycin gegen eine Frühsyphilis behandelt worden sind, sollten einer angemessenen Penicillin-Therapie unterzogen werden.

Dieses Arzneimittel kann zu Erbrechen und Durchfall führen (siehe Abschnitt 4.8).

In diesem Fall kann die Wirksamkeit dieses und/oder anderer gleichzeitig eingenommener Arzneimittel (wie z.B. oraler Kontrazeptiva) beeinträchtigt werden.

Erythromycin kann die Katecholamin-Bestimmung im Urin verfälschen.

4.5    wechselwirkungen mit anderen arzneimitteln und sonstige wechselwirkungen

Acenocumarol

Alfentanil

Alprazolam Bromocriptin Carbamazepin

Chinidin

Ciclosporin

Cilostazol

Clozapin

Colchicin

Sildenafil

Sirolimus

Tacrolimus

Tadalafil

Triazolam

Valproinsäure

Vardenafil

Verapamil

Vinblastin

Cimetidin, Protease-Inhibitoren

(z. B. Ritonavir)

Erhöhung der Bioverfügbarkeit des Erythromycins verbunden mit größerem Risiko für Nebenwirkungen

Omeprazol

Erhöhung der Bioverfügbarkeit von Erythromycin und Omeprazol und damit Verstärkung der Wirkungen und Nebenwirkungen

Rifampicin Phenytoin Carbamazepin Phenobarbital Johanniskraut

Induktoren des CYP3A können den Metabolismus von Erythromycin induzieren. Dies kann zu subtherapeutischen Spiegeln von Erythromycin mit reduzierter Wirksamkeit führen.

Die Induktion nimmt allmählich innerhalb von 2 Wochen nach Beendigung der Behandlung mit CYP3A Induktoren ab.

Erythromycin sollte nicht während und 2 Wochen nach der Behandlung mit CYP3A Induktoren angewendet werden.

Kontrazeptiva

Einige Antibiotika können in seltenen Fällen die Wirksamkeit von oralen Kontrazeptiva herabsetzen, indem sie in die bakterielle Hydrolyse des Steroid-Konjugates im Darm und damit in die Reabsorption des unkonjugierten Steroids eingreifen. Der Plasmaspiegel des aktiven Steroids wird dadurch reduziert

Antibakterielle Wirkstoffe

Zwischen Erythromycin und den bakteriziden Beta-LactamAntibiotika (z.B. Penicilline, Cephalosporine) besteht in vitro ein Antagonismus.

Erythromycin hemmt die Wirkung von Clindamycin, Lincomy-cin und Chloramphenicol. Das gleiche gilt für Streptomycin, Tetrazykline und Colistin.

Kortikosteroide

Bei gleichzeitiger Anwendung von Erythromycin mit systemischen und inhalativen Kortikosteroiden, die primär durch CYP3A metabolisiert werden, ist aufgrund der Möglichkeit einer erhöhten systemischen Exposition mit Kortikosteroiden Vorsicht geboten. Bei gleichzeitiger Anwendung sollten Patienten engmaschig auf unerwünschte Nebenwirkungen des systemischen Kortikosteroids überwacht werden.

Hydroxychloroquin und Chloroquin

Erythromycin sollte mit Vorsicht bei Patienten angewendet werden, welche diese Arzneimittel erhalten, da von diesen bekannt ist, dass sie das QT-Intervall verlängern und somit möglicherweise Herzrhythmusstörun­gen und schwere kardiovaskuläre Nebenwirkungen auslösen können.

4.6    fertilität, schwangerschaft und stillzeit

Schwangerschaft

In tierexperimentellen Studien zeigte Erythromycin keine teratogenen Effekte (siehe 5.3).

Die verfügbaren epidemiologischen Studien zum Risiko schwerer angeborener Fehlbildungen bei der Anwendung von Makroliden, einschließlich Erythromycin, während der

Schwangerschaft liefern widersprüchliche Ergebnisse. In einigen Beobachtungsstudien am Menschen wurden kardiovaskuläre Fehlbildungen nach Anwendung von Arzneimitteln, die Erythromycin enthalten, in der frühen Schwangerschaft berichtet.

Von Erythromycin wurde gemeldet, dass es die Plazentaschranke in Menschen überwinden kann. Die fötalen Plasmapegel bleiben jedoch allgemein gering. Im Nabelschnurblut werden Konzentrationen bis zu 20 % der entsprechenden mütterlichen Serumkonzentra­tionen erreicht.

Es gibt Berichte, dass Kinder deren Mütter innerhalb von 10 Wochen nach deren Geburt mit Makrolid-Antibiotika behandelt wurden, ein erhöhtes Risiko, an einer infantilen hypertrophen Pylorusstenose (IHPS) zu erkranken, haben.

Bei Anwendung in der Schwangerschaft und Stillzeit müssen Nutzen und Risiko sorgfältig gegeneinander abgewogen werden. Erythromycin sollte in der Schwangerschaft nur bei klarer Notwendigkeit angewendet werden.

Stillzeit

Der Wirkstoff geht zu etwa 50 % in die Muttermilch über und kann beim Säugling Magen-Darm-Störungen, aber möglicherweise auch die Ausbildung einer Pylorusstenose verursachen.

Es liegt ein Bericht über einen gestillten Säugling vor, der eine infantile hypertrophe Pylorusstenose entwickelt hat. Diese infantile hypertrophe Pylorusstenose ist vermutlich auf die Behandlung der Mutter mit Erythromycin zurückzuführen. Erythromycin wird in die Muttermilch ausgeschieden. Bei gestillten Kindern, deren Mütter mit Erythromycin behandelt wurden, konnten Nebenwirkungen festgestellt werden. Daher ist bei Anwendung von Erythromycin bei stillenden Müttern Vorsicht geboten. Darüber hinaus konnte in einer Studie gezeigt werden, dass die Behandlung von Müttern während der Stillzeit mit Makroliden (Azithromycin, Clarithromycin, Erythromycin, Roxithromycin, oder Spiramycin) das Risiko einer infantilen hypertrophen Pylorusstenose erhöht.

Weiterhin ist eine Sensibilisierung oder eine Sprosspilzbesi­edlung möglich.

Vor einer Anwendung in der Stillzeit müssen daher Nutzen und Risiko sorgfältig gegeneinander abgewogen werden.

Fertilität

Keine Daten vorhanden.

4.7    auswirkungen auf die verkehrstüchtigkeit und die fähigkeit zum bedienen von maschinen

Nach den bisherigen Erfahrungen hat Erythromycin vernachlässigbaren Einfluss auf die Konzentrations- und Reaktionsfähigkeit. Jedoch kann das Auftreten von Nebenwirkungen die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen negativ beeinflussen.

4.8    nebenwirkungen

Die folgenden unerwünschten Wirkungen wurden für Erythromycin berichtet. Die unerwünschten Wirkungen werden gemäß ihrer Häufigkeit aufgeführt:

Häufig (≥1/100 – <1/10)

Gelegentlich (≥1/1000 – <1/100)

Selten (≥1/10000 – <1/1000)

Sehr selten (<1/10000)

Nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar)

Diese Störungen sind konzentration­sabhängig und treten eher bei Patienten mit stark eingeschränkter Nieren- und/oder Leberfunktion oder bei hoher Dosierung oder bei Überdosierung auf.

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung dem Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte, Abt. Pharmakovigilanz, Kurt-Georg-Kiesinger Allee 3, D-53175 Bonn, Website: anzuzeigen.

4.9    überdosierung

Symptome

Bei einer geringen Überdosierung von Erythrocin-i.v. 500 mg und Erythrocin-i.v. 1 g mg ist kaum mit Vergiftungser­scheinungen zu rechnen (siehe Abschnitt 5.3). Es können Magen-Darm-Störungen in Form von Übelkeit, Erbrechen, Bauchschmerzen, Blähungen, weichen Stühlen oder Durchfall sowie Hörverluste und Tinnitus auftreten.

Berichte über Vergiftungsfälle mit Erythromycin liegen bisher nicht vor. Es ist kein spezifisches Antidot bekannt.

Behandlung

Im Falle einer Überdosierung sollte die Behandlung mit Erythromycin in Abhängigkeit von der Symptomatik unterbrochen oder abgebrochen werden. Erythromycin kann nicht durch Peritoneal- oder Hämodialyse entfernt werden.

5. pharmakologische eigenschaften

5.1    pharmakodynamische eigenschaften

Pharmakothera­peutische Gruppe: Antibiotika zur systemischen Anwendung; Makrolide, ATC-Code: J01FA01

Wirkungsweise

Der Wirkungsmechanismus von Erythromycin beruht auf der Hemmung der Proteinbiosynthese durch Bindung an die 50s-Untereinheit des bakteriellen Ribosoms. Hieraus resultiert zumeist eine bakteriostatische Wirkung.

Beziehung zwischen Pharmakokinetik und Pharmakodynamik

Die Wirksamkeit hängt im Wesentlichen von der Zeitdauer ab, während der der Wirkstoffspiegel oberhalb der minimalen Hemmkonzentration (MHK) des Erregers liegt.

Resistenzmecha­nismen

Eine Resistenz gegenüber Erythromycin kann auf folgenden Mechanismen beruhen:

– Efflux: Eine Resistenz kann durch Erhöhung der Anzahl von Effluxpumpen in der Zytoplasmamembran hervorgerufen werden, von der ausschließlich 14– und 15-gliedrige Makrolide betroffen sind (sog. M-Phänotyp).

– Veränderung der Zielstruktur: Durch Methylierung der 23S rRNS ist die Affinität zu den ribosomalen Bindungsstellen erniedrigt, wodurch es zur Resistenz gegenüber Makroliden (M), Linkosamiden (L) und Streptograminen der Gruppe B (SB) kommt (sog. MLSB-Phänotyp).

– Die enzymatische Inaktivierung von Makroliden ist nur von untergeordneter klinischer Bedeutung.

Grenzwerte

Definitionen – S : sensibel bei Standardexposition; I : sensibel bei erhöhter Exposition; R : resistent

Die Testung von Erythromycin erfolgt unter Benutzung der üblichen Verdünnungsreihe für Erythromycin. Folgende minimale Hemmkonzentrationen für sensible und resistente Keime wurden festgelegt:

EUCAST (European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing) Grenzwerte (v.

13.0)

1) Erythromycin kann als Testsubstanz zum Nachweis der Empfindlichkeit gegenüber Clarithromycin, Azithromycin und Roxithromycin verwendet werden.

Prävalenz der erworbenen Resistenz in Deutschland

Die Prävalenz der erworbenen Resistenz einzelner Spezies kann örtlich und im Verlauf der Zeit variieren. Deshalb sind – insbesondere für die adäquate Behandlung schwerer Infektionen – lokale Informationen über die Resistenzsituation erforderlich. Falls auf Grund der lokalen Resistenzsituation die Wirksamkeit von Erythromycin in Frage gestellt ist, sollte eine Therapieberatung durch Experten angestrebt werden. Insbesondere bei schwerwiegenden Infektionen oder bei Therapieversagen ist eine mikrobiologische Diagnose mit dem Nachweis des Erregers und dessen Empfindlichkeit gegenüber Erythromycin anzustreben.

Prävalenz der erworbenen Resistenz in Deutschland auf der Basis von Daten der letzten 5 Jahre aus nationalen Resistenzüber­wachungsprojek­ten und -studien (Stand: April 2023):

Üblicherweise empfindliche Spezies

Aerobe Gram-positive Mikroorganismen

Actinomyces israelii°

Corynebacterium diphtheriae°

Corynebacterium minutissimum°

Streptococcus pyogenes≈

Aerobe Gram-negative Mikroorganismen

Bordetella pertussis°

Legionella pneumophila°

Moraxella catarrhalis

Neisseria gonorrhoeae °

Anaerobe Mikroorganismen

Cutibacterium acnes°$

Andere Mikroorganismen

Chlamydia trachomatis°

Chlamydia pneumoniae°

Mycoplasma pneumoniae°

Ureaplasma urealyticum°

Spezies, bei denen erworbene Resistenzen ein Problem bei der Anwendung darstellen können

Aerobe Gram-positive Mikroorganismen

Staphylococcus aureus (Methicillin-sensibel)

Staphylococcus aureus (Methicillin-resistent)+

Staphylococcus epidermidis

Staphylococcus haemolyticus

Staphylococcus hominis

Streptococcus agalactiae

Streptococcus pneumoniaeΩ

Aerobe Gram-negative Mikroorganismen

Campylobacter coli

Campylobacter jejuni

Andere Mikroorganismen

Treponema pallidum$

Von Natur aus resistente Spezies

Aerobe Gram-negative Mikroorganismen

Escherichia coli

Klebsiella spp.

Pseudomonas aeruginosa

Andere Mikroorganismen

Mycoplasma hominis

° Bei Veröffentlichung der Tabellen lagen keine aktuellen Daten vor. In der Primärliteratur, Standardwerken und Therapieempfeh­lungen wird von einer Empfindlichkeit ausgegangen.

$ Die natürliche Empfindlichkeit der meisten Isolate liegt in der Kategorie I (sensibel bei erhöhter Exposition).

+ In mindestens einer Region liegt die Resistenzrate bei über 50%.

Ω Bei Isolaten invasiver Erkrankungen liegt die Resistenzrate unter 10%.

≈ In mindestens einer Region liegt die Resistenzrate bei über 10%.

5.2 Pharmakoki­netische Eigenschaften

Das Salz Erythromycinlac­tobionat ist wasserlöslich und wird daher zur intravenösen Applikation verwendet. Im Blut erfolgt eine rasche Hydrolyse in die antimikrobiell wirksame Base Erythromycin und die Lactobionsäure.

Pharmakokinetische Zielgrößen nach konstanter 60-minütiger intravenöser Infusion von 1g Erythromycin in Form des Lactobionats:

Cmax (maximale Konzentration) 33,3 µg/ml

t1/2, (Halbwertszeit) 2,0 h

AUC (Fläche unter der Kurve) 71,8 mg – h/l

Die Bindung der Erythromycine an Plasmaproteine beträgt im therapeutischen Bereich etwa 60 % bis 70 %. Bei therapeutischen Konzentrationen ist die Erythromycin-Bindung an Albumin nicht sättigbar. Eine Besonderheit des Erythromycins liegt in der Bindung an saure Alpha-1-Glykoproteine.

Das scheinbare Verteilungsvolumen des Erythromycins beträgt 0,55 bis 0,77 l/kg und entspricht damit dem Gesamtkörperwasser. Erythromycin zeichnet sich durch eine gute Gewebegängigkeit aus. Hohe Konzentrationen werden in Leber und Pankreas sowie in Pleura-, Peritoneal- und Synovialflüssig­keit, in Prostatasekret und -gewebe sowie in nahezu allen Körpergeweben mit Ausnahme des Gehirns und der Cerebrospinal­flüssigkeit erreicht. Erythromycin wird in verschiedenen Zellen angereichert, z. B. in Erythrozyten, Makrophagen und Leukozyten. Die Erythromycin-Konzentration im Vollblut ist daher höher als die Plasmakonzentra­tion. Erythromycin passiert die Plazenta. Die Angaben über die Serumkonzentra­tionen im fötalen Blut sind sehr unterschiedlich und reichen von 2 bis 20 % derjenigen im mütterlichen Blut. Erythromycin erreicht in der Muttermilch Konzentrationen bis über 5 mg/l.

Lebermikrosomen (Multienzymsystem P450 3A4) vermögen die N-Methylgruppen oxidativ abzuspalten. Genaue Untersuchungen am Menschen liegen nicht vor, doch ist anzunehmen, dass ein Teil (bis zu 50 %) des Erythromycins demethyliert wird. N-Desmethyl-Erythromycin besitzt weniger als 20 % der antimikrobiellen Wirkung der Muttersubstanz. Bei zahlreichen anderen Substanzen verhindert Erythromycin die durch das Multienzymsystem P450 3A katalysierte Oxidation.

Erythromycin wird in der Leber angereichert und über die Galle ausgeschieden. Ein beträchtlicher Prozentsatz (mehr als 50 % einer oral verabreichten Dosis) wird so mit den Faeces ausgeschieden. Dieses betrifft sowohl die biliäre Exkretion als auch den nichtresorbierten Wirkstoff. Von der aktiven Form werden etwa 2,5 % einer oralen und 12 –15 % einer intravenösen Dosis über die Niere durch glomeruläre Filtration ausgeschieden, während die Ausscheidungsquote des unveränderten Esters über die Niere etwa 5 – 10 % beträgt. Daten zur Ausscheidung der Metabolite liegen nicht vor. Die Halbwertzeit von Erythromycin im Serum beträgt etwa 1 bis 2 Stunden. Bei schweren Leberschäden und bei starker Niereninsuffizienz ist die Halbwertzeit verlängert. Die Frage, ob bei stark eingeschränkter Nierenfunktion eine Dosisanpassung erforderlich ist, wird unterschiedlich beantwortet, obwohl die Halbwertzeit bei eingeschränkter Nierenfunktion verlängert ist. Im Allgemeinen wird empfohlen, bei solchen Patienten eine Tagesdosis von 2 g Erythromycin nicht zu überschreiten (siehe Abschnitt 4.2).

100%

5.3    präklinische daten zur sicherheit

In Langzeitstudien, in welchen Ratten resp. Mäusen während 2 Jahren oral bis zu 400 mg/kg/Tag resp. bis zu 500 mg/kg/Tag Erythromycin Stearat erhalten hatten, konnte kein onkogenes Potential festgestellt werden. Studien zur Mutagenität zeigten kein genotoxi-sches Potenzial. Ebenfalls konnte keine erkennbare Wirkung auf die Fertilität von männlichen und weiblichen Ratten beobachtet werden, denen über Magensonde 700 mg/kg/Tag Erythromycin Base verabreicht wurde.

Es gibt keine Hinweise auf Teratogenität oder andere unerwünschte Wirkungen auf die Fortpflanzung bei weiblichen Ratten, welchen Erythromycin Base 350 mg/kg/Tag (7fache humane Dosis) vor und während der Paarung, während der Tragzeit und während der Entwöhnung über eine Magensonde verabreicht wurde. Es gibt jedoch keine ausreichenden und kontrollierten Studien bei Schwangeren. Da Ergebnisse aus Reproduktionsstu­dien an Tieren nicht immer auf den Menschen übertragen werden können, sollte dieses Arzneimittel in der Schwangerschaft nur verwendet werden, wenn es unbedingt erforderlich ist. Es liegen Berichte vor, dass Erythromycin die Plazentaschranke beim Menschen passiert, aber die fetalen Plasmaspiegel in der Regel gering sind.

6.    pharmazeutische angaben

6.1    liste der sonstigen bestandteile

Stickstoff als Schutzgas

6.2    inkompatibilitäten

Erythromycinlac­tobionat in Lösung verträgt sich – hauptsächlich aufgrund von pH-Ver-schiebungen – nicht mit ß-Lactam-Antibiotika, Aminoglykosiden, Tetrazyklinen, Chloramphenicol, Colistin, Aminophyllin, Barbituraten, Diphenylhydantoin, Heparin, Phenothia-zinen, Riboflavin (Vitamin B2), Vitamin B6 und Vitamin C. Erythrocin-i.v. darf daher nicht mit den genannten Wirkstoffen in einer Infusionslösung gemischt werden.

Der Zusatz anderer Lösungen, die den Bereich von pH 6 – 8 verändern, vermindert die Stabilität von Erythromycinlac­tobionat.

Achtung: Natriumchlorid-Lösungen oder andere Lösungen, die anorganische Salze enthalten, dürfen nicht zur Herstellung der Stammlösung (siehe 6.6. „Hinweise für Anwendung“) verwendet werden, da es zu einer Ausfällung kommen kann.

6.3    dauer der haltbarkeit

Erythrocin-i. v. 500 mg:

Die Dauer der Haltbarkeit im unversehrten Behältnis beträgt 3 Jahre.

Erythrocin-i. v. 1,0 g:

Die Dauer der Haltbarkeit im unversehrten Behältnis beträgt 3 Jahre.

Das Arzneimittel darf nach dem auf dem Etikett und dem Umkarton nach „Verwendbar bis“ angegebenen Verfalldatum nicht mehr verwendet werden. Das Verfalldatum bezieht sich auf den letzten Tag des Monats.

6.4    besondere vorsichtsmaßnahmen für die aufbewahrung

Nicht über 25ºC lagern.

6.5    art und inhalt des behältnisses

Erythrocin-i. v. 500 mg:

Packung mit 1 Durchstechflasche mit 744 mg Pulver zur Herstellung einer Infusionslösun­g (N1)

Klinikpackung mit 10 Durchstechflas­chen mit je 744 mg Pulver zur Herstellung einer Infusionslösung

Erythrocin-i. v. 1,0 g:

Packung mit 1 Durchstechflasche mit 1492,5 mg Pulver zur Herstellung einer Infusionslösun­g (N1)

Klinikpackung mit 10 Durchstechflas­chen mit je 1492,5 mg Pulver zur Herstellung einer Infusions-lösung

6.6    besondere vorsichtsmaßnahmen für die beseitigung und sonstige hinweise zur handhabung

Anleitung zur Herstellung einer Infusionslösung

Erythrocin-i. v. 500 mg:

Zubereitung der Stammlösung (2,5%ig):

In die Durchstechflasche sind 20 ml Wasser für Injektionszwecke (siehe auch unter 6.2 „Inkompatibilitäten“) einzubringen (entspricht einer Erythromycin-Konzentration von 25 mg/ml = 2,5%).

Diese Stammlösung darf unter keinen Umständen als Bolusinjektion appliziert werden.

Zubereitung der Infusionslösung:

Zur weiteren Verdünnung soll isotonische Natriumchlorid-Lösung verwendet werden. Um die Infusionslösung zuzubereiten, füllt man die Stammlösung mit isotonischer Natriumchlorid-Lösung (siehe auch unter 6.2 „Inkompatibilitäten“) auf 100 ml auf. Dies entspricht einer Wirkstoffkonzen­tration von ca. 0,5%. Zur Vermeidung venöser Reizerscheinungen sollten keine Konzentrationen über 1% verwendet werden.

Bei Verwendung von 5%iger Glucose-Lösung empfiehlt sich die Einstellung des pH-Wertes mit Natriumhydrogen­carbonat auf 7.

Aufbewahrungshin­weise Erythrocin-i.v. 500 mg:

Die chemische und physikalische Stabilität wurde für die 2,5%ige Stammlösung für bis zu 2 Wochen bei 5°C (Kühlschrank) sowie für bis zu 24 Stunden bei 25°C (Raumtemperatur) nachgewiesen.

Die chemische Stabilität wurde für die gebrauchsfertige Infusionslösung für bis zu 8 Stunden bei 25°C (Raumtemperatur) nachgewiesen.

Aus mikrobiologischer Sicht sollten sowohl die 2,5%ige Stammlösung als auch die gebrauchsfertige Infusionslösung unmittelbar nach ihrer Herstellung verwendet werden.

Wenn die Zubereitungen nicht sofort eingesetzt werden, ist der Anwender für die Dauer und die Bedingungen der Aufbewahrung verantwortlich.

Sofern die Herstellung der Zubereitungen nicht unter kontrollierten und validierten aseptischen Bedingungen erfolgt, sollten die 2,5%ige Stammlösung nicht länger als 24 Stunden und die gebrauchsfertige Infusionslösung nicht länger als 6 Stunden bei jeweils 2 bis 8°C aufbewahrt werden.

Erythrocin-i.v. 1,0 g:

Zubereitung der Stammlösung (5%ig):

In die Durchstechflasche sind 20 ml Wasser für Injektionszwecke (siehe auch unter 6.2 „Inkompatibilitäten“) einzubringen (entspricht einer Erythromycin-Konzentration von 50 mg/ml = 5%).

Diese Stammlösung darf unter keinen Umständen als Bolusinjektion appliziert werden.

Zubereitung der Infusionslösung:

Zur weiteren Verdünnung wird isotonische Natriumchlorid-Lösung empfohlen. Um die Infusionslösung zuzubereiten, füllt man die Stammlösung mit isotonischer Natriumchlorid-Lösung (siehe auch unter 6.2 „Inkompatibilitäten“) auf 250 bzw. 500 ml auf. Dies entspricht einer Wirkstoffkonzen­tration von ca. 0,4 bzw. 0,2%. Zur Vermeidung venöser Reizerscheinungen sollten Konzentrationen von über 1% nicht verwendet werden.

Aufbewahrungshin­weis Erythrocin-i.v. 1,0 g:

Die chemische und physikalische Stabilität wurde für die 5%ige Stammlösung für bis zu 2 Wochen bei 5°C (Kühlschrank) sowie für bis zu 24 Stunden bei 25°C (Raumtemperatur) nachgewiesen.

Die chemische Stabilität wurde für die gebrauchsfertige Infusionslösung für bis zu 8 Stunden bei 25°C (Raumtemperatur) nachgewiesen.

Aus mikrobiologischer Sicht sollten sowohl die 5%ige Stammlösung als auch die gebrauchsfertige Infusionslösung unmittelbar nach ihrer Herstellung verwendet werden. Wenn die Zubereitungen nicht sofort eingesetzt werden, ist der Anwender für die Dauer und die Bedingungen der Aufbewahrung verantwortlich.

Sofern die Herstellung der Zubereitungen nicht unter kontrollierten und validierten aseptischen Bedingungen erfolgt, sollten die 5%ige Stammlösung nicht länger als 24 Stunden und die gebrauchsfertige Infusionslösung nicht länger als 6 Stunden bei jeweils 2 bis 8°C aufbewahrt werden.

7.    inhaber der zulassung

Amdipharm Ltd.

Temple Chambers

3 Burlington Road

Dublin 4

Irland

Tel. Deutschland: 02129 53015–9101

8.  zulassungsnummern

Erythrocin-i. v. 500 mg:7663.00.00

Erythrocin-i.v. 1,0 g: 6262208.00.00

9.    datum der erteilung der zulassung / verlängerung der zulassung

Erythrocin-i.v. 500 mg: 22.12.1986

Erythrocin-i.v. 1,0 g: 08.04.2005