Ezetimib Micro Labs 10 mg Tabletten - Zusammengefasste Informationen

1    bezeichnung des arzneimittels

Ezetimib Micro Labs 10 mg Tabletten

2    QUALITATIVE        UND        QUANTITATIVE

Jede Tablette enthält 10 mg Ezetimib.

Sonstiger Bestandteil mit bekannter Wirkung: Jede Tablette enthält 75,00 mg Lactose-Monohydrat.

Ezetimib Micro Labs enthält weniger als 1 mmol (23 mg) Natrium pro Tablette.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

3    darreichungsform

Tablette

Weiße bis cremefarbene, kapselförmige, flach abgeschrägte, nicht überzogene Tablette, auf einer Seite mit der Prägung „ML“ und auf der anderen Seite glatt, ca. 8,15 mm lang und 4,05 mm breit.

4    klinische angaben

4.1    anwendungsgebiete

Primäre Hypercholeste­rinämie

Ezetimib Micro Labs ist zusammen mit einem HMG-CoA-Reduktase-Hemmer (Statin) eingenommen begleitend zu Diät angezeigt zur Anwendung bei Patienten mit primärer (heterozygoter familiärer und nicht familiärer)

Hypercholeste­rinämie, bei denen die Therapie mit einem Statin allein nicht ausreicht.

Eine Monotherapie mit Ezetimib Micro Labs 10 mg Tabletten ist begleitend zu Diät angezeigt zur Anwendung bei Patienten mit primärer (heterozygoter familiärer und nicht familiärer) Hypercholeste­rinämie, bei denen ein Statin als ungeeignet erachtet oder nicht vertragen wird.

Prävention kardiovaskulärer Ereignisse

Ezetimib Micro Labs 10 mg Tabletten ist zusätzlich zu einer bestehenden Statintherapie oder initial in Kombination mit einem Statin, angezeigt zur Risikoreduktion von kardiovaskulären Ereignissen (siehe Abschnitt 5.1) bei Patienten mit koronarer Herzkrankheit (KHK) und akutem Koronarsyndrom in der Vorgeschichte.

Homozygote familiäre Hypercholeste­rinämie (HoFH)

Ezetimib Micro Labs ist zusammen mit einem Statin eingenommen begleitend zu Diät angezeigt zur Anwendung bei Patienten mit homozygoter familiärer

Hypercholeste­rinämie. Die Patienten können weitere begleitende Therapien (wie LDL-Apherese) erhalten.

Homozygote Sitosterinämie (Phytosterinämie)

Ezetimib Micro Labs 10 mg Tabletten ist begleitend zu Diät angezeigt zur Anwendung bei Patienten mit homozygoter familiärer Sitosterinämie.

4.2    dosierung und art der anwendung

Dosierung

Der Patient sollte eine geeignete lipidsenkende Diät einhalten, die er auch während der Therapie mit Ezetimib Micro Labs 10 mg Tabletten fortsetzen sollte.

Die Anwendung erfolgt oral. Die empfohlene Dosierung beträgt eine Tablette Ezetimib Micro Labs 10 mg pro Tag. Ezetimib Micro Labs 10 mg Tabletten kann zu jeder Tageszeit unabhängig von der Nahrungsaufnahme eingenommen werden.

Wenn Ezetimib Micro Labs 10 mg Tabletten zusammen mit einem Statin verordnet wird, sollte entweder die angegebene übliche Anfangsdosis des betreffenden Statins oder die bereits angewandte höhere Statindosis fortgeführt werden. Dabei muss die Dosierungsanleitung des entsprechenden Statins beachtet werden.

Anwendung bei Patienten mit koronarer Herzkrankheit (KHK) und akutem Koronarsyndrom in der Vorgeschichte

Zur zusätzlichen Senkung des Risikos für kardiovaskuläre Ereignisse bei Patienten mit koronarer Herzkrankheit und akutem Koronarsyndrom in der Vorgeschichte, kann Ezetimib Micro Labs 10 mg Tabletten in Kombination mit einem Statin mit nachgewiesenem kardiovaskulärem Nutzen gegeben werden.

Gemeinsame Gabe mit Anionenaustau­schern

Die Einnahme von Ezetimib Micro Labs 10 mg Tabletten sollte mindestens 2 Stunden vor oder mindestens 4 Stunden nach der Einnahme eines Anionenaustauschers erfolgen.

Ältere Patienten

Für ältere Patienten ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe Abschnitt 5.2).

Kinder und Jugendliche

Die Behandlung ist von einem Spezialisten einzuleiten.

Kinder und Jugendliche ab 6 Jahren: Die Sicherheit und Wirksamkeit von Ezetimib bei Kindern und Jugendlichen im Alter von 6–17 Jahren ist nicht erwiesen. Zurzeit vorliegende Daten werden in den Abschnitten 4.4, 4.8, 5.1 und 5.2

beschrieben; eine Dosierungsempfeh­lung kann jedoch nicht gegeben werden.

Wenn Ezetimib Micro Labs 10 mg Tabletten zusammen mit einem Statin verordnet wird, sind die Dosierungsempfeh­lungen für die Anwendung des Statins bei Kindern zu beachten.

Kinder unter 6 Jahren: Die Sicherheit und Wirksamkeit von Ezetimib bei Kindern unter 6 Jahren ist nicht erwiesen. Es liegen keine Daten vor.

Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion

Für Patienten mit leicht eingeschränkter Leberfunktion (Child-Pugh-Score 5–6) ist keine Dosisanpassung erforderlich. Für Patienten mit mäßiger (Child-Pugh-Score 7–9) oder schwerer (Child-Pugh-Score > 9) Einschränkung der Leberfunktion wird die Behandlung mit Ezetimib Micro Labs nicht empfohlen (siehe Abschnitte 4.4 und 5.2).

Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion

Für Patienten mit Nierenfunktion­sstörungen ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe Abschnitt 5.2).

4.3    gegenanzeigen

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile.

Wenn Ezetimib Micro Labs 10 mg Tabletten zusammen mit einem Statin verordnet wird, informieren Sie sich bitte in der Zusammenfassung der Merkmale (Fachinformation) des betreffenden Arzneimittels.

In der Schwangerschaft und Stillzeit ist eine Therapie mit Ezetimib Micro Labs 10 mg Tabletten zusammen mit einem Statin kontraindiziert.

Bei Patienten mit aktiver Lebererkrankung oder ungeklärter persistierender Erhöhung der Serum-Transaminasen ist Ezetimib Micro Labs 10 mg Tabletten zusammen mit einem Statin kontraindiziert.

4.4    besondere warnhinweise und

Wenn Ezetimib Micro Labs 10 mg Tabletten zusammen mit einem Statin verordnet wird, informieren Sie sich bitte in der Zusammenfassung der Merkmale (Fachinformation) des betreffenden Arzneimittels.

Leberenzyme

In kontrollierten Studien wurden bei Patienten, die Ezetimib zusammen mit einem Statin erhielten, Erhöhungen der Transaminasen (≥ dem Dreifachen des oberen Normwertes) beobachtet. Wenn Ezetimib Micro Labs 10 mg Tabletten zusammen mit einem Statin gegeben wird, sollte die Leberfunktion bei Behandlungsbeginn sowie gemäß den Anweisungen für das betreffende Statin überprüft werden (siehe Abschnitt 4.8).

In der IMPROVE-IT-Studie (IMProved Reduction of Outcomes: Vytorin Efficacy International Trial) erhielten 18.144 Patienten mit koronarer Herzkrankheit und akutem Koronarsyndrom in der Vorgeschichte randomisiert entweder einmal täglich Ezetimib/Simvas­tatin 10 mg/40 mg (n = 9.067) oder einmal täglich Simvastatin 40 mg (n = 9.077). Während der medianen Nachbeobachtung von 6,0 Jahren betrug die Inzidenz einer konsekutiven Erhöhung der Transaminasenwerte (≥ dem Dreifachen des oberen Normwertes [ULN]) 2,5 % in der Ezetimib/Simvas­tatin-Gruppe und 2,3 % in der Simvastatin-Monotherapie-Gruppe (siehe Abschnitt 4.8).

In einer kontrollierten klinischen Studie, in der mehr als 9.000 Patienten mit chronischer Nierenerkrankung randomisiert entweder einmal täglich Ezetimib 10 mg in Kombination mit 20 mg Simvastatin (n = 4.650) oder Plazebo (n = 4.620) (mittlere Verlaufsbeobachtung 4,9 Jahre) erhielten, betrug die Inzidenz einer konsekutiven Erhöhung der Transaminasenwerte (≥ dem Dreifachen des oberen Normwertes [ULN]) 0,7 % unter Ezetimib in Kombination mit Simvastatin und 0,6 % unter Plazebo (siehe Abschnitt 4.8).

Skelettmuskulatur

Nach Markteinführung von Ezetimib wurden Fälle von Myopathie und Rhabdomyolyse berichtet. Die meisten Patienten, die eine Rhabdomyolyse entwickelten, nahmen gleichzeitig mit Ezetimib ein Statin ein. Jedoch wurde eine Rhabdomyolyse sehr selten unter Monotherapie mit Ezetimib sowie sehr selten nach Zugabe von Ezetimib zu Arzneimitteln berichtet, die bekanntermaßen mit einem erhöhten Rhabdomyolyserisiko in Verbindung stehen. Bei Verdacht auf eine Myopathie aufgrund muskulärer Symptomatik oder bei Diagnose einer Myopathie durch Erhöhungen der KreatinPhospho­kinase (CPK) über dem Zehnfachen des oberen Normwertes sollten Ezetimib und die Begleittherapie mit einem Statin und/oder anderen Arzneimitteln, die ein Rhabdomyolyserisiko beinhalten, sofort abgesetzt werden. Alle Patienten, die auf Ezetimib Micro Labs eingestellt werden, sollten über das Risiko einer Myopathie aufgeklärt und aufgefordert werden, unklare Muskelschmerzen,–empfindlichkeit oder -schwäche umgehend mitzuteilen (siehe Abschnitt 4.8).

In der IMPROVE-IT-Studie (IMProved Reduction of Outcomes: Vytorin Efficacy International Trial) erhielten 18.144 Patienten mit koronarer Herzkrankheit und akutem Koronarsyndrom in der Vorgeschichte randomisiert entweder einmal täglich Ezetimib/Simvas­tatin 10 mg/40 mg (n = 9.067) oder einmal täglich Simvastatin 40 mg (n = 9.077). Während der medianen Nachbeobachtung von 6,0 Jahren betrug die Inzidenz einer Myopathie 0,2 % in der Ezetimib/Simvas­tatin-Gruppe und 0,1 % in der Simvastatin-Monotherapie-Gruppe.

Myopathie war definiert als Muskelschwäche oder Muskelschmerzen ungeklärter Ursache mit einer Erhöhung des Serumkreatinins (CK) um das ≥ 10– Fache des oberen Normwertes [ULN] oder zwei aufeinanderfol­genden Erhöhungen des Serumkreatinins (CK) um das ≥ 5 – < 10Fache des oberen Normwertes [ULN]. Die Inzidenz einer Rhabdomyolyse betrug 0,1 % in der Ezetimib/Simvas­tatin-Gruppe und 0,2 % in der Simvastatin- Monotherapie-Gruppe. Rhabdomyolyse war definiert als Muskelschwäche oder Muskelschmerzen ungeklärter Ursache mit einer Erhöhung des Serumkreatinins (CK) um das ≥ 10-Fache des oberen Normwertes [ULN] mit Nachweis einer Nierenschädigung oder zwei aufeinanderfol­genden Erhöhungen des Serumkreatinins (CK) um das ≥ 5 – < 10-Fache des oberen Normwertes [ULN] mit Nachweis einer Nierenschädigung oder mit einem Serumkreatinin (CK) von ≥ 10.000 IU/l ohne Nachweis einer Nierenschädigung (siehe Abschnitt 4.8).

In einer klinischen Studie, in der mehr als 9.000 Patienten mit chronischer Nierenerkrankung randomisiert entweder einmal täglich Ezetimib 10 mg in Kombination mit 20 mg Simvastatin (n = 4.650) oder Plazebo (n = 4.620) (mittlere Verlaufsbeobachtung 4,9 Jahre) erhielten, betrug die Inzidenz für Myopathie/Rhab­domyolyse 0,2 % unter Ezetimib in Kombination mit Simvastatin bzw. 0,1 % unter Plazebo (siehe Abschnitt 4.8).

Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion

Aufgrund fehlender Daten zu Auswirkungen einer erhöhten Exposition mit Ezetimib bei Patienten mit mäßiger oder schwerer Einschränkung der Leberfunktion wird Ezetimib Micro Labs 10 mg Tabletten für diese Patienten nicht empfohlen (siehe Abschnitt 5.2).

Kinder und Jugendliche

Wirksamkeit und Sicherheit von Ezetimib wurden bei Patienten im Alter von 6 bis 10 Jahren mit heterozygoter familiärer oder nicht-familiärer Hypercholeste­rinämie in einer 12-wöchigen plazebokontro­llierten klinischen Studie untersucht. Die Auswirkungen von Ezetimib bei einer Behandlungsdauer von > 12 Wochen wurden in dieser Altersklasse nicht untersucht (siehe Abschnitte 4.2, 4.8, 5.1 und 5.2).

Ezetimib wurde bei Patienten unter 6 Jahren nicht untersucht (siehe Abschnitte 4.2 und 4.8).

Wirksamkeit und Sicherheit von Ezetimib zusammen mit Simvastatin wurden bei Patienten im Alter von 10 bis 17 Jahren mit heterozygoter familiärer Hypercholeste­rinämie in einer kontrollierten klinischen Studie mit heranwachsenden Jungen (Tanner-Stadium II oder darüber) und Mädchen (mindestens 1 Jahr nach der Menarche) untersucht.

In dieser begrenzten kontrollierten Studie war im Allgemeinen keine Auswirkung auf Wachstum oder sexuelle Entwicklung bei den heranwachsenden Jungen oder Mädchen erkennbar, auch keine Auswirkung auf die Länge des Menstruationszyklus der Mädchen. Jedoch wurde die Auswirkung von Ezetimib über einen längeren Zeitraum als 33 Wochen auf Wachstum und sexuelle Entwicklung nicht untersucht (siehe Abschnitte 4.2 und 4.8).

Sicherheit und Wirksamkeit von Ezetimib Micro Labs in Kombination mit Simvastatin in Dosen über 40 mg pro Tag wurden bei Kindern und Jugendlichen im Alter von 10 bis 17 Jahren nicht untersucht.

Sicherheit und Wirksamkeit von Ezetimib Micro Labs in Kombination mit Simvastatin wurden bei Kindern unter 10 Jahren nicht untersucht (siehe Abschnitte 4.2 und 4.8).

Die Langzeitwirkung einer Therapie mit Ezetimib Micro Labs bei Patienten unter 17 Jahren auf die Reduktion von Morbidität und Mortalität im Erwachsenenalter wurde nicht untersucht.

Fibrate

Verträglichkeit und Wirksamkeit von Ezetimib Micro Labs zusammen mit Fibraten wurden nicht nachgewiesen.

Wenn bei einem Patienten unter Ezetimib Micro Labs 10 mg Tabletten und Fenofibrat ein Verdacht auf eine Cholelithiasis besteht, sind Untersuchungen der Gallenblase angezeigt und diese Therapie sollte abgesetzt werden (siehe Abschnitte 4.5 und 4.8).

Ciclosporin

Eine Therapie mit Ezetimib Micro Labs 10 mg Tabletten ist bei Patienten, die mit Ciclosporin behandelt werden, mit Vorsicht einzuleiten. Bei Patienten, die Ezetimib Micro Labs 10 mg Tabletten und Ciclosporin erhalten, sollten die CiclosporinKon­zentrationen überwacht werden (siehe Abschnitt 4.5).

Antikoagulanzien

Bei Zugabe von Ezetimib Micro Labs 10 mg Tabletten zu Warfarin, einem anderen Cumarin-Antikoagulans oder Fluindion ist die „International Normalized Ratio“ (INR) entsprechend zu überwachen (siehe Abschnitt 4.5).

Sonstiger Bestandteil

Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, völligem Lactase-Mangel oder Glucose-GalactoseMalab­sorption sollten dieses Arzneimittel nicht einnehmen. Ezetimib Micro Labs enthält weniger als 1 mmol (23 mg) Natrium pro Tablette, d. h., es ist nahezu „natriumfrei“.

4.5    wechselwirkungen mit anderen arzneimitteln und sonstige wechselwirkungen

Es wurden keine klinisch bedeutenden pharmakokinetischen Wechselwirkungen zwischen Ezetimib und Arzneimitteln beobachtet, die bekanntermaßen über Cytochrom-P450 1A2, 2D6, 2C8, 2C9 und 3A4 oder N-Acetyltransferase metabolisiert werden.

In klinischen Interaktionsstudien hatte Ezetimib bei gleichzeitiger Anwendung keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Dapson, Dextromethorphan, Digoxin, oralen Kontrazeptiva (Ethinylestradiol und Levonorgestrel), Glipizid, Tolbutamid oder Midazolam. Cimetidin hatte bei gleichzeitiger Anwendung mit Ezetimib keinen Einfluss auf dessen Bioverfügbarkeit.

Antazida

Die gleichzeitige Anwendung von Antazida verminderte die Resorptionsrate von Ezetimib 10 mg Tabletten, beeinflusste aber nicht die Bioverfügbarkeit von Ezetimib 10 mg Tabletten. Der verminderten Resorptionsrate wird keine klinische Bedeutung beigemessen.

Colestyramin

Die gleichzeitige Anwendung von Colestyramin verkleinerte die mittlere Fläche unter der Kurve (AUC) von Gesamt-Ezetimib (Ezetimib und glukuronidiertes Ezetimib) um ca. 55 %. Die gesteigerte Senkung des LDL-Cholesterins durch Hinzufügen von Ezetimib Micro Labs 10 mg Tabletten zu Colestyramin könnte durch diese Interaktion vermindert werden (siehe Abschnitt 4.2).

Fibrate

Bei Patienten unter Fenofibrat und Ezetimib Micro Labs 10 mg Tabletten sollte der Arzt über das mögliche Risiko einer Cholelithiasis und einer Gallenblasener­krankung informiert sein (siehe Abschnitte 4.4 und 4.8).

Wenn bei einem Patienten unter Ezetimib Micro Labs 10 mg Tabletten und Fenofibrat ein Verdacht auf eine Cholelithiasis besteht, sind Untersuchungen der Gallenblase angezeigt und diese Therapie sollte abgesetzt werden (siehe Abschnitt 4.8).

Die gleichzeitige Anwendung von Fenofibrat oder Gemfibrozil erhöhte die Konzentration von Gesamt-Ezetimib mäßig (auf das ca. 1,5– bzw. 1,7-Fache).

Die Anwendung von Ezetimib Micro Labs mit anderen Fibraten wurde nicht untersucht.

Fibrate können die Cholesterinau­sscheidung über die Galle erhöhen und so zu Cholelithiasis führen. In Tierstudien erhöhte Ezetimib manchmal Cholesterin in der Galle, jedoch nicht bei allen Tierarten (siehe Abschnitt 5.3). Ein lithogenes Risiko bei der therapeutischen Anwendung von Ezetimib Micro Labs 10 mg Tabletten kann nicht ausgeschlossen werden.

Statine

Bei der gleichzeitigen Anwendung von Ezetimib mit Atorvastatin, Simvastatin, Pravastatin, Lovastatin, Fluvastatin oder Rosuvastatin wurden keine klinisch signifikanten pharmakokinetischen Interaktionen festgestellt.

Ciclosporin

In einer Studie mit acht Patienten, die nach einer Nierentransplan­tation mit einer Kreatinin-Clearance > 50 ml/min stabil auf eine Ciclosporin-Dosis eingestellt waren, war nach Gabe einer Einzeldosis von 10 mg Ezetimib die mittlere AUC von Gesamt-Ezetimib 3,4fach vergrößert (Bereich von 2,3– bis 7,9fach) verglichen mit einer gesunden Kontrollpopulation einer anderen Studie (n = 17) unter Ezetimib allein. In einer weiteren Studie wies ein Patient nach einer Nierentransplan­tation mit schwerer Einschränkung der Nierenfunktion, der Ciclosporin und zahlreiche andere Arzneimittel erhielt, eine 12fach größere Gesamt-Ezetimib-Exposition auf im Vergleich zu den anderen Kontrollpersonen unter Ezetimib allein. In einer zweiphasigen Crossover-Studie mit 12 gesunden Probanden führte die tägliche Anwendung von 20 mg Ezetimib über 8 Tage mit einer Einzeldosis von 100 mg Ciclosporin an Tag 7 zu einer mittleren 15%igen Vergrößerung der AUC von Ciclosporin (Bereich von 10%iger Verkleinerung bis 51%iger Vergrößerung) verglichen mit einer Einzeldosis von 100 mg Ciclosporin allein. Es stehen keine Daten über die Veränderung der Ciclosporin-Exposition nach einer Nierentransplan­tation zur Verfügung. Eine Therapie mit Ezetimib Micro Labs ist bei Patienten, die mit Ciclosporin behandelt werden, mit Vorsicht einzuleiten. Bei Patienten, die Ezetimib Micro Labs und Ciclosporin erhalten, sollten die Ciclosporin-Konzentrationen überwacht werden (siehe Abschnitt 4.4).

Antikoagulanzien

In einer Studie an 12 gesunden erwachsenen Männern hatte die gleichzeitige Anwendung von Ezetimib (10 mg einmal täglich) keine signifikante Wirkung auf die Bioverfügbarkeit von Warfarin und auf die Prothrombinzeit. Nach Markteinführung wurde jedoch über Erhöhungen der „International Normalized Ratio“ (INR) bei Patienten unter Therapie mit Warfarin oder Fluindion berichtet, die zusätzlich Ezetimib Micro Labs erhielten. Bei Zugabe von Ezetimib Micro Labs zu Warfarin, einem anderen Cumarin-Antikoagulans oder Fluindion ist die INR entsprechend zu überwachen (siehe Abschnitt 4.4).

Kinder und Jugendliche

Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen wurden nur bei Erwachsenen durchgeführt.

4.6    fertilität, schwangerschaft und stillzeit

Ezetimib Micro Labs 10 mg Tabletten zusammen mit einem Statin ist während einer Schwangerschaft und in der Stillzeit

kontraindiziert. Informieren Sie sich bitte dazu in der Zusammenfassung der Merkmale (Fachinformation) des betreffenden Statins (siehe Abschnitt 4.3).

Schwangerschaft

Ezetimib Micro Labs 10 mg Tabletten darf bei schwangeren Frauen nur angewendet werden, wenn es unbedingt erforderlich ist. Es liegen keine klinischen Daten zur Anwendung von Ezetimib Micro Labs 10 mg Tabletten während einer Schwangerschaft vor. Tierstudien zur Monotherapie mit Ezetimib 10 mg Tabletten lassen keine direkt oder indirekt schädlichen Wirkungen auf Schwangerschaft, embryonale/fetale Entwicklung, Geburt oder postnatale Entwicklung erkennen (siehe Abschnitt 5.3).

Stillzeit

Ezetimib Micro Labs 10 mg Tabletten darf während der Stillzeit nicht angewendet werden. Studien an Ratten haben gezeigt, dass Ezetimib in die Muttermilch übergeht. Es ist nicht bekannt, ob Ezetimib in die menschliche Muttermilch übergeht.

Fertilität

Es liegen keine Daten aus klinischen Studien zu den Auswirkungen von Ezetimib 10 mg Tabletten auf die menschliche Fertilität vor. Ezetimib 10 mg Tabletten hatte keine Auswirkungen auf die Fertilität von männlichen oder weiblichen Ratten (siehe Abschnitt 5.3).

4.7    auswirkungen auf die verkehrstüchtigkeit und die fähigkeit zum bedienen von maschinen

Es wurden keine Studien zu den Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen durchgeführt. Jedoch sollte man bei Fahrtätigkeit oder beim Bedienen von Maschinen beachten, dass über Schwindel berichtet wurde.

4.8    nebenwirkungen

Normwertes [ULN] mit Nachweis einer Nierenschädigung oder zwei aufeinanderfol­genden Erhöhungen des Serumkreatinins (CK) um das ≥ 5 – < 10-Fache des oberen Normwertes [ULN] mit Nachweis einer Nierenschädigung oder mit einem Serumkreatinin (CK) von ≥ 10.000 IU/l ohne Nachweis einer Nierenschädigung. Die Inzidenz einer konsekutiven Erhöhung der Transaminasenwerte (≥ dem Dreifachen des oberen Normwertes [ULN]) betrug 2,5 % in der Ezetimib/Simvas­tatin-Gruppe und 2,3 % in der Simvastatin-Monotherapie-Gruppe (siehe Abschnitt 4.4). Nebenwirkungen in Verbindung mit der Gallenblase wurden bei 3,1 % der Patienten unter

Ezetimib/Simvas­tatin im Vergleich zu 3,5 % der Patienten unter Simvastatin berichtet. Die Inzidenz stationärer Einweisungen aufgrund einer Cholezystektomie betrug 1,5 % bei beiden Behandlungsgruppen. Krebserkrankungen (definiert als jegliche neu diagnostizierte maligne Erkrankung) wurden im Verlauf der Studie bei 9,4 % beziehungsweise 9,5 % der Patienten diagnostiziert.

Patienten mit chronischer Nierenerkrankung

In der SHARP-Studie („Study of Heart and Renal Protection“) (siehe Abschnitt 5.1), in der mehr als 9.000 Patienten einmal täglich mit Ezetimib 10 mg in einer Fixkombination mit 20 mg Simvastatin (n = 4.650) oder Plazebo (n = 4.620) behandelt wurden, ergaben sich bei einer mittleren Verlaufsbeobachtung von 4,9 Jahren vergleichbare Sicherheitsprofile zwischen beiden Patientengruppen. In dieser Studie wurden lediglich schwerwiegende Nebenwirkungen und

Behandlungsabbrüche als Folge jeglicher Nebenwirkungen erfasst. Die Abbruchraten aufgrund von Nebenwirkungen

waren vergleichbar (10,4 % der Patienten unter Ezetimib in Kombination mit Simvastatin und 9,8 % der Patienten unter Plazebo). Die Inzidenz für Myopathie/Rhab­domyolyse betrug bei den mit Ezetimib in Kombination mit Simvastatin behandelten Patienten 0,2 % und 0,1 % in der Plazebo

Gruppe. Eine konsekutive Erhöhung der Transaminasenwerte (> dem Dreifachen des oberen Normwertes [ULN]) wurde bei 0,7 % der Patienten unter Ezetimib in Kombination mit Simvastatin und bei 0,6 % der Patienten in der PlazeboGruppe festgestellt (siehe Abschnitt 4.4). Im Rahmen dieser Studie wurde keine statistisch signifikante Erhöhung der Inzidenz von vorab definierten Nebenwirkungen festgestellt, einschließlich Krebserkrankungen (9,4 % unter Ezetimib in Kombination mit Simvastatin, 9,5 % unter Plazebo), Hepatitis, Cholezystektomie oder Komplikationen mit Gallensteinen oder Pankreatitis.

Laborwerte

In kontrollierten klinischen Monotherapie-Studien war die Inzidenz klinisch bedeutender Erhöhungen der Serum-Transaminasen (ALT und/oder AST ≥ dem Dreifachen des oberen Normwertes in Folge) unter Ezetimib Micro Labs (0,5 %) und Plazebo (0,3 %) ähnlich. In Koadministrati­onsstudien betrug diese Inzidenz 1,3 % bei Patienten, die Ezetimib Micro Labs zusammen mit einem Statin erhielten, und 0,4 % bei Patienten, die nur mit einem Statin behandelt wurden. Diese Erhöhungen waren im Allgemeinen asymptomatisch, standen nicht im Zusammenhang mit einer Cholestase und kehrten nach Absetzen der Therapie oder im Laufe der Behandlung auf den Ausgangswert zurück (siehe Abschnitt 4.4).

In klinischen Studien wurde über CPK-Erhöhungen (≥ dem Zehnfachen des oberen Normwertes) bei 4 von 1.674 Patienten (0,2 %) unter Ezetimib allein im Vergleich zu 1 von 786 Patienten (0,1 %) unter Plazebo sowie bei 1 von 917 Patienten (0,1 %) unter Ezetimib mit einem Statin im Vergleich zu 4 von 929 Patienten (0,4 %) unter einem Statin allein berichtet. Ezetimib wurde nicht mit einem gegenüber dem jeweiligen Kontrollarm (Plazebo oder Statin allein) erhöhten Auftreten einer Myopathie oder Rhabdomyolyse assoziiert (siehe Abschnitt 4.4).

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung dem Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte, Abt. Pharmakovigilanz, Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3, D-53175 Bonn, Websitenzuzeigen.

4.9    überdosierung

In klinischen Studien wurde die Einnahme von 50 mg Ezetimib/Tag bei 15 gesunden Probanden bis zu 14 Tage lang oder die Einnahme von 40 mg Ezetimib/Tag bei 18 Patienten mit primärer Hypercholeste­rinämie bis zu 56 Tage lang im Allgemeinen gut vertragen. Bei Tieren wurden nach oral gegebenen Einzeldosen von 5.000 mg Ezetimib/kg an Ratten und Mäusen sowie von 3.000 mg Ezetimib/kg an Hunden keine toxischen Effekte beobachtet.

Einige Fälle von Überdosierung mit Ezetimib wurden berichtet; meistens traten keine Nebenwirkungen auf. Die berichteten Nebenwirkungen waren nicht schwerwiegend. Im Fall einer Überdosierung sollten symptomatische und unterstützende Maßnahmen ergriffen werden.

5    pharmakologische eigenschaften

5.1    pharmakodynamische eigenschaften

Es kam in der Ezetimib/Simvas­tatin-Gruppe häufiger zu Krebsfällen (105 vs 70, p = 0,01). Die klinische Bedeutung dieser Beobachtung ist unklar, da sich in der größeren SHARP-Studie die Gesamtzahl der Krebsfälle nicht unterschied (438 in der Ezetimib/Simvas­tatin-Gruppe versus 439 in der Plazebo-Gruppe). Darüber hinaus unterschied sich in der IMPROVE-IT-Studie die Gesamtzahl der neu diagnostizierten Krebserkrankungen nicht signifikant zwischen den Behandlungsgruppen (853 in der Ezetimib/Simvas­tatin-Gruppe im Vergleich zu 863 in der Simvastatin-MonotherapieGrup­pe), so dass die Beobachtung aus der SEAS-Studie weder durch die SHARP-Studie noch durch die IMPROVE-IT-Studie bestätigt werden konnte.

5.2    Pharmakokinetische Eigenschaften

Resorption

Nach oraler Gabe wird Ezetimib rasch resorbiert und weitgehend zu einem pharmakologisch aktiven Phenol-

Glukuronid (Ezetimib-Glukuronid) konjugiert. Die mittlere Plasmaspitzen­konzentration (Cmax) wird nach 1–2 Stunden für Ezetimib-Glukuronid und nach 4–12 Stunden für Ezetimib erreicht. Die absolute Bioverfügbarkeit von Ezetimib kann nicht bestimmt werden, da die Substanz in wässrigen Lösungen, welche zur Injektion geeignet sind, praktisch unlöslich ist.

Eine gleichzeitige Nahrungsaufnahme (Mahlzeiten mit hohem Fettgehalt oder fettfreie Mahlzeiten) hatte keinen Einfluss auf die orale Bioverfügbarkeit von Ezetimib, wenn es in der Form von Ezetimib Micro Labs 10 mg Tabletten angewendet wurde. Ezetimib Micro Labs kann unabhängig von der Nahrungsaufnahme eingenommen werden.

Verteilung

Ezetimib ist beim Menschen zu 99,7 %, Ezetimib-Glukuronid zu 88–92 % an Plasmaproteine gebunden.

Biotransformation

Ezetimib wird vor allem im Dünndarm und der Leber über Glukuronidkon­jugation (eine Phase-II-Reaktion) metabolisiert und anschließend über die Galle ausgeschieden. In allen untersuchten Spezies wurde ein minimaler oxidativer Metabolismus (eine Phase-I-Reaktion) beobachtet. Ezetimib und Ezetimib-Glukuronid sind die hauptsächlich im Plasma nachgewiesenen Substanzen, wobei Ezetimib ca. 10–20 % und Ezetimib-Glukuronid ca. 80–90 % der

Gesamtkonzentration im Plasma ausmachen. Ezetimib und Ezetimib-Glukuronid werden langsam aus dem Plasma eliminiert mit Hinweis auf einen signifikanten

enterohepatischen Kreislauf. Die Halbwertszeit von Ezetimib und Ezetimib-Glukuronid beträgt ca. 22 Stunden.

Elimination

Nach oraler Gabe einer radioaktiv markierten Dosis von 20 mg [14C] Ezetimib an Probanden finden sich ca. 93 % der gesamten Radioaktivität im Plasma als Gesamt-Ezetimib. Über einen Beobachtungsze­itraum von 10 Tagen wurden ca. 78 % der eingenommenen radioaktiven Dosis in den Fäzes und 11 % im Urin wiedergefunden. Nach 48 Stunden war keine Radioaktivität mehr im Plasma nachweisbar.

Spezielle Patientengruppen

Kinder und Jugendliche

Die Pharmakokinetik von Ezetimib ist bei Kindern ab ≥ 6 Jahren ähnlich wie bei Erwachsenen. Pharmakokinetische Daten für Kinder unter 6 Jahren liegen noch nicht vor. Klinische Erfahrungen zur Behandlung von Kindern und Jugendlichen umfassen Patienten mit homozygoter familiärer

Hypercholeste­rinämie oder heterozygoter familiärer Hypercholeste­rinämie oder Sitosterinämie.

Ältere Patienten

Die Plasmakonzentra­tionen von Gesamt-Ezetimib sind bei älteren Patienten (ab 65 Jahren) etwa doppelt so hoch wie bei jüngeren Patienten (18–45 Jahre). Die Senkung des LDL-Cholesterinwerts und das Sicherheitsprofil sind jedoch bei älteren und jüngeren mit Ezetimib Micro Labs behandelten Probanden vergleichbar. Deshalb ist keine Dosisanpassung für ältere Patienten erforderlich.

Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion

Nach einer Einzeldosis von 10 mg Ezetimib bei Patienten mit leicht eingeschränkter Leberfunktion (Child-Pugh-Score 5 oder 6) war die mittlere AUC für Gesamt-Ezetimib ca. 1,7-mal größer als jene für gesunde Probanden. In einer 14-tägigen Studie mit Mehrfachdosierungen (10 mg pro Tag) bei Patienten mit mäßiger Einschränkung der Leberfunktion (Child-Pugh-Score 7–9) war die mittlere AUC für Gesamt-Ezetimib am 1. und am 14. Tag ca. 4-mal größer als die von gesunden Probanden. Für Patienten mit leicht eingeschränkter Leberfunktion ist keine Dosisanpassung erforderlich. Da die Folgen einer erhöhten Exposition mit Gesamt-Ezetimib bei Patienten mit mäßiger oder mit schwerer Einschränkung der Leberfunktion (Child-Pugh-Score > 9) nicht bekannt sind, wird Ezetimib Micro Labs für diese Patienten nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.4).

Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion

Nach einer Einzeldosis von 10 mg Ezetimib bei Patienten mit schwerer Nierenerkrankung (n = 8; mittlere Kreatinin-

Clearance ≤ 30 ml/min/1,73 m2) war die mittlere AUC für Gesamt-Ezetimib im Vergleich zu der bei gesunden Probanden (n = 9) um das ca. 1,5-Fache vergrößert. Diesem Ergebnis wird keine klinische Bedeutung beigemessen. Daher

ist keine Dosisanpassung für Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion erforderlich.

Ein Patient in dieser Studie (nach Nierentransplan­tation unter multipler Arzneimittelthe­rapie, u. a. Ciclosporin) hatte eine 12fach höhere Exposition mit Gesamt-Ezetimib.

Geschlecht

Die Plasmakonzentra­tionen von Gesamt-Ezetimib sind bei Frauen etwas höher (ca. 20 %) als bei Männern. Unter Therapie mit Ezetimib Micro Labs sind sowohl die Senkung des LDL-Cholesterinwerts als auch das Sicherheitsprofil bei Männern und Frauen vergleichbar. Daher ist keine geschlechtsab­hängige Dosisanpassung erforderlich.

5.3    präklinische daten zur sicherheit

In Tierstudien zur chronischen Toxizität von Ezetimib wurden keine Zielorgane für toxische Wirkungen identifiziert. Bei Hunden war nach 4-wöchiger Behandlung mit Ezetimib (≥ 0,03 mg/kg/Tag) die Cholesterinkon­zentration in der Blasengalle um das 2,5– bis 3,5-Fache erhöht. In einer Studie an Hunden über ein Jahr wurde bei Dosen bis zu 300 mg/kg/Tag jedoch keine erhöhte Inzidenz von Cholelithiasis oder anderen

hepatobiliären Effekten beobachtet. Die Bedeutung dieser Daten für den Menschen ist nicht bekannt. Ein lithogenes Risiko bei der therapeutischen Anwendung von Ezetimib Micro Labs kann nicht ausgeschlossen werden.

In Koadministrati­onsstudien mit Ezetimib und Statinen wurden im Wesentlichen toxische Effekte beobachtet, die für die Behandlung mit Statinen typisch sind. Manche toxischen Effekte waren stärker ausgeprägt als bei Monotherapie mit Statinen. Dieses wird auf pharmakokinetische und pharmakodynamische Interaktionen bei

Koadministrati­onsbehandlung zurückgeführt. Derartige

Interaktionen traten in den klinischen Studien nicht auf. Myopathien traten bei Ratten nur bei Exposition mit Dosen auf, die um ein Vielfaches über der humantherapeu­tischen Dosis lagen (ca. 20facher AUC-Level für Statine und 500– bis 2.000facher AUC-Level für die aktiven Metaboliten).

In einer Reihe von In-vivo – und In-vitro -Assays zeigte Ezetimib allein oder zusammen mit Statinen kein genotoxisches Potenzial. Kanzerogenitätslan­gzeitstudien mit Ezetimib verliefen negativ.

Ezetimib hatte weder einen Einfluss auf die Fertilität von männlichen oder weiblichen Ratten, noch erwies es sich bei Ratten und Kaninchen als teratogen, auch beeinflusste es nicht die prä- oder postnatale Entwicklung. Ezetimib war bei trächtigen Ratten und Kaninchen unter multiplen Dosen von 1.000 mg/kg/Tag plazentagängig.

Die gleichzeitige Gabe von Ezetimib und Statinen war bei Ratten nicht teratogen.

Bei trächtigen Kaninchen wurde eine geringe Anzahl von Skelettmissbil­dungen (Blockwirbelbildung an Brust- und Schwanzwirbeln, verminderte Anzahl an Schwanzwirbeln) beobachtet. Die Koadministration von Ezetimib mit Lovastatin führte zu embryoletalen Effekten.

6    pharmazeutische angaben

6.1    liste der sonstigen bestandteile

Lactose-Monohydrat

Croscarmellose Natrium

Povidon (K-30)

Natriumlaurylsulfat

Magnesiumstearat (Ph. Eur.)

6.2    inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

6.3    dauer der haltbarkeit

36 Monate

6.4    besondere vorsichtsmaßnahmen für die aufbewahrung

Nicht über 30 °C lagern.

6.5    art und inhalt des behältnisses

Klare PVC/Aclar/Aluminium Blisterpackungen zu 7, 10, 14, 20, 28, 30, 50, 84, 90, 98, 100 und 300 Tabletten.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

6.6    Hinweise für die Entsorgung.

Keine besonderen Anforderungen.

7    inhaber der zulassung

Micro Labs GmbH

Lyoner Straβe 20

60528 Frankfur­t/Main

Deutschland

8    zulassungsnummer

99049.00.00

9    datum der erteilung der

11.12.2017/26­.02.2022