Fabrazyme - Zusammengefasste Informationen

Fabrazyme 35 mg Pulver für ein Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung

Fabrazyme 5 mg Pulver für ein Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung

2. qualitative und quantitative zusammensetzung

Fabrazyme 35 mg Pulver für ein Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung

Jede Durchstechflasche Fabrazyme enthält einen Sollgehalt von 35 mg Agalsidase beta. Nach der Rekonstitution mit 7,2 ml Wasser für Injektionszwecke enthält jede Durchstechflasche Fabrazyme 5 mg/ml (35 mg/7 ml) Agalsidase beta. Die rekonstituierte Lösung muss weiter verdünnt werden (siehe Abschnitt 6.6).

Fabrazyme 5 mg Pulver für ein Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung

Jede Durchstechflasche Fabrazyme enthält einen Sollgehalt von 5 mg Agalsidase beta. Nach der Rekonstitution mit 1,1 ml Wasser für Injektionszwecke enthält jede Durchstechflasche Fabrazyme 5 mg/ml Agalsidase beta. Die rekonstituierte Lösung muss weiter verdünnt werden (siehe Abschnitt 6.6).

Agalsidase beta ist eine rekombinante Form der humanen a-Galaktosidase A, die mittels rekombinanter DNA-Technologie aus Säugetierzellkul­turen der Eierstöcke des chinesischen Hamsters (CHO) hergestellt wird. Die Aminosäuresequenz der rekombinanten Form und die für die Codierung erforderliche Nukleotidsequenz sind mit der natürlichen Form der a-Galaktosidase A identisch.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

3. darreichungsform

Pulver für ein Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung.

Weißes bis cremefarbenes Lyophilisat oder Pulver.

4. klinische angaben4.1 anwendungsgebiete

Fabrazyme ist für die langfristige Enzymersatztherapie bei Patienten mit gesicherter Fabry-Diagnose (a-Galaktosidase-A-Mangel) bestimmt.

Fabrazyme wird bei Erwachsenen, Kindern, Jugendlichen im Alter von 8 Jahren und älter angewendet.

4.2 dosierung und art der anwendung

Die Behandlung mit Fabrazyme muss von einem Arzt überwacht werden, der über Erfahrung mit der Versorgung von Patienten mit Morbus Fabry oder anderen erblichen Stoffwechseler­krankungen verfügt.

Dosierung

Die empfohlene Erhaltungsdosis für Fabrazyme liegt bei 1 mg/kg Körpergewicht bei Anwendung einmal alle zwei Wochen als intravenöse Infusion.

Die Infusion im häuslichen Umfeld kann bei Patienten, die eine gute Verträglichkeit der Fabrazyme-Infusionen zeigen, in Betracht gezogen werden. Die Entscheidung über eine Heiminfusion darf nur nach Evaluierung und Empfehlung durch den behandelnden Arzt getroffen werden. Bei Nebenwirkungen während der Heiminfusion muss die Infusion sofort abgebrochen und eine medizinische Fachkraft zu rate gezogen werden. Weitere Infusionen sollten u. U. in einem klinischen Umfeld erfolgen. Dosierung und Infusionsrate sollten bei der Heiminfusion nicht bzw. nur unter Aufsicht von medizinischem Fachpersonal verändert werden.

Spezielle Populationen

Eingeschränkte Nierenfunktion

Für Patienten mit Niereninsuffizienz ist keine Dosisanpassung erforderlich.

Eingeschränkte Leberfunktion

Studien an Patienten mit Leberinsuffizienz wurden nicht durchgeführt.

Ältere Patienten

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Fabrazyme bei Patienten über 65 Jahre wurde noch nicht belegt. Daher kann zurzeit für diese Patienten kein Dosisschema empfohlen werden.

Kinder und Jugendliche

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Fabrazyme bei Kindern im Alter von 0 bis 7 Jahren ist bisher noch nicht erwiesen. Zurzeit vorliegende Daten werden in den Abschnitten 5.1 und 5.2 beschrieben; eine Dosierungsempfeh­lung für Kinder von 5 bis 7 Jahren kann jedoch nicht gegeben werden. Es liegen keine Daten für Kinder zwischen 0 und 4 Jahren vor.

Bei Kindern im Alter von 8 bis 16 Jahren ist keine Dosisanpassung erforderlich.

Art der Anwendung

Fabrazyme ist als intravenöse Infusion anzuwenden.

Die initiale Infusionsrate sollte nicht mehr als 0,25 mg/min (15 mg/Stunde) betragen, um das potenzielle Auftreten infusionsbedingter Reaktionen zu minimieren. Ist die Verträglichkeit bei einem Patienten gesichert, kann die Infusionsrate bei den nachfolgenden Infusionen schrittweise erhöht werden.

Hinweise zur Rekonstitution und Verdünnung des Arzneimittels vor der Anwendung, siehe Abschnitt 6.6.

4.3 gegenanzeigen

Lebensbedrohliche Überempfindlichkeit (anaphylaktische Reaktion) gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile.

4.4 besondere warnhinweise und vorsichtsmaßnahmen für die anwendung

Immunogenität

Da es sich bei der Agalsidase beta (r-haGAL) um ein rekombinantes Protein handelt, ist bei Patienten mit geringer oder keiner enzymatischen Restaktivität von einer IgG-Antikörperentwic­klung auszugehen. Die Mehrzahl der Patienten entwickelten IgG-Antikörper gegen r-haGAL, typischerweise innerhalb von 3 Monaten nach der ersten Infusion von Fabrazyme. Im Laufe der Zeit ergab sich bei der Mehrzahl der seropositiven Patienten in klinischen Untersuchungen entweder ein Rückgang des Titers (bezogen auf eine > 4-fache Verringerung des Titers des Spitzenwertes bis zur letzten Messung) (40% der Patienten) oder eine Tolerierung (keine nachweisbaren Antikörper, bestätigt durch 2 aufeinander­folgende Radioimmunpräzi­pitationstests (RIP-Tests)) (14% der Patienten), oder die Patienten entwickelten ein Plateau (35% der Patienten).

Infusionsbedingte Reaktionen

Bei Patienten mit Antikörpern gegen r-haGAL ist die Wahrscheinlichkeit des Auftretens infusionsbedingter Reaktionen erhöht. Infusionsbedingte Reaktionen sind alle am Tag der Infusion auftretende, damit zusammenhängende Nebenwirkungen. Diese Patienten müssen bei einer erneuten Anwendung von Agalsidase beta mit besonderer Vorsicht behandelt werden (vgl. Abschnitt 4.8). Der Antikörperstatus ist regelmäßig zu überwachen.

In klinischen Studien trat bei siebenundsechzig Prozent (67%) der Patienten mindestens eine infusionsbedingte Reaktion auf (vgl. Abschnitt 4.8). Die Häufigkeit der infusionsbedingten Reaktionen war im Laufe der Zeit rückläufig. Patienten, bei denen während der Behandlung mit Agalsidase beta in klinischen Studien leichte oder mittelschwere infusionsbedingte Reaktionen auftraten, haben die Therapie nach einer Verringerung der Infusionsrate (~0,15 mg/min; 10 mg/Std.) und/oder nach Vorbehandlung mit Antihistaminika, Paracetamol, Ibuprofen und/oder Kortikosteroiden fortgesetzt.

Überempfindlichke­it

Wie bei jedem intravenösen Protein-Arzneimittel sind allergische Überempfindlichke­itsreaktionen möglich.

Bei einer kleinen Anzahl Patienten sind Reaktionen aufgetreten, die auf Überempfindlichkeit vom Soforttyp (Typ I) schließen lassen. Bei Auftreten schwerer allergischer oder anaphylaktischer Reaktionen muss die Verabreichung von Fabrazyme sofort abgesetzt und eine entsprechende Behandlung eingeleitet werden. Dabei sind die aktuellen medizinischen Standards für eine Notfallbehandlung zu beachten. Fabrazyme wurde allen 6 Patienten, die positiv auf IgE-Antikörper getestet wurden oder bei denen der Hauttest auf Fabrazyme positiv war, im Rahmen einer klinischen Studie vorsichtig erneut verabreicht. In dieser Studie erfolgte die erste Rechallenge-Verabreichung in einer niedrigen Dosis und mit einer niedrigen Infusionsrate (*ä der empfehlenden Erhaltungsdosis bei 1/25 der anfänglich empfohlenen Standardrate). Wenn ein Patient die Infusion toleriert, kann die Dosis erhöht werden, um die empfohlene Erhaltungdosis von 1 mg/kg Körpergewicht zu erreichen, und die Infusionsrate kann durch langsame Titration nach oben, je nach Verträglichkeit, erhöht werden.

Patienten mit fortgeschrittener Nierenerkrankung

Die Wirkung der Behandlung mit Fabrazyme auf die Nierenfunktion kann bei Patienten mit fortgeschrittener Nierenschädigung eingeschränkt sein.

Natrium

Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Durchstechflasche, d. h., es ist nahezu „natriumfrei“.

Rückverfolgbar­keit

Um die Rückverfolgbarkeit biologischer Arzneimittel zu verbessern, müssen die Bezeichnung des Arzneimittels und die Chargenbezeichnung des angewendeten Arzneimittels eindeutig dokumentiert werden.

4.5 wechselwirkungen mit anderen arzneimitteln und sonstige wechselwirkungen

Es wurden keine Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen durchgeführt. Es wurden keine Stoffwechselstudien in vitro durchgeführt. Aufgrund seiner Verstoffwechselung sind für Agalsidase beta Cytochrom P450 vermittelte Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln unwahrscheinlich.

Da theoretisch das Risiko einer Hemmung der intrazellulären a-Galaktosidase-A-Aktivität besteht, sollte Fabrazyme nicht zusammen mit Chloroquin, Amiodaron, Benoquin oder Gentamicin verabreicht werden.

4.6 fertilität, schwangerschaft und stillzeit

Schwangerschaft

Es liegen keine hinreichenden Daten für die Verwendung von Agalsidase beta bei Schwangeren vor.

Tierexperimentelle Studien weisen keine direkten oder indirekten schädlichen Auswirkungen in Hinsicht auf die embryonale/fetale Entwicklung nach (siehe Abschnitt 5.3).

Fabrazyme darf nicht während der Schwangerschaft verwendet werden, es sei denn, dies ist eindeutig erforderlich.

Stillzeit

Agalsidase beta könnte in die Muttermilch übergehen. Da es keine Daten über die Wirkungen auf Neugeborene gibt, die über die Muttermilch Agalsidase beta aufnehmen, wird empfohlen, während der Anwendung von Fabrazyme nicht zu stillen.

Fertilität

Es wurden keine Studien zur Beurteilung der möglichen Wirkungen von Fabrazyme auf die Fertilität durchgeführt.

4.7 auswirkungen auf die verkehrstüchtigkeit und die fähigkeit zum bedienen von maschinen

Fabrazyme kann am Tag der Verabreichung geringen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen haben, da Benommenheit, Somnolenz, Vertigo und Synkopen auftreten können (siehe Abschnitt 4.8).

4.8. nebenwirkungen

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

Da es sich bei der Agalsidase beta (r-haGAL) um ein rekombinantes Protein handelt, ist bei Patienten mit geringer oder keiner enzymatischen Restaktivität von der Entwicklung von IgG-Antikörpern auszugehen. Bei Patienten mit Antikörpern gegen r-haGAL besteht eine größere Wahrscheinlichkeit von infusionsbedingten Reaktionen (IARs). Bei wenigen Patienten wurden Reaktionen festgestellt, die auf eine allergische Sofortreaktion (Typ I) schließen lassen (siehe Abschnitt 4.4).

Zu den sehr häufigen Nebenwirkungen gehören Schüttelfrost, Fieber, Kältegefühl, Übelkeit, Erbrechen, Kopfschmerzen und Parästhesie. Siebenundsechzig Prozent (67%) der Patienten hatten zumindest eine infusionsbedingte Reaktion. Nach Einführung des Arzneimittels wurden anaphylaktoide Reaktionen berichtet.

Tabellarische Auflistung der Nebenwirkungen

Nebenwirkungen, die im Zusammenhang mit Fabrazyme aus klinischen Studien bei insgesamt 168 Patienten (154 Männer und 14 Frauen) berichtet wurden, die mindestens eine Infusion Fabrazyme mit der empfohlenen Erhaltungsdosis von 1 mg/kg Körpergewicht maximal 5 Jahre lang, einmal alle zwei Wochen, erhalten haben, sind in der folgenden Tabelle nach Organsystemklasse und Häufigkeit (sehr häufig > 1/10, häufig > 1/100, < 1/10 und gelegentlich > 1/1.000, < 1/100) aufgeführt. Das Auftreten einer Nebenwirkung bei einem einzigen Patienten ist angesichts der relativ kleinen Zahl der behandelten Patienten als gelegentlich definiert. Die ausschließlich im Verlauf des Post-MarketingZeitraums berichteten Nebenwirkungen werden ebenso in der untenstehenden Tabelle in einer als Häufigkeit „nicht bekannt“ (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar) eingestuften Kategorie aufgeführt. Die Nebenwirkungen waren in der Regel leicht bis mittelschwer ausgeprägt.

Beschreibung einer Auswahl von Nebenwirkungen

Infusionsbedingte Reaktionen

Infusionsbedingte Reaktionen bestanden meist aus Fieber und Schüttelfrost. Weitere Symptome umfassten leichte oder mittelschwere Dyspnoe, Hypoxie (verminderte Sauerstoffsätti­gung), Engegefühl im Hals, Beschwerden in der Brustgegend, Gesichtsrötung, Juckreiz, Nesselsucht, Gesichtsödem, angioneurotisches Ödem, Rhinitis, Bronchospasmus, Tachypnoe, pfeifendes Atmen, erhöhter Blutdruck, niedriger Blutdruck, Tachykardie, Herzklopfen, Bauchschmerzen, Übelkeit, Erbrechen, infusionsbedingte Schmerzen einschließlich Gliederschmerzen, Muskelschmerzen und Kopfschmerzen.

Die infusionsbedingten Reaktionen konnten durch eine Reduktion der Infusionsrate und die Verabreichung von nicht-steroidalen Antiphlogistika, Antihistaminika und/oder Kortikosteroiden behandelt werden. Siebenundsechzig Prozent (67%) der Patienten entwickelten mindestens eine infusionsbedingte Reaktion. Die Häufigkeit dieser Reaktionen war mit der Zeit rückläufig. Die Mehrheit dieser Reaktionen kann auf die Bildung von IgG-Antikörpern und/oder Komplementakti­vierung zurückgeführt werden. Bei einer begrenzten Patientenzahl wurden IgE-Antikörper nachgewiesen (siehe Abschnitt 4.4).

Kinder und Jugendliche

Eingeschränkte Daten aus klinischen Studien lassen den Schluss zu, dass das Verträglichke­itsprofil einer Behandlung mit Fabrazyme bei pädiatrischen Patienten im Alter von 5 bis 7 Jahren, die entweder mit 0,5 mg/kg Körpergewicht alle zwei Wochen oder mit 1,0 mg/kg Körpergewicht alle vier Wochen behandelt wurden, vergleichbar ist mit dem von Patienten (im Alter über 7 Jahre), die mit 1,0 mg/kg Körpergewicht alle zwei Wochen behandelt wurden.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über das inaufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

4.9 überdosierung

In klinischen Studien wurden Dosen von bis zu 3 mg/kg Körpergewicht verabreicht.

5. pharmakologische eigenschaften5.1 pharmakodynamische eigenschaften

Pharmakothera­peutische Gruppe: Andere Mittel für das alimentäre System und den Stoffwechsel, Enzyme. ATC-Code: A16AB04.

Morbus Fabry

Morbus Fabry ist eine erblich bedingte, heterogene und multisystemische progressive Erkrankung, die sowohl bei Männern als auch bei Frauen auftreten kann. Sie ist gekennzeichnet durch ein Defizit an a-Galaktosidase. Eine reduzierte oder nicht vorhandene a-Galaktosidase-Aktivität führt zu einer Zunahme der Konzentration von GL-3 und dessen löslicher Form Lyso-GL-3 im Plasma sowie zu einer Akkumulation von GL-3 in den Lysosomen vieler Zelltypen, einschließlich Endothel- und Parenchymzellen. Letztendlich führt sie zu lebensbedrohlichen klinischen Verschlechterungen durch renale, kardiale und zerebrovaskuläre Komplikationen.

Wirkmechanismus

Mithilfe der Enzymersatztherapie soll die enzymatische Aktivität auf ein solches Maß wiederhergestellt werden, dass das akkumulierte Substrat in Organgewebe abgebaut wird; damit soll die progressive Abnahme der Funktion dieser Organe vor Eintritt einer irreversiblen Schädigung verhindert, stabilisiert oder umgekehrt werden.

Nach intravenöser Infusion wird Agalsidase beta schnell aus dem Kreislauf eliminiert und vom Gefäßendothel und den Parenchymzellen in die Lysosomen aufgenommen, vermutlich durch Mannose-6-Phosphat, Mannose und Asialoglykoprotein-Rezeptoren.

Klinische Wirksamkeit und Sicherheit

Die Wirksamkeit und Sicherheit von Fabrazyme wurde in zwei Studien mit Kindern, in einer Dosisfindungsstu­die, in zwei placebokontro­llierten Doppelblindstudien, in einer offenen Verlängerungsstudie an männlichen und weiblichen Patienten sowie in veröffentlichter wissenschaftlicher Literatur untersucht.

In der Dosisfindungsstudie wurden die Auswirkungen der Gabe von 0,3, 1,0 und 3,0 mg/kg Körpergewicht einmal alle 2 Wochen und von 1,0 und 3,0 mg/kg Körpergewicht einmal alle 2 Tage beurteilt. Unter der Therapie mit allen geprüften Dosen wurde eine Verringerung von GL-3 in Nieren, Herz, Haut und Plasma beobachtet. Aus dem Plasma wurde GL-3 in dosisabhängiger Weise entfernt, aber bei einer Dosis von 0,3 mg/kg Körpergewicht war die Clearance weniger konsistent. Darüber hinaus waren auch die infusionsbedingten Reaktionen dosisabhängig.

In der ersten placebokontro­llierten klinischen Studie mit Fabrazyme wurde nach 20 Behandlungswochen GL-3 effektiv aus dem vaskulären Endothel der Nieren entfernt. Diese GL-3-Clearance wurde bei 69% (20/29) der mit Fabrazyme behandelten Patienten erreicht, jedoch bei keinem der Placebo-Patienten (p < 0,001). Das Resultat wurde weiter gestützt durch eine im Vergleich zu Placebo (p < 0,001) statistisch signifikante Abnahme der GL-3-Einschlüsse sowohl bei kombinierter Auswertung von Nieren, Herz und Haut als auch bei Auswertung der einzelnen Organbefunde von Patienten, die mit Agalsidase beta behandelt wurden. In der offenen Verlängerung dieser Studie ergab sich eine anhaltende Clearance von GL-3 aus dem vaskulären Nierenendothel bei Behandlung mit Agalsidase beta. Dies war der Fall bei 47 der 49 Patienten (96%), über die nach 6 Monaten Daten vorlagen, sowie bei 8 der 8 Patienten (100%), über die am Ende der Studie (Behandlungsdauer insgesamt bis zu 5 Jahren) Daten vorlagen. Eine GL-3-Clearance wurde auch in mehreren anderen Zelltypen der Niere erreicht. Der GL-3-Plasmaspiegel normalisierte sich während der Behandlung schnell und blieb im Laufe der 5 Jahre normal.

Die Nierenfunktion, gemessen anhand der glomerulären Filtrationsrate und anhand des Serumkreatinin­spiegels sowie Proteinurie, blieb bei der Mehrzahl der Patienten stabil. Die Wirkung der Behandlung von Fabrazyme auf die Nierenfunktion war bei manchen Patienten mit fortgeschrittener Nierenerkrankung allerdings begrenzt.

Obgleich keine spezifische Studie zur Untersuchung der Wirkung auf die neurologischen Anzeichen und Symptome durchgeführt worden ist, weisen die Ergebnisse außerdem darauf hin, dass sich die Schmerzbelastung der Patienten bei einer Enzymsubstitu­tionstherapie verringert und die Lebensqualität erhöht.

In einer weiteren placebokontro­llierten Doppelblindstudie an 82 Patienten sollte festgestellt werden, ob Fabrazyme die Rate für das Auftreten von renalen, kardialen oder zerebrovaskulären Ereignissen oder Tod verringern würde. Die Rate für klinische Ereignisse war bei den mit Fabrazyme behandelten Patienten signifikant niedriger als bei den Patienten, die Placebo erhielten (Risikosenkung = 53% Intent-to-Treat-Population (p=0,0577); Risikosenkung = 61%, Per-Protokoll-Population (p=0,0341)). Dieses Ergebnis war bei renalen, kardialen und zerebrovaskulären Ereignissen gleichbleibend.

In zwei großen Beobachtungsstudien wurde eine Gruppe von Patienten (n=89 bis 105) beobachtet, die die empfohlene Erhaltungsdosis Fabrazyme (1,0 mg/kg Körpergewicht alle 2 Wochen) erhielten oder eine reduzierte Dosis Fabrazyme (0,3–0,5 mg/kg Körpergewicht alle 2 Wochen), gefolgt von einer Umstellung auf Agalsidase alfa (0,2 mg/kg Körpergewicht alle 2 Wochen), oder die direkt auf Agalsidase alfa (0,2 mg/kg Körpergewicht alle 2 Wochen) umgestellt wurden. Aufgrund des Designs dieser multizentrischen Beobachtungsstu­dien, das auf dem klinischen Alltag basiert, gibt es Störfaktoren, welche die Auswertung der Ergebnisse zwischen den Zentren über den Beobachtungsze­itraum beeinflussen, darunter die Auswahl der Patienten und Zuteilung in die Behandlungsgruppen sowie die verfügbaren Parameter. Aufgrund der Seltenheit des Morbus Fabry überschnitten sich die Studienpopulationen in diesen Beobachtungsstudien und die Behandlungsgruppen waren in den jeweiligen Studien entsprechend klein. Die meisten Patienten mit einem schwereren Krankheitsverlauf, besonders Männer, behielten ihre empfohlene Fabrazyme-Erhaltungsdosis bei, während eine Umstellung der Behandlung häufiger bei Patienten mit einer weniger schweren Erkrankung und bei Frauen vorgenommen wurde. Vergleiche zwischen den Gruppen sind daher mit Vorsicht zu bewerten.

Die Gruppe mit der empfohlenen Fabrazyme-Erhaltungsdosis zeigte keine signifikanten Änderungen der kardialen, renalen oder neurologischen Organfunktionen oder bei den mit Morbus Fabry assoziierten Symptomen. Gleichermaßen waren bei den Patienten in der Gruppe, die eine reduzierte Dosis Fabrazyme erhielten, keine signifikanten Veränderungen der kardialen oder neurologischen Funktionen zu beobachten. Allerdings wurde bei den mit einer niedrigeren Dosis behandelten Patienten (p<0,05) eine Verschlechterung der renalen Parameter, gemessen anhand der geschätzten glomerulären Filtrationsrate (eGFR), beobachtet. Bei Patienten, die wieder zurück auf die empfohlene Fabrazyme-Erhaltungsdosisosis umgestellt wurden, fiel der jährliche eGFR-Verlust geringer aus. Diese Ergebnisse stimmen mit Daten einer 10-jährigen Nachbeobachtung aus dem Canadian Fabry Disease Initiative Registry überein.

In den Beobachtungsstudien wurde eine Zunahme bei Morbus Fabry assoziierten Symptomen (z. B. gastrointestinale Schmerzen, Diarrhö) bei Patienten beobachtet, die eine reduzierte Dosis von Agalsidase beta erhielten.

Außerdem wurden nach Inverkehrbringen des Arzneimittels Patienten beobachtet, bei denen eine Behandlung mit Fabrazyme mit einer Gabe von 1,0 mg/kg Körpergewicht alle 2 Wochen begonnen wurde, gefolgt von einer reduzierten Dosis über einen längeren Zeitraum hinweg. Bei einigen dieser Patienten wurde spontan über einen Anstieg des Auftretens einiger der folgenden Symptome berichtet: Schmerzen, Parästhesie und Diarrhö sowie kardiale, zentralnervöse und renale Manifestationen. Diese Symptome entsprechen dem natürlichen Verlauf von Morbus Fabry.

In einer im Fabry-Register durchgeführten Analyse betrugen die Inzidenzraten (95%-Konfidenzintervall) für das erste schwere klinische Ereignis bei männlichen, mit Fabrazyme behandelten Patienten mit klassischen Mutationen und persistenten anti-Agalsidase beta-IgG-Antikörpern 43,98 (18,99 bis 86,66) bzw. 48,60 (32,03 bis 70,70) bzw. 56,07 (30,65 bis 94,07) pro 1.000 Personenjahre in Gruppen mit niedrigem, mittlerem und hohem Spitzentiter. Die beobachteten Unterschiede waren statistisch nicht signifikant.

Kinder und Jugendliche

In einer offenen pädiatrischen Studie wurden 16 Patienten mit Morbus Fabry (8–16 Jahre alt; 14 männlich, 2 weiblich) ein Jahr lang mit 1,0 mg/kg Körpergewicht alle zwei Wochen behandelt. Bei allen Patienten, die am Ausgangspunkt eine GL-3-Akkumulation aufwiesen, ergab sich eine Clearance von GL-3 im Gefäßendothel der Haut. Die beiden weiblichen Patienten wiesen geringe oder keine GL-3-Akkumulation im Gefäßendothel der Haut am Ausgangspunkt auf, was bedeutet, dass sich diese Schlussfolgerung nur auf männliche Patienten bezieht.

Vor dem Auftreten klinischer Symptome an wichtigen Organen wurden in einer zusätzlichen 5-jährigen offenen, pädiatrischen Studie 31 männliche Patienten (im Alter von 5 bis 18 Jahren) randomisiert und mit zwei niedrigen Dosierungen von Agalsidase beta (0,5 mg/kg Körpergewicht alle zwei Wochen oder 1,0 mg/kg Körpergewicht alle vier Wochen) behandelt. Die Ergebnisse waren bei den beiden Behandlungsgruppen ähnlich. Während der Behandlung wurden bei 19 von 27 Patienten, die die Studie abgeschlossen hatten, die GL-3-Scores der Kapillarendot­helzellen der Haut zu allen Zeitpunkten, ausgehend vom Ausgangswert, auf null reduziert oder auf null gehalten, ohne dass eine Dosiserhöhung notwendig war. Sowohl Ausgangs- als auch 5-Jahres-Nierenbiopsien wurden von 6 Patienten gewonnen: Bei allen Patienten wurden die GL-3-Scores der Nierenkapilla­rendothelien auf null reduziert. Bei den Podozyten-GL-3-Scores wurden jedoch sehr variable Effekte beobachtet. Bei 3 Patienten konnte eine Reduktion der GL-3-Scores beobachtet werden. 10 Patienten erfüllten per Protokoll die Kriterien für eine Dosiserhöhung, zwei (2) erhielten eine Dosiserhöhung auf die empfohlene Erhaltugnsdosis von 1,0 mg/kg Körpergewicht alle zwei Wochen.

5.2 Pharmakoki­netische Eigenschaften

Nach intravenöser Verabreichung von Agalsidase beta in Dosierungen von 0,3 mg, 1 mg und 3 mg/kg Körpergewicht stiegen die AUC-Werte bei Erwachsenen aufgrund abnehmender Clearance überproportional an, was auf eine Sättigung hinweist. Die Eliminationshal­bwertszeit war dosisunabhängig und lag im Bereich von 45 bis 100 Minuten.

Nach intravenöser Verabreichung von Agalsidase beta bei Erwachsenen mit einer Infusionsrate von ca. 300 Minuten in einer Dosis von 1 mg/kg Körpergewicht alle zwei Wochen lagen die mittleren Cmax-Plasmawerte zwischen 2000 und 3500 ng/ml, während die AUCinf bei 370–780 pganin/ml lag. Vss lag bei 8,3–40,8 l, die Plasmaclearance bei 119–345 ml/min und die mittlere Eliminationshal­bwertszeit bei 80–120 Minuten.

Agalsidase beta ist ein Protein, das vermutlich durch Peptidhydrolyse metabolisiert wird. Daher ist nicht zu erwarten, dass eine Leberfunktion­sstörung die Pharmakokinetik von Agalsidase beta klinisch signifikant beeinträchtigt. Der Ausscheidungsweg von Agalsidase beta über die Nieren wird als unbedeutend angesehen.

Kinder und Jugendliche

Die Pharmakokinetik von Fabrazyme wurde außerdem in zwei pädiatrischen Studien untersucht. In einer dieser Studien wurden 15 pädiatrischen Patienten im Alter von 8,5 bis 16 Jahren, für die pharmakokinetische Daten verfügbar waren und die ein Körpergewicht von 27,1 bis 64,9 kg hatten, mit 1,0 mg/kg Körpergewicht alle zwei Wochen behandelt. Das Körpergewicht hatte in dieser Population keinen Einfluss auf die Agalsidase-beta-Clearance. Die Ausgangs-CL war 77 ml/min mit einem Vss von 2,6 l. Die Halbwertszeit betrug 55 min. Nach IgG-Serokonversion verringerte sich die CL auf 35 ml/min, das Vss erhöhte sich auf 5,4 l und die Halbwertszeit auf 240 min. Basierend auf AUC und Cmax bestand der Nettoeffekt dieser Veränderungen aus einer zwei- bis dreifachen Verstärkung der Exposition. Bei Patienten, bei denen sich die Exposition nach Serokonversion erhöhte, ergaben sich keine unerwarteten Verträglichke­itsprobleme.

In einer weiteren Studie mit 30 pädiatrischen Patienten (im Alter von 5 bis 18 Jahren), für die pharmakokinetische Daten verfügbar waren und die mit zwei niedrigen Dosierungen (0,5 mg/kg Körpergewicht alle zwei Wochen oder 1,0 mg/kg Körpergewicht alle vier Wochen) behandelt wurden, betrug die mittlere CL 4,6 bzw. 2,3 ml/min/kg, das mittlere Vss 0,27 bzw. 0,22 l/kg und die mittlere Eliminationshal­bwertszeit betrug 88 bzw. 107 Minuten. Nach IgG-Serokonversion gab es keine offensichtliche Veränderung der CL (+24% bzw. +6%), während Vss 1,8– bzw. 2,2-fach höher war, wobei der Nettoeffekt eine geringe Abnahme von Cmax (bis zu –34% bzw. –11%) und keine Änderung der AUC-Werte (-19% bzw. –6%) war.

5.3 präklinische daten zur sicherheit

Die nicht klinischen Daten aus Studien zur Sicherheitsphar­makologie und Toxizität mit Einzel- und Mehrfachdosierung und zur embryonalen/fetalen Toxizität lassen keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen. Zu anderen Entwicklungsstadien wurden keine Studien durchgeführt. Ein genotoxisches und karzinogenes Potenzial ist nicht zu erwarten.

6. pharmazeutische angaben6.1 liste der sonstigen bestandteile

Mannitol (Ph.Eur.) (E421)

Natriumdihydro­genphosphat 1 H2O (E339) Dinatriumhydro­genphosphat 7 H2O (E339)

6.2 inkompatibilitäten

Da keine Kompatibilitätsstu­dien durchgeführt wurden, darf dieses Arzneimittel nicht mit anderen Arzneimitteln in derselben Infusion gemischt werden.

6.3 dauer der haltbarkeit

3 Jahre.

Rekonstituierte und verdünnte Lösungen

Aus mikrobiologischer Sicht sollte das Arzneimittel sofort verwendet werden. Wenn eine sofortige Verwendung nicht erfolgt, ist der Anwender für die Aufbewahrung des Arzneimittels und die Bedingungen vor der Verwendung verantwortlich. Die rekonstituierte Lösung kann nicht gelagert werden und sollte sofort verdünnt werden; nur die verdünnte Lösung kann bis zu 24 Stunden zwischen 2 °C und 8 °C aufbewahrt werden.

6.4 besondere vorsichtsmaßnahmen für die aufbewahrung

Im Kühlschrank lagern (2 °C-8 °C).

Aufbewahrungsbe­dingungen nach Rekonstitution und Verdünnung des Arzneimittels, siehe Abschnitt 6.3.

6.5 art und inhalt des behältnisses

Fabrazyme 35 mg Pulver für ein Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung

Fabrazyme 35 mg wird in 20-ml-Durchstechflaschen aus klarem Typ-I-Glas geliefert. Der Verschluss besteht aus einem silikonisierten Butyl-Stopfen mit Aluminiumversi­egelung und einem Plastik-Flip-off-Schnappdeckel.

Packungsgrößen: 1, 5 und 10 Durchstechflas­chen pro Umkarton.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

Fabrazyme 5 mg Pulver für ein Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung

Fabrazyme 5 mg wird in 5-ml-Durchstechflaschen aus klarem Typ-I-Glas geliefert. Der Verschluss besteht aus einem silikonisierten Butyl-Stopfen mit Aluminiumversi­egelung und einem Plastik-Flip-off-Schnappdeckel.

Packungsgrößen: 1, 5 und 10 Durchstechflas­chen pro Umkarton.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

6.6 besondere vorsichtsmaßnahmen für die beseitigung und sonstige hinweise zur handhabung

Das Pulver für ein Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung muss vor der Infusion mit Wasser für Injektionszwecke rekonstituiert, mit isotonischer Natriumchlorid-Injektionslösung verdünnt und dann durch intravenöse Infüsion verabreicht werden. Aseptische Technik ist anzuwenden.

Die für die Rekonstitution nötige Anzahl an Durchstechflaschen sollte auf Grundlage des Körpergewichts des Patienten berechnet und die entsprechende Anzahl Durchstechflaschen aus dem Kühlschrank genommen werden, sodass diese Raumtemperatur annehmen können (ca. 30 Minuten). Jede Durchstechflasche Fabrazyme ist nur zum einmaligen Gebrauch bestimmt.

Rekonstitution

Fabrazyme 35 mg Pulver für ein Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung

Der Inhalt jeder Durchstechflasche Fabrazyme 35 mg muss mit 7,2 ml Wasser für Injektionszwecke rekonstituiert werden; ein heftiges Aufprallen des Wassers für Injektionszwecke auf das Pulver und Schaumbildung sollten vermieden werden. Dazu das Wasser für Injektionszwecke tropfenweise an der Innenseite der Durchstechflasche hinunterlaufen lassen und nicht direkt auf das Lyophilisat geben. Jede Durchstechflasche sollte vorsichtig gerollt und geneigt werden. Die Durchstechflasche sollte nicht auf den Kopf gedreht, geschwenkt oder geschüttelt werden.

Fabrazyme 5 mg Pulver für ein Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung

Der Inhalt jeder Durchstechflasche Fabrazyme 5 mg muss mit 1,1 ml Wasser für Injektionszwecke rekonstituiert werden; ein heftiges Aufprallen des Wassers für Injektionszwecke auf das Pulver und Schaumbildung sollten vermieden werden. Dazu das Wasser für Injektionszwecke tropfenweise an der Innenseite der Durchstechflasche hinunterlaufen lassen und nicht direkt auf das Lyophilisat geben. Jede Durchstechflasche sollte vorsichtig gerollt und geneigt werden. Die Durchstechflasche sollte nicht auf den Kopf gedreht, geschwenkt oder geschüttelt werden.

Die rekonstituierte Lösung enthält 5 mg Agalsidase beta pro ml und präsentiert sich als klare, farblose Lösung. Der pH-Wert der rekonstituierten Lösung beträgt ca. 7,0. Bevor die rekonstituierte Lösung weiter verdünnt wird, muss jede Durchstechflasche visuell auf Teilchen und Verfärbungen untersucht werden. Die Lösung darf nicht verwendet werden, wenn Fremdpartikel sichtbar sind oder die Lösung verfärbt ist.

Es wird empfohlen, den Inhalt der Durchstechflaschen nach der Rekonstitution sofort weiter zu verdünnen, um die allmähliche Bildung von Proteinpartikeln zu vermeiden.

Verdünnung

Fabrazyme 35 mg Pulver für ein Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung

Vor dem Hinzufügen des für die Patientendosis erforderlichen Volumens an rekonstituiertem Fabrazyme empfiehlt es sich, das gleiche Volumen isotonischer Natriumchlorid-Injektionslösung aus dem Infusionsbeutel zu entnehmen.

Zur Minimierung der Kontaktfläche zwischen Luft und Flüssigkeit sollte der Luftraum aus dem Infusionsbeutel entfernt werden.

7,0 ml (entspricht 35 mg) rekonstituierte Lösung sollten langsam aus jeder Durchstechflasche entnommen werden, bis das für die Patientendosis erforderliche Gesamtvolumen erreicht ist. Es sollten keine Filternadeln verwendet und Schaumbildung vermieden werden.

Die rekonstituierte Lösung sollte langsam direkt in die isotonische Natriumchlorid-Injektionslösung (nicht in den verbleibenden Luftraum) injiziert werden, sodass eine Endkonzentration zwischen 0,05 mg/ml und 0,7 mg/ml entsteht. Je nach individueller Dosis sollte das Gesamtvolumen an isotonischer Natriumchlori­dlösung zur Infusion (zwischen 50 und 500 ml) bestimmt werden. Für Dosen unter 35 mg sollten mindestens 50 ml, für Dosen von 35 bis 70 mg mindestens 100 ml, für Dosen von 70 bis 100 mg mindestens 250 ml und für Dosen über 100 mg sollten nur 500 ml verwendet werden. Zum Vermischen der verdünnten Lösung sollte der Infusionsbeutel vorsichtig auf den Kopf gedreht oder leicht massiert werden. Der Infusionsbeutel sollte nicht geschüttelt oder übermäßig bewegt werden.

Fabrazyme 5 mg Pulver für ein Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung

Vor dem Hinzufügen des für die Patientendosis erforderlichen Volumens an rekonstituiertem Fabrazyme empfiehlt es sich, das gleiche Volumen isotonischer Natriumchlorid-Injektionslösung aus dem Infusionsbeutel zu entnehmen.

Zur Minimierung der Kontaktfläche zwischen Luft und Flüssigkeit sollte der Luftraum aus dem Infusionsbeutel entfernt werden.

1,0 ml (entspricht 5 mg) rekonstituierte Lösung sollte langsam aus jeder Durchstechflasche entnommen werden, bis das für die Patientendosis erforderliche Gesamtvolumen erreicht ist. Es sollten keine Filternadeln verwendet und Schaumbildung vermieden werden.

Die rekonstituierte Lösung sollte langsam direkt in die isotonische Natriumchlorid-Injektionslösung (nicht in den verbleibenden Luftraum) injiziert werden, sodass eine Endkonzentration zwischen 0,05 mg/ml und 0,7 mg/ml entsteht. Je nach individueller Dosis sollte das Gesamtvolumen an isotonischer Natriumchlori­dlösung zur Infusion (zwischen 50 und 500 ml) bestimmt werden. Für Dosen unter 35 mg sollten mindestens 50 ml, für Dosen von 35 bis 70 mg mindestens 100 ml, für Dosen von 70 bis 100 mg mindestens 250 ml und für Dosen über 100 mg sollten nur 500 ml verwendet werden. Zum Vermischen der verdünnten Lösung sollte der Infusionsbeutel vorsichtig auf den Kopf gedreht oder leicht massiert werden. Der Infusionsbeutel sollte nicht geschüttelt oder übermäßig bewegt werden.

Anwendung

Es wird empfohlen, die verdünnte Lösung durch einen Inline-Filter (0,2 |jm) mit geringer Proteinbindung zu verabreichen und somit alle Proteinpartikel zu entfernen, was zu keinem Wirkungsverlust von Agalsidase beta führt. Die initiale Infusionsrate sollte nicht mehr als 0,25 mg/min (15 mg/Stunde) betragen, um das potenzielle Auftreten infusionsbedingter Reaktionen zu minimieren. Ist die Verträglichkeit bei einem Patienten gesichert, kann die Infusionsrate bei den nachfolgenden Infusionen allmählich erhöht werden.

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.

7. inhaber der zulassung

Genzyme Europe B.V., Paasheuvelweg 25, 1105 BP Amsterdam, Niederlande

8. zulassungsnummer(n)

EU/1/01/188/001 Fabrazyme 35 mg 1 Durchstechflasche mit Pulver für ein Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung

EU/1/01/188/002 Fabrazyme 35 mg 5 Durchstechflas­chen mit Pulver für ein Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung

EU/1/01/188/003 Fabrazyme 35 mg 10 Durchstechflas­chen mit Pulver für ein Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung

EU/1/01/188/004 Fabrazyme 5 mg 1 Durchstechflasche mit Pulver für ein Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung

EU/1/01/188/005 Fabrazyme 5 mg 5 Durchstechflas­chen mit Pulver für ein Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung

EU/1/01/188/006 Fabrazyme 5 mg 10 Durchstechflas­chen mit Pulver für ein Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung

9. datum der erteilung der zulassung/verlängerung der zulassung

Datum der Erstzulassung: 03. August 2001

Datum der letzten Verlängerung der Zulassung: 28. Juli 2006