Evoltra - Zusammengefasste Informationen

1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Evoltra 1 mg/ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung

2. qualitative und quantitative zusammensetzung

Jeder ml Konzentrat enthält 1 mg Clofarabin.

Jede 20-ml-Durchstechflasche enthält 20 mg Clofarabin.

Sonstiger Bestandteil mit bekannter Wirkung

Jede 20-ml-Durchstechflasche enthält 180 mg Natriumchlorid, entsprechend 3,6 mg Natrium pro ml (0,2 mmol).

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

3. darreichungsform

Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung.

Klare, fast farblose Lösung mit einem pH-Wert von 4,5 bis 7,5 und einer Osmolarität von 270 bis 310 mOsm/l.

4. klinische angaben4.1 anwendungsgebiete

Behandlung von akuter lymphoblastischer Leukämie (ALL) bei pädiatrischen Patienten, die nach mindestens zwei Vorbehandlungen ein Rezidiv erleiden oder refraktär sind, und wenn erwartet wird, dass keine andere Behandlungsoption zu einem dauerhaften Ansprechen führt. Sicherheit und Wirksamkeit sind in Studien mit Patienten beurteilt worden, die bei der Erstdiagnose < 21 Jahre alt waren (siehe Abschnitt 5.1).

4.2 dosierung und art der anwendung

Die Einleitung und Überwachung der Therapie muss durch einen Arzt erfolgen, der über Erfahrung in der Behandlung von Patienten mit akuten Leukämien verfügt.

Dosierung

Erwachsene (einschließlich älterer Patienten)

Zurzeit liegen keine ausreichenden Daten zur Sicherheit und Wirksamkeit von Clofarabin bei erwachsenen Patienten vor (siehe Abschnitt 5.2).

Kinder und Jugendliche

Kinder und Jugendliche (> 1 Jahr)

Die empfohlene Dosis der Monotherapie beträgt 52 mg/m2 Körperoberfläche, angewendet als intravenöse Infusion über 2 Stunden täglich an 5 aufeinander folgenden Tagen. Die Körperoberfläche muss vor Beginn eines jeden Zyklus anhand der aktuellen Größe und des tatsächlichen Gewichts des Patienten berechnet werden. Nach der Wiederherstellung der normalen Hämatopoese (d. h. ANC [absolute neutrophil count ]/Anzahl neutrophiler Granulozyten > 0,75 × 109/1) und der Rückkehr zur Ausgangs-Organfunktion sollten die Behandlungszyklen alle 2 bis 6 Wochen wiederholt werden (vom ersten Tag des vorigen Zyklus an gerechnet). Eine 25%ige Dosisreduktion kann bei Patienten mit erheblicher Toxizität gerechtfertigt sein (siehe unten). Derzeit gibt es nur begrenzte Erfahrungen mit Patienten, die mehr als 3 Behandlungszyklen durchlaufen haben (siehe Abschnitt 4.4).

Die Mehrzahl der auf Clofarabin ansprechenden Patienten erreicht ein Ansprechen nach 1 oder 2 Behandlungszyklen (siehe Abschnitt 5.1). Daher sollten die potenziellen Vorteile und Risiken eines Fortführens der Therapie bei Patienten, die nach 2 Behandlungszyklen keine hämatologischen und/oder klinischen Verbesserungen zeigen, von dem behandelnden Arzt beurteilt werden (siehe Abschnitt 4.4).

Kinder mit einem Gewicht < 20 kg

Zur Verminderung von Angst- und Reizbarkeitssym­ptomen und zur Vermeidung von übermäßig hohen Clofarabin-Maximalkonzen­trationen (siehe Abschnitt 5.2) sollte eine Infusionszeit von > 2 Stunden in Betracht gezogen werden.

Kinder im Alter von < 1 Jahr

Es liegen keine Daten zur Pharmakokinetik, Sicherheit oder Wirksamkeit von Clofarabin bei Säuglingen vor. Aus diesem Grund muss eine Empfehlung für eine sichere und wirksame Dosierung bei Patienten im Alter von < 1 Jahr erst noch erwiesen werden.

Dosisreduktion bei Patienten mit hämatologischer Toxizität

Wenn sich die Werte für die neutrophilen Granulozyten bis 6 Wochen nach Beginn eines Behandlungszyklus nicht erholt haben, sollte eine Knochenmarkas­piration/-biopsie durchgeführt werden, um festzustellen, ob möglicherweise eine refraktäre Erkrankung vorliegt. Wenn keine Hinweise für eine persistierende Leukämie vorliegen, empfiehlt es sich, die Dosis für den nächsten Behandlungszyklus gegenüber der vorigen Dosierung um 25 % zu reduzieren, nachdem der ANC wieder einen Wert > 0,75 × 109/l erreicht hat. Wenn eine Neutropenie (ANC < 0,5 × 109/l) länger als 4 Wochen nach Beginn des letzten Zyklus dauert, wird empfohlen, die Dosis für den nächsten Zyklus um 25 % zu reduzieren.

Dosisreduktion bei Patienten mit nicht hämatologischer Toxizität

Infektiöse Ereignisse

Wenn ein Patient eine klinisch signifikante Infektion entwickelt, kann die Clofarabin-Behandlung ausgesetzt werden, bis die Infektion klinisch unter Kontrolle ist. Zu dem Zeitpunkt kann die Behandlung dann wieder mit der vollen Dosis fortgesetzt werden. Im Falle einer zweiten klinisch signifikanten Infektion sollte die Clofarabin-Behandlung ausgesetzt werden, bis die Infektion klinisch unter Kontrolle ist. Anschließend kann sie mit 25%iger Dosisreduktion fortgeführt werden.

Nicht infektiöse Ereignisse

Wenn ein Patient eine oder mehrere schwere Toxizitäten erlebt (Toxizitäten des Grades 3 nach den Allgemeinen Toxizitätskriterien [CTC, common toxicity criteria] des US-amerikanischen National Cancer Institute [NCI], außer Übelkeit und Erbrechen), sollte die Behandlung verschoben werden, bis die Toxizitäten auf die prätherapeutischen Ausgangswerte zurückgegangen sind oder nicht mehr schwerwiegend sind, soweit die möglichen Vorteile einer fortgesetzten Behandlung mit Clofarabin die Risiken einer solchen Fortsetzung überwiegen. In diesem Fall wird empfohlen, die Clofarabin-Dosis um 25 % zu reduzieren.

Wenn bei einem Patienten die gleiche schwere Toxizität ein zweites Mal auftritt, sollte die Behandlung verschoben werden, bis die Toxizität auf die prätherapeutischen Ausgangswerte zurückgegangen ist oder nicht mehr schwerwiegend ist, soweit die möglichen Vorteile einer fortgesetzten Behandlung mit Clofarabin die Risiken einer solchen Fortsetzung überwiegen. In diesem Fall wird empfohlen, die Clofarabin-Dosis um weitere 25 % zu reduzieren.

Jeder Patient, bei dem eine schwere Toxizität ein drittes Mal auftritt oder bei dem eine schwere Toxizität auftritt, die nicht innerhalb von 14 Tagen zurückgeht (Ausschlusskri­terien siehe oben), oder bei dem eine lebensbedrohliche oder invalidisierende Toxizität (Toxizität des Grades 4 nach US NCI CTC) auftritt, muss von der Behandlung mit Clofarabin ausgeschlossen werden (siehe Abschnitt 4.4).

Besondere Patientengruppen

Eingeschränkte Nierenfunktion

Die begrenzten vorliegenden Daten lassen darauf schließen, dass Clofarabin bei Patienten mit verminderter Kreatinin-Clearance akkumulieren könnte (siehe Abschnitte 4.4 und 5.2). Clofarabin ist bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3). Bei Patienten mit leichter bis mittelschwerer Niereninsuffizienz sollte es mit Vorsicht angewendet werden (siehe Abschnitt 4.4).

Bei Patienten mit mittelschwerer Nierenfunktion­sbeeinträchti­gung (Kreatinin-Clearance 30 bis < 60 ml/min) ist eine Dosisreduktion um 50 % erforderlich (siehe Abschnitt 5.2).

Eingeschränkte Leberfunktion

Es liegen keine Erfahrungen mit Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion vor (Serum-Bilirubin > 1,5 x ULN [Upper Limit of Normal ] plus AST und ALT > 5 x ULN). Die Leber ist ein potenzielles Zielorgan für Toxizität. Daher ist Clofarabin bei Patienten mit stark eingeschränkter Leberfunktion kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3). Bei Patienten mit leichter bis mittelschwerer Leberfunktion­sstörung sollte es mit Vorsicht angewendet werden (siehe Abschnitt 4.4).

Art der Anwendung

Die empfohlene Dosis muss als intravenöse Infusion angewendet werden, obwohl sie in den klinischen Prüfungen jedoch auch über einen zentralen Venenkatheter angewendet worden ist. Evoltra darf nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt oder zusammen mit anderen Arzneimitteln über den gleichen intravenösen Zugang angewendet werden (siehe Abschnitt 6.2). Hinweise zur Filtration und Verdünnung des Arzneimittels vor der Anwendung, siehe Abschnitt 6.6.

4.3 gegenanzeigen

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile.

Anwendung bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz oder stark eingeschränkter Leberfunktion.

Stillzeit (siehe Abschnitt 4.6).

4.4 besondere warnhinweise und vorsichtsmaßnahmen für die anwendung

Evoltra ist ein starkes antineoplastisches Mittel mit potenziell erheblichen hämatologischen und nicht hämatologischen Nebenwirkungen (siehe Abschnitt 4.8).

Bei Patienten, die sich einer Behandlung mit Clofarabin unterziehen, müssen die folgenden Parameter eingehend überwacht werden:

Erkrankungen des Blutes und der Lymphe

Mit einer Knochenmarksup­pression sollte gerechnet werden. Diese ist im Allgemeinen reversibel und scheint dosisabhängig zu sein. Eine schwere Knochenmarksup­pression einschließlich Neutropenie, Anämie und Thrombozytopenie wurde bei mit Clofarabin behandelten Patienten beobachtet.

Blutungen, einschließlich zerebraler, gastrointestinaler und pulmonaler Blutungen, wurden beobachtet und können tödlich verlaufen. Die Mehrzahl der Fälle waren mit Thrombozytopenien assoziiert (siehe Abschnitt 4.8).

Außerdem litten zu Beginn der Behandlung die meisten Patienten in klinischen Studien unter einer hämatologischen Beeinträchtigung als Manifestation einer Leukämie. Aufgrund des bestehenden immunsupprimierten Zustandes bei diesen Patienten und einer länger anhaltenden Neutropenie, die eine Folge der Behandlung mit Clofarabin sein kann, besteht bei den Patienten ein erhöhtes Risiko für schwere opportunistische Infektionen einschließlich schwerer Sepsis mit potenziell tödlichem Ausgang. Patienten sind auf Anzeichen und Symptome von Infektionen zu beobachten und umgehend zu behandeln.

Während der Behandlung mit Clofarabin wurde über Fälle von Enterokolitis einschließlich neutropenischer Kolitis, Typhlitis und C.-difficile -Kolitis berichtet. Diese Nebenwirkungen traten häufiger innerhalb von 30 Behandlungstagen und im Rahmen einer Kombinationsche­motherapie auf. Eine Enterokolitis kann zu Komplikationen wie Nekrose, Perforation oder Sepsis führen und kann einen tödlichen Ausgang zur Folge haben (siehe Abschnitt 4.8). Patienten müssen auf Anzeichen und Symptome einer Enterokolitis hin überwacht werden.

Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes

Es wurden Fälle von Stevens-Johnson-Syndrom (SJS) und toxischer epidermaler Nekrolyse (TEN) beobachtet, darunter auch tödlich verlaufende (siehe Abschnitt 4.8). Bei Auftreten von exfoliativem oder blasenförmigem Hautausschlag oder bei Verdacht auf SJS oder TEN muss Clofarabin abgesetzt werden.

Gutartige und bösartige Neubildungen (einschließlich Zysten und Polypen) und Erkrankungen des Immunsystems

Die Anwendung von Clofarabin führt zu einer raschen Verminderung von peripheren Leukämiezellen. Mit Clofarabin behandelte Patienten müssen auf Anzeichen und Symptome von Tumorlyse-Syndrom und Zytokinfreisetzung (z. B. Tachypnoe, Tachykardie, Hypotonie, pulmonales Ödem) beurteilt und überwacht werden; diese könnten sich zum Systemic Inflammatory Response-Syndrom (SIRS), Capillary-Leak-Syndrom und/oder einer Organdysfunktion entwickeln (siehe Abschnitt 4.8).

Die Anwendung von Clofarabin ist sofort abzubrechen, wenn Patienten erste Anzeichen oder Symptome von SIRS, Capillary-Leak-Syndrom oder erheblicher Organdysfunktion aufweisen. Geeignete Unterstützungsmaßnah­men sind einzuleiten. Außerdem ist die Clofarabin-Behandlung einzustellen, wenn es bei dem Patienten während der 5-tägigen Anwendung aus irgendeinem Grund zu einer Hypotonie kommt. Eine weitere Behandlung mit Clofarabin, im Allgemeinen mit einer niedrigeren Dosis, kann in Betracht gezogen werden, wenn die Patienten stabilisiert sind und die Organfunktion­sparameter wieder die prätherapeutischen Ausgangswerte erreicht haben.

Die Mehrzahl der auf Clofarabin ansprechenden Patienten erreicht eine Remission nach 1 oder 2 Behandlungszyklen (siehe Abschnitt 5.1). Daher sollten der mögliche Nutzen und die Risiken einer Fortführung der Therapie bei Patienten, die nach 2 Behandlungszyklen keine hämatologischen und/oder klinischen Verbesserungen zeigen, von dem behandelnden Arzt beurteilt werden.

Herzerkrankungen

Patienten, die unter Herzerkrankungen leiden oder Arzneimittel einnehmen, die bekanntermaßen den Blutdruck oder die kardiale Funktion beeinflussen, sollten während der Behandlung mit Clofarabin eingehend überwacht werden (siehe Abschnitte 4.5 und 4.8).

Erkrankungen der Nieren und Harnwege

Es liegen keine Erfahrungen aus klinischen Studien mit pädiatrischen Patienten mit Niereninsuffizienz (in klinischen Studien definiert als Serum-Kreatinin > 2 x ULN für das jeweilige Alter) vor.

Clofarabin wird überwiegend über die Nieren ausgeschieden. Pharmakokinetische Daten lassen darauf schließen, dass Clofarabin bei Patienten mit verminderter Kreatinin-Clearance akkumulieren könnte (siehe Abschnitt 5.2). Daher sollte Clofarabin bei Patienten mit leichter bis mittelschwerer Niereninsuffizienz mit Vorsicht angewendet werden (siehe Abschnitt 4.2 zur Dosisanpassung). Für Patienten mit schwerer Nierenfunktion­sbeeinträchti­gung oder für solche, die sich einer Dialyse unterziehen, wurde bisher kein Sicherheitsprofil für Clofarabin ermittelt (siehe Abschnitt 4.3). Die gleichzeitige Anwendung von Arzneimitteln, die mit renaler Toxizität in Verbindung gebracht werden, sowie von Arzneimitteln, die durch tubuläre Sekretion ausgeschieden werden, wie z. B. NSAIDs, Amphotericin B, Methotrexat, Aminoglykoside, Organoplatin-Komplexe, Foscarnet, Pentamidin, Ciclosporin, Tacrolimus, Aciclovir und Valganciclovir, ist insbesondere während der 5-tägigen Clofarabin-Anwendung zu vermeiden; vorzugsweise sind Arzneimittel anzuwenden, die nicht für ihre Nephrotoxizität bekannt sind (siehe Abschnitte 4.5 und 4.8). Nierenversagen oder akutes Nierenversagen sind als Folge von Infektionen, Sepsis und Tumorlyse-Syndrom beobachtet worden (siehe Abschnitt 4.8). Patienten sollten auf Nephrotoxizität überwacht werden und Clofarabin sollte abgesetzt werden, falls erforderlich.

Es wurde beobachtet, dass die Häufigkeit und Schwere von Nebenwirkungen, insbesondere Infektionen, Myelosuppression (Neutropenie) und Hepatotoxizität, erhöht sind, wenn Clofarabin in Kombination angewendet wird. Daher sollten Patienten bei der Anwendung von Clofarabin im Rahmen einer Kombinationsthe­rapie engmaschig überwacht werden.

Bei Patienten, die Clofarabin erhalten, kann es zu Erbrechen und Durchfall kommen; deswegen sollten sie über entsprechende Maßnahmen zur Vermeidung einer Dehydrierung beraten werden. Patienten sollten angewiesen werden, medizinischen Rat einzuholen, wenn sie Symptome wie Schwindel, Ohnmachtsanfälle oder eine verminderte Urinausscheidung bemerken. Die prophylaktische Gabe von Antiemetika sollte in Erwägung gezogen werden.

Leber- und Gallenerkrankungen

Es liegen keine Erfahrungen mit Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion vor (Serum-Bilirubin > 1,5 x ULN plus AST und ALT > 5 x ULN). Die Leber ist ein potenzielles Zielorgan für Toxizität. Daher sollte Clofarabin bei Patienten mit leichter bis mittelschwerer Leberfunktion­sstörung mit Vorsicht angewendet werden (siehe Abschnitte 4.2 und 4.3). Die gleichzeitige Anwendung von Arzneimitteln, die mit hepatischer Toxizität in Verbindung gebracht werden, sollte so weit wie möglich vermieden werden (siehe Abschnitte 4.5 und 4.8). Wenn bei einem Patienten eine hämatologische Toxizität in Form einer Neutropenie des Grades 4 (ANC < 0,5 × 109/l), die länger als 4 Wochen andauert, eintritt, ist die Dosis beim nächsten Zyklus um 25 % zu reduzieren.

Jeder Patient, bei dem eine schwere nicht hämatologische Toxizität (Toxizität des Grades 3 nach US NCI CTC) ein drittes Mal auftritt oder bei dem eine schwere Toxizität auftritt, die nicht innerhalb von 14 Tagen zurückgeht (außer Übelkeit/Erbrechen), oder bei dem eine lebensbedrohliche oder invalidisierende nicht infektiöse, nicht hämatologische Toxizität (Toxizität des Grades 4 nach US NCI CTC) auftritt, muss von der Behandlung mit Clofarabin ausgeschlossen werden (siehe Abschnitt 4.2).

Bei Patienten, die vorher eine hämatologische Stammzellentran­splantation (HSCT) erhalten haben, besteht nach der Behandlung mit Clofarabin (40 mg/m2) in Kombination mit Etoposid (100 mg/m2) und Cyclophosphamid (440 mg/m2) unter Umständen ein höheres Risiko für das Auftreten einer Lebertoxizität, die auf eine Venenverschlus­serkrankung (VOD) hindeutet. Nach der Markteinführung wurden bei pädiatrischen und erwachsenen Patienten schwere hepatotoxische Nebenwirkungen durch VOD mit tödlichem Ausgang nach der Behandlung mit Clofarabin in Zusammenhang gebracht.

Fälle von Hepatitis und Leberversagen, einschließlich solcher mit tödlichem Ausgang, wurden im Zusammenhang mit der Clofarabin-Behandlung berichtet (siehe Abschnitt 4.8).

Die meisten Patienten erhielten unterstützende Behandlungen, welche Busulfan, Melphalan und/oder die Kombination von Cyclophosphamid und Ganzkörperbes­trahlung beinhalteten. Schwere lebertoxische Ereignisse wurden in einer Phase-1/2-Kombinationsstudie mit Clofarabin bei pädiatrischen Patienten mit rezidivierender oder refraktärer akuter Leukämie berichtet.

Zurzeit liegen nur begrenzte Daten zur Sicherheit und Wirksamkeit von Clofarabin bei Anwendung über mehr als 3 Behandlungszy­klen vor.

Evoltra enthält Natrium

Dieses Arzneimittel enthält 72 mg Natrium pro Durchstechflasche, entsprechend 3,6 % der von der WHO empfohlenen maximalen täglichen Natriumaufnahme. Die maximale Tagesdosis dieses Arzneimittels entspricht 23,4 % der von der WHO empfohlenen maximalen täglichen Natriumaufnahme.

Evoltra ist reich an Natrium. Dies ist insbesondere zu berücksichtigen bei Personen unter Natrium kontrollierter (natriumarmer/-kochsalzarmer) Diät.

4.5 wechselwirkungen mit anderen arzneimitteln und sonstige wechselwirkungen

Es wurden keine Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen durchgeführt. Es sind jedoch keine klinisch signifikanten Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln oder Labortests bekannt.

Clofarabin wird nicht nachweisbar durch das Cytochrom-(CYP-)P450-Enzymsystem metabolisiert. Daher sind Wechselwirkungen mit Wirkstoffen, die Cytochrom-P450-Enzyme hemmen oder aktivieren, unwahrscheinlich. Darüber hinaus ist es unwahrscheinlich, dass Clofarabin bei den Plasmakonzentra­tionen, die nach intravenöser Infusion von 52 mg/m2/Tag erreicht werden, die 5 wichtigsten humanen CYP-Isoformen (1A2, 2C9, 2C19, 2D6 und 3A4) hemmt oder 2 dieser Isoformen (1A2 und 3A4) induziert. Folglich wird nicht erwartet, dass es den Metabolismus von Wirkstoffen beeinflusst, die bekannte Substrate für diese Enzyme sind.

Clofarabin wird vorwiegend über die Nieren ausgeschieden. Daher sollte die gleichzeitige Anwendung von Arzneimitteln, die mit renaler Toxizität in Verbindung gebracht werden, sowie von Arzneimitteln, die durch tubuläre Sekretion ausgeschieden werden, wie z. B. NSAIDs, Amphotericin B, Methotrexat, Aminoglykoside, Organoplatin-Komplexe, Foscarnet, Pentamidin, Ciclosporin, Tacrolimus, Aciclovir und Valganciclovir, insbesondere während der 5-tägigen Clofarabin-Anwendung, vermieden werden (siehe Abschnitte 4.4, 4.8 und 5.2).

Die Leber ist ein potenzielles Zielorgan für Toxizität. Deswegen sollte die begleitende Anwendung von Arzneimitteln, die mit hepatischer Toxizität in Verbindung gebracht werden, so weit wie möglich vermieden werden (siehe Abschnitte 4.4 und 4.8).

Patienten, die Arzneimittel einnehmen, die bekanntermaßen den Blutdruck oder die kardiale Funktion beeinflussen, sollten während der Behandlung mit Clofarabin eingehend überwacht werden (siehe Abschnitte 4.4 und 4.8).

4.6 fertilität, schwangerschaft und stillzeit

Kontrazeption bei Männern und Frauen

Frauen im gebärfähigen Alter und sexuell aktive Männer müssen während der Behandlung wirksame Methoden der Empfängnisverhütung anwenden.

Schwangerschaft

Es liegen keine Daten für die Verwendung von Clofarabin bei Schwangeren vor. Tierexperimentelle Studien haben eine Reproduktionsto­xizität einschließlich Teratogenität gezeigt (siehe Abschnitt 5.3). Clofarabin kann schwerwiegende Schädigungen des Ungeborenen verursachen, wenn es während der Schwangerschaft angewendet wird. Daher darf Evoltra nicht während der Schwangerschaft verwendet werden – insbesondere nicht in den ersten drei Schwangerschaf­tsmonaten – es sei denn, dies ist eindeutig erforderlich (d. h. wenn der mögliche Nutzen für die Mutter das Risiko für den Fetus überwiegt). Wenn eine Patientin während der Behandlung mit Clofarabin schwanger wird, muss sie über die möglichen Gefahren für den Fetus informiert werden.

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob Clofarabin oder seine Metaboliten in die Muttermilch ausgeschieden werden. Die Ausscheidung von Clofarabin in die Muttermilch ist bei Tieren nicht untersucht worden. Wegen der Möglichkeit von schweren Nebenwirkungen für gestillte Säuglinge darf vor, während und nach der Behandlung mit Evoltra nicht gestillt werden (siehe Abschnitt 4.3).

Fertilität

Dosisabhängige Toxizitätswirkungen auf die männlichen Reproduktionsorgane wurden bei Mäusen, Ratten und Hunden beobachtet; Toxizitätswirkungen auf die weiblichen Reproduktionsorgane wurden bei Mäusen beobachtet (siehe Abschnitt 5.3). Da die Auswirkungen einer Clofarabin-Behandlung auf die Fertilität beim Menschen nicht bekannt sind, sollte die Reproduktionspla­nung gegebenenfalls mit den Patienten erörtert werden.

4.7 auswirkungen auf die verkehrstüchtigkeit und die fähigkeit zum bedienen von maschinen

Es wurden keine Studien zu den Auswirkungen von Clofarabin auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen durchgeführt. Die Patienten sollten jedoch darüber informiert werden, dass während der Behandlung möglicherweise Nebenwirkungen wie Schwindel, Benommenheit oder Ohnmacht auftreten können. Sie sollten angewiesen werden, unter solchen Umständen keine Fahrzeuge zu führen oder Maschinen zu bedienen.

4.8 nebenwirkungen

4.9 überdosierung

Symptome

Es wurden keine Fälle von Überdosierung berichtet. Zu den möglichen Symptomen einer Überdosierung dürften jedoch Übelkeit, Erbrechen, Diarrhö und schwere Knochenmarksup­pression gehören. Bislang ist die höchste an Menschen angewendete Tagesdosis 70 mg/m2 an 5 aufeinander folgenden Tagen (2 pädiatrische ALL-Patienten). Zu den bei diesen Patienten beobachteten Toxizitäten gehören Erbrechen, Hyperbilirubinämie, erhöhte Transaminase-Spiegel und makulopapulöser Ausschlag.

Behandlung

Es existiert keine spezifische Antidot-Therapie. Ein sofortiger Abbruch der Therapie, sorgfältige Beobachtung und die Einleitung geeigneter Unterstützungsmaßnah­men werden empfohlen.

5. pharmakologische eigenschaften5.1 pharmakodynamische eigenschaften

Pharmakothera­peutische Gruppe: Antineoplastische Mittel, Antimetaboliten, ATC-Code: L01BB06.

Wirkmechanismus

Clofarabin ist ein Purinnucleosid-Antimetabolit. Es wird angenommen, dass seine antitumorale Aktivität auf 3 Mechanismen basiert:

Clofarabin muss zunächst in die Zielzellen diffundieren oder transportiert werden, wo es nacheinander von den intrazellulären Kinasen zu Mono- und Biphosphat und schließlich zu dem aktiven Konjugat Clofarabin-5’-Triphosphat phosphoryliert wird. Clofarabin hat eine hohe Affinität zu einem der aktivierenden phosphorylierenden Enzyme, Desoxycytidin-Kinase, die die des natürlichen Substrats Desoxycytidin übersteigt.

Darüber hinaus besitzt Clofarabin eine größere Resistenz gegen zelluläre Degradation durch Adenosin-Desaminase und verminderte Empfindlichkeit gegen phosphorolytische Spaltung als andere aktive Substanzen seiner Klasse, während die Affinität von Clofarabin-Triphosphat zu DNAPolymerase a und Ribonucleotid-Reduktase ähnlich groß oder größer als die von Desoxyadenosin­Triphosphat is­t.

Pharmakodynamische Wirkungen

In-vitro -Studien haben gezeigt, dass Clofarabin das Zellwachstum in einer Vielzahl von schnell wachsenden hämatologischen und soliden Tumorzelllinien hemmt und für diese zytotoxisch ist. Außerdem war es aktiv gegen ruhende Lymphozyten und Makrophagen. Darüber hinaus verzögerte Clofarabin das Tumorwachstum und verursachte in einigen Fällen eine Tumorregression in einer Mischung von humanen und murinen Tumor-Xenotransplantaten, die Mäusen implantiert worden waren.

Klinische Wirksamkeit und Sicherheit:

Klinische Wirksamkeit: Um eine systematische Beurteilung der bei den Patienten beobachteten Reaktionen zu ermöglichen, hat ein unverblindetes „Unabhängiges Gremium zur Prüfung des Ansprechens“ (IRRP: Independent Response Review Panel) die folgenden Responsequoten festgelegt, die auf den von der Children’s Oncology Group erstellten Definitionen basieren:

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Clofarabin wurde in einer offenen, nicht vergleichenden Dosiseskalati­onsstudie der Phase I an 25 pädiatrischen Patienten mit rezidivierender oder refraktärer Leukämie (17 ALL, 8 AML) beurteilt, bei denen die Standardtherapie erfolglos geblieben war oder für die keine andere Therapie existierte. Die Dosierung begann bei 11,25 mit einer Eskalation auf 15, 30, 40, 52 und 70 mg/m2/Tag als intravenöse Infusion an 5 Tagen alle 2 bis 6 Wochen, abhängig von Toxizität und Ansprechen. Neun von 17 ALL-Patienten wurden mit 52 mg/m2/Tag Clofarabin behandelt. Von den 17 ALL-Patienten erreichten 2 eine vollständige Remission (12 %, CR) und 2 eine partielle Remission (12 %, PR) bei variierenden Dosierungen. Dosisbegrenzende Toxizitäten waren in dieser Studie Hyperbilirubinämie, erhöhte Transaminase-Spiegel und makulopapulöser Ausschlag bei 70 mg/m2/Tag (2 ALL-Patienten; siehe Abschnitt 4.9).

Es wurde eine multizentrische, offene, nicht vergleichende Studie der Phase II mit Clofarabin durchgeführt, um die Gesamtremissi­onsrate bei stark vorbehandelten Patienten (< 21 Jahre bei Erstdiagnose) mit rezidivierender oder refraktärer ALL – definiert nach der französisch-amerikanischbri­tischen Klassifikation – zu bestimmen. Die in der oben beschriebenen Phase-I-Studie identifizierte maximal verträgliche Dosis von 52 mg/m2/Tag Clofarabin wurde alle 2 bis 6 Wochen als intravenöse Infusion an 5 aufeinander folgenden Tagen angewendet. In der nachfolgenden Tabelle sind die wichtigsten Wirksamkeitser­gebnisse für diese Studie zusammengefasst.

Patienten mit ALL durften nicht für eine Therapie mit höherem Heilungspotenzial infrage kommen und mussten sich im zweiten oder einem weiterem Rezidiv befinden und/oder refraktär sein, d. h. nach mindestens zwei vorherigen Behandlungsschemata keine Remission erreicht haben. Bevor sie in der Studie registriert wurden, hatten 58 der 61 Patienten (95 %) 2 bis 4 unterschiedliche Induktionstherapien erhalten und 18/61 (30 %) dieser Patienten hatten sich zuvor mindestens 1 hämatologischen Stammzellentran­splantation (HSCT) unterzogen. Das mittlere Alter der behandelten Patienten (37 männlich, 24 weiblich) betrug 12 Jahre.

Die Anwendung von Clofarabin führte zu einer dramatischen und schnellen Reduktion der peripheren Leukämiezellen bei 31 der 33 Patienten (94 %), die einen messbaren absoluten Ausgangswert der Blastenanzahl hatten. Die 12 Patienten, die eine Gesamtremission erreichten (CR + CRp), hatten eine mittlere Überlebenszeit von 66,6 Wochen, vom Datum der Datensammlung an gerechnet. Reaktionen konnten in unterschiedlichen Immunphänotypen von ALL gesehen werden, einschließlich Prä-B-Zellen und T-Zellen. Obwohl die Transplantati­onsquote kein Studienendpunkt war, erhielten 10/61 Patienten (16 %) eine HSCT nach der Behandlung mit Clofarabin (3 nach Erreichen einer CR, 2 nach einer CRp, 3 nach einer PR, 1 Patient, der vom IRRP als Behandlungsfeh­lschlag eingestuft wurde, und 1, der vom IRRP als nicht beurteilbar betrachtet wurde). Die Reaktionsdauer ist bei Patienten, die eine HSCT erhielten, nicht eindeutig.

Individuelle Remissionsdauer und Überlebensdaten der Patienten, die eine CR oder CRp erreicht haben

*Remissionsdauer zum Zeitpunkt der Transplantation beurteilt.

**Patient erhielt Transplantation nach Alternativtherapie.

Patient erhielt Transplantation nach Rezidiv.

Dieses Arzneimittel wurde unter „Außergewöhnlichen Umständen“ zugelassen. Das bedeutet, dass es aufgrund der Seltenheit der Erkrankung nicht möglich war, vollständige Informationen zu diesem Arzneimittel zu erhalten.

Die Europäische Arzneimittel-Agentur wird alle neuen Informationen, die verfügbar werden, jährlich bewerten, und falls erforderlich, wird die Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels aktualisiert werden.

5.2 Pharmakoki­netische Eigenschaften

Resorption und Verteilung

Die Pharmakokinetik von Clofarabin wurde an 40 Patienten im Alter von 2 bis 19 Jahren mit rezidivierender oder refraktärer ALL oder AML untersucht. Die Patienten waren in einer einzelnen Phase-I- (n = 12) oder zwei Phase-II- (n = 14/n = 14) Sicherheits- und Wirksamkeitsstudien registriert und erhielten mehrere Dosen Clofarabin als intravenöse Infusion (siehe Abschnitt 5.1).

Eine multivariate Analyse hat gezeigt, dass die Pharmakokinetik von Clofarabin gewichtsabhängig ist, und obwohl gezeigt werden konnte, dass die Zahl der weißen Blutkörperchen Auswirkungen auf die Pharmakokinetik von Clofarabin hat, schien diese nicht hinreichend zu sein, um die Dosierungsveror­dnung eines Patienten anhand der Leukozytenzählung zu individualisieren. Eine intravenöse Infusion von 52 mg/m2 Clofarabin erzeugte eine äquivalente Exposition in einem breiten Gewichtsbereich. Jedoch ist Cmax umgekehrt proportional zum Patientengewicht, und daher haben kleine Kinder am Ende der Infusion möglicherweise einen höheren Cmax-Wert als ein typisches 40 kg schweres Kind, das die gleiche Dosis Clofarabin pro m2 erhalten hat. Dementsprechend sollten bei Kindern mit einem Gewicht < 20 kg längere Infusionszeiten in Betracht gezogen werden (siehe Abschnitt 4.2).

Biotransformation und Elimination

Clofarabin wird durch eine Kombination von renaler und nicht renaler Exkretion ausgeschieden. Nach 24 Stunden werden etwa 60 % der Dosis unverändert im Urin ausgeschieden. Die Clearance-Raten von Clofarabin scheinen viel höher als die glomerulären Filtrationsraten zu sein, was auf Filtration und tubuläre Sekretion als Eliminationsmecha­nismen der Nieren hinweist. Da Clofarabin jedoch nicht nachweisbar durch das Cytochrom-(CYP-)P450-Enzymsystem metabolisiert wird, bleiben die nicht renalen Eliminationswege derzeit unbekannt.

Zwischen Patienten mit ALL und AML oder zwischen weiblichen und männlichen Patienten wurden keine offensichtlichen Unterschiede in der Pharmakokinetik beobachtet.

In dieser Population konnte keine Beziehung zwischen Clofarabin- oder Clofarabin-Triphosphat-Exposition und der Wirksamkeit bzw. der Toxizität festgestellt werden.

Besondere Patientengruppen

Erwachsene (> 21 und < 65 Jahre)

Zurzeit liegen keine ausreichenden Daten zur Feststellung der Sicherheit und Wirksamkeit von Clofarabin bei erwachsenen Patienten vor. Die Pharmakokinetik von Clofarabin bei Erwachsenen mit rezidivierender oder refraktärer AML nach Anwendung einer Einzeldosis von 40 mg/m2 Clofarabin als intravenöse Infusion über 1 Stunde war jedoch vergleichbar mit der oben beschriebenen der Patienten von 2 bis 19 Jahren mit rezidivierender oder refraktärer ALL oder AML nach Anwendung von 52 mg/m2 Clofarabin als intravenöse Infusion über 2 Stunden an 5 aufeinander folgenden Tagen.

Ältere Patienten (> 65 Jahre)

Zurzeit liegen keine ausreichenden Daten zur Feststellung der Sicherheit und Wirksamkeit von Clofarabin bei Patienten im Alter von 65 Jahren oder älter vor.

Nierenfunktion­sbeeinträchti­gung

Bislang liegen nur begrenzte Daten zur Pharmakokinetik von Clofarabin bei pädiatrischen Patienten mit verminderter Kreatinin-Clearance vor. Jedoch weisen diese Daten darauf hin, dass Clofarabin bei solchen Patienten akkumulieren könnte (siehe Abbildung unten).

Populationsbezogene pharmakokinetische Daten von erwachsenen und pädiatrischen Patienten legen die Vermutung nahe, dass Patienten mit stabiler, mittelschwerer Nierenfunktion­sbeeinträchti­gung (Kreatinin-Clearance 30 bis < 60 ml/min) unter einer Dosisreduktion um 50 % eine ähnlich hohe Clofarabin-Exposition erreichen wie Patienten mit normaler Nierenfunktion unter einer Standarddosis.

Clofarabin-AUC o-24 stunden nach geschätztem Kreatinin-Clearance-Basiswert bei Patienten zwischen 2 bis 19 Jahren mit rezidivierender oder refraktärer ALL oder AML (n = 11/n = 12) nach Anwendung mehrerer Dosen Clofarabin als intravenöse Infusion (Kreatinin-Clearance-Schätzung nach der Schwartz-Formel)

Geschätzte Kreatinin-Clearance (ml/min)

Eingeschränkte Leberfunktion

Es liegen keine Erfahrungen mit Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion vor (Serum-Bilirubin > 1,5 x ULN plus AST und ALT > 5 x ULN). Die Leber ist ein potenzielles Zielorgan für Toxizität (siehe Abschnitte 4.3 und 4.4).

5.3 präklinische daten zur sicherheit

Toxikologische Studien mit Clofarabin bei Mäusen, Ratten und Hunden haben gezeigt, dass schnell wachsende Gewebe die primären Zielorgane für Toxizität sind.

Bei Ratten wurden einer Kardiomyopathie entsprechende kardiale Auswirkungen beobachtet, die nach wiederholten Behandlungszyklen zu Anzeichen einer Herzinsuffizienz beitrugen. Das Auftreten solcher Toxizitäten war sowohl von der angewendeten Clofarabin-Dosis als auch von der Behandlungsdauer abhängig. Diese wurden bei Expositionen (Cmax) berichtet, die etwa 7– bis 13-mal (nach 3 oder mehr Dosierungszyklen) oder 16– bis 35-mal (nach einem oder mehreren

Dosierungszyklen) höher als die klinischen Expositionen waren. Die bei niedrigeren Dosen gesehenen Minimalwirkungen legen die Vermutung nahe, dass es einen Schwellenwert für die Toxizität beim Herzen gibt, und die nicht lineare Plasma-Pharmakokinetik bei Ratten könnte bei den beobachteten Auswirkungen eine Rolle spielen. Das potenzielle Risiko für den Menschen ist nicht bekannt.

Bei Ratten wurde bei Expositionen, die 3– bis 5-mal größer waren als die klinische AUC nach 6 Clofarabin-Dosierungszyklen, über Glomerulonephro­pathie berichtet. Diese war charakterisiert durch eine geringfügige Verdickung der glomerulären Basalmembran mit nur leichter tubulärer Beschädigung und war nicht mit Veränderungen in den Serum-Laborwerten verbunden.

Hepatische Wirkungen wurden bei Ratten nach chronischer Anwendung von Clofarabin beobachtet. Darin manifestieren sich wahrscheinlich die überlagernden degenerativen und regenerativen Veränderungen infolge der Behandlungszyklen; die Auswirkungen gingen nicht mit Veränderungen in den Serum-Laborwerten einher. Histologische Beweise für hepatische Auswirkungen zeigten sich bei Hunden nach der akuten Anwendung hoher Dosen, doch auch hier gab es keine damit einhergehenden Veränderungen in den Serum-Laborwerten.

Dosierungsabhängige Toxizitäten für die männlichen Reproduktionsorgane wurden bei Mäusen, Ratten und Hunden beobachtet. Zu diesen Auswirkungen gehörten bilaterale Degeneration des seminiferen Epithels mit zurückgehaltenen Spermatiden und Atrophie der Interstitialzellen bei Ratten bei sehr starker Exposition (150 mg/m2/Tag) sowie Zelldegeneration der Epididymis und Degeneration des seminiferen Epithels bei Hunden bei klinisch relevanten Expositionen (> 7,5 mg/m2/Tag Clofarabin).

Bei weiblichen Mäusen wurde bei der einzigen verwendeten Dosis von 225 mg/m2/Tag Clofarabin eine verzögerte Ovarialatrophie oder -degeneration und Apoptosis der Uterusschleimhaut beobachtet.

Clofarabin war bei Ratten und Kaninchen teratogen. Eine Zunahme von Post-Nidations-Verlusten, geringeres Körpergewicht der Feten und geringere Wurfgrößen bei gleichzeitiger Zunahme von Missbildungen (grobes Äußeres, Weichteile) und skeletalen Veränderungen (einschließlich verzögerter Ossifikation) wurden bei Ratten berichtet, die Dosen erhalten hatten, die in etwa dem 2-bis 3-Fachen der klinischen Exposition entsprachen (54 mg/m2/Tag), und bei Kaninchen, die 12 mg/m2/Tag Clofarabin erhalten hatten. (Es liegen keine Expositionsdaten bei Kaninchen vor.) Der Schwellenwert für eine Entwicklungsto­xizität wurde mit 6 mg/m2/Tag bei Ratten und mit

1,2 mg/m2/tag bei kaninchen angesetzt. der noel-wert für toxizität bei den muttertieren betrug bei ratten 18 mg/m2/tag und bei kaninchen mehr als 12 mg/m2/tag. es wurden keine studien zur fertilität durchgeführt.

Die Studien zur Genotoxizität haben gezeigt, dass Clofarabin im bakteriellen Rückmutationsassay nicht mutagen war, jedoch im nicht aktivierten chromosomalen Aberrations-Assay an Ovarialzellen des Chinesischen Hamsters (CHO) und im In-vivo- Ratten-Mikronukleus-Assay klastogene Wirkung hatte.

Es wurden keine Studien zur Karzinogenität durchgeführt.

6. pharmazeutische angaben6.1 liste der sonstigen bestandteile

Natriumchlorid

Wasser für Injektionszwecke

6.2 inkompatibilitäten

Das Arzneimittel darf, außer mit den unter Abschnitt 6.6 aufgeführten, nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden.

6.3 dauer der haltbarkeit 3 jahre.

Das verdünnte Konzentrat ist bei 2 °C bis 8 °C und bei Raumtemperatur (bis zu 25 °C) 3 Tage lang chemisch und physikalisch stabil. Vom mikrobiologischen Standpunkt aus sollte es sofort verwendet werden. Wenn es nicht sofort verwendet wird, ist der Anwender für die Aufbewahrungszeiten und -bedingungen der gebrauchsfertigen Lösung vor der Anwendung verantwortlich, die normalerweise nicht mehr als 24 Stunden bei 2 °C bis 8 °C betragen, sofern die Verdünnung nicht unter kontrollierten und geprüften aseptischen Bedingungen stattgefunden hat.

6.4 besondere vorsichtsmaßnahmen für die aufbewahrung

Nicht einfrieren.

Aufbewahrungsbe­dingungen nach Verdünnung des Arzneimittels, siehe Abschnitt 6.3.

6.5 art und inhalt des behältnisses

Glas-Durchstechflasche vom Typ I mit Bromobutyl-Gummistopfen, Polypropylen-Schnappdeckel und Aluminiumverschlus­s. Die Durchstechflaschen enthalten 20 ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung und sind in einem Umkarton verpackt.

Jeder Umkarton enthält 1, 3, 4, 10 oder 20 Durchstechflas­che(n).

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

6.6 besondere vorsichtsmaßnahmen für die beseitigung und sonstige hinweise zur handhabung

Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Evoltra 1 mg/ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung muss vor der Anwendung verdünnt werden. Es muss durch einen sterilen 0,2-Mikrometer-Spritzenfilter gefiltert und anschließend mit einer 9 mg/ml (0,9 %) Natriumchlori­dinfusionslösung verdünnt werden, um ein den Beispielen in der nachfolgenden Tabelle entsprechendes Gesamtvolumen zu erhalten. Das endgültige Verdünnungsvolumen kann jedoch je nach klinischem Status des Patienten und Ermessen des Arztes variieren. (Wenn die Verwendung eines 0,2-Mikrometer-Spritzenfilters nicht möglich ist, muss das Konzentrat mit einem 5-Mikrometer-Filter vorgefiltert, verdünnt und anschließend durch einen 0,22-Mikrometer-In-Line-Filter angewendet werden.)

Das verdünnte Konzentrat sollte eine klare, farblose Lösung sein. Sie sollte vor der Anwendung optisch auf Feststoffteilchen und Verfärbungen überprüft werden.

Hinweise zur Handhabung

Die Verfahren zur richtigen Handhabung von antineoplastischen Mitteln sind einzuhalten. Zytotoxische Arzneimittel müssen mit Vorsicht behandelt werden.

Beim Umgang mit Evoltra wird die Benutzung von Einmalhandschuhen und Schutzkleidung empfohlen. Wenn das Arzneimittel mit Augen, Haut oder Schleimhäuten in Kontakt kommt, sofort mit reichlich Wasser auswaschen.

Evoltra sollte nicht von Schwangeren gehandhabt werden.

Beseitigung

Evoltra ist nur zur einmaligen Anwendung bestimmt. Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.

7. inhaber der zulassung

Genzyme Europe B.V.

Paasheuvelweg 25

1105 BP Amsterdam

Niederlande

8. zulassungsnummer(n)

EU/1/06/334/001 3 Durchstechflas­chen

EU/1/06/334/002 4 Durchstechflas­chen

EU/1/06/334/003 10 Durchstechflas­chen

EU/1/06/334/004 20 Durchstechflas­chen

EU/1/06/334/005 1 Durchstechflasche

9. datum der erteilung der zulassung/verlängerung der zulassung

Datum der Erteilung der Zulassung: 29. Mai 2006

Datum der letzten Verlängerung der Zulassung: 14. Januar 2016