Fablyn - Zusammengefasste Informationen

2. qualitative und quantitative zusammensetzung

Jede Filmtablette enthält Lasofoxifen[(S,S)-tartrat], entsprechend 500 Mikrogramm Lasofoxifen.

Sonstiger Bestandteil: Jede Filmtablette enthält 71,34 mg Lactose.

Die vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.

3. darreichungsform

Filmtablette.

Dreieckige, pfirsichfarbene Filmtabletten mit der Prägung „Pfizer“ auf der einen und „OPR 05“ auf der anderen Seite.

4. klinische angaben

4.1 anwendungsgebiete

ei postmenopausalen Frauen mit erhöhtem der Inzidenz von vertebralen und nicht-

FABLYN ist angezeigt zur Behandlung von Osteop Frakturrisiko. Es wurde eine signifikante Verminder vertebralen Frakturen, aber nicht von Hüftfrakturen, nachgewiesen (siehe Abschnitt 5.1).

Wenn bei einer postmenopausalen Frau eine Entscheidung zwischen FABLYN oder anderen Therapiemöglichke­iten, einschließlich einer Östrogenbehandlung, getroffen werden soll, sind menopausale Symptome, Auswirkungen auf das Uterus- und Brustgewebe sowie kardiovaskuläre Risiken und Nutzen in Betracht zu ziehen (siehe Abschnitt 5.1).

Erwachsene (postm enopausale Frauen):

Die empfohlene Dosis beträgt eine 500 Mikrogramm-Tablette täglich.

Die Tablette kann zu jeder Tageszeit, unabhängig von der Einnahme von Mahlzeiten und Getränken, eingenommen werden.

Eine Nahrungsergänzung wird Frauen geraten, die zu wenig Calcium und / oder Vitamin D zu sich nehmen. Postmenopausale Frauen benötigen durchschnittlich 1.500 mg elementares Calcium pro Tag. Die empfohlene tägliche Vitamin-D-Zufuhr beträgt 400 – 800 IE.

Kinder und Jugendliche unter 18 Jahren:

Es gibt keine Indikation für FABLYN bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren, da dieses Arzneimittel nur bei postmenopausalen Frauen eingesetzt wird. Daher wurden die Sicherheit und Wirksamkeit in dieser Population nicht untersucht (siehe Abschnitt 5.2).

Ältere Frauen (ab 65 Jahren):

Bei älteren Patientinnen ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe Abschnitt 5.2).

Eingeschränkte Leberfunktion:

Bei Patientinnen mit leicht bis mäßig ausgeprägter Einschränkung der Leberfunktion ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe Abschnitt 5.2). Die Sicherheit und Wirksamkeit von Lasofoxifen wurde bei Patientinnen mit Einschränkung der Leberfunktion entsprechend einem Leberfunktionstest > 1,5 ULN bisher nicht untersucht; daher sollte FABLYN bei diesen Patientinnen mit Vorsicht angewendet werden.

Eingeschränkte Nierenfunktion:

ist keine

Bei Patientinnen mit leicht oder mäßig ausgeprägter Einschränkung der Nierenfunkti Dosisanpassung erforderlich (siehe Abschnitt 5.2). Die Sicherheit und Wirksamkei wurde bei Patientinnen mit schwerer Einschränkung der Nierenfunktion bish sollte FABLYN bei diesen Patientinnen mit Vorsicht angewendet werden.

Lasofoxifen untersucht; daher

zur Langzeitanwendung

Aufgrund des chronischen Verlaufs des Krankheitsges­chehens ist FA vorgesehen (siehe Abschnitt 5.1).

4.3 gegenanzeigen

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der sonstigen Bestandteile.

Bestehende oder in der Vorgeschichte aufgetretene venöse thromboembolische Ereignisse, einschließlich tiefer Venenthrombose, Lungenembolie und Retina-Venenthrombose.

Ungeklärte Uterusblutungen.

Schwangerschaft und Stillzeit: FABLYN ist nur zur Anwendung bei postmenopausalen Frauen bestimmt. Es darf nicht von Frauen im gebärfähigen Alter, Schwangeren und stillenden Frauen eingenommen werden (siehe Abschnitt 4.6).

4.4 besondere warnhinweise und vorsichtsmaßnahmen für die anwendung

In klinischen Studien hatten Frauen, die mit FABLYN behandelt wurden, im Vergleich zu Frauen, die nur Plazebo erhielten, ein erhöhtes Risiko für venöse thromboembolische Ereignisse (tiefe Venenthrombose und Lungenembolie). Es könnte ebenfalls zum Auftraten anderer venöser thromboembolischer Ereignisse kommen. Ein weniger schwerwiegendes Ereignis, die oberflächliche Thrombophlebitis, wurde ebenfalls häufiger unter FABLYN berichtet als unter Plazebo. Eine Risiko-Nutzen-Abwägung ist bei Patientinnen erforderlich, bei denen ein Risiko für venöse thromboembolische Ereignisse jedweder Ätiologie besteht (siehe Abschnitte 4.3 und 4.8). Da eine Immobilisierung das Risiko für venöse thromboembolische Ereignisse unabhängig von der Therapie erhöht, sollte FABLYN mindestens 3 Wochen vor und während einer längeren Phase der Immobilisierung (z. B. postoperative Genesung, längere Bettlägerigkeit) abgesetzt werden. Die Therapie sollte erst wieder begonnen werden, wenn die volle Mobilität der Patientin wiederhergestellt ist. Zudem sollte Frauen, die FABLYN einnehmen, geraten werden, während längerer Reisen regelmäßig umherzugehen.

Jede ungeklärte Vaginalblutung bedarf der Abklärung, die sich nach der klinischen Indikation richtet. In den Gruppen unter FABLYN-Behandlung traten endometriale Hyperplasien und endometriale Tumoren mit einer ähnlichen Inzidenz auf wie in den Plazebogruppen (siehe Abschnitt 5.1).

Lasofoxifen wurde mit benignen endometrialen Veränderungen in Verbindung gebracht. Dabei handelte es sich bei einigen Personen unter Anderem um ein geringfügig häufigeres Auftreten von Vaginalblutungen sowie zystische Veränderung des Endometriums im Ultraschall und histologisch benigne zystische Atrophie (eine Variante des atrophischen Endometriums). Diese zystischen Veränderungen führten zu einer Zunahme der mittleren Endometriumdicke um etwa 1,5 mm. Infolge dieser benignen Effekte wurden in der PEARL-Studie mehr diagnostische Verfahren zur Untersuchung

des Uterus bei den FABLYN-Patientinnen als bei den Plazebo-Patientinnen vorgenommen (siehe Abschnitt 5.1). In der klinischen Praxis bedürfen diese benignen Befunde im Einklang mit den Ri

chtlinien Risiken en sind

für postmenopausale Frauen ohne Vaginalblutung jedoch keiner weiteren Untersuchungen einer uterinen diagostischen Untersuchung bei asymptomatischen Patientinnen höher einzu als der Nutzen. Pathologen sollten bei der Beurteilung der Endometriumhis­tologie auf die von Lasofoxifen in der Vorgeschichte hingewiesen werden, um gegebenenfalls die korrekt einer benignen zystische Atrophie zu gewährleisten.

Anwendung e Diagnose

Da die gleichzeitige Anwendung von FABLYN zusammen mit einer syste

Hormontherapie nicht untersucht wurde, wird die gleichzeitige Anwendung von FABLYN mit systemischen Östrogenen nicht empfohlen.

FABLYN wurde nicht bei Frauen mit Brustkrebs in der Vorges gleichzeitige Anwendung mit Substanzen, die zur Therapie eingesetzt werden, liegen nicht vor. Deshalb soll FABLYN z

untersucht. Daten über seine em oder fortgeschrittenem Brustkrebs teoporose-Behandlung erst eingesetzt

werden, wenn die Behandlung des Brustkrebs, einschließlich der adjuvanten Therapie, abgeschlossen ist.

Jede unklare Veränderung der Brust, die im Verlauf der FABLYN-Therapie auftritt, sollte abgeklärt werden. FABLYN schaltet das Brustkrebsrisiko nicht aus (siehe Abschnitt 5.1).

FABLYN kann die Inzidenz von Hitzewallungen erhöhen und Hitzewallungen in Verbindung mit einem Östrogenmangel verringert es nicht. Bei einigen asymptomatischen Patientinnen können Hitzewallungen zu Beginn einer Therapie auftreten.

Eingeschränkte klinische Daten deuten darauf hin, dass Lasofoxifen möglicherweise bei Patientinnen mit einer durch orale Östrogengabe induzierten Hypertriglyze­ridämie (> 5,6 mmol / l) zu einem deutlichen

Anstieg der Serumtriglyzeride führen kann. Bei Patientinnen mit dieser Anamnese sollten die Serumtriglyzeride unter einer Therapie mit Lasofoxifen überwacht werden.

Lasofoxifen ist in hohem Maße proteingebunden, wird überwiegend durch Metabolisierung ausgeschieden und unterliegt vermutlich einer enterohepatischen Rezirkulation (siehe Abschnitt 5.2). Die Sicherheit und Wirksamkeit von FABLYN wurde nicht bei Patientinnen mit einem Leberfunktionstest > 1,5 ULN untersucht. Daher sollte FABLYN bei diesen Patientinnen mit Vorsicht gegeben werden.

Die Sicherheit und Wirksamkeit von FABLYN wurde nicht bei Patientinnen mit schwerer Niereninsuffizienz untersucht. Daher sollte FABLYN bei diesen Patientinnen mit Vorsicht gegeben werden (siehe Abschnitte 4.2 und 5.2).

FABLYN enthält Lactose. Patientinnen mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, Lapp-Lactasemangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten dieses Arzneimittel nicht einnehmen.

4.5 wechselwirkungen mit anderen arzneimitteln und sonstige wechselwirkungen

Da Cholestyramin (Anionenaustau­schharz), Fluconazol (CYP2C9-Hemmer), Ketoconazol (CYP3A4/5-Hemmer) und Paroxetin (CYP2D6-Hemmer) keinen klinisch relevanten Effekt auf die Pharmakokinetik von Lasofoxifen haben, ist es unwahrscheinlich, dass andere Anionenaustau­schharze und andere Hemmer dieser CYP-Isoformen die FABLYN-Exposition klinisch relevant verändern. Eine Dosisanpassung ist daher nicht erforderlich.

Bei Patientinnen unter einer Dauertherapie mit CYP3A4-Induktoren und Glukuronosyltran­sferase (UGT, wie z. B. Phenytoin, Carbamazepin, Barbiturate und Johanniskraut) kann die Clearance von Lasofoxifen erhöht sein. Dies führt zu erniedrigten Steady-State-Konzentrationen und möglicherweise zu einer verminderten Wirksamkeit.

Ketoconazol – Der stark wirkende CYP3A4 / 5-Hemmer Ketoconazol erhöhte die systemische Aufnahme von Lasofoxifen um 20 %; dies gilt als klinisch irrelevant.

Paroxetin – Der stark wirkende CYP2D6-Hemmer Paroxetin erhöhte die systemische Aufnahme von Lasofoxifen um 35 %; dies gilt als klinisch irrelevant.

Protonenpumpen­hemmer – Zu den Auswirkungen einer gleichzeitigen Verabreichung von Protonenpumpen­hemmern zusammen mit Lasofoxifen liegen keine Daten vor. Daher sollte die Anwendung dieser Arzneimittel zusammen mit Lasofoxifen nur vorsichtig erfolgen.

In klinischen Studien veränderte Lasofoxifen den Metabolismus von Dextromethorphan (CYP2D6-Substrat) und Chlorzoxazon (CYP2E1-Substrat) oder die Pharmakokinetik von Warfarin (CYP2C9–

Substrat), Methylprednisolon (CYP3A4-Substrat) oder Digoxin (MDR1 P-Glykoproteinsub­strat) nicht.

Daher ist es unwahrscheinlich, dass FABLYN die Pharmakokinetik von Arzneimitteln verändert, die durch den Stoffwechsel über diese CYP-Isoformen eliminiert oder über MDR1 P-Glykoprotein transportiert werden.

Warfarin – Lasofoxifen hatte keinen Effekt auf die Pharmakokinetik von R- und S-Warfarin. Die mittlere INR (international normalized ratio) AUC und der Höchstwert der INR nach Einmalgabe von Warfarin in Kombination mit Lasofoxifen waren etwa 8 % bzw. 16 % niedriger als nach Warfarin-Monotherapie. Diese Veränderungen werden als klinisch unbedeutend betrachtet.

FABLYN ist nur zur Anwendung bei postmenopausalen Frauen bestimmt. FABLYN darf nicht von noch gebärfähigen Frauen eingenommen werden (siehe Abschnitt 4.3). Es liegen keine hinreichenden Informationen zur Anwendung von Lasofoxifen bei schwangeren Frauen vor. In Untersuchungen an Tieren zeigte sich eine Reproduktionsto­xizität (siehe Abschnitt 5.3). Das potenzielle Risiko für Menschen ist nicht bekannt.

Stillzeit

FABLYN ist nur zur Anwendung bei postmenopausalen Frauen bestimmt. FABLYN darf während der Stillzeit nicht angewendet werden (siehe Abschnitt 4.3). Es ist nicht bekannt, ob Lasofoxifen in die Muttermilch ausgeschieden wird. In Tiermodellen wurde Lasofoxifen in die Milch ausgeschieden.

4.7 auswirkungen auf die verkehrstüchtigkeit und die fähigkeit zum bedienen von maschinen

Es wurden keine Studien zu den Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen durchgeführt.

FABLYN hat keinen bekannten Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen.

4.8 nebenwirkungen

Die Sicherheit von FABLYN bei der Behandlung von Osteoporose wurde im Rahmen einer groß angelegten (8.556 Patien­tinnen) doppelblinden, randomisierten, plazebokontro­llierten multinationalen Frakturstudie der Phase 3 (die PEARL-Studie) untersucht. Die Behandlungsdauer bei postmenopausalen Frauen betrug 60 Monate, 2.852 Patientinnen wurden randomisiert der FABLYN-Therapie zugeteilt und weitere 2.852 der Gabe von Plazebo.

Aufgrund von unerwünschten Ereignissen brachen in dieser Studie 12,9 % der FABLYN-Patientinnen und 12,3 % der Plazebo-Patientinnen die Therapie ab.

Venöse thromboembolische Ereignisse : Die schwerwiegendste Nebenwirkung in Zusammenhang mit FABLYN war VTE (tiefe Venenthrombose, Lungenembolie und Retina-Venenthrombose). Insgesamt trat eine VTE bei 37 FABLYN-Patientinnen (1,3 % oder 2,90 pro 1000 Patienten­jahre) im Vergleich zu 18 Plazebo-Patientinnen (0,6 % oder 1,41 pro 1000 Patienten­jahre) auf; das Hazard Ratio betrug 2,06 (95 % KI: 1,17, 3,61).

In der PEARL-Studie wurde bei den mit Lasofoxifen behandelten Patientinnen, wie auch von anderen selektiven Östrogen-Rezeptor-Modulatoren (SERMs) bekannt, eine geringfügige (ca. 4%ige) Verringerung der Blutplättchenzahl beobachtet.

Häufige Nebenwirkungen, die mit der FABLYN-Therapie in Verbindung gebracht wurden, waren Muskelkrämpfe, Hitzewallungen und Scheidenausfluss. Muskelkrämpfe traten bei etwa einer von 9 Patientinnen auf. Hitzewallungen wurden bei etwa einer von 11 Patientinnen und meist während der ersten 6 Monate der Behandlung berichtet. Scheidenausfluss wurde bei etwa einer von 26 Patientinnen beobachtet.

Die Sicherheit von FABLYN bei der Behandlung von Osteoporose wurde auch in einer plazebokontro­llierten Phase-2-Studie mit japanischen, koreanischen und taiwanesischen Frauen untersucht. Die Behandlungsdauer bei postmenopausalen Frauen betrug 12 Monate, 124 Patientinnen erhielten FABLYN und 125 erhielten Plazebo. Aufgrund von unerwünschten Ereignissen brachen in dieser Studie 3,2 % der FABLYN-Patientinnen und 8,0 % der Plazebo-Patientinnen die Therapie ab.

Tabelle 1 zeigt Nebenwirkungen, die mit einer höheren Inzidenz als unter Plazebo in den beiden klinischen Studien zur Osteoporosebe­handlung auftraten.

Die meisten Nebenwirkungen, die im Verlauf dieser Studien berichtet wurden, waren leicht ausgeprägt und machten keinen Therapieabbruch notwendig.

Nebenwirkungen sind nach Organklasse und Häufigkeit (sehr häufig (>1/10), häufig (>1/100 bis <1/10), gelegentlich (>1/1.000 bis <1/100) und selten (>1/10.000 bis <1/1.000)) aufgeführt. Innerhalb jeder Organklasse und Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen nicht nach abnehmendem Schweregrad sondern in alphabetischer Reihenfolge angegeben.

Infektionen und parasitäre Erkrankungen

* Endometriumhy­pertrophie ist ein Begriff aus der MedDRA-Terminologie und bezeichnet einen sonographischen Befund der Endometriumdicke.

* * Endometriale Hyperplasien basierten auf Prüfarztberichten und nicht auf histologischen Befunden und bedurften keiner histologischen Bestätigung.

4.9 überdosierung

Es wurden keine Fälle von Überdosierung von FABLYN berichtet.

Lasofoxifen wurde postmenopausalen Frauen bis zu ein Jahr lang in Einzeldosen von bis zu 100 mg (das 200-Fache der empfohlenen Dosis) und in Mehrfachdosen von bis zu 10 mg/Tag (das 20-Fache der empfohlenen Dosis) verabreicht, ohne dass dosisbedingte schwerwiegende Nebenwirkungen auftraten.

Es gibt kein spezifisches Antidot gegen FABLYN. Für den Fall einer Überdosis sollten allgemein unterstützende Maßnahmen in Einklang mit der Symptomatik des Patienten eingeleitet werden.

5. pharmakologische eigenschaften5.1 pharmakodynamische eigenschaften

Pharmakothera­peutische Gruppe: Selektiver Östrogen-Rezeptor-Modulator (SERM), ATC-Code: {not yet assigned}

Das Abfallen des Östrogenspiegels nach der Menopause oder nach Entfernung der Eierstöcke führt zu einem beschleunigten Knochenverlust infolge des erhöhten Knochenumsatzes; es wird mehr Knochen resorbiert als gebildet. Der erhöhte Umsatz führt zu einem beschleunigten Knochenverlust, da die kompensatorische Steigerung der Knochenbildung nicht ausreicht, um die vermehrte Knochenresorption auszugleichen. Bei einigen Frauen führen diese Veränderungen letztendlich zu einer verringerten Knochenmasse, zu Osteoporose sowie zu einem erhöhten Frakturrisiko, insbesondere der Wirbelsäule, Hüfte und Handgelenke. Wirbelfrakturen sind die häufigste Form von osteoporotischen Frakturen bei postmenopausalen Frauen.

Lasofoxifen ist ein SERM, dessen biologische Wirkungen weitgehend durch die Bindung an Östrogenrezeptoren vermittelt werden. Infolge dieser Bindung werden einige östrogene Wege aktiviert, andere hingegen blockiert. Lasofoxifen induziert gewebe- und zellspezifische Wirkungen in östrogenempfin­dlichen Geweben.

Klinische Daten deuten an, dass FABLYN eine östrogenartige agonistische Wirkung auf Knochen sowie antagonistische Wirkungen auf die Brust ausübt. Die Wirkungen von FABLYN auf Knochen manifestieren sich als Verringerung der Knochenumsatzmar­kerspiegel im Serum und Urin, Steigerung der Knochenmineral­dichte (BMD) und Senkung der Frakturinzidenz.

stanten, statistisch änderungen der

und knochenspezifische ch 3 Monaten und hielt

Wirkungen auf das Skelett:

Knochenumsatz

In den Osteoporosethe­rapiestudien kam es unter FABLYN-Verabreichung zu ein signifikanten Hemmung der Knochenresorption und Knochenbildung, was sich a Knochenumsatzmarker im Serum und Urin manifestierte (z. B. C-Telopeptid und Knochenbildun­gsmarker: Osteocalcin, Prokollagen Typ 1 N-terminales Propeptid alkalische Phosphatase). Die Hemmung der Knochenumsatzmarker zeigte sich na in einer Teilstudie der PEARL-Studie über die 36-monatige Beobachtungsphase hinweg an.

5-Jahres-Ergebnisse der groß angelegten, multinationalen Frakturstudie (PEARL)

Die Wirkungen von FABLYN auf die Fraktur-Inzidenz (Tabelle 2) wurden über 5 Jahre hinweg untersucht; BMD und Knochenbiomarker wurden bei postmenopausalen Frauen mit Osteoporose in der PEARL-Studie über 3 Jahre hinweg untersucht. Die Studienpopulation bestand aus 8.556 postmeno­pausalen Frauen, die mit einem niedrigen BMD (Wirbel- oder Hüft-BMD von mindestens 2,5 Standardab­weichungen unterhalb des Mittelwertes für gesunde junge Frauen) definitionsgemäß unter Osteoporose litten. Die in diese Studie eingeschlossenen Frauen hatten ein mittleres Alter von 67 Jahren (Altersspanne 59 bis 80) und ihre Menopause lag im Mittel um 20 Jahre zurück. Alle Studienteilneh­merinnen erhielten Calcium (1000 mg / Tag) und Vitamin D (400 – 800 IE / Tag).

Tabelle 2: Fraktur-Inzidenz bei postmenopausalen Frauen über einen Zeitraum von 5 Jahren

p <0,0001; b p = 0,0004; c p = 0,0002; d p = 0,0020; e p = 0,0004 -Wirbelfrakturen im Röntgenbild

FABLYN senkte die Inzidenz neuer Wirbelfrakturen im Röntgenbild (ausgeschlossen waren Verschlimmerungen bestehender Frakturen) von 9,3 % unter Plazebo auf 5,6 % unter FABLYN (Senkung des relativen Risikos = 41 %, p <0,0001). Diese Verringerung wurde im Verlauf des ersten Jahres beobachtet und hielt über 5 Jahre hinweg an.

Bei Frauen mit vorbestehender Wirbelfraktur zu Studienbeginn senkte FABLYN die Inzidenz neuer im

Röntgenbild nachgewiesener Wirbelfrakturen signifikant von 14,2 % unter Plazebo auf 8,7 % unter FABLYN (Senkung des relativen Risikos = 42 %, p = 0,0004). Bei Frauen ohne vorbestehende

Wirbelfrakturen zu Studienbeginn wurde die Inzidenz neuer, im Röntgenbild nachgewiesener,

Wirbelfrakturen signifikant von 7,4 % unter Plazebo auf 4,4 % unter FABLYN (Senkung des relativen Risikos = 41 %, p = 0,0002) verringert.

Im Verlauf der 5-jährigen Behandlung kam es bei signifikant weniger Frauen in der FABLYN-

Behandlungsgruppe als in der Plazebo-Gruppe zu multiplen röntgenologisch dargestellten Wirbelfrakturen (p <0,0001).

Unter FABLYN kam es bei signifikant weniger Frau (ermittel anhand der Genant-Skala) als unter Plazebo Frauen unter FABLYN; p = 0,0006).

n zu mäßigen bis schweren Wirbelfrakturen

(5,2 % Frauen unter Plazebo im Vergleich zu 3,3 %

.<&

-Nicht-Wirbelfrakturen

FABLYN senkte die Inzidenz von Nicht-Wirbelfrakturen von 10,4 % unter Plazebo auf 8,1 % unter FABLYN (Senkung des relativen Risikos = 24 %, p = 0,0020). Diese Verringerung wurde im Verlauf des ersten Jahres beobachtet und hielt über 5 Jahre hinweg an. Die Verringerung der Inzidenz von Nicht-

Wirbelfrakturen wurde auch bei postmenopausalen Frauen mit schwerer Osteoporose beobachtet (definiert als Lendenwirbelsäulen-BMD T-Score ← 2,5 + vorbestehende Fraktur oder BMD T-Score ← 3) (p = 0,0183).

-Alle klinischen Frakturen

FABLYN senkte die Inzidenz aller klinischen Frakturen von 12,1 % unter Plazebo auf 9,3 % unter FABLYN (Senkung des relativen Risikos = 25 %, p = 0,0004). Diese Verringerung wurde im Verlauf des ersten Jahres beobachtet und hielt über 5 Jahre hinweg an.

-Knochenmineral­dichte

In einer 3-jährigen Teilstudie der PEARL-Studie (n = 760), erhöhte FABLYN die BMD (im Vergleich zu Plazebo) an Lendenwirbelsäule (3,3 %), gesamter Hüfte (3,0 %), Oberschenkelhals (3,3 %), Trochanter major (3,6 %), intertrochantärem Bereich (2,6 %), Ward’schen Dreieck (5,9 %) und Unterarm (1,8 %) nach 3 Jahren signifikant. FABLYN erhöhte auch den gesamten Knochenmineral­gehalt (BMC) im Vergleich zu Plazebo nach 3 Jahren signifikant. Signifikante Zunahmen der BMD waren bereits nach 3 Monaten bei der Lendenwirbelsäule und der gesamten Hüfte zu verzeichnen.

Es erfolgte eine Analyse der Daten von Personen, die zwecks Erwägung einer Therapie mit einem alternativen Osteoporose-Arzneimittel zu ihrem Arzt überwiesen wurden, sofern eines der folgenden Kriterien zutraf: a) >7 % BMD-Verlust an der Lendenwirbelsäule (LS) oder >10 % BMD-Verlust am Oberschenkelhals in Monat 12; b) >11 % BMD-Verlust an der LS oder >14 % BMD-Verlust am

Oberschenkelhals in Monat 24; c) >2 Wirbelfrakturen im Röntgenbild in der Studie bis zu Monat 24. Diese Überweisungen waren in der FABLYN-Gruppe (0,9 %) etwas seltener als in der Plazebo-Gruppe (3,3 %).

Ergebnisse einer Ein-Jahres-Studie mit asiatischen Personen

Der Einfluss von FABLYN auf die BMD bei postmenopausalen japanischen, koreanischen und taiwanesischen Frauen mit Osteoporose wurde ebenfalls in einer randomisierten, plazebokontro­llierten, doppelblinden Studie zur Behandlung von Osteoporose über ein Jahr untersucht. Die Studienpopulation bestand aus 497 Frauen mit Osteoporose gemäß der Definition eines niedrigen Wirbel-BMD (T-Score <2,5). Die in diese Studie eingeschlossenen Frauen hatten ein mittleres Alter von 63 Jahren (Altersspanne 44 bis 79) und ihre Menopause lag im Mittel um 13 Jahre zurück. Alle Studienteilneh­merinnen erhielten Calcium (600 – 1.200 mg / Tag) und Vitamin D (400 – 800 IE / Tag).

In dieser Studie erhöhte FABLYN die BMD der Wirbelsäule und Hüfte (gesamte Hüfte und sämtliche Teile der Hüfte) um 2 bis 4 %. Es reduzierte auch die Marker für den Knochenumsatz.

Knochenhistomor­phometrie

Die Qualität des Knochens, der während der zweijährigen Verabreichung von Lasofoxifen gebildet wird, ist normal. Zur Beurteilung der Knochenqualität wurden Biopsien von 71 postmenopausalen Frauen gewonnen, die 2 Jahre im Rahmen der BMD-Studien behandelt worden waren. Es gab keinen Hinweis auf Osteomalazie, Markfibrose, Zelltoxizität, Geflechtknochen oder andere Veränderungen, die die Knochenqualität nach Lasofoxifenbe­handlung beeinträchtigten.

Wirkungen auf das Endometrium:

Die folgenden Ergebnisse der Wirkungen von FABLYN auf das Endometrium nach 5-jähriger Verabreichung stammen aus der PEARL-Studie.

Es bestanden keine Unterschiede zwischeLYN- und Plazebo-Patientinnen bezüglich der Inzidenz von Endometriumkar­zinomen und Endometriumhy­perplasien.

Lasofoxifen kann mit benignen Wirkungen auf das Endometrium in Zusammenhang gebracht werden: zystische Veränderung des Endometriums in der Ultraschallun­tersuchung und histologisch nachgewiesene benigne zystische Atrophiine Variante des atrophischen Endometriums), die zu einer Zunahme der mittleren Endometri e um etwa 1,5 mm führen. In der klinischen Praxis erfordern diese benignen Befunde im Einklang mit den Richtlinien für postmenopausale Frauen ohne Vaginalblutung keine weitere Abklärung (siehe Abschnitt 4.4).

Die Inzidenz einer zystischen Veränderung des Endometriums und die Endometriumdicke wurde in einer Subgruppe der Studienpopulation (298 Patientinnen) über 3 Jahre hinweg jährlich mittels transvaginalem Ultraschall (TVU) gemessen. Bei den Frauen unter Plazebo wurde eine Inzidenz von 1,9 % bei der zystischen Veränderung über 3 Jahre ermittelt im Vergleich zu einer Inzidenz von 20,4 % unter FABLYN. Alle histologischen Befunde waren benigne. Bei den Frauen unter Plazebo nahm die Endometriumdicke über 3 Jahre im Mittel um 0,7 mm im Vergleich zum Studienbeginn ab; demgegenüber wurde bei den Frauen unter FABLYN-Behandlung eine mittlere Zunahme um 1,4 mm verzeichnet. Die Zunahme wurde nach 12 Monaten beobachtet und steigerte sich im Verlauf von 3 Jahren nicht signifikant. In manchen Fällen verschwanden diese Befunde unter Therapie spontan.

Unter allen Frauen mit Gebärmutter bei Studienbeginn entwickelten sich bei 34 von 2.302 (1,5 %) der FABLYN-Patientinnen gegenüber 18 von 2.309 (0,8 %) der Plazebo-Patientinnen histologisch benigne Endometriumpolypen. In einer Untergruppe der Studienpopulation, bei der eine Endometriumhis­tologie

(1.080 Patien­tinnen) mittels TUV nach 3 Jahren vorgesehen war, wurden histologisch benigne endometriale Polypen bei 20 von 366 (5,5 %) der Frauen in der FABLYN-Gruppe und bei 12 von 360 (3,3 %) der Plazebogruppe berichtet.

Die Gesamtinzidenz von vaginalen Blutungen war niedrig (<2,6 % in allen Behandlungsgrup­pen). Vaginale Blutungen wurde bei 74 (2,6 %) der Frauen unter FABLYN gegenüber 37 (1,3 %) unter Plazebo berichtet. Die Anzahl der Personen, die die Behandlung aufgrund von vaginalen Blutungen abbrach, war niedrig (FABLYN: 4 (0,1 %), Plazebo: 0).

Die Anzahl der Hysterektomien in der FABLYN-Behandlungsgruppe (27 / 2.302 Patienten, 1,2 %) war vergleichbar mit der in der Plazebogruppe (24 / 2.309 Patienten, 1,0 %). Zur Beurteilung der Wirkung von FABLYN auf diagnostische Uterusverfahren (d. h. Hysteroskopie, saline Hysterosonographie, Endometriumbiopsie, Polypektomie oder Dilatation und Kürettage) wurde eine Analyse an Frauen durchgeführt, bei denen keine TUV-Überwachung geplant war (4.055 Patien­tinnen). Bei FABLYN-Patientinnen wurden mehr (7,0 %) Diagnoseverfahren durchgeführt als bei Plazebo-Patientinnen (2,7 %). Diagnostische Uterusuntersuchun­gen wurden infolge von vaginalen Blutungen (laut Prüfplan) und asymptomatischen Endometriumbefunden (z. B. Verdacht auf Uteruspolypen, Endometriumdicke) bei einer höheren Anzahl an FABLYN-Patientinnen vorgenommen.

Wirkungen auf die Brustdrüse:

Über die 5-jährige Behandlungsdauer der PEARL-Studie (mit 8.5 Vergleich zu Plazebo das Risiko eine invasiven Mammakarzin FABLYN: 3 (0,1 %); HR 0,15, KI 0,04, 0,50), das Risiko all (0,9 %), FABLYN: 5 (0,2 %); HR 0,21; KI 0,08, 0,55), das Risi invasiven Mammakarzinoms um 83 % (Plazebo: 18 (0,7 %), FABLYN: 3 (0,1 %); HR 0,17, KI 0,05, 0,57) und das Risiko eines Östrogenrezeptor (ER)-positiven Mammakarzinoms um 81 % (Plazebo: 21 (0,8 %), FABLYN: 4 (0,1 %); HR 0,19, KI 0,07, 0,56). FABLYN wirkt sich nicht auf das Risiko eines ER-negativen oder eines ER-negativen, invasiven Mammakarzinoms aus. Diese Beobachtungen unterstützen die Schlussfolgerung, dass Lasofoxifen keine intrinsische, östrogen-agonistische Aktivität im Brustgewebe aufweist.

tientinnen) senkte FABLYN im 85 % (Plazebo: 20 (0,7 %), mkarzinome um 79 % (Plazebo: 24 eines Östrogenrezeptor (ER)-positiven

Wirkungen auf den Lipidstoffwech;

das kardiovaskuläre Risiko:

Die Wirkung von FABLYN auf das Lipidprofil wurde in einer Teilstudie der PEARL-Studie untersucht; im Rahmen dieser Teilstudie wurden 1.014 postmeno­pausale Frauen 3 Jahre lang behandelt. Im Vergleich zu Plazebo senkte FABLYN Gesamtcholesterin, LDL-Cholesterin, LDL-verwandtes Apolipoprotein B-100 und hoch sensitives C-reaktives Protein signifikant (mittlere Veränderungen –10,4 %, –15,8 %, –11,8 % bzw. –12,5 %); HDL-Cholesterin oder VLDL-Cholesterin änderten sich gegenüber Plazebo nicht signifikant. Statistisch signifikante Zunahmen wurden in Bezug auf Apolipoprotein A-1 verzeichnet, das in Verbindung mit HDL-Cholesterin steht, und in Bezug auf Serumtriglyzeride (mittlere Veränderungen im Vergleich zu Plazebo 6,1 % bzw. 4,9 %).

In der gesamten Studienpopulation (n = 8.556) ergab sich nach 5-jähriger Studiendauer eine signifikant geringere Inzidenz von bedeutenden Koronarereignissen, darunter Koronartod, nicht-letaler Myokardinfarkt, frische ischämische Herzerkrankung, Hospitalisierung wegen instabiler Angina pectoris und Revaskularisi­erungsverfahren. Bei den FABLYN-Patientinnen kam es zu 0,51 Ereignissen / 100 Patientenjahre während bei den Plazebo-Patientinnen 0,75 Ereignisse / 100 Patientenjahre erfasst wurden (HR 0,68; 95 % KI 0,50, 0,93, p = 0,016). In der gleichen Studie wurde bei den FABLYN-Patientinnen nach 5 Jahren keine Erhöhung des Schlaganfallri­sikos, einschließlich hämorrhagischem, ischämischen, embolischen Insult, unspezifiziertem Insult und transitorischen ischämischen Attacken gesehen. In der Plazebogruppe traten 0,48 Ereignisse / 100 Patientenjahre und in der FABLYN-Gruppe 0,36 Ereignisse / 100 Patientenjahre auf (HR = 0,75; 95 % KI 0,51, 1,10, p = 0,140).

Wirkungen auf vulväre und vaginale Atrophie (VVA):

Die Wirksamkeit von FABLYN bei der Behandlung von VVA wurde in zwei 12-wöchigen Phase-3-Studien bei postmenopausalen Frauen (889 Patientinnen) mit mäßig bis schwer ausgeprägter VVA-Symptomatik unabhängig vom Osteroporosestatus untersucht. In beiden Studien reduzierte es den Schweregrad des VVA-Symptoms, das die Patientin zu Studienbeginn am meisten störte, senkte den Scheiden-pH-Wert, verringerte den Prozentsatz der Parabasalzellen der Vagina vom Reifeindex und erhöhte den Prozentsatz der Oberflächenzellen der Vagina vom Reifeindex. In der PEARL-Studie wurden hinsichtlich Scheiden-pH und dem Reifeindex ähnliche Ergebnisse beobachtet.

Die Disposition von Lasofoxifen wurde bei 758 Personen in konventionellen klinischen pharmokologischen Studien untersucht. Pharmakokinetik­daten von mehr als 2.000 postmeno­pausalen Frauen, darunter Patientinnen aus ausgewählten klinischen Osteoporosestudien, wurden zu einer pharmakokinetischen Populationsanalyse herangezogen.

Resorption:

Lasofoxifen wird langsam aus dem Gastrointesti­naltrakt resorbiert. Maximale Plasmakonzentra­tionen werden dabei im Durchschnitt 6 Stunden nach Dosisgabe erreicht. Die Aufnahme einer fettreichen Mahlzeit verändert die orale Bioverfügbarkeit von Lasofoxifen nicht. FABLYN kann zu jeder Tageszeit unabhängig von Mahlzeiten oder Getränken eingenommen werden.

Verteilung:

Das scheinbare Distributionsvo­lumen (V / F) von Lasofoxifen bei postmenopausalen Frauen beträgt etwa 1.350 l.

Lasofoxifen wird im menschlichen Plasma in hohem Maße an Proteine gebunden (>99 %). Lasofoxifen bindet an Albumin und an al-Säureglykoprotein; es wirkt allerdings nicht auf die Bindung von Warfarin oder Propranolol.

Metabolismus:

Biotransformation und Disposition von Lasofoxifen beim Menschen wurden nach oraler Verabreichung

von C14-markierte Stoffwechselwe Hydroxylie Zwischenprod

m Lasofoxifen bestimmt. Lasofoxifen wird beim Menschen intensiv metabolisiert. Fünf wurden für Lasofoxifen identifiziert: direkte Glucuronidierung; direkte Sulfatierung;

Phenyltetralinrest (mit anschließendem konjugativem Metabolismus der Catechol-durch Methylierung and Glucuronidierung); Oxidation am Pyrrolidinring; und

Phenylhydroxy­lierung. Drei Metaboliten von Lasofoxifen wurden im Plasma nachgewiesen: das direkte Glucuronidkonjugat, das Glucuronid eines hydroxylierten Metabolits und das methylierte Catechol.

Die Bindungsaffinitäten der zirkulierenden Hauptmetaboliten von Lasofoxifen waren mindestens 31-fach bzw.18-fach geringer als die von Lasofoxifen für den Östrogenrezeptor alpha bzw. den Östrogenrezeptor beta. Dies lässt darauf schließen, dass diese Metaboliten wahrscheinlich nicht zur pharmakologischen Wirkung von Lasofoxifen beitragen. Lasofoxifen wird primär mittels Oxidation durch multiple Cytochrom-P450-Isoenzyme einschließlich den CYPs 2D6 und 3A4 / 5 und mittels Konjugation aus dem systemischen Kreislauf eliminiert. Die scheinbare orale Clearance (CL / F) von Lasofoxifen bei postmenopausalen Frauen beträgt etwa 6,6 l / h.

Ausscheidung:

Lasofoxifen hat eine Halbwertszeit von etwa 6 Tagen. Lasofoxifen und seine Metaboliten werden primär über den Stuhl ausgeschieden; ein kleiner Teil wirkstoffverwandter Substanzen wird über den Harn ausgeschieden. Nach oraler Verabreichung von C14-markiertem, gelösten Lasofoxifen an Menschen wurde etwa 72 % der radioaktiven Dosis am Tag 24 (etwa 66 % im Stuhl und 6 % im Urin) ausgeschieden.

Weniger als 2 % der verabreichten Dosis erschienen als unverändertes Lasofoxifen im Urin.

Linearität / Nichtlinearität:

Lasofoxifen weist nach Verabreichung von Einmaldosen (bis zu 100 mg) und Mehrfachdosen (bis zu 20 mg einmal täglich) eine lineare Pharmakokinetik über einen breiten Dosisbereich auf. Die Steady-State-Pharmakokinetik von Lasofoxifen korreliert mit den Erwartungen basierend auf der Pharmakokinetik nach Einmalverabre­ichung.

Im Steady-State beträgt die Halbwertszeit von Lasofoxifen bei postmenopausalen Frauen etwa 6 Tage; dies führt zu leichten Schwankungen der Konzentrationen im Verlauf des 24-stündigen Dosierungsinter­valls.

cht untersucht.

Pädiatrie:

In einer pädiatrischen Population wurde die Pharmakokinetik von La

Ältere Personen:

Eine pharmakokinetische Populationsanalyse ergab keine klinisch bedeutsamen Unterschiede in Bezug auf die Pharmakokinetik von Lasofoxifen in der Altersspanne 40 bis 80 Jahre. Bei älteren Patienten ist keine Dosisanpassung für FABLYN erforderlich.

Rasse:

In einer pharmakokinetischen Populatio sanalyse wurden keine erkennbaren Unterschiede der Lasofoxifen-Pharmakokinetik bei Gruppen ermittelt, die verschiedenen Rassen angehören. Diese Analyse bezog 2.049 postmeno­pausale Frauen ein, darunter 85,5 % weiße, 8,6 % hispanische, 3,4 % asiatische und

1,9 % afro-amerikanische Pat

einer Phase-1-Studie mit japanischen und weißen

Frauen korrelierten mit dieser pharmakokinetischen Populationsanalyse und zeigten keinen erkennbaren Unterschied bei der Lasofoxifen-Pharmakokinetik dieser beiden Populationen.

Geschlecht:

Da FABLYN nur zur Anwendung bei postmenopausalen Frauen angezeigt ist, wurde der Einfluss des Geschlechts auf die Pharmakokinetik von Lasofoxifen nicht bestimmt.

Patientinnen mit eingeschränkter Leberfunktion:

Lasofoxifen wurde als 0,25 mg Einmaldosis bei gesunden Personen und bei Personen mit leicht oder mäßig ausgeprägter Leberfunktion­sstörung untersucht. Die Lasofoxifen-Exposition im Plasma war bei den gesunden Personen in etwa vergleichbar mit derjenigen bei den Personen mit leichter Leberfunktion­sstörung (Child-Pugh Klassifizierung A) und moderat erhöht (38 %) bei den Personen mit mäßig ausgeprägter Leberfunktion­sstörung (Child-Pugh Klassifizierung B) im Vergleich zu gesunden Personen. Diese Unterschiede werden als klinisch unbedeutend bewertet. Bei Patientinnen mit leicht oder mäßig ausgeprägter Leberfunktion­sstörung ist keine Anpassung der FABLYN-Dosis erforderlich.

Personen mit schwerer Leberfunktion­sstörung wurden nicht untersucht (siehe Abschnitt 4.4).

Patientinnen mit eingeschränkter Nierenfunktion:

Da weniger als 2 % Lasofoxifen im Urin als unveränderter Wirkstoff ausgeschieden wird, wurde keine Studie bei Personen mit Nierenfunktion­sstörung durchgeführt. Eine pharmakokinetische Populationsanalyse ergab keine klinisch relevanten Unterschiede der Pharmakokinetik von Lasofoxifen zwischen postmenopausalen Frauen mit einer geschätzten Kreatinin-Clearance von lediglich 32 ml / min und denen mit einer normalen Kreatinin-Clearance. Bei Patientinnen mit leicht oder mäßig ausgeprägter Nierenfunktion­sstörung ist keine Anpassung der FABLYN-Dosis erforderlich (siehe Abschnitt 4.4).

5.3 präklinische daten zur sicherheit

Lasofoxifen erwies sich in keiner der angewendeten Testreihen als genotoxisch. In 2-Jahres-Karzinogenitätsstu­dien an Ratten (>1 mg / kg / Tag; 7-mal höhere systemische Exposition als nah humantherapeu­tischer Dosis von 0,5 mg / Tag basierend auf der Plasma-AUC) wurde bei männlichen Ratten eine erhöhte Häufigkeit von tubulären Nierenadenomen und Karzinomen und von Granulosazelltu­moren der Ovarien bei den Weibchen festgestellt. Bei der entsprechenden 2-Jahresstudie an Mäusen (>2 mg / kg / Tag; geringere als die systemische Exposition nach humantherapeu­tischer Dosis von 0,5 mg / Tag basierend auf der Plasma-AUC) kam es zu einer erhöhten Häufigkeit von Nebennierenrin­denadenomen und -karzinomen, Zwischenzelltumoren der Hoden, benignen und malignen Ovarialtumoren sowie von benignen, glandulären Uteruspolypen. Obwohl bei allen diesen Tumoren ein Nager-spezifischer hormoneller Mechanismus als Ursache angenommen wird, ist deren Bedeutung für den Menschen derzeit nicht bekannt. Die Daten aus den über 3 und 5 Jahre durchgeführten klinischen Studien am Menschen haben gezeigt, dass bei einer Behandlung mit Lasofoxifen die Krebshäufigkeit nicht höher ist als unter Plazebo.

Lasofoxifen erwies sich bei der Ratte bis zu einer Dosis von 10 mg / kg (AUC etwa 53-mal höher als beim Menschen) oder beim Kaninchen bis zu einer Dosis von 3 mg / kg (unterhalb des systemischen Expositionsspiegels beim Menschen) als nicht teratogen. Erhöhte Inzidenzen von Analtresie, hypoplastischem Schwanz, Ödemen und Flexuren von Extremitäten bei Feten von trächtigen Ratten, die100 mg / kg (AUC ca. 400-mal höher als beim Menschen) erhalten hatten, waren assoziiert mit erhöhter embryofetaler Letalität, sowie einer generalisierten Entwicklungsstörun­g. In Fertilitätsstudien an Ratten wurden geringe Wirkungen von Lasofoxifen auf die Fortpflanzungsfähig­keit der männlichen Tiere in Dosierungen von >10 mg / kg / Tag (AUC ca. 42-mal höher als beim Menschen) beobachtet, die sich als verminderter Kopulationsindex und einer geringeren Anzahl an Nidationen und gezeugten Föten äußerte. Bei den weiblichen Tieren hingegen kam es unter Gabe von >0,01 mg / kg / Tag (unterhalb des systemischen Expositionsspiegels beim Menschen) zur reduzierten Fruchtbarkeit und höheren Prä- und Post-Implantationsver­lusten mit nachfolgend kleinerer Wurfgröße, sowie zu einer verlängerten Tragzeit. In einer Prä- und Postnatalstudie an Ratten verzögerte und / oder unterbrach Lasofoxifen in einer Dosierung von >0,01 mg / kg / Tag die Geburt, erhöhte die Mortalität der Jungtiere bei der Geburt, veränderte das Erreichen von Meilensteinen in der Entwicklung und reduzierte das Wachstum. Insgesamt stimmen die im Tiermodell festgestellten Wirkungen auf die Fortpflanzung und Entwicklung mit denen der Substanzklasse der SERM überein.

6. pharmazeutische angaben6.1 liste der sonstigen bestandteile

Tablettenkern:

Lactose

Mikrokristalline Cellulose

Croscarmellose-Natrium

Hochdisperses Siliciumdioxid

Magnesiumstearat

Tablettenüberzug:

Gelborange S, Aluminiumsalz (E110)

Hypromellose

Lactose-Monohydrat

Titandioxid (E 171)

Triacetin

6.2 inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

6.3 dauer der haltbarkeit

4 Jahre

6.4 besondere vorsichtsmaßnahmen fürdie aufbewahrung

Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedin­gungen erforderlich.

6.5 art und inhalt des behältnisses

FABLYN-Filmtabletten sind in PVC-Blisterpackungen mit einer Rückseite aus Aluminiumfolie oder in HDPE-Flaschen mit kindergesicherten Verschlüssen aus Polypropylen, die mit Polyethylen / Aluminiumfolie ausgekleidet sind, erhältlich.

Die Blisterpackungen enthalten 7, 28 oder 30 Tabletten und die Flaschen enthalten 90 Tabletten.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

6.6 besondere vorsichtsmaßnahmen für die beseitigung

Keine besonderen Anforderungen.

7. inhaber der zulassung

Dr. Friedrich Eberth Arzneimittel GmbH

Am Bahnhof 2

92289 Ursensollen

Deutschland

8. zulassungsnummern

EU/1/08/500/001

EU/1/08/500/002

EU/1/08/500/003

EU/1/08/500/004

9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG

24. Februar 2009