Erythromycin Panpharma 1000 mg Pulver zur Herstellung einer Infusionslösung - Zusammengefasste Informationen

Erythromycin Panpharma 1000 mg Pulver zur Herstellung einer Infusionslösung

2.    qualitative und quantitative zusammensetzung

Erythromycin 1 g

(als Erythromycinlac­tobionat)

Für 1 Durchstechflasche

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.

3.    darreichungsform

Weißes bzw. leicht gelbliches, hygroskopisches Pulver zur Herstellung einer Infusionslösung

4.    klinische angaben

4.1    anwendungsgebiete

Erythromycin Panpharma 1000 mg ist für die Behandlung der folgenden angemessen diagnostizierten bakteriellen Infektionen, die durch empfindliche Erregerstämme (siehe Abschnitt 5.1) verursacht werden, bei Erwachsenen und Kindern indiziert, wenn eine orale Gabe nicht möglich oder unzureichend ist.

– Bindehautentzündun­g,

– Lungenentzündung, verursacht durch atypische Erreger,

– Keuchhusten,

– urogenitale Infektionen,

– schwere Gastroenteritis,

– Diphtherie,

– Lymphogranuloma venereum.

Erythromycin ist darüber hinaus für die Behandlung der folgenden Infektionen bei Patienten mit einer Überempfindlichkeit gegenüber Beta-Laktamen indiziert bzw. in den Fällen, in denen Beta-Laktame aus anderen Gründen nicht geeignet sind: – Otitis media in schweren Fällen,

– ambulant erworbene Pneumonie (siehe Abschnitt 4.4),

– Haut- und Weichgewebein­fektionen,

– akute bakterielle Exazerbation einer chronischen Bronchitis.

Die offiziellen Leitlinien zur angemessenen Verwendung von antimikrobiellen Mitteln sollten berücksichtigt werden.

4.2    dosierung und art der anwendung

Die intravenöse Therapie muss zum geeigneten Zeitpunkt durch eine orale Anwendung ersetzt werden.

Dosierung

Erwachsene und Kinder ab 12 Jahren bzw. mit einem Gewicht > 40 kg

Die übliche Dosis beträgt 1 bis 2 g pro Tag entsprechend 25 mg/kg/Tag in aufgeteilten Dosen (im Allgemeinen 3–4 Einzeldosen)

Schwere Infektionen

Die Dosierung kann bei schweren Infektionen auf bis zu 4 g pro Tag entsprechend

50 mg/kg/Tag erhöht werden.

Die maximale Tagesdosis beträgt 4 g.

Kinder bis 12 Jahre bzw. mit einem Gewicht ≤ 40 kg

1 Monat bis 12 Jahre: Die Tagesdosis für Kleinkinder und Kinder bis 12 Jahre beträgt für die meisten Infektionen 15 – 20 mg Erythromycin/kg Körpergewicht und wird auf 3 – 4 Einzeldosen aufgeteilt. Diese Dosis kann bei entsprechender Indikation verdoppelt werden.

Reife Neugeborene (Geburt bis 1 Monat alt)

10 – 15 mg/kg/Tag auf 3 Einzeldosen verteilt

Nierenfunktion­sstörung/Leber­funktionsstörung

Patienten mit einer beeinträchtigten Leberfunktion

Bei Vorliegen einer normalen Leberfunktion wird Erythromycin in der Leber konzentriert und über die Galle ausgeschieden. Auch wenn die Auswirkungen einer Leberfunktion­sstörung auf die Ausscheidung von Erythromycin und seine Halbwertszeit bei solchen Patienten unbekannt ist, sollte bei der Verordnung des Antibiotikums in solchen Fällen Vorsicht geboten sein, insbesondere wenn Patienten mit einer akuten Leberinsuffizienz hohe Dosen Erythromycin erhalten. In diesem Fall ist eine Überwachung der Serumspiegel und eine Reduzierung der Dosierung erforderlich.

Patienten mit einer beeinträchtigten Nierenfunktion

Der geringe Anteil der Ausscheidung über die Nieren würde nahelegen, dass eine Dosierungsmodi­fizierung bei Patienten mit einer eingeschränkten Nierenfunktion (leicht bzw. mittelschwer beeinträchtigte Nierenfunktion mit Kreatinin-Clearance > 10 ml/min) nicht erforderlich sein könnte.

Bei Patienten mit moderaten bis schweren Nierenfunktion­sstörungen wurde jedoch eine Toxizität berichtet; eine Anpassung der Dosierung kann in diesen Fällen geboten sein:

– Die Verabreichung von Dosen ≥ 4 g/Tag kann die Gefahr eines Erythromycin-verursachten

Hörverlustes bei älteren Patienten, insbesondere bei Patienten mit einer reduzierten Nieren- bzw. Leberfunktion, erhöhen.

– Bei einer mittelschweren bis starken Beeinträchtigung der Nierenfunktion (mit einem

Serum-Kreatinin von 2,0 mg/dl, Nierenversagen mit Anurie) beträgt die maximale Tagesdosis für Heranwachsende ab 14 Jahren sowie Erwachsene (mit einem Körpergewicht > 50 kg) 2 g Erythromycin pro Tag.

– Bei Patienten mit einer schweren Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance < 10 ml/min)

muss die Erythromycin-Dosis auf 50 % bis 75 % der normalen Dosis reduziert werden, die entsprechend den üblichen Behandlungsschemata zu verabreichen ist. Die maximale Tagesdosis darf 2 g nicht überschreiten.

Erythromycin wird nicht durch Hämo- bzw. Peritonealdialyse ausgeschieden. Bei Patienten, die eine regelmäßige Dialysebehandlung erhalten, wird eine zusätzliche Dosis daher nicht empfohlen.

Ältere Menschen

Die Dosierung für Erwachsene ist mit Vorsicht zu verwenden. Bei älteren Patienten, insbesondere bei solchen mit einer reduzierten Nieren- bzw. Leberfunktion, kann eine erhöhte Gefahr der Entwicklung eines Erythromycin-verursachten Hörverlustes bei einer Gabe von Erythromycin-Dosen ab 4 g/Tag bestehen.

Art der Anwendung

Vorsichtshinweise zur Handhabung bzw. Gabe des Arzneimittels

Anweisungen zur Rekonstitution des Arzneimittels vor der Anwendung siehe Abschnitt 6.6.

Erythromycin kann als kontinuierliche oder intermittierende Infusion verabreicht werden.

Die Infusion sollte über einen Zeitraum von 60 Minuten verabreicht werden, da bei einer schnellen Infusion eine größere Wahrscheinlichkeit eines Auftretens von lokalen Reizwirkungen sowie einer Verlängerung des QT-Intervalls, Arrhythmien oder Hypotonie besteht. Bei Patienten mit entsprechenden Risikofaktoren bzw. vorherigen Anzeichen von Herzrhythmusstörun­gen sollte eine längere Infusionsdauer angestrebt werden. Es sollten nicht weniger als 200 ml Verdünnungsmittel für die Zubereitung von intermittierenden i. v. Lösungen verwendet werden, um eine venöse Reizung zu minimieren.

Die Erythromycin-Konzentration sollte 5 mg pro ml nicht überschreiten; es wird eine Erythromycin-Konzentration von 1 mg/ml (0,1 %ige Lösung) empfohlen.

Erythromycin darf nur intravenös verabreicht werden. Eine interarterielle Injektion ist strengstens kontraindiziert. Sie kann zu Angiospasmen mit Ischämie führen. Eine intramuskuläre Gabe sowie eine i. v. Bolusinjektion sind ebenfalls kontraindiziert.

Die intravenöse Therapie sollte nach 2 bis 7 Tagen durch eine orale Anwendung ersetzt werden. Im Interesse einer nachhaltig erfolgreichen Behandlung sollte Erythromycin für weitere 2 bis 3 Tage nach Abklingen der Symptome angewendet werden.

4.3    gegenanzeigen

Patienten mit einer bekannten Überempfindlichkeit gegen Erythromycin, andere MakrolidAntibiotika oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile.

Begleittherapie mit Astemizol, Terfenadin, Disopyramid, Cisaprid, Pimozid, Mutterkornalka­loiden (wie z. B. Ergotamin und Dihydroergotamin), Simvastatin, Atorvastatin oder Lovastatin.

Patienten mit einer schweren Leberfunktion­sstörung, oder Patienten mit schwerer dekompensierter Herzinsuffizienz (NYHA IV).

Erythromycin sollte nicht bei Patienten angewendet werden, die bereits eine QT-Verlängerung (angeborene oder dokumentierte erworbene QT-Verlängerung) oder ventrikuläre Arrhythmien einschließlich Torsade de Pointes aufweisen (siehe Abschnitt 4.4 und 4.5).

Erythromycin sollte nicht bei Patienten mit Elektrolytstörungen angewendet werden (Hypokaliämie, Hypomagnesiämie aufgrund des Risikos der Verlängerung des QT-Intervalls). Gleichzeitige Anwendung mit Medikamenten, die gleichermaßen zu einer Verlängerung des QT-Intervalls führen können, wie z. B. Antiarrhythmika der Klassen IA und III, bestimmte Neuroleptika, tri- und tetrazyklische Antidepressiva, Arsentrioxid, Methadon und Budipin, bestimmte Fluorchinolone, das Antimykotikum Imidazol sowie Malariamittel wie i.v. Pentamidin.

4.4    besondere warnhinweise und vorsichtsmaßnahmen für die anwendung

Eine Kombination von Erythromycin mit folgenden Arzneimitteln wird generell nicht empfohlen: Alfuzosin, dopaminerge Roggen-Mutterkornalka­loide, Buspiron, Carbamazepin, Ciclosporin, Colchicin, Disopyramid, Ebastin, Halofantrin, Lumefantrin, Tacrolimus, Theophyllin, Tolterodin, Triazolam.

Kardiovaskuläre Ereignisse

Eine Verlängerung des QT-Intervalls, welche die Wirkungen auf die Repolarisation des Herzens widerspiegelt und ein Risiko von kardialen Arrhythmien und Torsade de Pointes mit sich bringt, wurde bei Patienten beobachtet, die mit Makroliden einschließlich Erythromycin behandelt wurden (siehe Abschnitt 4.3, 4.5 und 4.8).

Es wurden Todesfälle gemeldet.

Erythromycin sollte in folgenden Fällen mit Vorsicht angewendet werden:

Patienten mit koronarer Herzkrankheit, schwerer Herzinsuffizienz, Reizleitungsstörun­gen oder klinisch relevanter Bradykardie.

Patienten, die gleichzeitig andere Arzneimittel einnehmen, die mit einer QT-Verlängerung assoziiert sind (siehe Abschnitt 4.3 und 4.5).

Ältere Patienten können empfindlicher auf medikamentenbe­dingte Wirkungen auf das QT-Intervall reagieren (siehe Abschnitt 4.8).

Epidemiologische Studien, die das Risiko von kardiovaskulären Nebenwirkungen bei Makroliden untersucht haben, haben unterschiedliche Ergebnisse gezeigt. Einige Beobachtungsstudien haben ein seltenes, kurzfristiges Risiko von Arrhythmien, Myokardinfarkt und kardiovaskulärer Mortalität in Verbindung mit Makroliden einschließlich Erythromycin identifiziert. Bei der Verschreibung von Erythromycin sollten diese Ergebnisse gegen die Behandlungsvorteile abgewogen werden.

Geeignete Laboruntersuchun­gen, einschließlich falls erforderlich Elektrolytanalysen, sind durchzuführen, wenn Risikofaktoren für Elektrolytstörungen vorliegen, wie z. B. Gabe von Diuretika oder Laxanzien, Erbrechen, Durchfall, Insulineinsatz in Notfallsituationen, Nierenerkrankungen oder Anorexie, da Elektrolytstörungen die Wahrscheinlichkeit von Arrhythmien steigern.

Überempfindlichke­itsreaktionen

Während der Behandlung mit Erythromycin können schwerwiegende, lebensbedrohliche allergische Reaktionen wie z. B. schwere Hauterkrankungen wie Nesselausschlag, Erythema multiforme exsudativum, Stevens-Johnson-Syndrom oder toxische epidermale Nekrolyse (insbesondere bei Kindern jeden Alters), Angioödeme oder Anaphylaxie auftreten. Bei längerer Anwendung kann eine Superinfektion auftreten, die zu einer Überbesiedlung mit nicht empfindlichen Organismen führt.

Mit Kortikosteroiden oder Kortikotropinen behandelte Patienten

Bei der Gabe parenteraler Flüssigkeiten, insbesondere solcher, die Natriumionen enthalten, an Patienten, die Kortikosteroide oder Kortikotropine erhalten, ist besondere Vorsicht geboten.

Myasthenia gravis

Es wurde berichtet, dass Erythromycin die Symptome einer Myasthenia gravis verschlimmern kann, wodurch eine lebensbedrohliche Schwächung der Atmungsmuskulatur entstehen kann. Bei jedwedem Anzeichen von Atemnot sollten angemessene Gegenmaßnahmen ergriffen werden (siehe Abschnitt 4.8).

Pneumonie

Im Falle einer Pneumonie aufgrund von Streptococcus pneumoniae sollte Erythromycin nur bei Patienten mit einer Überempfindlichkeit gegenüber Beta-Laktamen bzw. in den Fällen, in denen Beta-Laktame aus anderen Gründen nicht geeignet sind, angewendet werden. Sonst kann

Erythromycin als Primärtherapie nur bei Pneumonie eingesetzt werden, die durch atypische Erreger verursacht wurde.

Clostridium difficile -assoziierte Diarrhö (CDAD)/ pseudomembranöse Kolitis

Wie bei anderen Breitbandanti­biotika wurden auch für Erythromycin selten Fälle von pseudomembranöser Kolitis mit unterschiedlichen Schweregraden von leichtem Durchfall bis hin zu einer lebensbedrohlichen Kolitis berichtet.

Praktisch sämtliche Antibiotika, einschließlich Erythromycin, stehen im Zusammenhang mit Clostridioides difficile -assoziierter Diarrhö (CDAD).

CDAD kann bis zwei Monate nach einer Behandlung mit Erythromycin als leichte Diarrhö bis hin zu einer tödlich verlaufenden Kolitis auftreten. In diesem Fall sollte eine Beendigung der Behandlung, abhängig von der Indikation, in Erwägung gezogen und, falls erforderlich, eine geeignete Behandlung begonnen werden (z. B. Gabe spezieller Antibiotika/che­motherapeutis­cher Mittel, deren Wirksamkeit klinisch nachgewiesen wurde).

Arzneimittel, die die Peristaltik hemmen, sind im Fall von pseudomembranöser Kolitis kontraindiziert.

Kinder und Jugendliche

Es gibt Berichte über infantile hypertrophe Pylorusstenose (Infantile Hypertrophic Pyloric Stenosis, IHPS) bei Säuglingen nach Behandlung mit Erythromycin. Epidemiologische Studien, die Daten aus Metaanalysen enthalten, deuten auf eine 2– bis 3-fache Erhöhung des Risikos von IHPS nach Erythromycin-Exposition in der frühesten Kindheit hin. Dieses Risiko ist am höchsten, wenn die Erythromycin-Exposition in den ersten 14 Lebenstagen stattfindet. Verfügbare Daten deuten auf ein Risiko von 2,6 % (95%-KI: 1,5–4,2 %) nach Erythromycin-Exposition während dieses Zeitraums hin. Das Risiko von IHPS in der Gesamtbevölkerung liegt bei 0,1–0,2 %. Da Erythromycin zur Behandlung von Erkrankungen bei Säuglingen mit erheblicher Mortalität und Morbidität (wie etwa Infektionen mit Keuchhusten oder Chlamydia trachomatis ) angewendet wird, muss der Vorteil der Behandlung mit Erythromycin gegen das mögliche Risiko der Entstehung von IHPS abgewogen werden. Patienten oder ihre Eltern sollten angewiesen werden, sich an ihren Arzt zu wenden, wenn es bei der Ernährung zu Erbrechen oder Reizbarkeit kommt.

Ebenso wie bei anderen Makroliden wurden seltene schwerwiegende allergische Reaktionen, einschließlich der akuten generalisierten exanthematischen Pustulose (AGEP), berichtet. Bei Auftreten einer allergischen Reaktion sollte das Arzneimittel abgesetzt und eine geeignete Behandlung eingeleitet werden. Mediziner sollten sich bewusst sein, dass es bei Absetzen der symptomatischen Behandlung zu einem Wiederauftreten der allergischen Symptomatik kommen kann.

4.5    wechselwirkungen mit anderen arzneimitteln und sonstige wechselwirkungen

Wirkung von Erythromycin auf andere Arzneimittel

Erythromycin ist ein CYP3A4-Hemmer sowie Hemmer des Transportproteins P-Glykoprotein. Das Ausmaß der Hemmung bei unterschiedlichen CYP3A4-Substraten ist schwer vorherzusagen.

Erythromycin sollte daher nicht während der Behandlung mit CYP3A4-Substraten verwendet werden, wenn nicht die Plasmakonzentra­tionen, Wirkungen und Nebenwirkungen des Substrats engmaschig überwacht werden können. Eine Dosisreduzierung anderer Arzneimittel, die durch CYP3A4 metabolisiert werden, kann erforderlich sein; eine Kombination mit Erythromycin sollte mit Vorsicht erfolgen (z. B. Acenocoumarol, Alfentanil, Bromocriptin, Cilostazol, Ciclosporin, Hexobarbital, Colchicin, Methylprednisolon, Midazolam, Omeprazol, Tacrolimus, Valproat, Vinblastin, Antimykotika wie Fluconazol, Ketoconazol und Itraconazol). Alternativ sollte die Behandlung mit CYP3A4-Substraten während der Behandlung mit Erythromycin unterbrochen werden.

QT-Intervall verlängernde Arzneimittel

Erythromycin beeinflusst den Metabolismus von Terfenadin, Astemizol und Pimozid während einer zeitgleichen Behandlung. In seltenen Fällen wurden schwere, möglicherweise tödliche kardiovaskuläre Ereignisse wie z. B. Herzstillstand, Torsade de Pointes und andere ventrikuläre Arrhythmien beobachtet, daher ist eine zeitgleiche Gabe dieser Arzneimittel kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).

Bei Patienten, die Erythromycin und Cisaprid zeitgleich erhielten, wurden erhöhte Cisaprid-Spiegel berichtet. Dies kann zu einer QT-Verlängerung sowie Herzrhythmusstörun­gen einschließlich ventrikulärer Tachykardie, Kammerflimmern und Torsade de Pointes führen. Ähnliche Wirkungen wurden bei gleichzeitiger Gabe von Disopyramid und Erythromycin beobachtet und sind auch bei Patienten zu erwarten, die Astemizol oder Pimozid einnehmen. Eine gleichzeitige Gabe mit Astemizol, Cisaprid, Disopyramid und Pimozid ist kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).

Erythromycin kann den Chinidin-Metabolismus hemmen, was zu einer 40%igen Steigerung der Cmax bei gesunden Freiwilligen führte. Es liegen Fallberichte über erhöhte

Plasmakonzentra­tionen und Torsade de Pointes vor. Im Falle einer zeitgleichen Behandlung mit Erythromycin sollten die Chinidin-Plasmaspiegel kontrolliert werden.

Vorsicht ist geboten, wenn Erythromycin bei Patienten angewendet wird, die mit anderen Arzneimitteln behandelt werden, die das QT-Intervall verlängern können (siehe Abschnitt 4.4).

Sildenafil

Vorhandene Daten legen nahe, dass Eythromycin den Sildenafil-Metabolismus hemmt. Es sollte eine Anfangsdosis von 25 mg Sildenafil in Erwägung gezogen werden.

Benzodiazepine

Es wurde berichtet, dass Erythromycin die Ausscheidung von Triazolam, Alprazolam, Clozapin und verwandten Benzodiazepinen verringert und daher die pharmakologische Wirkung dieser Arzneimittel steigert. Bei gesunden Freiwilligen, die mit Erythromycin vorbehandelt wurden, erfolgt die Resorption von Zopiclon schneller, wodurch sich höhere Plasmakonzentra­tionen und eine stärker ausgeprägte hypnotische Wirkung im Vergleich zu den Kontrollgruppen ergeben.

Theophyllin

Eine zeitgleiche Behandlung mit Erythromycin und hohen Dosen von Theophyllin kann zu erhöhten Theophyllin-Plasmaspiegeln und einer potenziellen Theophyllin-Toxizität, wahrscheinlich aufgrund der Metabolismus-Hemmung, führen. Im Falle einer zeitgleichen Behandlung sollten die Theophyllin-Plasmaspiegel kontrolliert werden, um toxische Plasmaspiegel zu vermeiden (Dosisreduzierung). Die Erythromycin-Plasmakonzentra­tionen können reduziert werden, wenn orales Erythromycin zusammen mit Theophyllin gegeben wird, was möglicherweise zu subtherapeutischen Erythromycin-Spiegeln führt.

Orale Antikoagulanzien

Es gibt Berichte über erhöhte gerinnungshemmende Wirkungen, wenn Erythromycin und orale Antikoagulanzien (z. B. Warfarin, Rivaroxaban) gleichzeitig angewendet werden.

Fexofenadin

Bei gleichzeitiger Behandlung mit Erythromycin und Fexofenadin erhöhen sich die Plasmakonzentra­tionen von Fexofenadin auf das 2– bis 3-fache, wahrscheinlich aufgrund der erhöhten Resorption.

Statine

Erythromycin hemmt den Metabolismus verschiedener HMG-CoA-Reduktase-Hemmer, was zu erhöhten Plasmakonzentra­tionen dieser Arzneimittel führen kann. Erythromycin erhöht ferner die Plasmakonzentra­tionen von Simvastatin-Säure (5-fach). Selten wurden Fälle von Rhabdomyolyse in Verbindung mit erhöhten Plasmaspiegeln während einer zeitgleichen

Behandlung mit Clarithromycin und Lovastatin oder Simvastatin berichtet. Erythromycin darf nicht zeitgleich mit Simvastatin, Atorvastatin oder Lovastatin angewendet werden. Die Behandlung mit diesen Arzneimitteln muss während der Behandlung mit Erythromycin unterbrochen werden.

Mutterkornalka­loide (z. B. Ergotamin und Dihydroergotamin)

Es gibt Fallberichte über klinischen Ergotismus, der durch Vasospasmen und Ischämie im ZNS, den Extremitäten und anderen Geweben aufgrund erhöhter Plasmaspiegel der Mutterkornalkaloide während einer zeitgleichen Behandlung mit Makrolidantibiotika gekennzeichnet ist. Die Kombination ist kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).

Digoxin

Eine zeitgleiche Behandlung mit Erythromycin und Digoxin kann zu erhöhten DigoxinPlasmas­piegeln führen. Eine Kontrolle der Plasmaspiegel sollte zu Beginn und bei Beendigung einer Erythromycin-Behandlung in Erwägung gezogen werden. Eine Dosisanpassung kann erforderlich sein.

Hypotonie, Bradyarrhythmie und Laktatazidose wurden bei Patienten beobachtet, die gleichzeitig mit dem Calciumkanalblocker Verapamil behandelt wurden.

Auswirkungen anderer Arzneimittel auf die Pharmakokinetik von Erythromycin Erythromycin wird durch CYP3A4 metabolisiert. Somit können starke Hemmer dieses Enzyms den Erythromycin-Metabolismus hemmen, wodurch sich in der Folge erhöhte Plasmaspiegel ergeben.

CYP3A4 induzierende Arzneimittel (wie beispielsweise Rifampicin, Phenytoin, Carbamazepin, Phenobarbital, Johanniskraut (Hypericum perforatum )) können den Erythromycin-Metabolismus induzieren. Dies kann zu subtherapeutischen Erythromycin-Spiegeln und folglich zu einer Wirkungsreduzierung führen. Diese Induktion nimmt allmählich über einen Zeitraum von 2 Wochen nach Unterbrechung der Behandlung mit CYP3A4-Induktoren ab. Erythromycin sollte nicht während einer Behandlung mit CYP3A4-Induktoren und in den 2 Wochen nach der Unterbrechung einer solchen Therapie verwendet werden.

Cimetidin kann den Erythromycin-Metabolismus hemmen, wodurch sich in der Folge erhöhte Plasmaspiegel ergeben.

Während einer zeitgleichen Behandlung mit Erythromycin und Proteasehemmern wurde eine Hemmung des Erythromycin-Metabolismus beobachtet.

4.6    fertilität, schwangerschaft und stillzeit

Schwangerschaft

Es liegen keine tierexperimentellen Studien zu reproduktionsto­xischen Effekten von Erythromycin vor. Allerdings wurde in Untersuchungen zu anderen Makrolidantibi­otika, die ähnlich wie Erythromycin potente hERG-Kanal-Blocker sind, ein Absterben des Embryos sowie Fehlbildungen, einschließlich kardiovaskulärer Fehlbildungen und Gaumenspalten, beobachtet. In Untersuchungen zu den zugrunde liegenden Mechanismen zeigte sich, dass hERG-Kanal-Blocker beim Ungeborenen kardiovaskuläre Fehlbildungen und ein Absterben des Embryos durch Induktion von Arrhythmien verursachen können.

Hinreichend kontrollierte Studien zur Anwendung in der Schwangerschaft liegen nicht vor. Erythromycin sollte bei Schwangeren nur dann angewendet werden, wenn der erwartete Nutzen die möglichen Risiken überwiegt. In Beobachtungsstudien am Menschen wurden kardiovaskuläre Veränderungen berichtet, wenn Schwangere während der Frühschwangerschaft erythromycinhaltige Arzneimittel einnahmen.

Erythromycin passiert die Plazenta; die fetalen Plasmaspiegel erreichen etwa 5–20 Prozent der mütterlichen Konzentrationen. Ob sich daraus Risiken ableiten, wurde bislang nicht geklärt.

Stillzeit

Erythromycin sollte in der Stillzeit nur angewendet werden, wenn der erwartete Nutzen die möglichen Risiken überwiegt. Bei stillenden Frauen geht Erythromycin in Mengen von 0,5 bis 6,2 μg/ml in die Muttermilch über. Für diese Konzentrationen sind keine Gesundheitsschädi­gungen bekannt. Der Wirkstoff geht zu etwa 50 % in die Muttermilch über und kann beim Säugling Magen-Darm-Störungen, aber möglicherweise auch die Ausbildung einer Pylorusstenose verursachen. Weiterhin ist eine Sensibilisierung oder eine Sprosspilzbesi­edlung möglich.

Vor einer Anwendung in der Stillzeit müssen daher Nutzen und Risiko sorgfältig gegeneinander abgewogen werden.

Fertilität

Es sind keine Daten zu den Auswirkungen von Erythromycin auf die Fertilität beim Menschen vorhanden. Tierversuche zeigten, dass Erythromycin keine fruchtschädigenden Wirkungen aufweist.

4.7    auswirkungen auf die verkehrstüchtigkeit und die fähigkeit zum bedienen von maschinen

Das Auftreten von Nebenwirkungen von Erythromycin kann die Verkehrstüchtigkeit und Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen beeinträchtigen.

Die bisherigen Daten zeigen, dass Erythromycin einen vernachlässigbaren Einfluss auf die Konzentration­sfähigkeit und das Reaktionsvermögen hat.

4.8    nebenwirkungen

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

Das nachfolgend dargestellte Nebenwirkungsprofil basiert auf nach dem Inverkehrbringen gemachten Erfahrungen. Bei den am häufigsten berichteten Nebenwirkungen handelte es sich um meist nur leicht ausgeprägte Magen-Darm-Erkrankungen in Form von Anorexie, Würgen, Erbrechen, Bauchschmerzen, Übelkeit, Blähungen, Unwohlsein, Krämpfen, weichem Stuhlgang oder Durchfall.

Tabellarische Zusammenfassung der Nebenwirkungen

Die Nebenwirkungen aus Erfahrungen nach dem Inverkehrbringen sind in der nachfolgenden Tabelle nach Systemorganklasse und Häufigkeit aufgeführt. Die Häufigkeiten sind wie folgt definiert: Sehr häufig (≥ 1/10), häufig (≥ 1/100, < 1/10), gelegentlich (≥ 1/1 000, < 1/100), selten (≥ 1/10 000, < 1/1 000), sehr selten (< 1/10 000), nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

Kinder und Jugendliche

Erbrechen bzw. Reizbarkeit in Verbindung mit Mahlzeiten bei Kleinkindern. Nach der Behandlung von Kleinkindern mit Erythromycin sind Fälle von infantiler hypertropher Pylorusstenose (Infantile Hypertrophic Pyloric Stenosis/IHPS) aufgetreten.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung dem Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinproduk­te, Abt.

Pharmakovigilanz, Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3, D-53175 Bonn, Website: anzuzeigen.

4.9 Überdosierung

Die Toxizität ist gering. Im Zusammenhang mit einer Überdosierung können Ototoxizität, Hörverlust, Cholestase, ventrikuläre Arrhythmien, starke Übelkeit, Erbrechen und Diarrhö auftreten. Diese Symptome sind üblicherweise reversibel und klingen wieder ab, sobald die Behandlung mit Erythromycin unterbrochen wird. Abgesehen von allgemeinen unterstützenden Maßnahmen wird keine spezifische Behandlung vorgeschlagen. Im Falle einer Überdosierung sollte die Behandlung mit Erythromycin je nach Symptomen ausgesetzt oder abgebrochen werden. Erythromycin lässt sich nicht durch Hämo- bzw. Peritonealdialyse ausleiten.

5  pharmakologische eigenschaften

5.1  pharmakodynamische eigenschaften

Pharmakothera­peutische Gruppe: ANTIBIOTIKA ZUR SYSTEMISCHEN ANWENDUNG, ATC-Code: J01FA01

Erythromycin ist ein semi-synthetisches Makrolid mit einem 14-gliedrigen Laktonring.

Wirkmechanismus

Erythromycin übt seine antimikrobielle Wirkung aus, indem es an die 50S ribosomale Untereinheit empfindlicher Mikroorganismen bindet und die Proteinsynthese hemmt. Erythromycin bindet nicht an die Zytoplasmamembran der Wirtszellen. Dies ist eine mögliche Erklärung für seine geringe Toxizität und seinen Sicherheitsstan­dard.

Erythromycin ist in Abhängigkeit von seiner Konzentration und der Art des Erregers bakteriostatisch und bakterizid. Es hemmt die Proteinsynthese durch die Bindung an die ribosomalen Untereinheiten, durch die Hemmung der Translokation der Aminoacyl-Transfer-RNA und die Hemmung der Polypeptid-Synthese, ohne eine Veränderung im Nukleinsäurezyklus zu verursachen.

Erythromycin ist gewöhnlich sowohl in vitro als auch bei klinischen Infektionen gegen die meisten Stämme der folgenden Bakterien aktiv.

Resistenz:

Bekannte Resistenzmecha­nismen bei Krankheitserregern, die für die Indikationen relevant sind:

– Effluxmechanismen können zu einer Makrolidresistenz führen. Eine Erythromycin-Resistenz

kann durch Erhöhung der Anzahl an Effluxpumpen in der Zytoplasmamembran hervorgerufen werden, von der ausschließlich die 14– und 15-gliedrigen Makrolide (sogenannter M-Phänotyp) betroffen sind.

– Methylierung der ribosomalen Bindungsstellen. Die Affinität zur Zielstruktur lässt sich

durch die Methylierung der 23S-rRNS reduzieren, wodurch es zur Resistenz gegenüber Makroliden (M), Lincosamiden (L) und Streptograminen der Gruppe B (SB) (sogenannter MLSB-Phänotyp) kommt.

– Die enzymatische Inaktivierung von Makroliden ist nur von geringer klinischer Bedeutung.

Es besteht eine vollständige Kreuzresistenz beim M-Phänotyp von Erythromycin mit Clarithromycin, Roxithromycin und Azithromycin. Für den MLSs-Phänotyp besteht eine zusätzliche Kreuzresistenz gegenüber Clindamycin und Streptogramin B. Es besteht eine partielle Kreuzresistenz gegenüber dem 16-gliedrigen Makrolid Spiramycin.

Grenzwerte für Empfindlichke­itstests:

Erythromycin wird mittels der üblichen Verdünnungsreihen für Erythromycin getestet. Als Ergebnis wurden minimale hemmende Konzentrationen (MHK) für empfindliche und resistente Bakterien identifiziert. Die empfohlenen EUCAST (European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing) MHK-Grenzwerte für Erythromycin werden in der nachfolgenden Tabelle für MHK-Tests (mg/l) dargestellt:

EUCAST klinische MHK-Grenzwerte für Erythromycin (Version 9.0, gültig ab 1.1.2019):

1) Die klinische Wirksamkeit von Makroliden bei Haemophilus influenzae-Infektionen der oberen Atemwege ist aufgrund der hohen Spontanheilun­gsraten nicht eindeutig belegt. Sollte es notwendig sein, ein Makrolid gegen diese Spezies zu testen, sind die epidemiologischen Cut-Off-Werte (ECOFFS) zu verwenden, um Stämme mit erworbener Resistenz zu erkennen. Der ECOFF für Erythromycin beträgt 16 mg/l.

* „IE“ gibt an, dass es keinen ausreichenden Nachweis (insufficient evidence) dafür gibt, dass die fragliche Spezies ein gutes Ziel für die Therapie mit dem Arzneimittel ist. Eine MHK mit einer Anmerkung, jedoch ohne eine begleitende Kategorisierung als S, I oder R kann angegeben werden.

Die Verbreitung einer erworbenen Resistenz kann geografisch und mit der Zeit bei ausgewählten Spezies variieren, während lokale Informationen zur Resistenz wünschenswert sind, insbesondere bei der Behandlung schwerer Infektionen. Falls erforderlich, sollte eine fachliche Beratung eingeholt werden, wenn die lokale Verbreitung der Resistenz bekannt und die Wirksamkeit des Mittels bei zumindest einigen Infektionsarten fraglich ist.

Üblicherweise empfindliche Spezies:

Aerobe grampositive Bakterien

Corynebacterium diphtheriae

Corynebacterium minutissimum

Streptococcus pyogenes

Aerobe gramnegative Bakterien

Bordetella pertussis

Campylobacter jejuni

Moraxella catarrhalis

Andere Bakterien

Chlamydia trachomatis

Chlamydia pneumoniae

Chlamydia psittaci

Legionella pneumophila

Mycoplasma pneumoniae

Spezies, bei denen eine erworbene Resistenz ein Problem sein könnte:

Aerobe grampositive Bakterien

Staphylococcus aureus (Methicillin-empfindlich)

Streptococcus pneumoniae

Aerobe gramnegative Bakterien

Haemophilus influenzae

Andere Bakterien

Treponema pallidum

Von Natur aus resistente Spezies:

Aerobe gramnegative Bakterien

Escherichia coli

Klebsiella spp.

Pseudomonas aeruginosa

Aerobe grampositive Bakterien

Staphylococcus aureus (Methicillin-resistent)+

5.2    Pharmakokinetische Eigenschaften

Verteilung

Das scheinbare Verteilungsvolumen von Erythromycin beträgt bei normalen Personen ca. 45 % des Körpergewichts. Dieses große Verteilungsvolumen stimmt mit der umfangreichen Gewebedurchdringung von Erythromycin überein.

Erythromycin breitet sich leicht in den meisten Körperflüssig­keiten, mit Ausnahme der Rückenmarksflüssig­keit, aus. Allerdings treten im Fall einer Hirnhautentzündung höhere Konzentrationen au­f.

Biotransformation

Bei Kaninchen-Mikrosomen-Studien wurde gezeigt, dass Erythromycin zu Des-N-methyl-Erythromycin und Formaldehyd demethyliert wurde.

Elimination

Bei Vorliegen einer normalen Leberfunktion wird Erythromycin in der Leber konzentriert und über die Galle ausgeschieden; die Auswirkungen einer Leberfunktion­sstörung auf die Ausscheidung von Erythromycin über die Leber sind unbekannt.

Zwischen 12 % und 15 % des intravenös verabreichten Erythromycins werden in aktiver Form über den Urin ausgeschieden.

Das Arzneimittel wird ebenfalls über die Fäzes ausgeschieden.

Pharmakokinetis­che/pharmakody­namische Zusammenhänge

Die Plasma-Eliminationshal­bwertszeit bei Patienten mit normaler Nierenfunktion liegt bei ca.

2 Stunden. Bei einer schweren Beeinträchtigung der Nierenfunktion kann sich die Halbwertszeit auf 4 bis 7 Stunden verlängern.

5.3  Präklinische Daten zur Sicherheit

Die akute und chronische orale Toxizität von Erythromycin ist gering.

Es gibt keine bestätigten Hinweise auf Teratogenität oder andere unerwünschte Wirkungen auf die Fortpflanzung bei weiblichen Ratten, welchen Erythromycin-Base 350 mg/kg/Tag (siebenfache humane Dosis) vor und während der Paarung, während der Tragzeit und während der Entwöhnung über Magensonde verabreicht wurde.

Keine Hinweise auf Teratogenität oder Embryotoxizität wurden beobachtet, wenn trächtigen Ratten und Mäusen 700 mg/kg/Tag (14-fache humane Dosis) und trächtigen Kaninchen 125 mg/kg/Tag (2,5-fache humane Dosis) Erythromycin-Base über Magensonde verabreicht wurde.

Eine leichte Reduktion des Geburtsgewichts wurde festgestellt, wenn weiblichen Ratten vor und während der Paarung sowie während der Trag- und Säugezeit hohe orale Dosen von

700 mg/kg/Tag Erythromycin-Base erhielten. Das Gewicht der Nachkommen war zum Zeitpunkt der Entwöhnung jedoch wieder vergleichbar mit dem Gewicht der Nachkommen aus der Kontrollgruppe. Bei dieser Dosis konnten keine Hinweise auf Teratogenität oder unerwünschte

Wirkungen auf die Fortpflanzung beobachtet werden. Fand die Verabreichung von 700 mg/kg/Tag (14-fache humane Dosis) während der späten Tragzeit und Säugezeit statt, so hatte die Verabreichung keine unerwünschten Effekte auf das Geburtsgewicht, das Wachstum und das Überleben der Nachkommen.

Karzinogenität, Mutagenität, Fertilitätsstörun­gen

In Langzeitstudien (Dauer 2 Jahre) mit Erythromycinstearat in oraler Darreichungsform, bei denen Ratten fast 400 mg/kg/Tag und Mäusen fast 500 mg/kg/Tag des Wirkstoffs verabreicht wurden, ergaben sich keine Hinweise auf Kanzerogenität.

In Mutagenitätsprüfun­gen fand sich kein Anhalt für ein genotoxisches Potential. Auch ergaben sich bei männlichen und weiblichen Ratten, die 700 mg/kg/Tag Erythromycin-Base über Magensonde erhielten, keine Hinweise auf eine Beeinflussung der Fruchtbarkeit.

6.  pharmazeutische angaben

6.1  liste der sonstigen bestandteile

Keine.

6.2. inkompatibilitäten

Das Arzneimittel darf, außer mit den unter Abschnitt 6.6 aufgeführten, nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden.

Erythromycinlac­tobionat in einer Lösung vermischt sich, hauptsächlich aufgrund der pH-Verschiebungen, nicht mit β-Lactam-Antibiotika, Aminoglykosiden, Tetracyclinen, Chloramphenicol, Colistin, Aminophyllin, Barbituraten, Diphenylhydantoin, Heparin, Phenothiazin, Riboflavin (Vitamin B2), Vitamin B6 und Vitamin C. Daher darf Erythromycin nicht mit den genannten Arzneimitteln in einer Infusionslösung gemischt werden.

Der Zusatz anderer Lösungen, welche den Bereich von pH 6 – 8 verändern, reduziert die Stabilität des Erythromycinlac­tobionats.

Achtung: Natriumchlorid-Lösungen bzw. andere Lösungen, die anorganische Salze enthalten, dürfen nicht für die Zubereitung der Stammlösung genutzt werden (siehe Abschnitt 6.6), da dies zu einer Ausfällung führen kann.

6.3    dauer der haltbarkeit

36 Monate

Für die rekonstituierte Lösung: Die chemische und physikalische Stabilität wurde für 24 Stunden im Kühlschrank (2 – 8 ºC) nachgewiesen.

Für die verdünnte Lösung: Die chemische und physikalische Stabilität wurde für 24 Stunden im Kühlschrank (2 – 8 ºC) nachgewiesen.

Aus mikrobiologischer Sicht sollte das gebrauchsfertige Arzneimittel sofort verwendet werden. Wenn die gebrauchsfertige Lösung nicht sofort verwendet wird, ist der Anwender für die Dauer und Bedingungen der Aufbewahrung verantwortlich, die normalerweise 24 Stunden im Kühlschrank nicht überschreiten sollte, es sei denn, die Rekonstitution/Ver­dünnung hat unter kontrollierten und validierten aseptischen Bedingungen stattgefunden.

6.4    besondere vorsichtsmaßnahmen für die aufbewahrung

Keine besonderen Lagerungsbedin­gungen.

Aufbewahrungsbe­dingungen nach Rekonstitution des Arzneimittels siehe Abschnitt 6.3 und 6.6.

6.5    art und inhalt des behältnisses

Farblose Durchstechflaschen aus Klarglas Typ III. Packungsgrößen: 1, 5, 10 oder 25 Durchstechflas­chen aus Glas.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

6.6    besondere vorsichtsmaßnahmen für die beseitigung und sonstige hinweise zur handhabung

Jede Durchstechflasche ist nur zur einmaligen Anwendung bestimmt.

Erythromycin wird rekonstituiert und dann vor der Infusion weiter verdünnt.

Vorbereitung der Lösung für die Verabreichung:

Es sind zwei Schritte erforderlich, die Rekonstitution und die Verdünnung.

1. Rekonstitution : Für diesen Schritt darf keine isotone Kochsalzlösung (NaCl 0,9 %) verwendet werden.

a. Schütteln Sie die Durchstechflasche vor der Rekonstitution vorsichtig, damit sich das Pulver lockert und anschließend besser löst.

b. Stellen Sie zunächst durch Zusatz von 20 ml Wasser für Injektionszwecke zum Inhalt der Durchstechflasche Erythromycin Panpharma 1000 mg eine Stammlösung mit 50 mg/ml Erythromycin-Base her. Achten Sie beim Zugeben des Lösungsmittels darauf, dass es die Wand der Durchstechflasche überall benetzt (z. B. indem Sie die Durchstechflasche waagerecht halten).

c. Schütteln Sie die Durchstechflasche kräftig, bis sich das Pulver vollständig gelöst hat. Die Auflösung kann schwierig sein und mehrere Minuten dauern.

Die rekonstituierte Lösung kann im Kühlschrank für 24 Stunden aufbewahrt werden.

2. Verdünnung

Für diesen Schritt darf nur NaCl 0,9 % oder Glucose 5 % Lösung verwendet werden.

– Zur intermittierenden Infusion: Mischen Sie den Inhalt einer rekonstituierten Durchstechflasche Erythromycin Panpharma 1000 mg (20 ml) mit 200 ml oder 500 ml einer der Verdünnungslösun­gen. Dies ergibt eine Endkonzentration von 5 mg/ml bzw. 2 mg/ml in der verdünnten Infusionslösung.

– Zur kontinuierlichen Infusion: Mischen Sie den Inhalt einer rekonstituierten Durchstechflasche Erythromycin Panpharma 1000 mg (20 ml) mit 500 ml oder 1000 ml einer der Verdünnungslösun­gen. Dies ergibt eine Endkonzentration von 2 mg/ml bzw.

1 mg/ml in der verdünnten Infusionslösung.

Die gebrauchsfertige Lösung kann für eine Dauer von 24 Stunden im Kühlschrank aufbewahrt werden. Die gebrauchsfertige Lösung ist ohne Zusatz eines wie auch immer gearteten Stoffes zu verabreichen.

Bei Kindern ist die Menge der Anfangslösung für die Verdünnung sowie das Infusionsvolumen der gewählten Dosierung entsprechend dem Gewicht des Kindes anzupassen.

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.

7.    inhaber der zulassung

Panpharma

Z.I. du Clairay

35133 LUITRÉ-DOMPIERRE

Frankreich

Mitvertrieb

PANPHARMA GmbH

Bunsenstraße 4

22946 Trittau Deutschland

8.    zulassungsnummer(n)

89740.00.00

9.    datum der erteilung der zulassung/verlängerung der zulassung

Datum der Erteilung der Zulassung: 29. September 2014

Datum der Verlängerung der Zulassung: 04. Juli 2019