Esomeprazol ADOH 40 mg Pulver zur Herstellung einer Injektions-/Infusionslösung - Zusammengefasste Informationen

1.

Esomeprazol ADOH 40 mg Pulver zur Herstellung einer Injektions-/Infusionslösung

2.    qualitative und quantitative zusammensetzung

Jede Durchstechflasche enthält 40 mg Esomeprazol (als Natriumsalz).

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

3.    darreichungsform

Pulver zur Herstellung einer Injektions-/Infusionslösung.

Poröser Kuchen oder Pulver mit weißer bis weißlicher Farbe.

4.    klinische angaben

4.1    anwendungsgebiete

Esomeprazol ADOH 40 mg Pulver zur Herstellung einer Injektions-/Infusionslösung, ist bestimmt für die Anwendung bei Erwachsenen:

o Zur antisekretorischen Behandlung des Magens, wenn die orale Verabreichung nicht möglich ist, wie z. B.:

– bei gastroösophagealer Refluxkrankheit (GERD) bei Patienten mit Ösophagitis und/oder schweren Refluxsymptomen

– zur Heilung von Magengeschwüren im Zusammenhang mit einer NSAR-Therapie

– zur Prävention von Magen- und Zwölffingerdar­mgeschwüren im Zusammenhang mit

einer NSAR-Therapie bei Risikopatienten.

o Zur Prävention einer erneuten Blutung nach therapeutischer Endoskopie bei akutem blutendem Magen- oder Zwölffingerdar­mgeschwür.

Esomeprazol ADOH 40 mg Pulver zur Herstellung einer Injektions-/Infusionslösung, ist bestimmt für die Anwendung bei Kindern und Jugendlichen im Alter von 1 bis

18 Jahren:

– Zur antisekretorischen Behandlung des Magens, wenn die orale Verabreichung nicht möglich ist, wie z. B.:

– bei gastroösophagealer Refluxkrankheit (GERD) bei Patienten mit erosiver

Refluxösophagitis und/oder schweren Refluxsymptomen.

4.2    dosierung und art der anwendung

Dosierung

Erwachsene

Antisekretorische Behandlung des Magens wenn die orale Verabreichung nicht möglich ist

Patienten, die zur Einnahme von Medikamenten nicht in der Lage sind, können 20–40 mg einmal täglich parenteral erhalten. Patienten mit Refluxösophagitis sollten mit 40 mg einmal täglich behandelt werden. Patienten mit Refluxkrankheit, die symptomatisch behandelt werden, sollten 20 mg einmal täglich erhalten.

Die übliche Dosis zur Heilung von Magengeschwüren im Zusammenhang mit einer NSAR-Therapie beträgt 20 mg einmal täglich. Zur Prävention von Magen- und Zwölffingerdar­mgeschwüren im Zusammenhang mit einer NSAR-Therapie sollten Risikopatienten mit 20 mg einmal täglich behandelt werden.

Die Dauer der intravenösen Behandlung ist in der Regel kurz, und es sollte so bald wie möglich eine Umstellung auf die orale Behandlung erfolgen.

Prävention einer erneuten Blutung von Magen- und Zwölffingerdar­mgeschwüren

Nach einer therapeutischen Endoskopie bei akutem blutendem Magen- oder Zwölffingerdar­mgeschwür sollten 80 mg als Bolusinfusion über 30 Minuten verabreicht werden, gefolgt von einer kontinuierlichen intravenösen Infusion von 8 mg/h über 3 Tage (72 Stunden).

Auf die parenterale Behandlungsphase sollte eine orale Säuresuppressi­onstherapie folgen.

Art der Anwendung

Für Hinweise zur Rekonstitution des Arzneimittels vor der Verabreichung siehe Abschnitt 6.6.

40-mg-Dosis

Es sollten 5 ml der rekonstituierten Lösung (8 mg/ml) als intravenöse Injektion über eine Dauer von mindestens 3 Minuten gegeben werden.

20-mg-Dosis

Es sollten 2,5 ml oder die Hälfte der rekonstituierten Lösung (8 mg/ml) als intravenöse Injektion über eine Dauer von mindestens 3 Minuten gegeben werden. Etwaige nicht angewendete Reste der Lösung sind zu verwerfen.

40-mg-Dosis

Die rekonstituierte Lösung ist als intravenöse Infusion über eine Dauer von 10 bis 30 Minuten zu geben.

20-mg-Dosis

Die Hälfte der rekonstituierten Lösung ist als intravenöse Infusion über eine Dauer von 10 bis 30 Minuten zu geben. Etwaige nicht angewendete Reste der Lösung sind zu verwerfen.

80-mg-Bolusdosis

Die rekonstituierte Lösung ist als kontinuierliche intravenöse Infusion über eine Dauer von 30 Minuten zu geben.

Dosis von 8 mg/h

Die rekonstituierte Lösung ist als kontinuierliche intravenöse Infusion über eine Dauer von 71,5 Stunden zu geben (berechnete Infusionsrate: 8 mg/h. Siehe Abschnitt 6.3 bezüglich der Haltbarkeit der rekonstituierten Lösung).

Besondere Patientengruppen

Beeinträchtigte Nierenfunktion

Bei Patienten mit beeinträchtigter Nierenfunktion ist keine Dosisanpassung erforderlich. Aufgrund begrenzter Erfahrungen bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz ist bei der Behandlung dieser Patienten Vorsicht geboten (siehe Abschnitt 5.2).

Beeinträchtigte Leberfunktion

GERD: Bei Patienten mit leicht bis mittelstark beeinträchtigter Leberfunktion ist keine Dosisanpassung erforderlich. Bei Patienten mit stark beeinträchtigter Leberfunktion sollte eine maximale tägliche Dosis von 20 mg Esomeprazol ADOH nicht überschritten werden (siehe Abschnitt 5.2).

Blutendes Ulkus: Bei Patienten mit leicht bis mittelstark beeinträchtigter Leberfunktion ist keine Dosisanpassung erforderlich. Bei Patienten mit stark beeinträchtigter Leberfunktion kann nach einer einleitenden Bolusdosis von 80 mg Esomeprazol ADOH per Infusion eine Dosis von 4 mg/h als kontinuierliche intravenöse Infusion über 71,5 Stunden ausreichend sein (siehe Abschnitt 5.2).

Ältere Patienten

Bei älteren Patienten ist keine Dosisanpassung erforderlich.

Kinder und Jugendliche

Dosierung

Kinder und Jugendliche im Alter von 1–18 Jahren

Antisekretorische Behandlung des Magens wenn die orale Verabreichung nicht möglich ist

Patienten, die zur Einnahme von Medikamenten nicht in der Lage sind, können während der kompletten Dauer der Behandlung von GERD einmal täglich parenteral behandelt werden (siehe Dosisangaben in der nachstehenden Tabelle).

Die intravenöse Behandlung sollte von kurzer Dauer sein, und es sollte so bald wie möglich eine Umstellung auf die orale Behandlung erfolgen.

Empfohlene intravenöse Dosen von Esomeprazol

Art der Anwendung

Für Hinweise zur Rekonstitution des Arzneimittels vor der Verabreichung siehe Abschnitt 6.6.

Injektion

40-mg-Dosis

Es sollten 5 ml der rekonstituierten Lösung (8 mg/ml) als intravenöse Injektion über eine Dauer von mindestens 3 Minuten gegeben werden.

20-mg-Dosis

Es sollten 2,5 ml oder die Hälfte der rekonstituierten Lösung (8 mg/ml) als intravenöse Injektion über eine Dauer von mindestens 3 Minuten gegeben werden. Etwaige nicht angewendete Reste der Lösung sind zu verwerfen.

10-mg-Dosis

Es sollten 1,25 ml der rekonstituierten Lösung (8 mg/ml) als intravenöse Injektion über eine Dauer von mindestens 3 Minuten gegeben werden. Etwaige nicht angewendete Reste der Lösung sind zu verwerfen.

Infusion

40-mg-Dosis

Die rekonstituierte Lösung ist als intravenöse Infusion über eine Dauer von 10 bis 30 Minuten zu geben.

20-mg-Dosis

Die Hälfte der rekonstituierten Lösung ist als intravenöse Infusion über eine Dauer von 10 bis 30 Minuten zu geben. Etwaige nicht angewendete Reste der Lösung sind zu verwerfen.

10-mg-Dosis

Ein Viertel der rekonstituierten Lösung ist als intravenöse Infusion über eine Dauer von 10 bis 30 Minuten zu geben. Etwaige nicht angewendete Reste der Lösung sind zu verwerfen.

4.3    gegenanzeigen

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff, gegen substituierte Benzimidazole oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile.

Esomeprazol darf nicht gleichzeitig mit Nelfinavir angewendet werden (siehe Abschnitt 4.5).

4.4    besondere warnhinweise und vorsichtsmaßnahmen für die anwendung

Bei Vorliegen von Alarmsymptomen (z. B. erheblicher unbeabsichtigter Gewichtsverlust, wiederkehrendes Erbrechen, Dysphagie, Hämatemesis oder Meläna) und wenn ein Magengeschwür vermutet wird oder vorliegt, sollte eine maligne Erkrankung ausgeschlossen werden, da die Behandlung mit Esomeprazol ADOH die Symptome lindern und dadurch die Diagnosestellung verzögern kann.

Magen-Darm-Infektionen

Die Behandlung mit Protonenpumpen-Inhibitoren kann zu einem leicht erhöhten Risiko für Magen-Darm-Infektionen wie zum Beispiel mit Salmonella und Campylobacter führen (siehe Abschnitt 5.1).

Resorption von Vitamin B12

Wie alle säureblockierenden Wirkstoffe kann auch Esomeprazol die Resorption von Vitamin B12 (Cyanocobalamin) aufgrund von Hypo- oder Achlorhydrie verringern. Dies sollte bei Patienten mit reduziertem Körperspeicher oder Risikofaktoren für eine reduzierte Vitamin-B12-Resorption bei Langzeittherapie in Betracht gezogen werden.

Hypomagnesiämie

Bei Patienten, die mindestens drei Monate, und in den meisten Fällen ein Jahr lang, mit Protonenpumpen-Inhibitoren (PPI) wie Esomeprazol behandelt wurden, wurde über schwere Hypomagnesiämie berichtet. Es können schwerwiegende Manifestationen einer Hypomagnesiämie wie Müdigkeit, Tetanie, Delir, Krämpfe, Schwindel und ventrikuläre Arrhythmie auftreten, die aufgrund ihres schleichenden Beginns aber leicht übersehen

werden. Bei den meisten betroffenen Patienten besserte sich die Hypomagnesiämie nach Magnesiumsubsti­tution und Absetzen des PPI.

Bei Patienten, die voraussichtlich über einen längeren Zeitraum behandelt werden oder die PPI zusammen mit Digoxin oder Arzneimitteln einnehmen, die Hypomagnesiämie verursachen können (z. B. Diuretika), sollte von ärztlicher Seite eine Messung des Magnesiumspiegels vor Beginn der PPI-Behandlung und in regelmäßigen Abständen während der Behandlung in Erwägung gezogen werden.

Frakturrisiko

Protonenpumpen-Inhibitoren können, insbesondere wenn sie in hohen Dosen und über einen langen Zeitraum (> 1 Jahr) angewendet werden, das Risiko für Hüft-, Handgelenk-und Wirbelsäulenfrak­turen leicht erhöhen, vor allem bei älteren Menschen oder bei Vorliegen anderer bekannter Risikofaktoren. Beobachtungsstudien ergaben, dass Protonenpumpen-Inhibitoren das Gesamtrisiko einer Fraktur um 10–40 % erhöhen können. Dieser Anstieg kann zum Teil auf andere Risikofaktoren zurückzuführen sein. Patienten, bei denen ein Osteoporose-Risiko besteht, sollten nach den aktuellen klinischen Leitlinien behandelt werden und auf eine ausreichende Zufuhr von Vitamin D und Kalzium achten.

Subakuter kutaner Lupus erythematodes (SCLE)

Protonenpumpen-Inhibitoren werden mit sehr seltenen Fällen von SCLE in Verbindung gebracht. Wenn Läsionen auftreten, insbesondere in sonnenexponierten Hautbereichen, und wenn sie mit einer Arthralgie einhergehen, sollte der Patient unverzüglich medizinische Hilfe in Anspruch nehmen und der zuständige Arzt sollte erwägen, die Behandlung mit Esomeprazol ADOH abzubrechen. SCLE nach vorheriger Behandlung mit einem Protonenpumpen-Inhibitor kann das Risiko eines SCLE mit anderen Protonenpumpen-Inhibitoren erhöhen.

Kombination mit anderen Arzneimitteln

Die gleichzeitige Anwendung von Esomeprazol mit Atazanavir wird nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.5). Wenn die Kombination von Atazanavir mit einem Protonenpumpen-Inhibitor als unumgänglich erachtet wird, wird eine engmaschige klinische Überwachung in Kombination mit einer Erhöhung der Atazanavir-Dosis auf 400 mg mit 100 mg Ritonavir empfohlen; die Dosis von 20 mg Esomeprazol sollte nicht überschritten werden.

Esomeprazol ist ein CYP2C19-Inhibitor. Zu Beginn oder Ende der Behandlung mit Esomeprazol sollte die Möglichkeit von Wechselwirkungen mit Arzneimitteln, die über CYP2C19 metabolisiert werden, berücksichtigt werden. Zwischen Clopidogrel und Esomeprazol wurde eine Wechselwirkung beobachtet (siehe Abschnitt 4.5). Die klinische Relevanz dieser Wechselwirkung ist unklar. Als Vorsichtsmaßnahme ist von der gleichzeitigen Anwendung von Esomeprazol und Clopidogrel abzuraten.

Auswirkung auf Labortests

Ein erhöhter Spiegel von Chromogranin A (CgA) kann Auswirkungen auf Untersuchungen auf neuroendokrine Tumore haben. Um diese Auswirkungen zu vermeiden, sollte die Behandlung mit Esomeprazol mindestens 5 Tage vor CgA-Messungen unterbrochen werden (siehe Abschnitt 5.1). Wenn die CgA- und Gastrinspiegel nach der ersten Messung nicht wieder in den Referenzbereich zurückgekehrt sind, sollten die Messungen 14 Tage nach Beendigung der Behandlung mit Protonenpumpen-Inhibitoren wiederholt werden.

Esomeprazol ADOH enthält Natrium

Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro 40 mg, d. h. es ist im Wesentlichen „natriumfrei“.

4.5    wechselwirkungen mit anderen arzneimitteln und sonstige wechselwirkungen

Auswirkungen von Esomeprazol auf die Pharmakokinetik anderer Arzneimittel

Proteaseinhibi­toren

Berichten zufolge reagiert Omeprazol mit einigen Proteaseinhibi­toren. Die klinische Bedeutung und der Mechanismus hinter diesen berichteten Wechselwirkungen sind nicht immer bekannt. Bei einem erhöhten pH-Wert im Magen während der OmeprazolBehandlung kann sich die Resorption der Proteaseinhibitoren ändern. Wechselwirkungen können auch aufgrund einer Hemmung von CYP2C19 auftreten.

Für Atazanavir und Nelfinavir wurden bei Anwendung zusammen mit Omeprazol verringerte Serumspiegel berichtet, und die gleichzeitige Anwendung wird nicht empfohlen. Die gleichzeitige Anwendung von Omeprazol (40 mg einmal täglich) und 300 mg Atazanavir/100 mg Ritonavir bei gesunden Probanden führte zu einer erheblichen Verringerung der Atazanavir-Exposition (Verringerung von AUC, Cmax und Cmin um ungefähr 75 %). Durch eine Erhöhung der Atazanavir-Dosis auf 400 mg konnten die Auswirkungen von Omeprazol auf die Atazanavir-Exposition nicht kompensiert werden. Die gleichzeitige Anwendung von Omeprazol (20 mg qd) mit

400 mg Atazanavir/100 mg Ritonavir bei gesunden Probanden führte zu einer Verringerung der Atazanavir-Exposition um etwa 30 % im Vergleich zu der Exposition bei Anwendung von 300 mg Atazanavir/100 mg Ritonavir qd ohne 20 mg Omeprazol qd. Bei gleichzeitiger Anwendung von Omeprazol (40 mg qd) verringerten sich die mittleren AUC-, Cmax- und Cmin-Werte für Nelfinavir um 36–39 % und die mittleren AUC-, Cmax-und Cmin-Werte für den pharmakologisch aktiven Metaboliten M8 um 75–92 %. Aufgrund der ähnlichen pharmakodynamischen Wirkungen und pharmakokinetischen Eigenschaften von Omeprazol und Esomeprazol wird die gleichzeitige Anwendung mit Esomeprazol und Atazanavir nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.4) und die gleichzeitige Anwendung mit Esomeprazol und Nelfinavir ist kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).

Für Saquinavir (zusammen mit Ritonavir) wurden während der gleichzeitigen Behandlung mit Omeprazol (40 mg qd) erhöhte Serumspiegel (80–100 %) berichtet. Eine Behandlung mit 20 mg Omeprazol qd hatte keine Auswirkung auf die Exposition gegenüber Darunavir (bei gleichzeitiger Gabe von Ritonavir) und Amprenavir (bei gleichzeitiger Gabe von Ritonavir). Eine Behandlung mit 20 mg Esomeprazol qd hatte keine Auswirkung auf die Amprenavir-Exposition (mit und ohne gleichzeitige Gabe von Ritonavir). Eine Behandlung mit 40 mg Omeprazol qd hatte keinen Einfluss auf die Lopinavir-Exposition (bei gleichzeitiger Gabe von Ritonavir).

Methotrexat

Bei gleichzeitiger Gabe mit PPIs wurde bei einigen Patienten über einen Anstieg der Methotrexatspiegel berichtet. Bei hochdosierter-Anwendung von Methotrexat ist möglicherweise ein vorübergehendes Absetzen von Esomeprazol in Betracht zu ziehen.

Tacrolimus

Es wurde berichtet, dass die gleichzeitige Anwendung von Esomeprazol die Serumspiegel von Tacrolimus erhöht. Es sollte eine verstärkte Überwachung der Tacrolimus-Konzentrationen sowie der Nierenfunktion (Kreatinincle­arance) stattfinden und die Tacrolimus-Dosis ist erforderlichenfalls anzupassen.

Arzneimittel mit pH-abhängiger Resorption

Die Suppression der Magensäure während der Behandlung mit Esomeprazol und anderen PPI kann die Resorption von Arzneimitteln mit einer vom pH-Wert im Magen abhängigen Resorption verringern oder erhöhen. Wie bei anderen Magensäuresenkenden Arzneimitteln kann die Resorption von Arzneimitteln wie Ketoconazol, Itraconazol und Erlotinib während der Behandlung mit Esomeprazol abnehmen und die Resorption von Digoxin zunehmen. Bei gesunden Probanden erhöhte sich bei gleichzeitiger Behandlung mit Omeprazol (20 mg täglich) und Digoxin bei gesunden Probanden die Bioverfügbarkeit von Digoxin um 10 % (um bis zu 30 % bei zwei von zehn Probanden). Über eine Digoxin-Toxizität wurde selten berichtet. Bei Anwendung von Esomeprazol bei älteren Patienten in hohen Dosen ist jedoch Vorsicht geboten. In solchen Fällen sollte die therapeutische Arzneimittelüber­wachung von Digoxin intensiviert werden.

Von CYP2C19 metabolisierte Arzneimittel

Esomeprazol hemmt CYP2C19, das wichtigste Esomeprazol-metabolisierende Enzym. Bei Kombination von Esomeprazol mit Arzneimitteln, die durch CYP2C19 metabolisiert werden (z. B. Diazepam, Citalopram, Imipramin, Clomipramin, Phenytoin usw.), könnten daher die Plasmakonzentra­tionen dieser Arzneimittel erhöht sein, sodass eventuell eine Dosisreduktion erforderlich wird. Es wurden keine In-vivo-Studien zu Wechselwirkungen bei Anwendung des hochdosierten intravenösen Regimes (80 mg + 8 mg/h) durchgeführt. Die Wirkung von Esomeprazol auf Arzneimittel, die durch CYP2C19 metabolisiert werden, kann während dieses Behandlungsregimes ausgeprägter sein, und die Patienten sollten während der 3-tägigen intravenösen Behandlung engmaschig auf unerwünschte Wirkungen überwacht werden.

Diazepam

Die gleichzeitige orale Gabe von 30 mg Esomeprazol führte zu einer Reduzierung der Clearance des CYP2C19-Substrats Diazepam um 45 %.

Phenytoin

Die gleichzeitige Einnahme von 40 mg Esomeprazol und Phenytoin führte bei Epilepsiepatienten zu einem Anstieg der Talspiegel von Phenytoin im Plasma um 13 %. Es wird empfohlen, die Plasmakonzentra­tionen von Phenytoin zu überwachen, wenn eine Behandlung mit Esomeprazol eingeleitet oder beendet wird.

Voriconazol

Omeprazol (40 mg einmal täglich) führte zu einer Erhöhung des Cmax- und des AUC-Werts für Voriconazol (CYP2C19-Substrat) um 15 % bzw. 41 %.

Cilostazol

Sowohl Omeprazol als auch Esomeprazol wirken auf CYP2C19 hemmend. In einer Crossover-Studie bewirkte Omeprazol in Dosen von 40 mg bei gesunden Probanden eine Erhöhung des Cmax- und des AUC-Werts für Cilostazol um 18 % bzw. 26 % und für einen seiner aktiven Metaboliten um 29 % bzw. 69 %.

Cisaprid

Bei gesunden Probanden führte die gleichzeitige Einnahme von 40 mg Esomeprazol und Cisaprid zu einer Zunahme der Fläche unter der Plasmakonzentra­tions-Zeit-Kurve (AUC) um 32 % und zu einer Verlängerung der Eliminationshal­bwertszeit (t1/2) um 31 %, jedoch nicht zu einer signifikanten Erhöhung der Spitzenspiegel von Cisaprid im Plasma. Die leichte Verlängerung des QTc-Intervalls, das nach alleiniger Gabe von Cisaprid beobachtet wurde, verstärkte sich nicht weiter, wenn Cisaprid in Kombination mit Esomeprazol gegeben wurde.

Warfarin

Bei gleichzeitiger Einnahme von 40 mg Esomeprazol durch mit Warfarin behandelte Patienten in einer klinischen Studie lagen die Gerinnungszeiten innerhalb des akzeptablen Bereichs. Nach dem Inverkehrbringen von oralem Esomeprazol wurde jedoch über einige Einzelfälle erhöhter INR-Werte von klinischer Bedeutung bei gleichzeitiger Anwendung der beiden Wirkstoffe berichtet. Während der Anwendung von Warfarin oder anderen Cumarinderivaten wird zu Beginn und Ende einer gleichzeitigen Behandlung mit Esomeprazol eine Überwachung empfohlen.

Clopidogrel

Ergebnisse aus Studien mit gesunden Probanden haben eine pharmakokinetische (PK)/pharmako­dynamische (PD) Wechselwirkung zwischen Clopidogrel (300 mg Aufsättigungsdo­sis/75 mg tägliche Erhaltungsdosis) und Esomeprazol (täglich 40 mg p.o.) gezeigt, die zu einer verringerten Exposition gegenüber dem aktiven Metaboliten von Clopidogrel um durchschnittlich 40 % und zu einer verringerten maximalen Hemmung der (ADP-induzierten) Thrombozytenag­gregation um durchschnittlich 14 % führte.

Wenn Clopidogrel in einer Studie mit gesunden Probanden zusammen mit einer Fixdosiskombination aus 20 mg Esomeprazol + 81 mg ASS eingenommen wurde, kam es im Vergleich zur alleinigen Anwendung von Clopidogrel zu einer um fast 40 % verringerten Exposition gegenüber dem aktiven Metaboliten von Clopidogrel. Die maximalen Werte der Hemmung der (ADP-induzierten) Thrombozytenag­gregation bei diesen Probanden waren jedoch in den Produktgruppen Clopidogrel und Clopidogrel + Kombination (Esomeprazol + ASS) gleich.

Die Daten zu den klinischen Auswirkungen einer PK/PD-Wechselwirkung von Esomeprazol in Bezug auf schwerwiegende kardiovaskuläre Ereignisse aus Beobachtungsstudien und aus klinischen Studien waren widersprüchlich. Als Vorsichtsmaßnahme sollte von der gleichzeitigen Anwendung von Clopidogrel abgeraten werden.

Untersuchte Arzneimittel ohne klinisch relevante Wechselwirkung Amoxicillin oder Chinidin

Es hat sich gezeigt, dass Esomeprazol keine klinisch relevanten Auswirkungen auf die Pharmakokinetik von Amoxicillin oder Chinidin hat.

Naproxen oder Rofecoxib

Kurzzeitstudien zur Bewertung der gleichzeitigen Anwendung von Esomeprazol und entweder Naproxen oder Rofecoxib ergaben keine klinisch relevanten pharmakokinetischen Wechselwirkungen.

Auswirkungen anderer Arzneimittel auf die Pharmakokinetik von Esomeprazol Arzneimittel mit hemmender Wirkung auf CYP2C19 und/oder CYP3A4 Esomeprazol wird von CYP2C19 und CYP3A4 metabolisiert. Die gleichzeitige Einnahme von Esomeprazol und einem CYP3A4-Inhibitor, Clarithromycin (500 mg zweimal täglich), führte zu einer Verdopplung der Exposition (AUC) gegenüber Esomeprazol. Bei gleichzeitiger Einnahme von Esomeprazol und einem kombinierten Inhibitor von CYP2C19 und CYP 3A4 kann sich die Esomeprazol-Exposition mehr als verdoppeln. Der CYP2C19– und CYP3A4-Inhibitor Voriconazol erhöhte die AUCt von Omeprazol um 280 %. In keinem dieser Fälle ist in der Regel eine Anpassung der Esomeprazoldosis erforderlich. Bei Patienten mit schwerer Leberfunktion­sstörung und wenn eine Langzeitbehandlung angezeigt ist, sollte jedoch eine Dosisanpassung in Betracht gezogen werden.

Arzneimittel mit induzierender Wirkung auf CYP2C19 und/oder CYP3A4

Arzneimittel, von denen bekannt ist, dass sie CYP2C19 oder CYP3A4 oder beide induzieren (zum Beispiel Rifampicin und Johanniskraut), können aufgrund einer Erhöhung des Esomeprazol-Metabolismus zu einer Verringerung der Serumkonzentration führen.

Kinder und Jugendliche

Studien zu Wechselwirkungen wurden nur bei Erwachsenen durchgeführt.

4.6    fertilität, schwangerschaft und stillzeit

Schwangerschaft

Daten in moderatem Umfang zu schwangeren Frauen (zwischen 300 und 1000 Schwanger­schaftsausgänge) weisen nicht auf ein Fehlbildungsrisiko oder fötale/neonatale Toxizität von Esomeprazol hin.

Daten aus epidemiologischen Studien mit einer größeren Anzahl von gegenüber dem racemischen Gemisch Omeprazol exponierten Schwangerschaften weisen nicht auf eine teratogene oder fötotoxische Wirkung hin. Tierexperimentelle Studien mit Esomeprazol ergaben keine Hinweise auf direkte oder indirekte schädliche Auswirkungen in Bezug auf die embryonale/fötale Entwicklung. Tierexperimentelle Studien mit dem racemischen Gemisch lassen keine direkten oder indirekten schädlichen Auswirkungen in Bezug auf die Schwangerschaft, Geburt oder postnatale Entwicklung erkennen. Bei der Verschreibung von Esomeprazol ADOH an Schwangere ist Vorsicht geboten.

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob Esomeprazol in die Muttermilch ausgeschieden wird, und es liegen nur unzureichende Informationen zu den Auswirkungen von Esomeprazol bei Neugeborenen/Kle­inkindern vor. Esomeprazol sollte während der Stillzeit nicht angewendet werden.

Fertilität

Tierexperimentelle Studien mit dem oral verabreichten racemischen Gemisch Omeprazo weisen nicht auf Auswirkungen auf die Fertilität hin.

4.7    auswirkungen auf die verkehrstüchtigkeit und die fähigkeit zum bedienen von maschinen

Esomeprazol ADOH hat geringen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen. Es wurde über unerwünschte Wirkungen wie Schwindel (gelegentlich) und Verschwommensehen (gelegentlich) berichtet (siehe Abschnitt 4.8). Betroffene Patienten sollten sich nicht ans Steuer eines Fahrzeugs setzen und keine Maschinen bedienen.

4.8    nebenwirkungen

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

Kopfschmerzen, Abdominalschmerzen, Durchfall und Übelkeit gehören zu den Nebenwirkungen, die in klinischen Studien (und auch im Rahmen der Anwendungsbeo­bachtung nach dem Inverkehrbringen) am häufigsten berichtet wurden. Darüber hinaus ist das Sicherheitsprofil für verschiedene Formulierungen, Behandlungsin­dikationen, Altersgruppen und Patientenpopu­lationen ähnlich. Es wurden keine dosisabhängigen Nebenwirkungen festgestellt.

Tabellarische Aufstellung unerwünschter Wirkungen

Die folgenden unerwünschten Arzneimittelwir­kungen wurden im klinischen Studienprogramm für oral oder intravenös angewendetes Esomeprazol und im Rahmen der Anwendungsbeo­bachtung nach dem Inverkehrbringen bei oraler Anwendung identifiziert oder vermutet. Die Reaktionen sind nach Häufigkeit unterteilt: sehr häufig (≥ 1/10); häufig (≥ 1/100, < 1/10); gelegentlich (≥ 1/1.000, < 1/100); selten (≥ 1/10.000, < 1/1.000); sehr selten (< 1/10.000); nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

* Reaktionen an der Verabreichungsste­lle wurden hauptsächlich in einer Studie mit einer Hochdosis-Exposition über 3 Tage (72 Stunden) beobachtet (siehe Abschnitt 5.3).

In Einzelfällen wurde bei kritisch kranken Patienten, die Omeprazol (das Racemat) als intravenöse Injektion erhalten hatten, insbesondere bei hohen Dosen, über irreversible Sehstörungen berichtet, es wurde aber kein kausaler Zusammenhang festgestellt.

Kinder und Jugendliche

In einer randomisierten, offenen, multinationalen Studie wurde die Pharmakokinetik von wiederholten intravenösen Dosen von einmal täglich angewendetem Esomeprazol über 4 Tage bei pädiatrischen Patienten im Alter von 0 bis 18 Jahren untersucht (siehe Abschnitt 5.2). Insgesamt wurden 57 Patienten (8 Kinder in der Altersgruppe von 1 bis 5 Jahren) in die Sicherheitsbe­wertung eingeschlossen. Die Sicherheitser­gebnisse stimmen mit dem bekannten Sicherheitsprofil von Esomeprazol überein, und es wurden keine neuen Sicherheitsrisiken festgestellt.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-RisikoVerhältnisses des Arzneimittels.

Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung dem Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte, Abt. Pharmakovigilanz, Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3, D-53175 Bonn, Website: anzuzeigen.

4.9    überdosierung

Bisher liegen nur sehr begrenzte Erfahrungen mit einer absichtlichen Überdosierung vor. Die im Zusammenhang mit einer oralen Dosis von 280 mg beschriebenen Symptome waren gastrointestinale Symptome und Schwäche. Orale Einzeldosen von 80 mg Esomeprazol und intravenöse Dosen von 308 mg Esomeprazol über 24 Stunden blieben ohne Folgeereignisse. Es ist kein spezifisches Antidot bekannt. Esomeprazol ist in hohem Maß an Plasmaproteine gebunden und lässt sich daher nicht ohne Weiteres durch Dialyse entfernen. Wie in jedem Fall einer Überdosierung sollte die Behandlung symptomatisch sein, und es sollten allgemeine unterstützende Maßnahmen ergriffen werden.

5.    pharmakologische eigenschaften

5.1    pharmakodynamische eigenschaften

Pharmakothera­peutische Gruppe: Mittel bei Säure bedingten Erkrankungen, Protonenpumpen­hemmer, ATC-Code: A02B C05

Esomeprazol ist das S-Isomer von Omeprazol und reduziert die Magensäuresekretion durch einen speziellen zielgerichteten Wirkmechanismus. Es ist ein spezifischer Inhibitor der Säurepumpe in den Parietalzellen. Das R- und das S-Isomer von Omeprazol weisen ähnliche pharmakodynamische Aktivität auf.

Wirkmechanismus

Esomeprazol ist eine schwache Base und wird im stark sauren Milieu der sekretorischen Kanälchen der Parietalzellen angereichert und in die aktive Form umgewandelt, wo es das Enzym H+K±ATPase – die Säurepumpe – hemmt und sowohl die basale als auch die stimulierte Säuresekretion hem­mt.

Pharmakodynamische Wirkungen

Nach 5-tägiger oraler Gabe von 20 mg und 40 mg Esomeprazol wurde für eine mittlere Zeit von 13 Stunden bzw. 17 Stunden, bei symptomatischen Patienten mit GERD über 24 Stunden, im Magen ein pH-Wert von über 4 aufrechterhalten. Die Wirkung ist ähnlich, unabhängig davon, ob Esomeprazol oral oder intravenös angewendet wird.

Unter Verwendung der AUC als Surrogatparameter für die Plasmakonzentration wurde ein Zusammenhang zwischen der Hemmung der Säureabsonderung und der Exposition nach oraler Anwendung von Esomeprazol gezeigt.

Während der intravenösen Verabreichung von 80 mg Esomeprazol als Bolusinfusion über 30 Minuten, gefolgt von einer kontinuierlichen intravenösen Infusion von 8 mg/h für 23,5 Stunden wurde bei gesunden Probanden über 24 Stunden im Magen ein pH-Wert von über 4 für eine mittlere Zeit von 21 Stunden und ein pH-Wert von über 6 für eine mittlere Zeit von 11–13 Stunden aufrechterhalten.

Eine Heilung der Refluxösophagitis mit 40 mg Esomeprazol tritt bei etwa 78 % der Patienten nach 4-wöchiger und bei 93 % nach 8-wöchiger Einnahme ein.

In einer randomisierten, doppelblinden, placebokontro­llierten klinischen Studie wurden Patienten mit endoskopisch bestätigter Ulkusblutung, charakterisiert als Forrest Ia, Ib, IIa oder IIb (9 %, 43 %, 38 % bzw. 10 %), randomisiert, um Esomeprazol ADOH Infusionslösung (n = 375) oder Placebo (n = 389) zu erhalten. Nach endoskopischer Blutstillung erhielten die Patienten entweder 80 mg Esomeprazol als intravenöse Infusion über 30 Minuten, gefolgt von einer kontinuierlichen Infusion von 8 mg/h oder Placebo über 72 Stunden. Nach den ersten 72 Stunden erhielten alle Patienten unverblindet 27 Tage lang 40 mg Esomeprazol ADOH oral zur Säuresuppression. Das Auftreten einer erneuten

Blutung innerhalb von 3 Tagen betrug in der mit Esomeprazol ADOH behandelten Gruppe 5,9 % gegenüber 10,3 % in der Placebogruppe. 30 Tage nach der Behandlung war be 7,7 % der mit Esomeprazol ADOH behandelten Patienten und bei 13,6 % in der Placebogruppe eine erneute Blutung aufgetreten.

Während der Behandlung mit antisekretorischen Arzneimitteln steigt das Serumgastrin als Reaktion auf die verminderte Säuresekretion an. Aufgrund des verringerten Säuregehalts im Magen erhöht sich außerdem der CgA-Spiegel. Der erhöhte CgA-Spiegel kann Untersuchungen auf neuroendokrine Tumore verfälschen. Veröffentlichte Evidenzdaten deuten darauf hin, dass Protonenpumpen-Inhibitoren 5 Tage bis 2 Wochen vor CgA-Messungen abgesetzt werden sollten, damit der CgA-Spiegel, der nach einer PPI-Behandlung fälschlicherweise erhöht sein könnte, wieder bis in den Referenzbereich abfallen kann.

Sowohl bei Kindern als auch bei Erwachsenen wurde während der Langzeitbehandlung mit Esomeprazol eine erhöhte Anzahl von ECL-Zellen festgestellt, was möglicherweise mit dem erhöhten Gastrinspiegel im Serum zusammenhängt. Die Befunde gelten als klinisch nicht signifikant.

Während einer oralen Langzeitbehandlung mit antisekretorischen Arzneimitteln wurde über ein etwas häufigeres Auftreten von Magendrüsenzysten berichtet. Diese Veränderungen sind eine physiologische Folge der ausgeprägten Hemmung der Säureabsonderung, benigne und offensichtlich reversibel.

Eine Reduzierung des Säuregehalts im Magen aufgrund jeglicher Maßnahmen, beispielsweise der Anwendung von Protonenpumpen-Inhibitoren, erhöht die Zahl der normalerweise im Magen-Darm-Trakt vorhandenen Bakterien im Magen. Die Behandlung mit Protonenpumpen-Inhibitoren kann zu einem leicht erhöhten Risiko für Magen-DarmInfektionen wie zum Beispiel mit Salmonella und Campylobacter führen, be Krankenhauspa­tienten eventuell auch mit Clostridium difficile.

Kinder und Jugendliche

In einer placebokontro­llierten Studie (98 Patienten im Alter von 1–11 Monaten) wurden Wirksamkeit und Sicherheit bei Patienten mit Anzeichen und Symptomen von GERD untersucht. Esomeprazol 1 mg/kg einmal täglich wurde oral über 2 Wochen gegeben (offene Phase), und 80 Patienten wurden für weitere 4 Wochen behandelt (doppelblind, Behandlungsab­bruchphase). In Bezug auf den primären Endpunkt, die Zeit bis zum Absetzen der Behandlung aufgrund einer Verschlechterung der Symptome, gab es keinen signifikanten Unterschied zwischen Esomeprazol und Placebo.

In einer placebokontro­llierten Studie (52 Patienten im Alter von < 1 Monat) wurden Wirksamkeit und Sicherheit bei Patienten mit GERD-Symptomen untersucht. Es wurde Esomeprazol 0,5 mg/kg einmal täglich oral über mindestens 10 Tage verabreicht. In Bezug auf den primären Endpunkt, die Veränderung der Häufigkeit des Auftretens von GERD-Symptomen gegenüber Baseline, gab es keinen signifikanten Unterschied zwischen Esomeprazol und Placebo.

Die Ergebnisse der pädiatrischen Studien ergaben ferner, dass 0,5 mg/kg und 1,0 mg/kg Esomeprazol bei < 1 Monat bzw. 1 bis 11 Monate alten Säuglingen den mittleren prozentualen Anteil der Zeit mit einem intraösophagealen pH < 4 reduzierten. Das Sicherheitsprofil schien ähnlich zu sein wie bei Erwachsenen.

In einer Studie mit pädiatrischen GERD-Patienten (< 1 bis 17 Jahre alt), die eine PPI-Langzeitbehandlung erhielten, entwickelten 61 % der Kinder eine geringfügige Hyperplasie der ECL-Zellen ohne bekannte klinische Signifikanz und ohne Entwicklung einer atrophischen Gastritis oder karzinoider Tumore.

5.2    Pharmakokinetische Eigenschaften

Verteilung

Das scheinbare Verteilungsvolumen im Steady-State bei erwachsenen Personen beträgt ungefähr 0,22 l/kg Körpergewicht. Esomeprazol ist zu 97 % an Plasmaprotein gebunden.

Biotransformation

Esomeprazol wird vollständig über das Cytochrom-P450-System (CYP) metabolisiert. Der Metabolismus von Esomeprazol hängt weitgehend von dem polymorphen CYP2C19-Enzym ab, das die Hydroxy- und Desmethyl-Metabolite von Esomeprazol erzeugt. Der restliche Teil ist von einer anderen spezifischen Isoform, dem Enzym CYP3A4, abhängig, das Esomeprazolsulfon, den Hauptmetaboliten im Plasma, erzeugt.

Elimination

Die nachstehenden Parameter spiegeln hauptsächlich die Pharmakokinetik bei Personen mit funktionsfähigem CYP2C19-Enzym, so genannte „extensive metaboliser“ (schnelle Metabolisierer), wi­der.

Die Plasmaclearance beträgt nach einer Einzeldosis insgesamt ungefähr 17 l/h und nach mehrmaliger Anwendung ungefähr 9 l/h. Die Plasmaelimina­tionshalbwertsze­it beträgt nach mehrmaliger einmal täglicher Dosierung ungefähr 1,3 Stunden.

Esomeprazol wird bei einmal täglicher Anwendung zwischen den Dosiseinnahmen vollständig aus dem Plasma eliminiert, ohne dass eine Tendenz zur Akkumulierung besteht.

Die Hauptmetaboliten von Esomeprazol haben keine Auswirkung auf die Magensäureabson­derung. Fast 80 % einer oralen Esomeprazoldosis werden als Metaboliten im Urin ausgeschieden, der Rest in den Fäzes. Von der arzneilichen Muttersubstanz werden weniger als 1 % im Urin ausgeschieden.

Linearität/Nicht-Linearität

Die Gesamtexposition (AUC) steigt bei wiederholter Gabe von Esomeprazol. Dieser Anstieg ist dosisabhängig, sodass nach wiederholter Gabe eine nichtlineare Dosis-AUC-Beziehung vorliegt. Diese Zeit- und Dosisabhängigkeit ist auf eine Abnahme des FirstPass-Metabolismus und der systemischen Clearance zurückzuführen, die wahrscheinlich durch die Hemmung des CYP2C19-Enzyms durch Esomeprazol und/oder seinen Sulfonmetaboliten verursacht werden.

Nach wiederholter Gabe von 40 mg als intravenöse Injektion beträgt die mittlere maximale Plasmakonzentration ungefähr 13,6 Mikromol/l. Die mittlere maximale Plasmakonzentration nach entsprechenden oralen Dosen beträgt ungefähr 4,6 Mikromol/l. Was die Gesamtexposition anbelangt, ist nach intravenöser Gabe im Vergleich zur oralen Gabe ein geringerer Anstieg (um ungefähr 30 %) festzustellen. Nach intravenöser Verabreichung von Esomeprazol als 30-minütige Infusion (40 mg, 80 mg oder 120 mg) mit anschließender Dauerinfusion (4 mg/h oder 8 mg/h) über 23,5 Stunden steigt die Gesamtexposition dosislinear an.

Besondere Patientengruppen

„Poor metabolisers“ (Langsame Metabolisierer)

Ungefähr 2,9 ± 1,5 % der Bevölkerung haben kein funktionsfähiges CYP2C19-Enzym und werden daher als „poor metabolisers“ (langsame Metabolisierer) bezeichnet. Bei diesen Personen wird die Metabolisierung von Esomeprazol wahrscheinlich hauptsächlich von CYP3A4 katalysiert. Nach wiederholter einmal täglicher Einnahme

von 40 mg Esomeprazol war die mittlere Gesamtexposition bei langsamen Metabolisierern etwa 100 % höher als bei Personen

mit funktionsfähigem CYP2C19-Enzym (schnelle Metabolisierer). Die mittleren maximalen Plasmakonzentra­tionen waren um etwa 60 % erhöht. Nach intravenöser Gabe von Esomeprazol wurden ähnliche Unterschiede festgestellt. Diese Ergebnisse haben keine Auswirkungen auf die Dosierung von Esomeprazol.

Geschlecht

Nach einer oralen Einzeldosis von 40 mg Esomeprazol ist die mittlere Gesamtexposition bei Frauen etwa 30 % höher als bei Männern. Nach wiederholter einmal täglicher Verabreichung ist kein geschlechtsspe­zifischer Unterschied vorhanden. Nach intravenöser Gabe von Esomeprazol wurden ähnliche Unterschiede festgestellt. Diese Ergebnisse haben keine Auswirkungen auf die Dosierung von Esomeprazol.

Beeinträchtigte Leberfunktion

Bei Patienten mit leicht bis mittelstark beeinträchtigter Leberfunktion ist der Metabolismus von Esomeprazol möglicherweise eingeschränkt. Bei Patienten mit schwerer Leberfunktion­sstörung ist die Stoffwechselrate verringert, was zu einer Verdopplung der Gesamtexposition gegenüber Esomeprazol führt. Daher sollte bei GERD-Patienten mit schwerer Leberfunktion­sstörung eine Höchstdosis von 20 mg nicht überschritten werden. Bei Patienten mit blutendem Ulkus und schwerer Leberfunktion­sstörung ist nach einer anfänglichen Bolusdosis von 80 mg eine maximale kontinuierliche intravenöse Infusionsdosis von 4 mg/h über 71,5 Stunden möglicherweise ausreichend. Esomeprazol und seine Hauptmetaboliten lassen bei einmal täglicher Gabe keine Tendenz zur Akkumulierung erkennen.

Beeinträchtigte Nierenfunktion

Es sind keine Studien bei Patienten mit verringerter Nierenfunktion durchgeführt worden. Da die Nieren für die Ausscheidung der Metaboliten von Esomeprazol, nicht aber für die Elimination der Muttersubstanz verantwortlich sind, ist bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion keine Veränderung des Esomeprazol-Metabolismus zu erwarten.

Ältere Patienten

Bei älteren Patienten (71–80 Jahre alt) ist der Metabolismus von Esomeprazol nicht wesentlich verändert.

Kinder und Jugendliche

In einer randomisierten, offenen, multinationalen Studie mit wiederholter Gabe wurde Esomeprazol über vier Tage jeweils einmal täglich in einer 3-minütigen Injektion verabreicht. Die Studie umfasste insgesamt 59 pädiatrische Patienten im Alter von 0 bis 18 Jahren, von denen 50 Patienten (7 Kinder in der Altersgruppe von 1 bis 5 Jahren) die Studie abschlossen und hinsichtlich der Pharmakokinetik von Esomeprazol untersucht wurden.

Die folgende Tabelle zeigt die systemische Exposition gegenüber Esomeprazol nach intravenöser Gabe durch 3-minütige Injektion bei pädiatrischen Patienten und erwachsenen gesunden Personen. Bei den Werten in der Tabelle handelt es sich um geometrische Mittelwerte (Bereich). Die 20-mg-Dosis für Erwachsene wurde als 30minütige Infusion verabreicht. Der Css, max-Wert wurde in allen pädiatrischen Gruppen 5 Minuten nach der Dosisgabe-gemessen, sowie bei Erwachsenen, welche die 40-mg-Dosis erhielten, 7 Minuten nach Dosisgabe-und bei Erwachsenen, welche die 20-mg-Dosis erhielten, nach Beendigung der Infusion.

I Altersgruppe 21 Dosisgruppe I AUC (Mikromol*h l) 21 C ss,max (Mikromol l) I

* Ein Patient der Altersgruppe 0 bis 1 Monat war definiert als Patient mit einem korrigierten Alter von ≥ 32 vollständigen Wochen und < 44 vollständigen Wochen, wobei das berichtigte Alter die Summe aus dem Gestationsalter und dem Alter nach der Geburt in vollständigen Wochen war. Ein Patient aus der Altersgruppe von 1 bis 11 Monaten hatte ein berichtigtes Alter von ≥ 44 vollständigen Wochen.

Zwei Patienten wurden ausgeschlossen. Bei einem handelte es sich höchstwahrsche­inlich um einen langsamen CYP2C19-Metabolisierer und der andere erhielt gleichzeitig eine Behandlung mit einem CYP3A4-Inhibitor.

Modellbasierte Vorhersagen ergeben, dass sich der Css,max-Wert nach intravenöser Gabe von Esomeprazol als 10-minütige, 20-minütige und 30-minütige Infusion im Vergleich zu einer 3-minütigen Injektion über alle Alters- und Dosisgruppen hinweg um durchschnittlich 37 % bis 49 %, 54 % bis 66 % bzw. 61 % bis 72 % verringert.

5.3    präklinische daten zur sicherheit

Basierend auf den konventionellen Studien zur Sicherheitsphar­makologie, Toxizität bei wiederholter Gabe, Genotoxizität, zum karzinogenen Potenzial und zur Reproduktions-und Entwicklungsto­xizität lassen die präklinischen Daten keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen. Folgende Schadwirkungen mit möglicher Relevanz für die klinische Anwendung wurden nicht in klinischen Studien, sondern bei Tieren bei Expositionsniveaus ähnlich den klinischen Expositionsniveaus festgestellt: Karzinogenitätsstu­dien an Ratten mit oraler Verabreichung des racemischen Gemisches zeigten eine Hyperplasie der ECL-Zellen im Magen und Karzinoide. Diese Auswirkungen auf den Magen bei der Ratte sind das Ergebnis einer anhaltenden, ausgeprägten Hypergastrinämie als Folge einer verminderten Bildung von Magensäure und werden nach Langzeitbehandlung der Ratten mit Inhibitoren der Magensäuresekretion beobachtet. Im nichtklinischen Programm zur intravenösen Formulierung von Esomeprazol zeigte sich kein Hinweis auf Gefäßreizung, es wurde aber eine leichte entzündliche Reaktion des Gewebes an der Injektionsstelle nach subkutaner (paravenöser) Injektion beobachtet (siehe Abschnitt 4.8).

6.    pharmazeutische angaben

6.1    liste der sonstigen bestandteile

Dinatriumedetat (Ph. Eur.)

Natriumhydroxid (zum Einstellen des pH-Werts) (E524)

6.2    inkompatibilitäten

Dieses Arzneimittel darf, außer mit den in Abschnitt 6.6 genannten, nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden.

6.3    dauer der haltbarkeit

9 Monate

Dauer der Haltbarkeit nach der Rekonstitution

Die chemische und physikalische Stabilität während der Anwendung wurde für 12 Stunden bei 30 °C nachgewiesen. Aus mikrobiologischen Gründen sollte das Produkt sofort verwendet werden.

Die rekonstituierte Lösung sollte vor Licht geschützt werden.

6.4    besondere vorsichtsmaßnahmen für die aufbewahrung

Bei Temperaturen unter 25 °C in der Originalpackung lagern, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

Aufbewahrungsbe­dingungen nach Rekonstitution des Arzneimittels, siehe Abschnitt 6.3.

6.5    art und inhalt des behältnisses

5-ml-Durchstechflasche aus Klarglas mit einem Brombutyl-Gummistopfen und einer Aluminium-Kunststoff-Verschlusskappe.

Packungsgröße: 10 Durchstechflas­chen.

6.6    besondere vorsichtsmaßnahmen für die beseitigung und sonstige hinweise zur handhabung

Die rekonstituierte Lösung sollte vor der Anwendung einer Sichtprüfung auf Schwebstoffe und Verfärbungen unterzogen werden. Es darf nur eine klare Lösung verwendet werden. Nur zur Einmalanwendung.

Wenn nicht der gesamte rekonstituierte Inhalt der Durchstechflasche benötigt wird, sollte nicht angewendete Lösung den örtlichen Vorschriften entsprechend entsorgt werden.

Injektion, 40 mg

Zur Herstellung einer Injektionslösung (8 mg/ml) 5,2 ml 0,9%ige Natriumchlori­dlösung zur intravenösen Anwendung in die Durchstechflasche mit 40 mg Esomeprazol geben. Die rekonstituierte Injektionslösung ist klar und farblos.

Infusion, 40 mg

Zur Herstellung einer Infusionslösung den Inhalt einer Durchstechflasche mit 40 mg Esomeprazol in bis zu 100 ml 0,9%iger Natriumchlori­dlösung zur intravenösen Anwendung auflösen.

Infusion, 80 mg

Zur Herstellung einer Infusionslösung den Inhalt von zwei Durchstechflaschen mit jeweils 40 mg Esomeprazol in bis zu 100 ml 0,9%iger Natriumchlori­dlösung zur intravenösen Anwendung auflösen.

Die rekonstituierte Infusionslösung ist klar und farblos

7.    inhaber der zulassung

ADOH B.V.

Godfried Bomansstraat 31

6543 JA Nijmegen

Niederlande

8.    zulassungsnummer

7003468.00.00

9.    datum der erteilung der zulassung

(siehe Unterschrift)